ZYPSILA 20mg capsule prospect medicament

Zypsila 20 mg capsule

Zypsila 40 mg capsule

Zypsila 60 mg capsule

Zypsila 80 mg capsule

Zypsila 20 mg capsule

Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 20 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.

Zypsila 40 mg capsule

Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 40 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.

Zypsila 60 mg capsule

Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 60 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.

Zypsila 80 mg capsule

Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 80 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.

20 mg 40 mg 60 mg 80 mg

Lactoză (mg/capsulă) 57,43 114,86 172,30 229,73

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule de 20 mg:

Capul capsulei este de culoare verde pastel, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.

Capsule de 40 mg:

Capul capsulei este de culoare verde închis, corpul capsulei este de culoare verde pastel. Capsula conţine pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.

Capsule de 60 mg:

Capul capsulei este de culoare verde închis, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.

Capsule de 80 mg:

Capul capsulei este de culoare verde pastel, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.

Ziprasidona este indicată în tratamentul schizofreniei la adulţi.

Ziprasidona este indicată în tratamentul episoadelor maniacale sau mixte, de intensitate moderată din cadrul tulburării bipolare la adulţi și copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (prevenirea episoadelor din tulburarea bipolară nu a fost stabilită - vezi pct. 5.1).

Doza recomandată în tratamentul fazelor acute ale schizofreniei şi al episoadelor maniacale sau mixte din cadrul tulburării bipolare (mania) este de 40 mg de două ori pe zi, administrată în timpul mesei.

Doza zilnică poate fi ajustată ulterior în funcţie de evoluţia clinică a pacientului, până la maxim 80 mg de două ori pe zi. În caz de necesitate, doza maximă zilnică poate fi prescrisă chiar din ziua a treia a tratamentului.

Este deosebit de important să nu se depăşească doza zilnică maximă, deoarece siguranţa administrării unei doze mai mari de 160 mg pe zi nu a fost confirmată, iar ziprasidona este asociată cu prelungirea intervalului QT, dependentă de doză (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În tratamentul de întreţinere al schizofreniei, se va administra ziprasidonă în cea mai mică doză eficace; în multe cazuri, o doză de 20 mg de două ori pe zi poate fi suficientă.

Iniţierea tratamentului cu doze scăzute nu reprezintă o indicaţie de rutină, dar trebuie luată în considerare în cazul pacienţilor cu vârsta peste 65 ani, în funcţie de starea clinică.

La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă scăderea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară

Pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea bipolară la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani, se recomandă o doză unică de ziprasidonă de 20 mg în prima zi de tratament, administrată cu alimente. Ziprasidona trebuie administrată ulterior în două prize zilnice, în timpul mesei, iar dozele trebuie crescute gradat, într-un interval de 1 până la 2 săptămâni, până la doza ţintă de 120 până la 160 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de ≥ 45 kg, sau până la doza ţintă de 60 mg până la 80 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de < 45 kg. Dozele ulterioare trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic individual într-un interval de dozaj de 80-160 mg pe zi la pacienţii cu greutate corporală de ≥ 45 kg, respectiv 40-80 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de < 45 kg. În studiul clinic efectuat, a fost permisă administrarea unor doze asimetrice, mai scăzute cu 20 mg până la 40 mg dimineaţa, comparativ cu doza administrată seara (vezi pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2).

Interdicţia depăşirii dozelor maxime în funcţie de greutatea corporală prezintă o importanţă deosebită, deoarece profilul de siguranţă privitor la depăşirea acestor doze maxime (160 mg pe zi la copiii cu greutate corporală de ≥ 45 kg, respectiv 80 mg pe zi la copiii cu greutate corporală de < 45 kg), nu a fost confirmat, luând în considerare faptul că ziprasidona determină o prelungire dependentă de doză a intervalului QT (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea utilizării ziprasidonei la copiii cu schizofrenie nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Ziprasidona trebuie administrată împreună cu alimentele.

- Hipersensibilitate diagnosticată la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Prelungirea intervalului QT diagnosticată.

- Sindrom congenital de interval QT prelungit.

- Infarct miocardic acut recent.

- Insuficienţă cardiacă decompensată.

- Aritmii tratate cu medicamente antiaritmice din clasa IA şi III.

- Tratament concomitent cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmicele din clasa IA şi III, trioxid de arsen, halofantrină, acetat de levometadil, mesoridazină, tioridazină, pimozidă, sparfloxacină, gatifloxacină, moxifloxacină, mesilat de dolasetron, meflochină, sertindol sau cisaprid (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Identificarea pacienţilor pentru care nu este indicat tratamentul cu ziprasidonă se va face în funcţie de antecedente, inclusiv istoricul familial şi de examenul fizic (vezi pct. 4.3).

Ziprasidona determină o prelungire a intervalului QT uşoară până la moderată, în funcţie de doză (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Ziprasidona nu trebuie administrată concomitent cu medicamente cunoscute pentru acţiunea lor de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). La pacienţii cu bradicardie semnificativă, se recomandă precauţie. Tulburările electrolitice, cum sunt hipokaliemia şi hipomagnezemia, cresc riscul aritmiilor maligne, de aceea trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu ziprasidonă. În cazul pacienţilor cu boli cardiace stabilizate, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă un examen ECG.

Dacă apar simptome cardiace, cum sunt palpitaţii, vertij, sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei aritmiilor maligne şi trebuie evaluată funcţia cardiacă, incluzând şi un examen ECG. Dacă intervalul QTc este > 500 msec, se recomandă întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3).

După punerea pe piaţă a medicamentului, au existat raportări rare de apariţie a torsadei vârfurilor la pacienţii cu factori de risc multipli, în tratament cu ziprasidonă.

Siguranţa şi eficacitatea ziprasidonei în tratamentul schizofreniei la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

SNM este rar, dar cu potenţial letal şi apare în relaţie cu utilizarea medicamentelor antipsihotice, incluzând ziprasidonă. Tratamentul SNM trebuie să includă întreruperea imediată a administrării tuturor medicamentelor antipsihotice.

Reacție iatrogenă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) au fost raportate la expunerea la ziprasidonă. DRESS constă dintr-o combinație de trei sau mai multe dintre următoarele: reacție cutanată (cum ar fi erupții cutanate tranzitorii sau dermatită exfoliativă), eozinofilie, febră, limfadenopatie și una sau mai multe complicații sistemice, cum ar fi hepatită, nefrită, pneumonie, miocardită și pericardita.

Alte reacții adverse cutanate severe, cum este sindromul Stevens-Johnson, au fost raportate la expunerea la ziprasidonă.

Reacțiile adverse cutanate severe sunt uneori fatale. Dacă apar reacții cutanate severe, trebuie întreruptă administrarea ziprasidonei.

Dischinezia tardivă

Tratamentul îndelungat cu ziprasidonă poate produce dischinezie tardivă şi alte simptome extrapiramidale tardive. Se ştie că pacienţii cu tulburare bipolară sunt deosebit de vulnerabili la apariţia acestor simptome. Acestea sunt mai frecvente la creşterea duratei de tratament şi la vârste înaintate. La apariţia semnelor şi simptomelor de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu ziprasidonă.

Ziprasidona poate determina somnolență, amețeli, hipotensiune posturală, tulburări de mers, care pot duce la căderi. Este necesară precauție la tratarea pacienților cu risc crescut, și trebuie luată în considerare utilizarea unei doze inițiale mai mici (de exemplu, în cazul vârstnicilor sau pacienților cu dizabilități) (vezi pct. 4.2).

Se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor cu antecedente de crize convulsive.

Ziprasidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există suficientă experienţă clinică. (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Creşterea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi cu demenţă

În studiile clinice randomizate, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu demenţă, trataţi cu unele antipsihotice atipice, s-a observat o creştere de aproximativ 3 ori a evenimentelor adverse cerebrovasculare. Mecanismul creşterii riscului este necunoscut. Creşterea riscului nu poate fi exclusă nici în cazul utilizării altor antipsihotice sau pentru alte tipuri de pacienţi. Ziprasidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia de accident vascular cerebral.

Creşterea ratei mortalităţii la pacienţii vârstnici cu demenţă şi psihoză asociată

Datele clinice din două mari studii observaţionale au arătat că persoanele vârstnice cu demenţă tratate cu antipsihotice prezintă o creştere mică a riscului de deces și/sau potențial, de reacții adverse cerebrovasculare, comparativ cu persoanele netratate. Datele clinice sunt insuficiente pentru estimarea clară a magnitudinii riscului, iar cauza creşterii riscului este necunoscută.

Ziprasidona nu are indicaţie oficială pentru tratamentul tulburărilor comportamentale cauzate de demenţă.

Trombembolism venos

În timpul utilizării medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă frecvent factori asociaţi de risc de TEV, înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu ziprasidonă trebuie identificaţi toţi factorii posibili de risc de TEV şi trebuie luate toate măsurile preventive adecvate.

După utilizarea medicamentelor antipsihotice, inclusiv ziprasidona, au fost raportate cazuri de priapism. Similar altor medicamente psihotrope, această reacţie adversă nu pare să fi fost dependentă de doză şi nu a fost corelată cu durata tratamentului.

Similar altor medicamente antagoniste ale receptorilor dopaminergici D2, ziprasidona poate creşte concentraţiile plasmatice ale prolactinei. Valorile crescut de prolactină determină tulburări cum sunt galactoree, amenoree, ginecomastie şi impotenţă. Hiperprolactinemia persistentă asociată cu hipogonadism poate duce la scăderea densităţii osoase.

Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu au fost efectuate studii comparative de farmacocinetică şi farmacodinamie între ziprasidonă şi alte medicamente care prelungesc intervalul QT. Nu poate fi exclus efectul aditiv al tratamentului concomitent cu ziprasidonă şi aceste medicamente, de aceea, ziprasidona nu trebuie administrată concomitent cu medicamentele care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmicele de clasă IA şi

III, trioxid de arsenic, halofantrină, acetat de levometadil, mesoridazină, tioridazină, pimozid, sparfloxacină, gatifloxacină, moxifloxacină, mesilat de dolasetron, meflochină, sertindol sau cisaprid (vezi pct. 4.3).

La copii nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu ziprasidonă şi alte medicamente.

Medicamente cu acţiune asupra SNC/alcool etilic

Datorită efectului principal al ziprasidonei, se recomandă precauţie în cazul când se administrează concomitent cu alte medicamente cu acţiune centrală şi alcool etilic.

Efectul ziprasidonei asupra altor medicamente

Un studiu in vivo cu dextrometorfan nu a arătat o inhibare semnificativă a enzimei CYP2D6 la concentraţii plasmatice cu 50% mai scăzute, în comparaţie cu cele obţinute după administrarea ziprasidonei în doze de 40 mg de două ori pe zi. Datele in vitro indică faptul că ziprasidona poate determina inhibarea uşoară a enzimelor CYP2D6 şi CYP3A4. Totuşi este puţin probabil ca ziprasidona să determine efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii medicamentelor metabolizate prin intermediul acestor izoenzime ale sistemului citocrom P450.

Contraceptive orale - utilizarea ziprasidonei nu a determinat modificări semnificative ale farmacocineticii estrogenului (etinil estradiol, un substrat al CYP3A4) sau progesteronului din compoziţia acestor contraceptive orale.

Litiu - administrarea concomitentă a ziprasidonei nu a avut efecte asupra parametrilor farmacocinetici ai litiului.

Deoarece ziprasidona şi litiul sunt asociate cu apariţia de modificări ale conducerii intracardiace, administrarea lor concomitentă poate prezenta riscul unor interacţiuni farmacodinamice, inclusiv aritmii; cu toate acestea, în studiile clinice controlate, asocierea ziprasidonei cu litiul nu a prezentat un risc clinic crescut, comparativ cu utilizarea litiului în monoterapie.

Există date limitate cu privire la administrarea concomitentă cu stabilizatoare ale dispoziţiei, cum este carbamazepina.

Interacţiunea farmacocinetică în cazul asocierii ziprasidonei cu valproatul este puţin probabilă, deoarece nu există căi metabolice comune ambelor medicamente. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de ziprasidonă şi valproat a demonstrat că valorile medii ale concentraţiilor de valproat s-au încadrat în valori terapeutice comparative cu administrarea concomitentă de valproat şi placebo.

Efectul altor medicamente asupra ziprasidonei

Ketoconazolul (400 mg/zi), inhibitor al CYP3A4, care inhibă, de asemenea, p-gp, a crescut concentraţiile plasmatice ale ziprasidonei cu < 40%. La Tmax anticipat al ziprasidonei, concentraţiile plasmatice de S-metil-dihidroziprasidonă au crescut cu 55% şi pentru ziprasidonă sulfoxid, cu 8%. Nu a fost observată o prelungire adiţională a QTc. Modificările farmacocinetice datorate administrării concomitente a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 nu sunt, probabil, semnificative, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor. Datele in vitro și rezultatele studiilor la animale sugerează faptul că ziprasidona constituie substrat al P-glicoproteinei (p-gp). Importanţa acestui fapt in vivo la om rămâne necunoscută. Deoarece este substrat al izoenzimei CYP3A4 iar inducția CYP3A4 și P-gp este relaționată, administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4 și p-gp, cum sunt rifampicina şi sunătoarea poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale ziprasidonei.

Tratamentul cu carbamazepină la doze de 200 mg de două ori pe zi pentru o perioadă de 21 zile a determinat o scădere cu aproximativ 35% a expunerii la ziprasidonă.

Antiacide - doze multiple de antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cimetidină nu prezintă efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii ziprasidonei dacă sunt administrate în timpul mesei.

Medicamentele serotoninergice

În cazuri izolate, s-a raportat apariţia unui sindrom serotoninergic în asociere temporală cu tratamentul cu ziprasidonă administrat concomitent cu alt medicament serotoninergic, cum sunt ISRS, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, (vezi pct. 4.8). Manifestările sindromului serotoninergic pot fi confuzie, agitaţie, hipertermie, hipersudoraţie, ataxie, hiperreflexie, mioclonie şi diaree.

Legarea de proteinele plasmatice

Ziprasidona se leagă puternic de proteinele plasmatice. In vitro legarea ziprasidonei de proteinele plasmatice nu a fost afectată de administrarea warfarinei sau propranololului, medicamente cu legare extensivă de proteinele plasmatice şi nici ziprasidona nu afectează legarea acestora de proteinele plasmatice la om. De aceea, potenţialul de interacţiune medicamentoasă prin dislocarea ziprasidonei este puţin probabil.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat prezenţa unor efecte nocive asupra procesului de reproducere, la doze asociate toxicităţii materne şi/sau sedării. Nu a fost evidenţiată teratogenitatea (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii la femei gravide. Deoarece la om experienţa clinică este limitată, administrarea ziprasidonei nu este recomandată în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul preconizat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Administrarea antipsihoticelor

La nou născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv ziprasidonă) în trimestrul al III-lea de sarcină, pot apărea reacţii adverse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dificultăţi de alimentaţie.

În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Zypsila nu trebuie administrată în timpul sarcinii decât în cazuri de urgenţă. Dacă în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului, aceasta nu trebuie efectuată brusc.

Nu există studii adecvate și bine controlate privind expunerea la ziprasidonă la femeile care alăptează.

Un singur raport de caz a arătat că ziprasidona a fost detectabilă în laptele matern. Dacă urmează tratament cu ziprasidonă, pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze. Dacă tratamentul este necesar, alăptarea trebuie întreruptă.

Nu există studii adecvate și bine controlate privind expunerea la ziprasidonă la femei și bărbați.

Contracepția - Femeile de vârstă fertilă cărora li se prescrie ziprasidonă trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive adecvate.

Ziprasidona poate produce somnolenţă şi poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi a folosi utilaje. Pacienţii care doresc să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie atenţionaţi în consecinţă.

În studiile clinice, ziprasidona a fost administrată pe cale orală (vezi pct. 5.1) la aproximativ 6 500 pacienți adulţi. Reacţiile adverse cele mai frecvente în studiile pentru schizofrenie au fost insomnia, somnolența, cefaleea și agitația.

În studiile clinice pentru mania din tulburarea bipolară cele mai frecvente reacţii adverse au fost sedare, cefaleea și somnolența.

Tabelul următor conţine reacţiile adverse cumulate din cadrul studiilor controlate pentru schizofrenie şi mania din tulburarea bipolară.

Reacţiile adeverse sunt clasificate în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţa de apariţie ca foarte frecvente (1/10), frecvente ( 1/100 la < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/00 la < 1/100), rare (< 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Reacţiile adverse descrise mai jos pot fi de asemenea asociate şi cu bolile asociate şi/sau tratamentul medicamentos asociat.

Sisteme de Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organe frecvente ≥ 1/100 la frecvente ≥ 1/10 000 la necunoscută ≥ 1/10 < 1/10 ≥ 1/00 la < 1/00 (nu poate fi < 1/100 estimată din datele existente)

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacție sistemului anafilactică imunitar

Infecţii şi Rinită infestări

Tulburări Limfopenie, hematologice eozinofilie şi limfatice

Tulburări Hiperprolactinem endocrine ie

Sisteme de Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organe frecvente ≥ 1/100 la frecvente ≥ 1/10 000 la necunoscută ≥ 1/10 < 1/10 ≥ 1/00 la < 1/00 (nu poate fi < 1/100 estimată din datele existente)

Tulburări Creșterea Hipocalcemie metabolice şi apetitului de nutriţie alimentar

Tulburări Insomnie Manie, Atac de panică, Hipomanie, psihice agitație, coșmaruri, bradifrenie, anxietate nervozitate, anorgasmie, simptome alexitimie depresive, scăderea libidoului

Tulburări ale Somnolenț Distonie, Sincopă, crize de Sindrom sistemului ă, cefalee sindrom grand mal, ataxie, neuroleptic nervos extrapiramid akinezie, sindrom malign, al, al picioarelor sindrom parkinsonism neliniștite, serotoninic, , diskinezie tulburări de mers, facies flasc, tardivă, hipersalivație, pareză, diskinezie, parestezie, hipertonie, hipoestezie, akatizie, dizartrie, tremor, tulburări de amețeli, atenție, sedare hipersomnie, letargie

Tulburări Vedere Criză oculogiră, Ambliopie, oculare încețoșată, fotofobie, prurit ocular tulburări de xeroftalmie vedere

Tulburări Vertij, tinitus, acustice şi durere la nivelul vestibulare urechii

Tulburări Tahicardie Palpitații Torsada cardiace vârfurilor

Tulburări Hipertensiun Criză hipertensiune Tromboembovasculare e arterială hipertensivă, sistolică, lismul venos hipotensiune hipertensiune ortostatică, diastolică, hipotensiune tensiune arterială arterială variabilă

Tulburări Senzație de Laringospasm respiratorii, constricție , sughiț toracice şi faringiană, mediastinale dispnee, durere orofaringiană

Sisteme de Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organe frecvente ≥ 1/100 la frecvente ≥ 1/10 000 la necunoscută ≥ 1/10 < 1/10 ≥ 1/00 la < 1/00 (nu poate fi < 1/100 estimată din datele existente)

Tulburări Vărsături, Disfagie, gastrită, Scaune moi gastro- diaree, boală de reflux intestinale greață, gastroesofagian, constipație, disconfort hipersalivație abdominal, , xerostomie, tulburări la dispepsie nivelul limbii, flatulență

Afecţiuni Erupție Urticarie, erupție Reacție cutanate şi ale cutanată cutanată iatrogenă cu ţesutului tranzitorie tranzitorie eozinofilie și subcutanat maculo-papulară, simptome acnee, alopecie sistemice (DRESS), psoriazis, angioedem, dermatită alergică, edem facial, eritem, erupție cutanată tranzitorie papulară, iritație cutanată

Tulburări Rigiditate Torticolis, Trismus musculo- musculară spasme scheletice şi musculare, durere ale ţesutului la nivelul conjunctiv extremităților, disconfort musculoscheletic, redoare articulară

Tulburări Incontinență Retenție renale şi ale urinară, disurie urinară, căilor urinare enurezis

Condiţii în Sindrom legătură cu neonatal de sarcina, întrerupere la perioada medicamente puerperală şi perinatală

Tulburări ale Disfuncție Galactoree, Priapism, aparatului sexuală ginecomastie, erecție genital şi masculină amenoree prelungită, sânului disfuncție erectilă

Tulburări Pirexie, Disconfort Senzație de generale şi la durere, toracic, sete căldură nivelul

Sisteme de Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organe frecvente ≥ 1/100 la frecvente ≥ 1/10 000 la necunoscută ≥ 1/10 < 1/10 ≥ 1/00 la < 1/00 (nu poate fi < 1/100 estimată din datele existente) locului de astenie, administrare fatigabilitate

Investigaţii Scădere a QT prelungit, Creșterea diagnostice greutății teste anormale ale LDH corporale, funcției hepatice creșterea a greutății corporale

In studiile clinice de scurtă şi de lungă durată cu ziprasidonă în tratamentul schizofreniei şi al maniei din tulburarea bipolară, incidenţa convulsiilor tonico-clonice şi a hipotensiunii arteriale a fost mai puţin frecventă, apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu ziprasidonă.

Ziprasidona produce prelungirea uşoară până la moderată a intervalului QT, în funcţie de doză (vezi pct. 5.1). În studiile clinice asupra schizofreniei, a fost observată o creştere de 30 - 60 msec la 12,3% (976/7 941) din înregistrările ECG din grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă, şi la 7,5% (73/975) din înregistrările ECG din grupul pacienţilor trataţi cu placebo. O prelungire de > 60 msec a fost observată la 1,6% (128/7 941) şi 1,2% (12/975) din înregistrările ECG în grupul pacienţilor tratat cu ziprasidonă, respectiv în cel tratat cu placebo. Incidenţa prelungirii intervalului QTc de peste 500 msec s-a înregistrat la 3 cazuri dintr-un total de 3 266 (0,1%) de pacienţi din grupul tratat cu ziprasidonă şi la 1 pacient dintr-un total de 538 (0,2%) pacienţi trataţi cu placebo. În studiile clinice asupra maniei din tulburarea bipolară au fost observate rezultate comparabile.

În tratamentul de întreţinere al schizofreniei pe timp îndelungat, concentraţiile prolactinei la pacienţii trataţi cu ziprasidonă au fost uneori crescute, dar, la majoritatea pacienţilor, au revenit în limite normale fără întreruperea tratamentului. În plus, manifestările clinice potenţiale (de exemplu ginecomastia şi mărirea sânilor) au fost rare.

Copii şi adolescenţi cu episoade maniacale din tulburarea bipolară și adolescenți cu schizofrenie

Într-un studiu clinic placebo-controlat, reacţiile adverse cele mai frecvent raportate (cu o frecvenţă de >10%) au fost sedare, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate, greaţă şi ameţeli. Într-un studiu privitor la schizofrenie, controlat cu placebo (la pacienți cu vârsta de 13-17 ani), cele mai frecvente reacții adverse (raportate cu o frecvență > 10%) au fost somnolența și tulburările extrapiramidale. Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la aceşti pacienţi au fost, în general, similare acelora apărute la pacienţii adulţi cu tulburare bipolară sau schizofrenie trataţi cu ziprasidonă.

În studiile clinice la copiii cu tulburare bipolară și schizofrenie, utilizarea ziprasidonei a fost asociată cu o prelungire dependentă de doză a intervalului QT, de intensitate uşoară până la moderată, similară cu cea observată la populaţia adultă. În studiile clinice placebo-controlate la copiii cu tulburare bipolară nu au fost raportate episoade de convulsii tonico-clonice şi hipotensiune arterială.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Experienţa în supradozajul cu ziprasidonă este limitată. Într-un caz confirmat, cea mai mare doză de ziprasidonă administrată a fost de 12 800 mg. În acest caz au fost raportate simptome extrapiramidale şi un interval QTc de 446 msec (fără sechele cardiace). În general, cele mai frecvente simptome raportate după un supradozaj sunt simptomele extrapiramidale, somnolenţă, tremor şi anxietate.

Posibilitatea reducerii stării de alertă, convulsiile sau reacţiile distonice ale capului şi gâtului, care apar în urma supradozajului, pot determina un risc de aspiraţie, în cazul în care se încearcă provocarea vărsăturilor. Monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat şi va include monitorizare ECG continuă, pentru detecţia unor posibile aritmii. Pentru ziprasidonă nu există antidot specific.

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, derivaţi de indol, codul ATC: N05AE04.

Macanism de acţiune

Ziprasidona prezintă o afinitate crescută pentru receptorii dopaminergici de tip 2 (D2) şi o afinitate substanţial mai crescută pentru receptorii serotoninergici de tip 2A (5HT2A). Blocarea receptorilor, evaluată prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET), la 12 ore de la administrarea unei doze unice de 40 mg, a fost de peste 80% pentru receptorii serotoninergici de tip 2A şi de peste 50% pentru cei dopaminici D2. Ziprasidona interacţionează de asemenea şi cu receptorii serotoninergici 5HT2C, 5HT1D şi 5HT1A, afinitatea pentru aceşti receptori fiind egală sau chiar mai mare decât pentru cei dopaminergici D2. Ziprasidona prezintă o afinitate moderată pentru transportorii neuronali ai serotoninei şi norepinefrinei. Ziprasidona demonstrează o afinitate moderată pentru receptorii histaminici H (1) şi alfa (1). Ziprasidona prezintă o afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici

M(1).

S-a demonstrat că ziprasidona este antagonist al receptorilor serotoninergici de tip 2A (5HT2A) şi dopaminergici de tip 2 (D2). S-a sugerat că activitatea terapeutică este, în parte, mediată prin combinarea activităţilor antagoniste. Ziprasidona este şi un antagonist potent al receptorilor 5HT2C şi 5HT1D, un agonist potent al receptorilor 5HT1A şi inhibă recaptarea neuronală a norepinefrinei şi serotoninei.

Într-un studiu clinic de 52 săptămâni, ziprasidona s-a dovedit eficace în menţinerea ameliorării clinice în terapia de întreţinere la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial: nu s-a observat o relaţie clară a raportului doză-răspuns clinic în grupurile de tratament cu ziprasidonă. În acest studiu, care a inclus pacienţi cu simptome pozitive şi negative, eficacitatea ziprasidonei a fost demonstrată atât pentru simptomele pozitive, cât şi pentru simptomele negative.

Incidenţa creșterii în greutate corporală, raportată ca eveniment advers în studiile pe termen scurt (4-6 săptămâni) asupra schizofreniei, a fost scăzută şi identică la pacienţii din grupul tratat cu ziprasidonă şi cel tratat cu placebo (ambele cu valori de 0,4%). Într-un studiu de un an, placebo-controlat, la pacienţii trataţi cu ziprasidonă a fost observată o valoare medie a pierderii în greutate de 1-3 kg, comparativ cu o pierdere medie în greutate de 3 kg la pacienţii trataţi cu placebo.

Într-un studiu dublu-orb, comparativ, asupra schizofreniei, au fost determinaţi parametri metabolici, incluzând greutatea corporală şi valorile concentraţiilor insulinei în perioada de post, colesterolul total şi trigliceridele, precum şi indexul rezistenţei la insulină (IR). La pacienţii trataţi cu ziprasidonă nu au fost observate modificări semnificative faţă de valorile bazale la niciunul dintre aceşti parametri metabolici.

Rezultatele unui mare studiu de siguranţă de fază IV

Un studiu randomizat efectuat după punerea pe piaţă a medicamentului la 18 239 pacienţi cu schizofrenie, cu o perioadă de urmărire observaţională de 1 an a fost efectuat cu scopul de a determina dacă efectul utilizării ziprasidonei asupra intervalului QTc este asociat cu creşterea riscului mortalităţii non-suicidale. Acest studiu, efectuat în condiţii nerestrictive ale unui tratament clinic obişnuit, a arătat că nu există vreo diferenţă în ceea ce priveşte rata mortalităţii generale non-suicidale în cazul tratamentului cu ziprasidonă comparativ cu tratamentul cu olanzapină (obiectiv final primar). De asemenea, studiul nu a evidenţiat diferenţe în obiectivele finale secundare de mortalitate generală, mortalitate suicidală, mortalitate prin deces subit; totuşi, în grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă a fost observată o creştere numerică nesemnificativă a incidenţei mortalităţii cardiovasculare. De asemenea, în grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă a fost observată o creştere clinic semnificativă a duratei spitalizării generale, în special datorită creşterii numărului spitalizărilor de cauză psihică.

Mania din tulburarea bipolară

Eficacitatea ziprasidonei în manie la adulţi a fost stabilită în două studii placebo controlate, dublu-orb, cu o durată de 3 săptămâni, care au comparat ziprasidona cu placebo, precum şi printr-un studiu dublu-orb, cu o durată de 12 săptămâni, în care a fost comparată ziprasidona cu haloperidol şi placebo.

Aceste studii au inclus aproximativ 850 pacienţii care au întrunit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de gradul I, cu un episod maniacal acut sau mixt, cu sau fără caracteristici psihotice. În aceste studii, în starea iniţială, caracteristicile psihotice au fost prezente la 49,7%, 34,7% sau 34,9% din cazuri. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea Mania Rating Scale/Scala de Evaluare a Maniei (MRS). În aceste studii, Clinical Global Impression-Severity Scale/Scala de Evaluare a Impresiei

Clinice Globale-Severitate (CGI-S) a fost fie o variabilă primară asociată, fie secundară. Tratamentul cu ziprasidonă (40-80 mg de două ori pe zi, în doză medie de 120 mg) a produs ameliorări statistic semnificative mai importante ale scorurilor MRS şi CGI-S la data ultimei vizite (la 3 săptămâni), comparativ cu placebo. În studiul de 12 săptămâni, tratamentul cu haloperidol (în doză zilnică medie de 16 mg) a determinat o reducere semnificativ mai mare a scorurilor MRS, comparativ cu ziprasidona (în doză zilnică medie de 121 mg). Ziprasidona a demonstrat o eficacitate comparabilă cu a haloperidolului în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor la care a fost menţinut răspunsul clinic la tratament în perioada săptămâna 3 - săptămâna 12.

Eficacitatea ziprasidonei în tratamentul tulburării bipolare de gradul I la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani a fost evaluată într-un studiu de 4 săptămâni, placebo-controlat (n=237) la pacienţi spitalizaţi sau în ambulatoriu, care au întrunit criteriile DSM-IV pentru tulburare bipolară de gradul I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără componente psihotice şi care au prezentat un scor bazal Y-MRS de ≥ 17. În acest studiu clinic dublu-orb, placebo-controlat a fost comparată administrarea unor doze flexibile orale de ziprasidonă (80-160 mg pe zi (40-80 mg de două ori pe zi) administrate în două prize zilnice la pacienţii cu greutate corporală de ≥ 45 kg; 40-80 mg pe zi (20-40 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu greutate corporală de < 45 kg) comparativ cu grupul pacienţilor trataţi cu placebo. Ziprasidona a fost administrată în doză unică de 20 mg în prima zi de tratament, apoi doza a fost crescută într-un interval de 1 până la 2 săptămâni, administrată în două prize, până la un interval de dozare ţintă de 120 mg până la 160 mg pe zi la pacienţii cu greutate corporală de ≥ 45 kg, sau 60 mg până la 80 mg pe zi la pacienţii cu greutate corporală de < 45 kg. A fost utilizat un dozaj asimetric, cu doze matinale cu 20 mg până la 40 mg mai scăzute decât dozele administrate seara.

Efectul ziprasidonei s-a dovedit superior celui din grupul tratat cu placebo în modificarea scorului total Y-MRS de la valorile bazale într-un interval de 4 săptămâni. În acest studiu clinic, dozele zilnice medii administrate au fost de 119 mg la pacienţii cu greutate corporală de ≥ 45 kg şi, respectiv, de 69 mg la pacienţii cu greutate corporală de < 45 kg.

Manie bipolară

Siguranţa administrării ziprasidonei a fost evaluată în cadrul unor studii clinice cu administrare de doze multiple la 237 copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu tulburare bipolară cu episoade de manie; un număr total de 31 pacienţi copii cu tulburare bipolară de gradul I au fost trataţi cu doze orale de ziprasidonă o perioadă de cel puţin 180 zile.

Într-un studiu clinic de 4 săptămâni la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu tulburare bipolară cu episoade de manie, nu au fost observate diferenţe între grupurile de pacienţi trataţi cu ziprasidonă sau placebo în ceea ce priveşte modificarea parametrilor medii al greutăţii corporale, glicemiei, concentraţiilor colesterolului total, LDL colesterolului sau trigliceridemiei.

Nu au fost efectuate studii dublu-orb pe termen îndelungat pentru evaluarea eficacităţii şi tolerabilităţii zisprasidonei la copii şi adolescenţi.

Nu există studii pe termen lung care să investigheze eficacitatea ziprasidonei în prevenţia recurenţei simptomelor maniaco-depresive.

Programul de schizofrenie pediatrică a fost un studiu clinic controlat cu placebo pe termen scurt, de 6 săptămâni, urmat de un studiu de extensie deschis de 26 de săptămâni, care a fost conceput pentru a furniza informații despre eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea ziprasidonei administrată oral (40-80 mg de două ori pe zi, în timpul mesei) în timpul administrării sale pe termen lung la subiecții adolescenți cu schizofrenie, cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani (inclusiv). Studiul pediatric cu ziprasidonă în schizofrenie a fost încheiat din cauza lipsei de eficacitate (vezi pct. 4.2).

După administrarea orală de doze multiple de ziprasidonă în timpul mesei, concentraţiile plasmatice maxime apar în mod obişnuit la 6 - 8 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a unei doze de 20 mg este de 60% în administrarea cu alimentele. Studiile farmacocinetice au demonstrat că biodisponibilitatea ziprasidonei creşte până la 100% în prezenţa alimentelor. De aceea, se recomandă ca ziprasidona să fie administrată împreună cu alimentele.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 1,1 l/kg. Ziprasidona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%.

Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare mediu al ziprasidonei, după administrare orală, este de 6,6 ore. Concentraţiile plasmatice stabile sunt atinse în 1-3 zile. Clearance-ul mediu al ziprasidonei administrată intravenos este de 5 ml/min/kg. Aproximativ 20% din doza administrată este excretată prin urină, iar aproximativ 66% este eliminată prin fecale.

Ziprasidona demonstrează o cinetică lineară în intervalul de dozare terapeutic de 40 - 80 mg, de două ori pe zi, administrată în timpul mesei.

Ziprasidona este metabolizată extensiv după administrare orală, numai o cantitate mică de ziprasidonă fiind excretată sub formă nemodificată prin urină (<1%) sau fecale (<4%). Se presupune că ziprasidona este metabolizată în principal prin trei căi metabolice, din care rezultă patru metaboliţi plasmatici importanţi, sulfoxid de benzisotiazol piperazină (BITP), sulfonă BITP, ziprasidonă sulfoxid şi S-metil-dihidroziprasidonă. Ziprasidona nemodificată reprezintă aproximativ 44% din întreaga cantitate plasmatică.

Ziprasidona este metabolizat în principal de două căi: reducere și metilare, pentru a genera S-metil dihidroziprasidona, care reprezintă aproximativ două treimi din rezultatul metabolizării, și prin calea oxidativă, responsabilă pentru cealaltă treime. Studiile in vitro care utilizează fracții subcelulare hepatice umane indică faptul că S-metil-dihidroziprasidona este generat în două etape. Aceste studii arată că primul pas este mediat în principal prin reducerea chimică de către glutation, precum și prin reducere enzimatică, de către aldehidoxidază. Al doilea pas este cel de metilare mediat de tiol-metiltransferază. Studiile in vitro indică faptul că enzima CYP3A4 a sistemului citocrom P450 are o contribuție majoră în cadrul metabolismului oxidativ al ziprasidonei, impreună cu o contribuție minoră a enzimei CYP1A2.

La testele in vitro, ziprasidona, S-metil-dihidroziprasidona şi sulfoxidul de ziprasidonă au prezentat proprietăţi care pot explica efectul de prelungire a intervalului QTc. S-metil-dihidroziprasidona este eliminată în principal în fecale prin excreţie biliară, la care se adaugă contribuţia minoră a metabolismului oxidativ, catalizat de CYP3A4. Sulfoxidul de ziprasidonă este eliminat prin excreţie renală şi suferă metabolizare secundară, catalizat de CYP3A4.

Screening-ul farmacocineticii la pacienţi nu a demonstrat diferenţe semnificative între fumători şi nefumători.

În farmacocinetica ziprasidonei nu s-au observat diferenţe clinice semnificative în funcţie de vârstă sau sex. Farmacocinetica ziprasidonei la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani a fost similară celei de la adulţi, luând în considerare corecţia parametrului greutate corporală.

După administrarea ziprasidonei la pacienţi cu grade variate de insuficienţă renală, nu s-a înregistrat o creştere progresivă a expunerii la ziprasidonă, ceea ce confirmă contribuţia redusă a clearance-ului renal la clearance-ul general. Expunerile la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei între 30-60 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei între 10-29 ml/min) şi severă (care necesită dializă) au fost de 146%, 87% şi 75% din procentele subiecţilor sănătoşi (clearance-ul creatininei > 70 ml/min) după administrarea unei doze orale de 20 mg, de două ori pe zi, timp de 7 zile. Nu se ştie dacă, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor sunt crescute.

În insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (Child Pugh A sau B) provocată de ciroză, concentraţiile plasmatice după administrare orală au fost cu 30% mai mari, iar timpul de înjumătăţire plamatică prin eliminare a fost de două ori mai lung decât la pacienţii normali. Efectul insuficienţei hepatice asupra concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor este necunoscut.

Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat vreun risc semnificativ pentru om, aşa cum reiese din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate şi potenţial carcinogenic. În studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri, ziprasidona nu a prezentat semne de teratogenitate.

Efecte nocive asupra fertilităţii şi scăderea greutăţii corporale a puilor au fost observate la doze ce determină şi semne de toxicitate maternă, cum ar fi scăderea greutăţii corporale. La concentraţii materne considerate prin extrapolare la nivelul concentraţiilor maxime la om în doze terapeutice, la descendenţi s-a înregistrat creşterea mortalităţii perinatale şi întârzierea dezvoltării funcţionale.

Lactoză monohidrat

Amidon din porumb pregelatinizat

Povidonă K-25

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Indigotină (E132)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

5 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere (PVC/PVDC-Al): cutie a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 şi 100 capsule (10 sau 14 capsule în fiecare blister).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

6430/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09 6431/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09 6432/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09 6433/2014/01-02-03-04-05-06-07-08-09

Reînnoirea autorizației - Mai 2014

Iunie 2023