ZOLGENSMA 2x10^13genomuri vector / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Zolgensma 2 × 1013 genomuri vector/ml soluție perfuzabilă

2.1 Descriere generală

Onasemnogen abeparvovec este un medicament pentru terapie genică ce exprimă proteina pentru supraviețuirea neuronului motor (SMN) umană. Este un vector bazat pe un virus adeno-asociat de serotip 9 (VAA9) recombinant, fără replicare, care conține ADN complementar al genei umane SMN sub controlul promotorului hibrid format din amplificatorul (enhancer) citomegalovirusului și promotorul hibrid al β-actinei de găină.

Onasemnogen abeparvovec este produs în celule renale embrionice umane prin tehnologia ADN-ului recombinant.

2.2 Compoziția calitativă și cantitativă

Fiecare ml conține onasemnogen abeparvovec cu concentrația nominală de 2 × 1013 genomuri vector (vg). Flacoanele conțin un volum minim din care poate fi extrasă fie o cantitate de 5,5 ml, fie o cantitate de 8,3 ml. Numărul total de flacoane și combinația volumelor de umplere din fiecare cutie finită vor fi particularizate pentru a răspunde cerințelor schemei terapeutice pentru fiecare pacient, în funcție de greutatea pacientului (vezi pct 4.2 și 6.5).

Acest medicament conține sodiu 0,2 mmol per ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct 6.1.

Soluție perfuzabilă.

Soluție limpede până la ușor opacă, incoloră până la alb pal.

Zolgensma este indicat pentru tratamentul:

- pacienților cu amiotrofie spinală (atrofie musculară spinală, AMS) asociată cu cromozomul 5q cu o mutație bialelică la nivelul genei SMN1 și diagnostic clinic de AMS de tipul 1, sau

- pacienților cu AMS asociată cu cromozomul 5q cu o mutație bialelică la nivelul genei SMN1 și maximum 3 copii ale genei SMN2.

Tratamentul trebuie să fie instituit și administrat în centre clinice și supervizat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu AMS.

Înainte de administrarea onasemnogen abeparvovec, sunt necesare teste inițiale de laborator, inclusiv și nu numai:

* testarea anticorpilor anti-VAA9 utilizând un test validat corespunzător,

* funcția hepatică: alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), bilirubina totală, albumina, timpul de protrombină, timpul de tromboplastină parțială (PTT) și raportul normalizat internațional (INR),

* creatinina,

* hemoleucograma completă (inclusiv hemoglobină și număr de trombocite) și

* troponina-I.

Necesitatea de a monitoriza cu atenție funcția hepatică și numărul de trombocite după administrare și necesitatea tratamentului cu corticosteroizi trebuie să fie luate în considerare atunci când se stabilește momentul tratamentului cu onasemnogen abeparvovec (vezi pct 4.4).

Dat fiind riscul crescut de apariție a unui răspuns imun sistemic grav, se recomandă ca pacienții să fie stabili din punct de vedere clinic în ceea ce privește starea lor generală de sănătate (de exemplu, hidratare și status nutrițional, absența infecției) anterior perfuzării onasemnogen abeparvovec. În cazul infecțiilor active necontrolate acute sau cronice, tratamentul trebuie să fie amânat până când infecția se remite și pacientul este stabil din punct de vedere clinic (vezi sub-pct 4.2 'Schema de tratament cu imunomodulatoare” și 4.4 'Răspuns imun sistemic”).

Numai pentru perfuzie intravenoasă în doză unică.

Pacienților li se va administra o doză nominală de 1,1 x 1014 vg/kg onasemnogen abeparvovec. Volumul total este stabilit în funcție de greutatea corporală a pacientului.

În Tabelul 1 este prezentată doza recomandată pentru pacienții cu greutatea corporală cuprinsă între 2,6 kg și 21,0 kg.

Tabelul 1 Doza recomandată în funcție de greutatea corporală a pacientului

Intervalul de greutate a

Doza (vg) Volumul total al dozei a (ml) pacientului (kg) 2,6-3,0 3,3 × 1014 16,5 3,1-3,5 3,9 × 1014 19,3 3,6-4,0 4,4 × 1014 22,0 4,1-4,5 5,0 × 1014 24,8 4,6-5,0 5,5 × 1014 27,5 5,1-5,5 6,1 × 1014 30,3 5,6-6,0 6,6 × 1014 33,0 6,1-6,5 7,2 × 1014 35,8 6,6-7,0 7,7 × 1014 38,5 7,1-7,5 8,3 × 1014 41,3 7,6-8,0 8,8 × 1014 44,0 8,1-8,5 9,4 × 1014 46,8 8,6 - 9,0 9,9 × 1014 49,5 9,1 - 9,5 1,05 × 1015 52,3 9,6 - 10,0 1,10 × 1015 55,0 10,1 - 10,5 1,16 × 1015 57,8 10,6 - 11,0 1,21 × 1015 60,5 11,1 - 11,5 1,27 × 1015 63,3 11,6 - 12,0 1,32 × 1015 66,0 12,1 - 12,5 1,38 × 1015 68,8 12,6 - 13,0 1,43 × 1015 71,5 13,1 - 13,5 1,49 × 1015 74,3 13,6 - 14,0 1,54 × 1015 77,0 14,1 - 14,5 1,60 × 1015 79,8 14,6 - 15,0 1,65 × 1015 82,5 15,1 - 15,5 1,71 × 1015 85,3 15,6 - 16,0 1,76 × 1015 88,0 16,1 - 16,5 1,82 × 1015 90,8 16,6 - 17,0 1,87 × 1015 93,5 17,1 - 17,5 1,93 × 1015 96,3 17,6 - 18,0 1,98 × 1015 99,0 18,1 - 18,5 2,04 × 1015 101,8 18,6 - 19,0 2,09 × 1015 104,5 19,1 - 19,5 2,15 × 1015 107,3 19,6 - 20,0 2,20 × 1015 110,0 20,1 - 20,5 2,26 × 1015 112,8 20,6 - 21,0 2,31 × 1015 115,5 a NOTĂ: Numărul de flacoane dintr-o trusă și numărul de truse necesare depind de greutate. Volumul dozei este calculat folosind limita superioară a intervalului de greutate a pacientului.

După administrarea de onasemnogen abeparvovec, o să apară un răspuns imun la capsida VAA9 (vezi pct 4.4). Acesta poate determina creșterea valorilor aminotransferazelor hepatice, creșterea valorilor troponinei I sau scăderea numărului de trombocite (vezi pct 4.4 și 4.8). Pentru a atenua răspunsul imun, se recomandă imunomodularea cu corticosteroizi. Atunci când este posibil, schema de vaccinare a pacientului trebuie să fie ajustată, pentru a permite administrarea concomitentă a corticosteroizilor înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec (vezi pct 4.5).

Înainte de instituirea schemei de tratament cu imunomodulatoare și înainte de administrarea onasemnogen abeparvovec, trebuie să se verifice dacă pacientul prezintă semne și simptome de boală infecțioasă activă de orice etiologie.

Începând cu 24 de ore înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, se recomandă instituirea unei scheme de tratament cu imunomodulatoare, respectând structura de mai jos (vezi Tabelul 2). Dacă, în orice moment, pacienții nu răspund adecvat la echivalentul a 1 mg/kg/zi prednisolon cu administrare orală, în funcție de evoluția clinică a pacientului, trebuie avute în vedere consultarea promptă cu un gastroenterolog sau hepatolog pediatric și ajustarea la schema recomandată de tratament cu imunomodulatoare, inclusiv doză crescută, durată mai lungă a administrării sau prelungirea reducerii treptate a dozei de corticosteroizi (vezi pct 4.4). Dacă tratamentul oral cu corticosteroizi nu este tolerat, poate fi avută în vedere administrarea intravenoasă a corticosteroizilor, după cum este indicat clinic.

Tabelul 2 Schema de tratament cu inumonodulatoare înainte și după perfuzie

Înainte de Cu 24 de ore înainte de administrarea Prednisolon administrat oral perfuzie onasemnogen abeparvovec 1 mg/kg/zi (sau echivalent dacă se utilizează un alt corticosteroid)

După perfuzie 30 de zile (inclusiv ziua administrării Prednisolon administrat oral onasemnogen abeparvovec) 1 mg/kg/zi (sau echivalent dacă se utilizează un alt corticosteroid)

Urmat de 28 de zile: Doza de corticosteroizi cu administrare sistemică trebuie

În cazul pacienților cu rezultate normale redusă treptat.

(examen clinic normal, valori normale ale bilirubinei totale și ale căror valori serice Reducerea treptată a dozei de ale ALT și AST sunt ambele sub 2 × limita prednisolon (sau echivalent dacă se superioară a valorilor normale (LSN)) la utilizează un alt corticosteroid), sfârșitul perioadei de 30 de zile: de exemplu 2 săptămâni se administrează oral doza de sau prednisolon 0,5 mg/kg/zi și apoi 2 săptămâni se administrează oral doza de prednisolon 0,25 mg/kg/zi

În cazul pacienților cu valori anormale ale Corticosteroizi cu administrare funcției hepatice la sfârșitul perioadei de sistemică (echivalent cu 30 de zile: se continuă corticoterapia până prednisolon administrat oral când valorile serice ale AST și ALT sunt sub 1 mg/kg/zi) 2 × LSN și toate celelalte determinări (de exemplu, bilirubina totală) revin în Doza de corticosteroizi cu intervalul de valori normale, apoi se reduce administrare sistemică trebuie treptat doza, pe durata a 28 de zile sau mai redusă treptat.

mult, dacă este necesar.

Funcția hepatică (ALT, AST, bilirubina totală) trebuie să fie monitorizată la intervale regulate, timp de cel puțin 3 luni după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec (săptămânal în prima lună și pe întreaga durată a reducerii treptate a dozei de corticosteroizi, urmată de intervale de două săptămâni, timp de încă o lună), și la alte intervale de timp, după cum este clinic indicat. Pacienții cu valori agravate ale analizelor funcției hepatice și/sau semne sau simptome ale unei boli acute trebuie evaluați prompt din punct de vedere clinic și monitorizați atent (vezi pct. 4.4).

Dacă medicul utilizează alt corticosteroid în locul prednisolonului, trebuie să fie urmate aceleași precauții și aceeași abordare în ceea ce privește reducerea dozei după 30 de zile.

Siguranța și eficacitatea onasemnogen abeparvovec nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență renală, iar terapia cu onasemnogen abeparvovec trebuie să fie luată în considerare cu precauție. Nu trebuie să fie luată în considerare ajustarea dozei.

Pacienții cu valori ale ALT, AST, bilirubinei totale (cu excepția celor induse de icterul neonatal) >2 ×

LSN sau valori serice pozitive pentru hepatită B sau hepatită C nu au fost incluși în studiile clinice cu onasemnogen abeparvovec. Terapia cu onasemnogen abeparvovec trebuie să fie luată în considerare cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 4.8). Nu trebuie să fie luată în considerare ajustarea dozei.

Nu trebuie să fie luată în considerare ajustarea dozei la pacienții cu o mutație bialelică a genei SMN1 și doar o singură copie a SMN2 (vezi pct. 5.1).

Nu trebuie să fie luată în considerare ajustarea dozei la pacienții cu titruri inițiale ale anticorpilor anti-

VAA9 de peste 1:50 (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea onasemnogen abeparvovec la nou-născuții prematuri, înainte ca aceștia să ajungă la vârsta gestațională de naștere la termen nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Administrarea onasemnogen abeparvovec trebuie să fie analizată cu atenție, deoarece tratamentul concomitent cu corticosteroizi poate afecta dezvoltarea neurologică.

Există o experiență limitată la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste sau cu greutatea corporală de peste 13,5 kg. Siguranța și eficacitatea onasemnogen abeparvovec la acești pacienți nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct 5.1. Nu trebuie să fie luată în considerare ajustarea dozei (vezi

Tabelul 1).

Pentru administrare intravenoasă.

Onasemnogen abeparvovec este administrat în doză unică prin perfuzie intravenoasă. Trebuie să fie administrat prin injectomat, prin perfuzie intravenoasă unică, lentă, cu durata de aproximativ 60 de minute. Nu trebuie să fie administrat prin administrare intravenoasă rapidă sau bolus intravenos.

Se recomandă introducerea unui cateter secundar ('de rezervă”) în caz de obstrucție a primului cateter.

După finalizarea perfuziei, linia trebuie să fie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Acest medicament conține un microorganism modificat genetic. Prin urmare, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia măsurile adecvate de precauție (să utilizeze mănuși, ochelari de protecție, halat de laborator și mâneci) când manipulează sau administrează medicamentul (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni detaliate privind prepararea, manipularea, expunerea accidentală și eliminarea (inclusiv manipularea corectă a produselor de excreție ale corpului) onasemnogen abeparvovec, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Anticorpii anti-VAA9 se pot forma după expunerea naturală. S-au realizat mai multe studii privind prevalența anticorpilor anti-VAA9 în populația generală, care arată rate scăzute de expunere anterioară la VAA9 în cazul copiilor și adolescenților. Pacienții trebuie să fie testați pentru prezența anticorpilor anti-VAA9 înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec. Testarea se poate repeta dacă se raportează că titrurile anticorpilor anti-VAA9 sunt peste 1:50. Încă nu se cunoaște dacă și în ce condiții poate onasemnogen abeparvovec să fie administrat în mod sigur și eficace în prezența anticorpilor anti-

VAA9 cu titru peste 1:50 (vezi pct 4.2 și 5.1).

Deoarece AMS determină deteriorarea progresivă și ireversibilă a neuronilor motori, beneficiul onasemnogen abeparvovec la pacienții simptomatici depinde de cât de avansată este boala la momentul tratamentului, tratamentul mai precoce prezentând un beneficiu potențial mai mare. Deși pacienții simptomatici cu AMS avansată nu vor obține aceeași dezvoltare a motricității grosiere ca persoanele de aceeași vârstă sănătoase neafectate, pot prezenta beneficii clinice de pe urma terapiei de substituție genică, în funcție de stadiul de avansare a bolii la momentul administrării tratamentului (vezi pct 5.1).

Medicul curant trebuie să ia în considerare faptul că beneficiul este redus semnificativ la pacienții cu slăbiciune musculară profundă și insuficiență respiratorie, la pacienții cu ventilație mecanică permanentă și la pacienții care nu pot să înghită.

Profilul beneficiu/risc al onasemnogen abeparvovec la pacienții cu AMS avansată, menținuți în viață prin ventilație mecanică permanentă și fără capacitatea de a se dezvolta, nu este stabilit.

Reacţii legate de perfuzie şi reacţii anafilactice

Reacţiile asociate perfuziei, inclusiv reacţiile anafilactice, au apărut în timpul şi/sau la scurt timp după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor clinice şi simptomelor reacţiilor asociate perfuziei. Dacă apare o reacţie, perfuzia trebuie întreruptă şi tratamentul trebuie administrat, după cum este necesar. Pe baza evaluării clinice şi a practicilor standard, administrarea poate fi reluată cu precauţie.

După perfuzia cu onasemnogen abeparvovec o să apară un răspuns imun la capsida VAA9, incluzând formarea de anticorpi împotriva capsidei VAA9 și un răspuns imun mediat de limfocitele T, în pofida schemei de tratament cu inumomodulatoare recomandate la pct 4.2 (vezi și sub-secțiunea 'Răspuns imun sistemic” de mai jos).

Hepatotoxicitatea mediată sistemic se manifestă, în general, ca valori crescute ale ALT și/sau AST. Au fost raportate afectare hepatică acută gravă și insuficiență hepatică acută, inclusiv cazuri letale, la administrarea onasemnogen abeparvovec, de obicei în decurs de 2 luni de la perfuzare și în ciuda administrării de corticosteroizi înainte și după perfuzare. Hepatotoxicitatea mediată imun poate necesita ajustarea schemei de tratament cu imunomodulatoare, inclusiv o durată mai lungă a tratamentului, doză crescută sau prelungirea reducerii treptate a dozei de corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

* Riscurile și beneficiile terapiei cu onasemnogen abeparvovec trebuie luate în considerare cu atenție la pacienții cu deficiență hepatică preexistentă.

* Pacienții cu deficiență hepatică preexistentă sau infecție virală hepatică acută pot prezenta un risc mai mare de afectare hepatică acută gravă (vezi pct. 4.2).

* Datele dintr-un mic studiu efectuat la copii cu greutatea ≥8,5 kg până la ≤21 kg (cu vârsta cuprinsă între aproximativ 1,5 și 9 ani) indică o frecvenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale AST sau ALT (la 23 din 24 pacienţi), comparativ cu frecvenţele creșterilor valorilor serice ale

AST/ALT observate în alte studii la pacienţi cu greutatea de <8,5 kg (la 31 din 99 pacienţi) (vezi pct 4.8).

* Administrarea vectorului VAA cauzează deseori creșterea valorilor serice ale aminotransferazelor.

* S-au produs afectări hepatice acute grave și insuficiență hepatică acută la administrarea onasemnogen abeparvovec. Au fost raportate cazuri de insuficiență hepatică acută, cu rezultat letal (vezi pct 4.8).

* Înainte de perfuzie, funcția hepatică a tuturor pacienților trebuie să fie evaluată prin examen clinic și analize de laborator (vezi pct 4.2).

* Pentru a atenua eventualele creșteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor, la toți pacienții, înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, trebuie să se administreze sistemic un corticosteroid (vezi pct. 4.2).

* Funcția hepatică trebuie să fie monitorizată la intervale regulate timp de cel puțin 3 luni după perfuzie, și la alte intervale, după cum este clinic indicat (vezi pct. 4.2).

* Pacienții cu valori agravate ale analizelor funcției hepatice și/sau semne sau simptome de boală acută trebuie evaluați prompt din punct de vedere clinic și monitorizați atent.

* Dacă se suspectează afectare hepatică, se recomandă consultarea promptă cu un gastroenterolog sau hepatolog pediatru, ajustarea schemei recomandate de tratament cu imunomodulatoare și investigare suplimentară (de exemplu, albumina, timpul de protrombină, PTT și INR).

Valorile AST/ALT/bilirubinei totale trebuie să fie evaluate săptămânal în prima lună după perfuzarea onasemnogen abeparvovec și pe durata întregii perioade de reducere treptată a dozei de corticosteroizi.

Reducerea treptată a dozei de prednisolon nu trebuie avută în vedere decât atunci când valorile

AST/ALT se situează sub 2 × LSN și toate celelalte valori (de exemplu, bilirubina totală) revin la intervalul normal (vezi pct. 4.2). Dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic, cu rezultate normale la sfârșitul perioadei de reducere treptată a dozei de corticosteroizi, trebuie continuată monitorizarea funcției hepatice la interval de două săptămâni timp de încă o lună.

În studiile clinice cu onasemnogen abeparvovec au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite, dintre care unele au îndeplinit criteriile pentru trombocitopenie. În majoritatea cazurilor, valoarea cea mai scăzută a numărului de trombocite a fost atinsă în prima săptămână de după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec.

După punerea pe piață au fost raportate cazuri de pacienți care au prezentat un număr de trombocite <25 x 109/l, la trei săptămâni de la administrare.

Numărul de trombocite trebuie să fie determinat înainte de perfuzia cu onasemnogen abepavovec și trebuie să fie monitorizat atent în decursul primelor trei săptămâni de după perfuzare și cu regularitate ulterior, cel puțin săptămânal în prima lună și la interval de două săptămâni în luna a doua și a treia, până când numărul de trombocite revine la valoarea inițială.

Datele dintr-un mic studiu efectuat la copii cu greutatea ≥8,5 kg până la ≤21 kg (cu vârsta cuprinsă între aproximativ 1,5 și 9 ani) indică o frecvenţă mai mare a trombocitopeniei (la 20 din 24 pacienţi), comparativ cu frecvenţele trombocitopeniei observate în alte studii la pacienţi cu greutatea de <8,5 kg (la 22 din 99 pacienţi) (vezi pct 4.8).

După perfuzia cu onasemnogen abeparvovec au fost observate creșteri ale valorilor troponinei-I cardiace (vezi pct. 4.8). Valorile crescute ale troponinei-I constatate la unii pacienți pot indica posibile leziuni ale țesutului miocardic. Pe baza acestor constatări și a toxicității cardiace observate la șoarece, valorile troponinei-I trebuie să fie obținute înainte de perfuzia cu onasemnogene abeparvovec și trebuie să fie monitorizate după cum este indicat clinic. Se va lua în considerare consultul de specialitate al unui cardiolog, după cum este necesar.

Au fost raportate câteva cazuri de microangiopatie trombotică (MAT) în asociere cu onasemnogen abeparvovec (vezi pct. 4.8). În general, cazurile au apărut în primele două săptămâni de la perfuzarea onasemnogen abeparvovec. MAT este o afecțiune acută și care pune viața în pericol, care se caracterizează prin trombocitopenie și anemie hemolitică microangiopatică. Au fost raportate rezultate letale. Au fost observate, de asemenea, afecțiuni renale acute. În unele cazuri, a fost raportată activarea concomitentă a sistemului imunitar (de exemplu, infecții, vaccinări) (vezi pct. 4.2 și 4.5 pentru informații privind administrarea vaccinărilor).

Trombocitopenia este o caracteristică-cheie a MAT, prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat îndeaproape în decursul primelor trei săptămâni de după perfuzare și periodic, ulterior (vezi pct. 'Trombocitopenie”). În cazul trombocitopeniei, trebuie efectuată prompt o evaluare suplimentară, inclusiv teste de diagnostic pentru anemie hemolitică și disfuncție renală. Dacă pacienții prezintă semne clinice, simptome sau rezultate de laborator care să susțină diagnosticul de MAT, trebuie solicitat imediat consultul unui medic specialist pentru abordarea terapeutică a MAT, după cum este indicat clinic. Aparținătorii trebuie informați cu privire la semnele și simptomele MAT și trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală de urgență dacă apar astfel de simptome.

Răspuns imun sistemic

Dat fiind riscul crescut de apariție a unui răspuns imun sistemic grav, se recomandă ca pacienții să fie stabili din punct de vedere clinic în ceea ce privește starea lor generală de sănătate (de exemplu, hidratare și status nutrițional, absența infecției) anterior perfuzării onasemnogen abeparvovec.

Tratamentul nu trebuie să fie instituit în cazul în care sunt prezente infecții active, fie acute (de exemplu, infecții respiratorii acute sau hepatită acută), fie cronice necontrolate (de exemplu, hepatită B activă cronică), până când infecția s-a remis și pacientul este stabil din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 și 4.4).

De asemenea, schema de tratament cu imunomodulatoare (vezi pct. 4.2) poate afecta răspunsul imun la infecții (de exemplu, infecții respiratorii), putând avea drept rezultat evoluții clinice mai grave ale infecției. Pacienții cu infecție au fost excluși de la participarea la studii clinice cu onasemnogen abeparvovec. Se recomandă vigilență sporită în prevenirea, monitorizarea și abordarea terapeutică a infecției înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec. Se recomandă ca tratamentele profilactice de sezon pentru prevenția infecțiilor cu virusul sincițial respirator (VSR) să fie efectuate și să fie la zi. Atunci când este posibil, schema de vaccinare a pacientului trebuie să fie ajustată pentru a permite administrarea concomitentă a corticosteroizilor înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec (vezi pct. 4.5).

Dacă durata tratamentului cu corticosteroizi este prelungită sau doza este crescută, medicul curant trebuie să țină cont de posibilitatea insuficienței suprarenale.

Risc de carcinogenitate ca urmare a integrării vectoriale

Există un risc teoretic de carcinogenitate cauzat de integrarea ADN-ului vectorial AAV în genom.

Onasemnogen abeparvovec este compus dintr-un vector AAV9 care nu se reproduce, al cărui ADN persistă, în mare parte, sub formă epizomală. Cazuri rare de integrare aleatorie a vectorului în ADN-ul uman sunt posibile cu AAV recombinant. Nu se cunoaște relevanța clinică a evenimentelor de integrare individuală, dar se recunoaște că evenimentele individuale de integrare ar putea contribui la un risc de carcinogenitate.

Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de neoplazii maligne asociate cu tratamentul cu onasemnogen abeparvovec. În cazul apariției unei tumori, deținătorul autorizației de punere pe piață trebuie contactat pentru îndrumări privind prelevarea eșantioanelor pentru testare de la pacient.

S-a constatat eliminarea temporară a onasemnogen abeparvovec, în principal prin urină și materii fecale.

Persoanelor care îngrijesc pacientul și familiei pacientului trebuie să li se ofere următoarele instrucțiuni privind manipularea corectă a materiilor fecale ale pacientului:

* igiena corectă a mâinilor este obligatorie în cazul contactului direct cu produsele de excreție ale pacientului timp de cel puțin 1 lună după tratamentul cu onasemnogen abeparvovec.

* scutecele de unică folosință pot fi sigilate în pungi de plastic și eliminate cu deșeurile menajere (vezi pct. 5.2).

Pacienții tratați cu Zolgensma nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule pentru transplant.

Acest medicament conține 4,6 mg sodiu per ml, echivalent cu 0,23 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Fiecare flacon de 5,5 ml conține sodiu 25,3 mg și fiecare flacon de 8,3 ml conține sodiu 38,2 mg.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Experiența cu privire la utilizarea onasemnogen abeparvovec la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente hepatotoxice sau care utilizează substanțe hepatotoxice este limitată.

Siguranța onasemnogen abeparvovec la acești pacienți nu a fost stabilită.

Experiența cu privire la utilizarea concomitentă a agenților care țintesc AMS asociată cu cromozomul 5q este limitată.

Atunci când este posibil, schema de vaccinare trebuie să fie ajustată pentru a permite administrarea concomitentă de corticosterozi înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec (vezi pct 4.2 și 4.4). Se recomandă profilaxia VSR de sezon (vezi pct 4.4). Vaccinurile cu virusuri vii, cum sunt cele pentru ROR și varicelă, nu trebuie să fie administrate pacienților tratați cu o doză de steroizi în scopul obținerii imunosupresiei (adică ≥ 2 săptămâni de administrare zilnică a dozei de 20 mg sau 2 mg/kg greutate corporală de prednisolon sau echivalent).

Nu sunt disponibile date privind utilizarea la om în timpul sarcinii sau alăptării și nu au fost efectuate studii privind fertilitatea sau funcția de reproducere la animale.

Onasemnogen abeparvovec nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranța onasemnogen abeparvovec a fost evaluată la 99 pacienți la care s-a administrat doza recomandată onasemnogen abeparvovec (1,1 x 1014 vg/kg) în 5 studii clinice deschise. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent după administrare au fost valori crescute ale enzimelor hepatice (24,2%), hepatotoxicitate (9,1%), vărsături (8,1%), trombocitopenie (6,1%), valori crescute ale troponinei (5,1%) și febră (5,1%) (vezi pct 4.4).

Reacțiile adverse identificate în asociere cu onasemnogen abeparvovec la toți pacienții tratați cu perfuzie intravenoasă, în doza recomandată, care au legătură cauzală cu tratamentul, sunt prezentate în

Tabelul 3. Reacțiile adverse sunt clasificate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3 Lista în format tabelar a reacțiilor adverse la onasemnogen abeparvovec

Reacțiile adverse clasificate după ASO/TP MedDRA și frecvență

Frecvente Trombocitopenie1)

Mai puțin Microangiopatie trombotică2)3) frecvente

Rare Reacții anafilactice

Frecvente Vărsături

Frecvente Hepatotoxicitate4)

Mai puțin Insuficiență hepatică acută2)3) frecvente

Frecvente Febră

Mai puțin Reacții asociate perfuziei frecvente

Foarte frecvente Valori crescute ale enzimelor hepatice5)

Frecvente Valori crescute ale troponinei6) 1)Trombocitopenia include trombocitopenie și număr scăzut de trombocite. 2)Reacții adverse asociate tratamentului, raportate în afara studiilor clinice de dinaintea punerii pe piață, inclusiv după punerea pe piață. 3)Include cazuri letale. 4)Hepatotoxicitatea include steatoză hepatică și hipertransaminazemie. 5)Valorile crescute ale enzimelor hepatice includ: valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale amoniului, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei, valori crescute ale enzimelor hepatice, teste ale funcției hepatice cu valori crescute și valori crescute ale transaminazelor. 6)Valorile crescute ale troponinei includ valori crescute ale troponinei, ale troponinei T și troponinei-

I (raportate în afara studiile clinice, inclusiv în contextul de după punerea pe piață).

În programul clinic de dezvoltare (vezi pct. 5.1), au fost observate valori serice crescute ale transaminazelor > 2 × LSN (și, în unele cazuri, > 20 × LSN), la 31% dintre pacienții tratați cu doza recomandată. Acești pacienți au fost asimptomatici din punct de vedere clinic și niciunul dintre ei nu a prezentat creșteri clinic semnificative ale valorilor bilirubinei. Creșterile valorilor transaminazelor s-au rezolvat, de obicei, cu tratament cu prednisolon și s-au recuperat fără sechele clinice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În contextul de după punerea pe piață, au existat raportări la copii care au prezentat semne și simptome de insuficiență hepatică acută (de exemplu, icter, coagulopatie, encefalopatie), în general în decursul a 2 luni de tratament cu onasemnogen abeparvovec, deși li s-au administrat corticosteroizi înainte și după perfuzare. Au fost raportate cazuri de insuficiență hepatică acută cu rezultate letale.

Într-un studiu (COAV101A12306) care a inclus 24 copii cu greutatea ≥8,5 kg până la ≤21 kg (cu vârsta cuprinsă între aproximativ 1,5 și 9 ani; 21 au întrerupt tratamentul anterior pentru AMS), au fost observate valori serice crescute ale transaminazelor la 23 din 24 pacienți. Pacienţii au fost asimptomatici şi nu au existat creşteri ale bilirubinemiei. Creşterile valorilor serice ale AST şi ALT au fost abordate terapeutic prin utilizarea de corticosteroizi, de obicei cu durată prelungită (în

Săptămâna 26, 17 pacienţi au continuat tratamentul cu prednisolon, în Săptămâna 52, 6 pacienţi utilizau încă prednisolon) şi/sau o doză mai mare.

În programul clinic de dezvoltare (vezi pct. 5.1), a fost observată trombocitopenie tranzitorie, la determinările efectuate în mai multe momente după administrarea dozei și, de regulă, acestea s-au remis în interval de două săptămâni. Scăderile numărului de trombocite au fost mai pronunțate în prima săptămână după tratament. După punerea pe piață au fost raportate cazuri de pacienți care au prezentat o scădere temporară a numărului de trombocite <25 x 109/l (vezi pct. 4.4) , la trei săptămâni de la administrare.

Într-un studiu (COAV101A12306) care a inclus 24 copii cu greutatea ≥8,5 kg până la ≤21 kg (cu vârsta cuprinsă între aproximativ 1,5 și 9 ani), trombocitopenia a fost observată la 20 din 24 pacienți.

După perfuzia cu onasemnogen abeparvovec au fost observate creșteri ale valorilor troponinei-I cardiace de până la 0,2 µg/l. În programul de studii clinice, nu au fost observate modicări cardiace cu manifestare clinică după administrarea de onasemnogen abeparvovec (vezi pct 4.4).

În studiile clinice au fost măsurate titrurile de anticorpi anti-VAA9 înainte și după terapia genică (vezi pct 4.4.).Toți pacienții cărora li s-a administrat onasemnogen abeparvovec au avut titrul anticorpilor anti-VAA9 mai mic sau egal cu 1:50 înainte de tratament. Au fost observate creșteri medii față de valoarea inițială ale titrului anticorpilor VAA9 la toți pacienții, în toate momentele, cu excepția unui singur moment, reprezentând titrul anticorpilor împotriva peptidei VAA9, ceea ce reflectă răspunsul normal la antigenul viral străin. Unii pacienți au prezentat titruri ale anticorpilor anti-VAA9 care au depășit nivelul cuantificării; totuși, majoritatea acestor pacienți nu au avut reacții adverse cu posibilă semnificație clinică. Astfel, nu s-a stabilit nicio relație între titrul crescut al anticorpilor anti-VAA9 și potențialul de reacții adverse sau parametrii de eficacitate.

În studiul clinic AVXS-101-CL-101, 16 pacienți au fost testați la selecție pentru determinarea titrului de anticorpi anti-VAA9: 13 au avut titrul mai mic de 1:50 și au fost înrolați în studiu; trei pacienți au avut titrul mai mare de 1:50, dintre care doi au fost retestați după întreruperea alăptării, când au prezentat titruri mai mici de 1:50 și ambii au fost înrolați în studiu. Nu există informații privind necesitatea de a restricționa alăptarea la mamele care pot fi seropozitive pentru anticorpi anti-VAA9. Toți pacienții au avut titrul anticorpilor anti-VAA9 mai mic sau egal cu 1:50 înainte de tratamentul cu onasemnogen abeparvovec, iar ulterior au prezentat o creștere a titrului anticorpilor anti-VAA9 până la cel puțin 1:102 400 și până la peste 1:819 200.

Detectarea formării de anticorpi depinde în mare măsură de sensibilitatea și specificitatea testului folosit. În plus, incidența observată a pozitivității anticorpilor (inclusiv a anticorpilor neutralizanți) într-un anumit test poate fi influențată de mai mulți factori, inclusiv metodologia de testare, manipularea probelor, momentul recoltării probelor, medicamentele administrate concomitent și boala de fond.

Niciun pacient tratat cu onasemnogen abeparvovec nu a demonstrat un răspuns imun la transgenă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile date din studiile clinice cu privire la supradozajul cu onasemnogen abeparvovec. Se recomandă ajustarea dozei de prednisolon, observația clinică atentă și monitorizarea strictă a parametrilor de laborator (inclusiv biochimia și hematologia) pentru decelarea răspunsului imun sistemic (vezi pct 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tulburările sistemului musculoscheletic, codul

ATC: M09AX09

Onasemnogen abeparvovec este o terapie genică creată pentru a introduce o copie funcțională a genei pentru supraviețuirea neuronului motor (SMN1) în celule transduse, pentru a aborda cauza primară monogenică a bolii. Prin faptul că oferă o sursă alternativă pentru expresia proteinei SMN în neuronii motori, se preconizează că va promova supraviețuirea și funcționarea neuronilor motori transduși.

Onasemnogen abeparvovec este un vector VAA recombinant, incapabil de replicare, care utilizează capsida virusului VAA9 pentru a introduce în organism o transgenă SMN umană stabilă și pe deplin funcțională. A fost demonstrată capacitatea capsidei VAA9 de a traversa bariera hematoencefalică și a transduce neuronii motori. Gena SMN1 prezentă în onasemnogen abeparvovec este proiectată pentru a rămâne fixată ca ADN epizomal în nucleul celulelor transduse și se preconizează că va fi exprimată stabil pe o perioadă îndelungată de timp în celulele post-mitotice. Despre virusul VAA9 nu se cunoaște că ar provoca boli la om. Transgena este introdusă în celulele-țintă sub forma unei molecule bicatenare autocomplementare. Expresia transgenei este determinată de un promotor constitutiv (format din amplificatorul (enhancer) citomegalovirusului și promotorul hibrid al β-actinei de găină), care determină expresia continuă și susținută a proteinei SMN. Dovezile mecanismului de acțiune sunt susținute de studii non-clinice și date privind biodistribuția la om.

AVXS-101-CL-303 (Studiul CL-303) este un studiu deschis de fază 3, cu un singur braț, cu doză unică, cu administrarea intravenoasă a onasemnogen abeparvovec la doza terapeutică (1,1 × 1014 vg/kg). Au fost înrolați douăzeci și doi de pacienți cu AMS de tipul 1 și cu 2 copii ale SMN2. Înainte de tratamentul cu onasemnogen abeparvovec, niciunul dintre cei 22 pacienți nu a necesitat susținere neinvazivă cu ventilație mecanică (NIV) și toți pacienții au fost capabili să se hrănească exclusiv oral (și anume, nu au necesitat modalități de hrănire, altele decât cea orală). Scorul mediu Children’s Hospital of Philadelphia

Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) la momentul inițial a fost 32,0 (interval, 18 până la 52). Vârsta medie a celor 22 pacienți la data tratamentului a fost 3,7 luni (0,5 și 5,9 luni).

Dintre cei 22 pacienți înrolați, 21 pacienți au supraviețuit fără ventilație mecanică permanentă (și anume, supraviețuire fără evenimente) până la ≥10,5 luni, 20 pacienți au supraviețuit până la ≥14 luni (criteriul final co-principal privind eficacitatea) și 20 pacienți au supraviețuit fără evenimente până la vârsta de 18 luni.

Trei pacienți nu au finalizat studiul, dintre care 2 pacienți au prezentat un eveniment (deces sau ventilație mecanică permanentă), ceea ce a dus la o supraviețuire fără evenimente (pacient în viață, fără ventilație mecanică) de 90,9 % (ÎI 95 %: 79,7 %, 100,0 %) la vârsta de 14 luni; a se vedea Figura 1.

Figura 1 Timpul (în luni) până la deces sau ventilație mecanică permanentă, conform datelor grupate din studiile cu onasemnogen abeparvovec i.v. (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304-cohorta cu 2 copii) Cu numărul subiecților expusi riscului + Cenzuratsored

Vârsta (luni)

Studiu

PNCR = cohorta pentru evoluția naturală a bolii din cadrul Pediatric Neuromuscular Clinical Research (Cercetare clinică neuromusculară pediatrică)

NeuroNext = cohorta pentru evoluția naturală a bolii din cadrul Rețelei de excelență în studiile clinice din neuroștiințe (Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials)

Pentru cei 14 pacienți din Studiul CL-303 care au atins reperul reprezentat de menținerea independentă a poziției șezând timp de cel puțin 30 de secunde, la oricare vizită de pe durata studiului, vârsta mediană la care au demonstrat prima oară acest reper a fost de 12,6 luni (interval cuprins între 9,2 și 18,6 luni).

Treisprezece pacienți (59,1%) au confirmat reperul reprezentat de menținerea independentă a poziției șezând timp de cel puțin 30 de secunde la vârsta de la 18 luni (criteriu final de evaluare co-primar, p<0,0001). Un pacient a atins reperul reprezentat de menținerea independentă a poziției șezând timp de 30 de secunde la vârsta de 16 luni, însă acest reper nu a fost confirmat la vizita de la 18 luni. Reperele de dezvoltare confirmate prin mijloace video pentru pacienții din Studiul CL-303 sunt rezumate în

Tabelul 4. Trei pacienți nu au atins niciun reper motor (13,6 %), iar alți 3 pacienți (13,6%) au obținut controlul capului ca reper motor maxim înainte de vizita de studiu finală de la vârsta de 18 luni.

Probabilitatea supraviețuirii fără evenimente

Tabelul 4 Timpul median până la atingerea confirmată prin mijloace video a reperelor motorii,

Studiul CL-303

Reper confirmat prin Numărul de pacienți care au Vârsta mediană Interval de încredere 95 % mijloace video atins reperul până la n/N (%) atingerea reperului (luni)

Controlul capului 17/20* (85,0) 6,8 (4,77, 7,57)

Rostogolire de pe spate 13/22 (59,1) 11,5 (7,77, 14,53) pe laterale

Poziția șezând fără sprijin 14/22 (63,6) 12,5 (10,17, 15,20) timp de 30 de secunde (Bayley)

Poziția șezând fără sprijin 14/22 (63,6) 13,9 (11,00, 16,17) timp de cel puțin 10 secunde (OMS)

* În evaluarea realizată de clinician la momentul inițial, despre 2 pacienți s-a raportat că au control asupra capului.

De asemenea, un pacient (4,5%) a putut să meargă cu ajutor la 12,9 luni. Pe baza istoriei naturale a bolii, nu se preconiza că pacienții care au îndeplinit criteriile de intrare în studiu vor reuși să stea în poziția șezând fără sprijin. Suplimentar, 18 dintre cei 22 pacienți au fost independenți de ventilație mecanică la vârsta de 18 luni.

Au fost observate și îmbunătățiri ale funcției motorii, evaluată prin CHOP-INTEND, vezi Figura 2.

Douăzeci și unu de pacienți (95,5 %) au obținut un scor CHOP-INTEND ≥ 40, 14 pacienți (63,6%) au obținut un scor CHOP-INTEND ≥ 50, și 9 pacienți (40,9%) au obținut un scor CHOP-INTEND ≥ 58.

Pacienții cu AMS de tipul 1 netratată nu obțin aproape niciodată un scor CHOP-INTEND ≥ 40.

Atingerea reperelor motorii a fost observată la unii pacienți în pofida faptului că scorurile

CHOP-INTEND au intrat în faza de platou. Nu s-a observat nicio corelație clară între scorurile

CHOP-INTEND și atingerea reperelor motorii.

Figura 2 Scorurile CHOP-INTEND de evaluare a funcției motorii, Studiul CL-303 (N=22) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Vârsta (luni) 001-0001-002 001-003 002-0003-0004-002 005-0005-002 006-0008-0008-003 008-004 008-005 009-0009-002 010-0010-002 012-0014-0014-002 014-003 015-001

Scor CHOP-INTEND

AVXS-101-CL-302 (Studiul CL-302) este un studiu deschis de fază 3, cu un singur braț, cu doză unică, cu administrarea intravenoasă a onasemnogen abeparvovec la doza terapeutică (1,1 × 1014 vg/kg). Au fost înrolați treizeci și trei de pacienți cu AMS de tipul 1 și cu 2 copii ale SMN2. Înainte de tratamentul cu onasemnogen abeparvovec, la 9 pacienți (27,3%) s-a raportat asistență prin ventilație mecanică și la 9 pacienți (27,3%) s-a raportat asistență pentru hrănire. Scorul mediu CHOP-INTEND la cei 33 pacienți la momentul inițial a fost 27,9 (interval, 14 până la 55). Vârsta medie a celor 33 pacienți la data tratamentului a fost 4,1 luni (1,8 și 6,0 luni).

Dintre cei 33 pacienți înrolați (populație care a finalizat studiul), un pacient (3%) a primit o doză în afara intervalului din protocol pentru categoria relevantă de vârstă și, prin urmare, nu a fost inclus în populația cu intenție de tratament (ITT). Dintre cei 32 pacienți din populația ITT, un pacient (3%) a decedat în timpul studiului din cauza progresiei bolii.

Dintre cei 32 pacienți din populația ITT, 14 pacienți (43,8%) au atins reperul poziție șezând fără sprijin timp de minim10 secunde la orice vizită, până la și inclusiv vizita de la 18 luni (obiectiv final principal privind eficacitatea). Vârsta mediană la momentul la care acest reper a fost atins a fost de 15,9 luni (interval, 7,7 până la 18,6 luni). Treizeci și unu de pacienți (96,9%) din populația ITT a supraviețuit fără ventilație permanentă (și anume, supraviețuire fără evenimente) până la vârsta de ≥ 14 luni (obiectiv secundar principal privind eficacitatea).

Reperele suplimentare privind evoluția confirmate prin mijloace video pentru pacienții din populația care a finalizat studiul în Studiul CL-302, la orice vizită, până la și inclusiv vizita de la 18 luni, sunt sintetizate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Timpul median până la atingerea confirmată prin mijloace video a reperelor motorii,

Studiul CL-302 (populație care a finalizat studiul)

Reper confirmat prin Numărul de pacienți care au Vârsta mediană Interval de încredere 95 % mijloace video atins reperul până la n/N (%) atingerea reperului (luni)

Controlul capului 23/30* (76,7) 8,0 (5,8, 9,2)

Rostogolire de pe spate 19/33 (57,6) 15,3 (12,5, 17,4) pe laterale

Poziția șezând fără sprijin 16/33 (48,5) 14,3 (8,3, 18,3) timp de minimum 30 de secunde

* În evaluarea realizată de clinician la momentul inițial, despre 3 pacienți s-a raportat că au control asupra capului.

Un pacient (3%) a atins reperele motorii de târâre, ortostatism cu sprijin, ortostatism fără sprijin, mers cu sprijin și mers fără sprijin, toate până la vârsta de 18 luni.

Dintre cei 33 pacienți înrolați, 24 pacienți (72,7%) au atins un scor CHOP-INTEND de ≥ 40, 14 pacienți (42,4%) au atins un scor CHOP-INTEND ≥ 50 și 3 pacienți (9,1%) au atins un scor CHOP-INTEND ≥ 58 (vezi Figura 3). Pacienții cu AMS de tipul 1 nu ating aproape niciodată un scor CHOP-INTEND de ≥ 40.

Figura 3 Scorurile CHOP-INTEND de evaluare a funcției motorii, Studiul CL-302 (populația care a finalizat studiul; N=33)*

Vârsta (luni)

*Notă: Scorul total calculat pentru un pacient ( ) în luna 7 (scor total=3) este considerat nevalid.

Nu toate componentele au fost luate în considerare la stabilirea scorului și scorul total ar fi trebuit stabilit ca Lipsă (și anume, necalculat).

Rezultatele observate în Studiul CL-303 sunt susținute de studiul AVXS-101-CL-101 (Studiul CL-101), un studiu de fază 1 la pacienți cu AMS de tipul 1, în care onasemnogen abeparvovec a fost administrat în perfuzie intravenoasă unică la 12 pacienți cu greutatea cuprinsă între 3,6 kg și 8,4 kg (cu vârsta cuprinsă între 0,9 și 7,9 luni). La vârsta de 14 luni, niciunul dintre pacienții tratați nu prezenta evenimente, adică toți supraviețuiseră fără ventilație mecanică permanentă, în comparație cu 25 % din cohorta cu evoluție naturală a bolii. La sfârșitul studiului (24 de luni după doză), niciunul dintre pacienții tratați nu prezenta evenimente, în comparație cu mai puțin de 8 % din cohorta cu evoluție naturală a bolii, vezi Figura 1.

La 24 de luni de urmărire după administrarea dozei, 10 din 12 pacienți au putut să stea în poziția șezând fără susținere timp de ≥ 10 secunde, 9 pacienți au putut să stea în poziția șezând fără susținere timp de ≥ 30 secunde, iar 2 pacienți au putut să se ridice în picioare și să meargă fără ajutor. Unul din 12 pacienți nu a obținut controlul capului ca reper motor maxim înainte de vârsta de 24 de luni. Zece din 12 pacienți din Studiul CL-101 continuă să fie urmăriți într-un studiu pe termen lung (timp de până la 6,6 ani după administrare) și toți cei 10 pacienți erau în viață și nu necesitau ventilație mecanică permanentă la data de 23 mai 2021. Toți pacienții fie au menținut reperele atinse deja, fie au atins noi repere, de exemplu, capacitatea de a sta în poziția șezând cu susținere, de a se ridica în picioare cu ajutor și de a merge singur. Cinci din cei 10 pacienți au urmat tratament concomitent cu nusinersen sau risdiplam la un moment dat pe parcursul studiului pe termen lung. Prin urmare, este posibil ca menținerea eficacității și atingerea reperelor să nu poată fi atribuite exclusiv tratamentului cu onasemnogen abeparvovec la toți pacienții. Reperul reprezentat de poziția în picioare cu susținere a fost atins de novo de 2 pacienți cărora nu li s-a administrat nusinersen sau risdiplam, în orice moment, anterior momentului atingerii acestui reper.

Studiul CL-304 este un studiu de fază 3 global, deschis, cu un singur braț de tratament, cu doză unică, privind administrarea intravenoasă a onasemnogene abeparvovec, la pacienți nou-născuți presimptomatici cu vârsta de până la 6 săptămâni, cu 2 (cohorta 1, n=14) sau 3 (cohorta 2, n=15) copii ale SMN2.

Scor CHOP-INTEND

Cohorta 1

Cei 14 pacienți cu 2 copii ale SMN2 au fost urmăriți până la vârsta de 18 luni. Toți pacienții au supraviețuit fără evenimente până la vârsta de ≥ 14 luni, fără ventilație mecanică permanentă.

Toți cei 14 pacienți au reușit să stea independent în poziția șezând timp de cel puțin 30 de secunde, la orice vizită, până la vizita de la vârsta de 18 luni (obiectiv final principal de eficacitate), la vârste cuprinse între 5,7 și 11,8 luni, cu 11 din cei 14 pacienți care au reușit să stea independent în poziția șezând la sau înainte de vârsta de 279 zile, a 99-a percentilă pentru atingerea acestui reper de dezvoltare.

Nouă pacienți au atins reperul reprezentat de capacitatea de a merge singur (64,3 %). Toți cei paisprezece pacienți au obținut un scor CHOP-INTEND ≥ 58 la orice vizită, până la vizita de la vârsta de 18 luni. Niciun pacient nu a necesitat ventilație mecanică sau asistență pentru alimentație în timpul studiului .

Cohorta 2

Cei 15 pacienți cu 3 copii ale SMN2 au fost urmăriți până la vârsta de 24 luni. Toți pacienții au supraviețuit fără evenimente până la vârsta de 24 luni, și nu au necesitat ventilație mecanică permanentă.

Toți cei 15 pacienți au putut să stea în poziția șezând fără sprijin timp de cel puțin 3 secunde (obiectiv principal privind eficacitatea), la vârste cuprinse între 9,5 și 18,3 luni, cu 14 dintre cei 15 pacienți reușind să stea în picioare fără sprijin la sau înainte de vârsta de 514 zile, reprezentând a 99a percentilă pentru atingerea acestui reper de dezvoltare. Paisprezece pacienți (93,3%) au putut să facă independent cel puțin 5 pași. Toți cei 15 pacienți au obținut un scor de ≥ 4 pe scala Subtestelor Bayley-III a motricității grosiere și fine în cadrul a 2 deviații standard ale mediei pentru vârstă, la orice vizită după momentul initial până la vârsta de 24 luni. Niciun pacient nu a necesitat asistență cu ventilație mecanică sau asistență pentru alimentație în timpul studiului.

Studiul de fază 3 COAV101A12306 la pacienții cu AMS, cu masa corporală de ≥ 8,5 kg până la ≤ 21 kg

Studiul COAV101A12306 este un studiu deschis, cu un singur braț, cu doză unică, multicentric, de fază 3, finalizat, privind administrarea intravenoasă de onasemnogen abeparvovec la doza terapeutică (1,1 × 1014 vg/kg) la 24 pacienți copii cu AMS, cu greutatea corporală de ≥ 8,5 kg până la ≤ 21 kg (greutate mediană: 15,8 kg). Pacienţii au avut vârste cuprinse între aproximativ 1,5 şi 9 ani la momentul administrării. Pacienții au avut 2 până la 4 copii SMN2 (două [n=5], trei [n=18], patru [n=1] copii).

Înainte de tratamentul cu onasemnogen abeparvovec, 19/24 pacienți au primit anterior nusinersen pentru o durată mediană de 2,1 ani (interval cuprins între 0,17 și 4,81 ani) și 2/24 pacienţi au primit anterior risdiplam pe o durată mediană de 0,48 ani (interval între 0,11 şi 0,85 ani). La momentul inițial, pacienții au avut un scor mediu Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE) de 28,3 și un scor mediu Revised Upper Limb Module (RULM) de 22,0. În plus, toți pacienții au avut achiziționate controlul capului și poziția șezândă cu sprijin, douăzeci și unu au avut achiziționată poziția șezândă fără sprijin și şase au demonstrat cele mai înalte achiziții posibile, capacitatea de ortostatism independent şi capacitatea de mers independent.

În săptămâna 52, modificarea medie faţă de valoarea iniţială a scorului total HFMSE a fost de 3,7 (18/24 pacienţi). Creşterea medie a scorului total RULM a fost de 2,0 (17/24 pacienţi) în săptămâna 52.

Patru pacienți au atins noi etape de dezvoltare. Obiectivele de referinţă observate la vizita iniţială au fost menţinute până în săptămâna 52 pentru majoritatea pacienţilor. Doi pacienți care nu au avut anterior achizițiile conform etapelor de dezvoltare au prezentat o îmbunătățire a scorului HFMSE de la momentul inițial până în săptămâna 52.

Onasemnogen abeparvovec nu a fost studiat în studii clinice la pacienții cu o mutație bialelică a genei

SMN1 și doar o singură copie a SMN2.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu onasemnogen abeparvovec la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în amiotrofie spinală, în indicația aprobată (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Au fost efectuate studii de eliminare a vectorului cu onasemnogen abeparvovec, care evaluează cantitatea de vector eliminată din organism prin salivă, urină, materii fecale și secreții nazale.

După perfuzare, onasemnogen abeparvovec vector ADN a fost detectabil în probele de eliminare.

Eliminarea onasemnogen abeparvovec s-a realizat în principal prin materiile fecale. La majoritatea pacienților, nivelul maxim de eliminare a fost observat în interval de 7 zile după administrarea dozei pentru materiile fecale și în interval de 2 zile după administrarea dozei pentru salivă, urină și secreții nazale. Cea mai mare parte din vector a fost eliminată în interval de 30 de zile după administrarea dozei.

Biodistribuția a fost evaluată la 2 pacienți care au decedat la 5,7 luni și respectiv 1,7 luni după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec în doza de 1,1 x 1014 vg/kg. Ambele cazuri au arătat că valorile maxime ale ADN-ului vector se regăsesc în ficat. De asemenea, ADN-ul vector a fost detectat în splină, inimă, pancreas, ganglionul limfatic inghinal, mușchii scheletici, nervii periferici, rinichi, plămâni, intestine, gonade, măduva spinării, creier și timus. Testele imunologice pentru depistarea proteinei SMN au arătat expresia generalizată a SMN la nivelul neuronilor motori spinali, celulelor neuronale și gliale din creier, precum și în inimă, ficat, mușchi scheletici și alte țesuturi evaluate.

După administrarea intravenoasă la șoarecii nou-născuți, vectorul a fost larg distribuit, nivelurile maxime de vector DNA fiind detectate, în general, la nivelul inimii, ficatului, plămânilor și musculaturii scheletice. Exprimarea mARN transgenic a indicat modele similare. După administrarea intravenoasă la primate juvenile non-umane, vectorul a fost larg distribuit cu exprimarea ulterioară a mARN transgenic, cele mai mari concentrații de vector ADN și mARN transgenic tinzând să apară la nivelul ficatului, musculaturii și inimii. A fost detectat vector ADN și mARN transgenic la ambele specii, la nivelul măduvei spinării, creierului și gonadelor.

În studiile-pivot toxicologice efectuate la șoarece, cu durata de 3 luni, principalele organe-țintă identificate pentru toxicitate au fost inima și ficatul. Constatările asociate cu onasemnogen abeparvovec la nivelul ventriculelor cardiace au fost inflamație, edem și fibroză, asociate cu doza. La nivelul atriilor au fost observate inflamație, tromboză, degenerare/necroză miocardică și fibroplazie. Nu a fost identificată doza la care nu se observă reacții adverse (No Adverse Effect Level, NoAEL) pentru onasemnogen abeparvovec în studiile la șoarece, deoarece inflamația/edemul/fibroza miocardică la nivelul ventriculelor și inflamația atrială au fost observate la cea mai mică doză testată (1,5 × 1014 vg/kg). Această doză este considerată doza maximă tolerată și este de aproximativ 1,4 ori mai mare față de doza clinică recomandată. Mortalitatea asociată cu onasemnogen abeparvovec a fost relaționată, la majoritatea șoarecilor, cu tromboza atrială, și a fost observată la doza de 2,4 × 1014 vg/kg.

Cauza mortalității la restul animalelor nu a fost stabilită, deși s-a constatat o degenerare/regenerare microscopică în cordul acestor animale.

Constatările hepatice la șoarece au inclus hipertrofie hepatocelulară, activarea celulelor Kupffer și necroză hepatocelulară diseminată. În studiile privind toxicitatea pe termen lung, în urma administrării intravenoase și intratecale (fără indicație de utilizare) a onasemnogene abeparvovec la primate juvenile, non-umane, constatările hepatice, inclusiv necroza hepatocitelor și hiperplazia celulelor ovale, au demonstrat reversibilitate parțială (IV) sau completă (IT).

Într-un studiu de toxicologie, cu durata de 6 luni, efectuat la primate non-umane juvenile, administrarea unei doze unice de onasemnogen abeparvovec, la doza intravenoasă recomandată clinic, cu sau fără tratament cu corticosteroid, a avut drept rezultat inflamația acută, minimă până la ușoară a celulelor mononucleate și degenerare neuronală la nivelul ganglionilor radiculari dorsali (GRD) și ganglionilor trigeminali (GT), ca și degenerare axonală și/sau glioză la nivelul măduvei spinării. La 6 luni, aceste constatări non-progresive au dus la rezoluția completă la nivelul GT și rezoluția parțială (incidență și/sau gravitate scăzute) la nivelul GRD și măduvei spinării. După administrarea intratecală a onasemnogene abeparvovec (fără indicație de utilizare), aceste constatări acute, non-progresive, au fost observate cu gravitate minimă până la moderată la primate juvenile non-umane, cu rezoluție parțială sau completă la 12 luni. Aceste constatări la primatele non-umane nu au fost corelate cu observații clinice , prin urmare, relevanța clinică la om nu este cunoscută.

Nu au fost efectuate studii cu onasemnogene abeparvovec privind genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere.

Trometamină

Clorură de magneziu

Clorură de sodiu

Poloxamer 188

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

Odată decongelat, acest medicament nu trebuie să fie recongelat și poate fi păstrat în frigider la 2 °C - 8 °C în ambalajul original timp de 14 zile.

După extragerea în seringă a volumului necesar pentru doză, acesta trebuie perfuzat în interval de 8 ore.

A se elimina seringa cu vectorul, dacă medicamentul nu este perfuzat în decurs de 8 ore.

A se păstra și transporta congelat (≤ -60 °C).

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C) imediat după recepționare.

A se păstra în ambalajul original.

Pentru condițiile de păstrare a medicamentului după decongelare, vezi pct 6.3.

Data recepționării trebuie să fie înscrisă pe ambalajul original înainte ca medicamentul să fie pus la păstrare în frigider.

Onasemnogen abeparvovec este disponibil în flacon (Crystal Zenith polimeric de 10 ml) cu dop (din cauciuc clorobutilic, de 20 mm) și sigiliu (din aluminiu, detașabil) cu capac fără filet colorat (din plastic), în două flacoane cu capacitate diferită, fie de 5,5 ml, fie de 8,3 ml.

Doza de onasemnogen abeparvovec și numărul exact de flacoane necesare pentru fiecare pacient sunt calculate în funcție de greutatea pacientului (a se vedea pct. 4.2 și Tabelul 6 de mai jos).

Tabelul 6 Configurațiile ambalajelor/truselor

Greutatea pacientului Număr total de

Flacon de 5,5 mla Flacon de 8,3 mlb (kg) flacoane per cutie 2,6-3,0 0 2 2 3,1-3,5 2 1 3 3,6-4,0 3 4,1-4,5 0 3 3 4,6-5,0 2 2 4 5,1-5,5 1 3 4 5,6-6,0 0 4 4 6,1-6,5 2 3 5 6,6-7,0 1 4 5 7,1-7,5 0 5 5 7,6-8,0 2 4 6 8,1-8,5 1 5 6 8,6 - 9,0 0 6 6 9,1 - 9,5 2 5 7 9,6 - 10,0 1 6 7 10,1 - 10,5 0 7 7 10,6 - 11,0 2 6 8 11,1 - 11,5 1 7 8 11,6 - 12,0 0 8 8 12,1 - 12,5 2 7 9 12,6 - 13,0 1 8 9 13,1 - 13,5 0 9 9 13,6 - 14,0 2 8 10 14,1 - 14,5 1 9 10 14,6 - 15,0 0 10 10 15,1 - 15,5 2 9 11 15,6 - 16,0 0 11 16,1 - 16,5 0 11 16,6 - 17,0 2 10 12 17,1 - 17,5 2 17,6 - 18,0 0 12 12 18,1 - 18,5 2 13 18,6 - 19,0 2 13 19,1 - 19,5 0 13 13 19,6 - 20,0 2 12 14 20,1 - 20,5 3 14 20,6 - 21,0 0 14 14 a Concentrația nominală a flaconului este de 2 × 1013 vg/ml, iar flaconul conține o cantitate care poate fi extrasă de cel puțin 5,5 ml.

b Concentrația nominală a flaconului este de 2 × 1013 vg/ml, iar flaconul conține o cantitate care poate fi extrasă de cel puțin 8,3 ml.

* A se transporta flacoanele congelate (≤ -60 ºC). La recepționare, flacoanele trebuie să fie puse imediat în frigider la 2 °C - 8 °C, în ambalajul original. Terapia cu onasemnogen abeparvovec trebuie să fie instituită în interval de 14 zile de la recepționarea flacoanelor.

* Flacoanele trebuie să fie decongelate înainte de utilizare. A nu se utiliza onasemnogen abeparvovec decât după decongelare.

* În cazul configurațiilor de ambalaj care conțin până la 9 flacoane, medicamentul va fi decongelat după aproximativ 12 ore de păstrare în frigider. În cazul configurațiilor de ambalaj care conțin până la 14 flacoane, medicamentul va fi decongelat după aproximativ 16 ore de păstrare în frigider. Alternativ, și pentru utilizare imediată, decongelarea se poate realiza la temperatura camerei.

* În cazul configurațiilor de ambalaj care conțin până la 9 flacoane, decongelarea va avea loc din starea congelată după aproximativ 4 ore de păstrare la temperatura camerei (între 20 °C și 25 °C).

În cazul configurațiilor de ambalaj care conțin până la 14 flacoane, decongelarea va avea loc din starea congelată după aproximativ 6 ore de păstrare la temperatura camerei (între 20 °C și 25 °C).

* Înainte de a extrage volumul corespunzător dozei în seringă, se rotește ușor flaconul cumedicamentul decongelat. A NU se agita.

* A nu se utiliza acest medicament dacă se observă particule sau modificări ale culorii după decongelare și înainte de administrare.

* Odată decongelat, medicamentul nu trebuie să fie recongelat.

* După decongelare, onasemnogen abeparvovec trebuie să fie administrat cât mai curând posibil.

După extragerea în seringă a volumului necesar pentru doză, acesta trebuie perfuzat în decurs de 8 ore. A se elimina seringa cu vectorul dacă medicamentul nu este perfuzat în decurs de 8 ore.

Pentru a administra onasemnogen abeparvovec, se extrage în seringă întreaga cantitate necesară pentru doză. Se elimină tot aerul din seringă și se pregătește punga de perfuzie înainte de perfuzia intravenoasă printr-un cateter venos.

Acest medicament conține microorganisme modificate genetic. Trebuie să fie respectate măsurile de precauție corespunzătoare pentru manipularea, eliminarea onasemnogen abeparvovec sau expunerea accidentală la onasemnogen abeparvovec:

* Seringa cu onasemnogen abeparvovec trebuie să fie manipulată aseptic, în condiții sterile.

* Echipamentul de protecție personală (care va include mănuși, ochelari de protecție, halat de laborator și mâneci) trebuie să fie purtat în timpul manipulării sau al administrării onasemnogen abeparvovec. Personalul nu trebuie să lucreze cu onasemnogen abeparvovec dacă are tăieturi sau zgârieturi pe piele.

* Orice cantitate de onasemnogen abeparvovec vărsată trebuie să fie ștearsă cu un tampon de tifon absorbant, iar suprafața pe care s-a vărsat trebuie să fie dezinfectată cu soluție de clor, după care se șterge cu șervețele cu alcool. Toate materialele folosite pentru curățare trebuie să fie puse în pungi duble și eliminate conform regulilor locale privind manipularea deșeurilor biologice.

* Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu normele locale privind manipularea deșeurilor biologice.

* Toate materialele care este posibil să fi intrat în contact cu onasemnogen abeparvovec (de exemplu, flaconul, toate materialele folosite pentru injectare, inclusiv câmpurile sterile și acele) trebuie să fie eliminate în conformitate cu normele locale privind manipularea deșeurilor biologice.

* Expunerea accidentală la onasemnogen abeparvovec trebuie să fie evitată. În caz de expunere a pielii, zona afectată trebuie să fie curățată bine cu apă și săpun timp de cel puțin 15 minute. În caz de expunere a ochilor, zona afectată trebuie să fie spălată bine cu apă timp de cel puțin 15 minute.

Poate avea loc eliminarea temporară a onasemnogen abeparvovec, în principal prin urină și materii fecale. Persoanelor care au grijă de pacient și familiei pacientului trebuie să li se ofere următoarele instrucțiuni privind manipularea corectă a lichidelor corporale și a produselor de excreție:

* Igiena corectă a mâinilor (purtarea mănușilor de protecție și spălarea temeinică a mâinilor ulterior cu apă caldă curentă și săpun, sau cu un dezinfectant pentru mâini pe bază de alcool) este obligatorie în cazul contactului direct cu lichidele corporale și produsele de excreție ale pacientului, timp de cel puțin 1 lună după tratamentul cu onasemnogen abeparvovec.

* Scutecele de unică folosință trebuie să fie sigilate în pungi de plastic duble și pot fi eliminate la deșeuri menajere.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/20/1443/001

EU/1/20/1443/002

EU/1/20/1443/003

EU/1/20/1443/004

EU/1/20/1443/005

EU/1/20/1443/006

EU/1/20/1443/007

EU/1/20/1443/008

EU/1/20/1443/009

EU/1/20/1443/010

EU/1/20/1443/011

EU/1/20/1443/012

EU/1/20/1443/013

EU/1/20/1443/014

EU/1/20/1443/015

EU/1/20/1443/016

EU/1/20/1443/017

EU/1/20/1443/018

EU/1/20/1443/019

EU/1/20/1443/020

EU/1/20/1443/021

EU/1/20/1443/022

EU/1/20/1443/023

EU/1/20/1443/024

EU/1/20/1443/025

EU/1/20/1443/026

EU/1/20/1443/027

EU/1/20/1443/028

EU/1/20/1443/029

EU/1/20/1443/030

EU/1/20/1443/031

EU/1/20/1443/032

EU/1/20/1443/033

EU/1/20/1443/034

EU/1/20/1443/035

EU/1/20/1443/036

EU/1/20/1443/037

Data primei autorizări: 18 mai 2020

Data ultimei reînnoiri a textului: 17 mai 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.