ZIRABEV 25mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Zirabev 25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Fiecare ml de concentrat conține bevacizumab 25 mg*.

Fiecare flacon a 4 ml conține bevacizumab 100 mg.

Fiecare flacon a 16 ml conține bevacizumab 400 mg.

Pentru recomandări privind diluarea și alte instrucțiuni de manipulare, vezi pct. 6.6.

*Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant obținut prin tehnologie ADN în celule ovariene de hamster chinezesc.

Fiecare flacon de 4 ml conține 3,0 mg sodiu.

Fiecare flacon de 16 ml conține 12,1 mg sodiu.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Lichid limpede până la ușor opalescent, incolor până la brun deschis.

Zirabev administrat în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom metastazat de colon sau rect.

Zirabev administrat în asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer mamar metastazat. Pentru informații suplimentare referitoare la statusul receptorului factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2), vezi pct. 5.1.

Zirabev administrat în asociere cu capecitabină este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastazat la care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacienţii la care s-au administrat scheme terapeutice conţinând taxani şi antracicline, ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni, trebuie excluşi din tratamentul cu Zirabev în asociere cu capecitabină. Pentru informaţii suplimentare referitoare la statusul HER2, vezi pct. 5.1.

Zirabev administrat în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule predominant scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent.

Zirabev administrat în asociere cu erlotinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, avansat inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1).

Zirabev administrat în asociere cu interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer renal avansat și/sau metastazat.

Zirabev administrat în asociere cu carboplatină şi paclitaxel este indicat ca tratament de primă linie al pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO (Federaţia Internaţională de

Ginecologie şi Obstetrică) IIIB, IIIC şi IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii avansate (vezi pct. 5.1).

Zirabev administrat în asociere cu carboplatină şi gemcitabină sau în asociere cu carboplatină şi paclitaxel, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte la care s-a diagnosticat prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alţi inhibitori ai factorului de creştere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie ţintă asupra receptorului FCEV.

Zirabev administrat în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală polietilenglicată este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, recurente, rezistente la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapice şi care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alţi inhibitori ai FCEV sau cu terapie ţintă asupra receptorului FCEV (vezi pct. 5.1).

Zirabev administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină sau, în mod alternativ, cu paclitaxel și topotecan la pacientele cărora nu li se poate administra chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat (vezi pct. 5.1).

Zirabev trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată de Zirabev administrată sub formă de perfuzie intravenoasă este fie de 5 mg/kg sau 10 mg/kg greutate corporală, o dată la interval de 2 săptămâni, fie de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală o dată la interval de 3 săptămâni.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă.

Doza recomandată de Zirabev este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 2 săptămâni sau de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă.

Zirabev se administrează în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină timp de până la 6 cicluri terapeutice, după care se administrează Zirabev în monoterapie până la progresia bolii.

Doza recomandată de Zirabev este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Beneficiul clinic la pacienții cu NSCLC a fost demonstrat atât pentru doza de 7,5 mg/kg cât și pentru doza de 15 mg/kg (vezi pct. 5.1).

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă.

Tratamentul de primă linie al NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare ale EGFR în asociere cu erlotinib

Testarea mutațiilor EGFR trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului cu asocierea de Zirabev și erlotinib. Este important să fie aleasă o metodologie bine validată și robustă pentru a evita determinări fals negative sau fals pozitive.

Doza recomandată de Zirabev atunci când este utilizat în asociere cu erlotinib este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Se recomandă ca tratamentul cu Zirabev în asociere cu erlotinib să fie continuat până la progresia bolii.

Pentru dozele de erlotinib și modul de administrare, consultați informațiile complete despre prescrierea erlotinib.

Doza recomandată de Zirabev este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 2 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă.

Tratamentul de primă linie: Zirabev se administrează în asociere cu carboplatină şi paclitaxel timp de până la 6 cicluri terapeutice, urmat de administrarea continuă a Zirabev ca monoterapie până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum 15 luni sau până la toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea apare mai întâi.

Doza recomandată de Zirabev este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Zirabev este administrat în asociere cu carboplatină şi gemcitabină timp de 6 până la 10 cicluri terapeutice sau în asociere cu carboplatină şi paclitaxel timp de 6 până la 8 cicluri, urmat de administrarea continuă de Zirabev ca monoterapie până la constatarea progresiei bolii. Doza recomandată de Zirabev este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Zirabev este administrat în asociere cu unul din următoarele medicamente - paclitaxel, topotecan (administrat săptămânal) sau doxorubicină lipozomală polietilenglicată. Doza recomandată de Zirabev este de 10 mg/kg corp, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, o dată la interval de 2 săptămâni. Atunci când

Zirabev este administrat în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1-5, o dată la interval de 3 săptămâni), doza recomandată de Zirabev este de 15 mg/kg corp, administrată sub formă de perfuzie intravenosă, o dată la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.1, studiul clinic MO22224).

Zirabev este administrat în asociere cu unul dintre următoarele regimuri chimioterapice: paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și topotecan.

Doza recomandată de Zirabev este de 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii existente sau până la toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vărsta ≥ 65 ani.

Siguranța și eficacitatea nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea bevacizumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Bevacizumab nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicațiile privind tratamentul cancerului de colon, rect, mamar, bronhopulmonar, ovarian, al trompelor uterine, peritoneal, de col uterin și renal.

Zirabev se administrează intravenos. Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, a doua perfuzie poate fi administrată pe durata a 60 minute. Dacă perfuzia administrată pe durata a 60 minute este bine tolerată, toate perfuziile următoare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

Nu se administrează prin injecție intravenoasă rapidă sau bolus.

Nu se recomandă reducerea dozelor în cazul apariției reacțiilor adverse. Dacă este indicat, terapia trebuie întreruptă fie permanent, fie temporar, conform recomandărilor de la pct. 4.4.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Perfuziile cu Zirabev nu trebuie administrate sau amestecate cu soluții de glucoză. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Hipersensibilitate la medicamentele obținute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alți anticorpi recombinanți umani sau umanizați.

* Sarcină (vezi pct. 4.6)

În vederea îmbunătățirii monitorizării medicamentelor biologice, denumirea și seria de fabricație a medicamentului administrat trebuie consemnate clar.

Pacienții tratați cu bevacizumab prezintă un risc crescut de apariție a perforației gastro-intestinale și de perforație a vezicii biliare. Procesul inflamator intraabdominal poate fi un factor de risc pentru perforațiile gastro-intestinale la pacienții cu carcinom metastazat de colon sau rect și, ca urmare, tratamentul acestor pacienți trebuie făcut cu prudență. Radioterapia efectuată anterior este un factor de risc pentru apariția perforației GI la pacientele cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat tratate cu bevacizumab, toți pacienții cu perforație GI prezentând antecedente de radioterapie. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții la care apare perforație gastro-intestinală.

Pacientele cărora li se administrează bevacizumab pentru tratarea cancerului de col uterin persistent, recurent sau metastazat prezintă un risc crescut de apariție a fistulelor localizate între vagin și orice parte a tractului GI (fistule gastro-intestinal-vaginale). Radioterapia efectuată anterior este un factor de risc major pentru apariția fistulelor GI-vaginale, toate pacientele cu perforație gastro-intestinal-vaginală prezentând antecedente de radioterapie. Recurența neoplaziei în cazul în care există antecedente de radioterapie este un factor de risc important suplimentar în apariția fistulelor GI-vaginale.

În timpul tratamentului cu bevacizumab, pacienții pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistule.

Se va întrerupe definitiv tratamentul cu Zirabev la pacienții cu fistulă traheoesofagiană (TE) sau orice fistulă de Grad 4 [Institutul Național de Cancer din S.U.A. - Criteriile de Terminologie

Comună pentru Evenimente Adverse (NCI-CTCAE versiunea 3)]. Sunt disponibile informații limitate privind continuarea administrării de bevacizumab la pacienții cu alte tipuri de fistulă.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zirabev în cazurile de fistulă internă la alt nivel decât tractul gastro-intestinal.

Bevacizumab poate afecta în sens negativ procesul de cicatrizare a plăgilor. Au fost raportate complicații grave privind cicatrizarea plăgilor, inclusiv complicații la nivelul anastomozei, cu evoluție letală. Tratamentul nu trebuie inițiat timp de cel puțin 28 de zile după o intervenție chirurgicală majoră sau până la vindecarea completă a plăgii chirurgicale. În cazul pacienților care au prezentat complicații ale cicatrizării plăgilor în timpul terapiei, tratamentul trebuie oprit până la vindecarea completă a plăgii. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul când se programează o intervenție chirurgicală.

La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri rare de apariție a fasceitei necrozante, inclusiv cazuri letale. De regulă, această afecțiune este o consecință a complicațiilor privind cicatrizarea plăgilor, perforației gastro-intestinale sau formării de fistule. La pacienții la care apare fasceita necrozantă, tratamentul cu Zirabev trebuie întrerupt, impunându-se instituirea imediată a tratamentului adecvat.

La pacienții tratați cu bevacizumab s-a observat o incidență crescută a hipertensiunii arteriale.

Datele de siguranță clinică sugerează că incidența hipertensiunii arteriale pare a fi dependentă de doză. Înainte de inițierea tratamentului cu Zirabev, hipertensiunea arterială existentă trebuie controlată corespunzător. Nu există date despre efectul bevacizumab la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată la momentul inițierii tratamentului.

În general, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului.

În cele mai multe cazuri, hipertensiunea arterială a fost controlată adecvat utilizând tratamentul antihipertensiv corespunzător situației particulare a pacientului. Utilizarea diureticelor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale nu este recomandată la pacienții care urmează un regim chimioterapic care include cisplatina. Tratamentul cu Zirabev trebuie întrerupt definitiv dacă hipertensiunea arterială semnificativă clinic nu poate fi controlată adecvat cu terapie antihipertensivă sau dacă la acești pacienți apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensivă.

Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Zirabev, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Au fost raportate cazuri rare de pacienți tratați cu bevacizumab care au prezentat semne și simptome asemănătoare SEPR, o boală neurologică rară, caracterizată printre altele de următoarele semne și simptome: convulsii, cefalee, deteriorare a statusului mintal, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferință imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). La pacienții care dezvoltă SEPR, se recomandă tratamentul simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale, și întreruperea tratamentului cu Zirabev. Siguranța reinițierii terapiei cu bevacizumab la pacienții care au avut SEPR nu este cunoscută.

Pacienții cu hipertensiune arterială în antecedente pot să prezinte un risc crescut de apariție a proteinuriei dacă sunt tratați cu bevacizumab. Există dovezi care sugerează că toate gradele de proteinurie (Institutul Național de Cancer din S.U.A. - Criteriile de Terminologie Comună pentru

Evenimente Adverse [NCI-CTCAE versiunea 3]) pot fi dependente de doză. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul testării urinei prin metoda dipstick-urilor, înainte de începerea tratamentului și în timpul tratamentului. La 1,4% din pacienții tratați cu bevacizumab a fost observată proteinurie de gradul 4 (sindrom nefrotic). Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții care dezvoltă sindrom nefrotic (NCI-CTCAE versiunea 3).

În studiile clinice, incidența reacțiilor tromboembolice arteriale, incluzând accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) și infarcte miocardice (IM) a fost mai mare la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu cei tratați numai cu chimioterapie.

Pacienții cărora li se administrează bevacizumab în asociere cu chimioterapie, cu antecedente de tromboembolism arterial, diabet zaharat sau cu vârsta peste 65 ani, prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor tromboembolice arteriale în timpul tratamentului. Trebuie manifestată precauție la tratarea acestor pacienți cu Zirabev.

Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții la care apar reacții tromboembolice arteriale.

În timpul tratamentului cu bevacizumab, pacienții pot prezenta riscul dezvoltării de reacții tromboembolice venoase, incluzând embolism pulmonar.

Pacientele cărora li se administrează bevacizumab în asociere cu paclitaxel și cisplatină pentru tratarea cancerului de col uterin persistent, recurent sau metastazat pot prezenta un risc crescut de apariție a evenimentelor tromboembolice venoase.

Tratamentul cu Zirabev trebuie întrerupt la pacienții cu reacții tromboembolice, care pun viața în pericol (Grad 4), incluzând embolism pulmonar (NCI-CTCAE versiunea 3). Pacienții cu reacții tromboembolice de Grad ≤ 3 trebuie atent monitorizați (NCI-CTCAE versiunea 3).

Pacienții cărora li se administrează bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie, în special hemoragie asociată tumorii. Zirabev trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu hemoragie de Grad 3 sau 4 în timpul tratamentului (NCI-CTCAE versiunea 3) (vezi pct. 4.8).

Pe baza rezultatelor procedurilor imagistice sau a prezenței semnelor și simptomelor, pacienții cu metastaze cerebrale netratate au fost excluși în mod obișnuit din studiile clinice cu bevacizumab. Din acest motiv, la acești pacienți, în studiile clinice randomizate, nu a fost evaluat în mod prospectiv riscul de hemoragii la nivelul SNC (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de sângerare la nivelul SNC și tratamentul cu Zirabev trebuie întrerupt în cazul depistării sângerării intracraniene.

Nu există informații referitoare la profilul de siguranță al bevacizumabului la pacienții cu diateză hemoragică congenitală, coagulopatie dobândită sau la pacienții care utilizează doza maximă de anticoagulante pentru tratamentul tromboembolismului înainte de începerea tratamentului cu bevacizumab, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiile clinice. Ca urmare, la acești pacienți trebuie manifestată prudență înainte de începerea tratamentului. În orice caz, se pare că pacienții care au dezvoltat tromboză venoasă în timpul tratamentului nu au prezentat o frecvențăcrescută a hemoragiilor de Grad 3 sau mai mare atunci când au fost tratați concomitent cu o doză maximă de warfarină și bevacizumab (NCI-CTCAE versiunea 3).

Pacienții cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cărora li se administrează bevacizumab pot prezenta risc de hemoragie pulmonară/hemoptizie gravă, și în unele cazuri letală.

Pacienții cu hemoragie pulmonară/hemoptizie recentă (> 2,5 ml sânge) nu trebuie tratați cu Zirabev.

Reacții similare ICC au fost raportate în studiile clinice. Simptomele au variat de la declinul asimptomatic al fracției de ejecție a ventriculului stâng până la ICC simptomatică, care necesită tratament sau spitalizare. Atunci când sunt tratați pacienții cu boală cardiovasculară semnificativă clinic cum este boala coronariană ischemică preexistentă sau insuficiența cardiacă congestivă, trebuie manifestată prudență în timpul tratamentului cu Zirabev.

Majoritatea pacienților care au dezvoltat ICC aveau cancer mamar metastazat și au urmat anterior tratament cu antracicline, radioterapie la nivelul peretelui toracic stâng sau prezentau alți factori de risc pentru ICC.

La pacienții din studiul AVF3694g la care s-a administrat tratament cu antracicline și care nu au fost anterior tratați cu antracicline nu a fost observată o creștere a incidenței tuturor gradelor de ICC în grupul tratat cu antracicline + bevacizumab, comparativ cu grupul de tratament doar cu antracicline.

Reacțiile de tip ICC de Grad 3 sau mai mare au fost oarecum mai frecvente în rândul pacienților la care s-a administrat bevacizumab în asociere cu chimioterapie, decât la cei la care s-a administrat doar chimioterapie. Acest lucru este în concordanță cu rezultatele pacienților din alte studii efectuate pentru cancerul mamar metastazat, la care nu s-a administrat tratament concomitent cu antracicline (NCI-CTCAE versiunea 3) (vezi pct. 4.8).

O incidență crescută a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau a infecțiilor asociate sau nu cu neutropenie severă (inclusiv câteva decese) a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat regimuri de chimioterapie mielotoxică plus bevacizumab, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Acest lucru a fost observat mai ales în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină sau taxani în tratamentul NSCLC, CMm și în asociere cu paclitaxel și topotecan, în cazul tratamentului pentru cancerul de col uterin persistent, recurent sau metastazat.

Reacții de hipersensibilitate (inclusiv socul anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8)

Pacienții pot prezenta risc de a dezvolta reacții de hipersensibilitate (inclusiv socul anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei. Așa cum este de așteptat pentru orice perfuzie cu un anticorp monoclonal umanizat, se recomandă supravegherea atentă a pacientului în timpul și după administrarea de bevacizumab. Dacă apar astfel de reacții, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament medical corespunzător. Nu se justifică o premedicație sistematică.

La pacienții cu cancer tratați cu bevacizumab, au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea acestora fiind tratați anterior sau concomitent cu bifosfonați administrați intravenos, pentru care

ONM reprezintă un risc identificat. Este necesară o atenție deosebită atunci când se administrează

Zirabev și bifosfonați intravenos, simultan sau secvențial.

Intervențiile stomatologice invazive reprezintă, de asemenea, un factor de risc identificat. Înaintea inițierii tratamentului cu Zirabev trebuie luată în considerare o examinare dentară și o prevenție stomatologică adecvată. La pacienții tratați recent sau care sunt tratați în prezent cu bifosfonați administrați intravenos, intervențiile stomatologice invazive trebuie evitate, dacă este posibil.

Zirabev nu este formulat pentru administrare intravitroasă.

La pacienții cu cancer, ca urmare a utilizării intravitroase - mod de administrare neaprobat - de bevacizumab preparat din flacoane care conțin forma farmaceutică aprobată pentru administrare intravenoasă, au fost raportate cazuri individuale și grupuri de reacții adverse oculare grave. Aceste reacții includ endoftalmită infecțioasă, inflamație intraoculară de tip endoftalmită sterilă, uveită și vitrită, dezlipire de retină, ruptură a epiteliului pigmentar retinian, creștere a tensiunii intraoculare, hemoragie intraoculară, de exemplu hemoragie vitroasă sau hemoragie retiniană și hemoragie conjunctivală. Unele dintre aceste reacții au condus la reducerea acuității vizuale în diferite grade, inclusiv orbire permanentă.

S-a demonstrat că administrarea intravitroasă în tratamentul anti-FCEV a determinat o scădere a concentrației factorului circulant FCEV. Ca urmare a administrării injectabile intravitroase a inhibitorilor FCEV, au fost raportate reacții adverse sistemice, incluzând evenimente hemoragice non-oculare și tromboembolice arteriale.

Bevacizumab poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 4.6 și 4.8). Ca urmare, înainte de începerea tratamentului cu Zirabev, strategiile de conservare a fertilității trebuie discutate cu femeile aflate la vârsta fertilă.

Acest medicament conține 3,0 mg sodiu pe flacon de 4 ml, echivalent cu 0,15% din doza maximă zilnică recomandată (DZR) de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Acest medicament conține 12,1 mg sodiu pe flacon de 16 ml, echivalent cu 0,61din doza maximă zilnică recomandată (DZR) de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Având ca bază rezultatele unor analize farmacocinetice ale populației, nu a fost observată nicio interacțiune relevantă clinic asupra farmacocineticii bevacizumab în urma administrării concomitente cu chimioterapia. Nu au existat diferențe semnificative statistic sau relevante clinic între clearance-ul bevacizumab la pacienții tratați cu bevacizumab în monoterapie, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în asociere cu interferon alfa-2a, erlotinib sau chimioterapice (IFL, 5-FU/LV, carboplatină/paclitaxel, capecitabină, doxorubicină sau cisplatină/gemcitabină).

În cazul administrării concomitente a bevacizumab cu interferon alfa 2a, erlotinib (și metabolitul său activ OSI-420) sau al chimioterapicelor irinotecan (și metabolitul său activ SN38), capecitabină, oxaliplatină (determinat prin măsurarea concentrației libere și totale de săruri de platină) și cisplatină, nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante clinic. Nu se pot formula concluzii în ceea ce privește impactul bevacizumab asupra farmacocineticii gemcitabinei.

În două studii clinice efectuate la pacienții cu carcinom renal metastazat, la 7 din 19 pacienți tratați cu bevacizumab (10 mg/kg la interval de două săptămâni) în asociere cu malat de sunitinib (50 mg zilnic) a fost raportată anemia hemolitică microangiopatică (AHMA).

AHMA este o afecțiune hemolitică în care poate să apară fragmentarea eritrocitelor, anemia și trombocitopenia. În plus, la o parte dintre acești pacienți au fost observate hipertensiune arterială (inclusiv crize hipertensive), creșterea creatininei și simptome neurologice. Toate aceste simptome au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu bevacizumab și malat de sunitinib (vezi

Hipertensiune arterială, Proteinurie, SEPR la pct. 4.4).

În special la pacienții tratați cu terapii pe bază de săruri de platină sau taxani pentru tratamentul

NSCLC și CMm a fost observată o creștere a frecvenței de apariție a neutropeniei severe, neutropeniei febrile sau infecției cu sau fără neutropenie severă (incluzând unele decese).

Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de bevacizumab și radioterapie nu au fost stabilite.

Anticorpii monoclonali ai EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) în asociere cu regimul chimioterapic cu bevacizumab

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pentru tratamentul CmCR, anticorpii monoclonali ai

EGFR nu trebuie administrați în asociere cu chimioterapia care conține bevacizumab. La pacienții cu CmCR, rezultatele din studiile randomizate de fază III, PACCE și CAIRO-2 sugerează că utilizarea anticorpilor monoclonali anti-EGFR, panitumumab și, respectiv cetuximab, în asociere cu bevacizumab plus chimioterapie este însoțită de o scădere a SFP și/sau SG și de o creștere a toxicității, comparativ cu administrarea de bevacizumab plus chimioterapie.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului (și până la 6 luni după tratament).

Nu există date din studiile clinice privind utilizarea bevacizumab la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, incluzând malformații (vezi pct. 5.3). Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează placenta și este de anticipat ca bevacizumab să inhibe angiogeneza la făt și ca urmare se suspectează că determină malformații congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. În perioada ulterioară punerii pe piață, s-au raportat cazuri de anomalii fetale la femeile tratate cu bevacizumab administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute ca având proprietăți embriotoxice (vezi pct. 4.8). Administrarea bevacizumab este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaște dacă bevacizumab se excretă în laptele uman. Deoarece IgG maternă este eliminată în lapte, iar bevacizumab ar putea afecta creșterea și dezvoltarea sugarilor alăptați (vezi pct. 5.3), femeile care alăptează trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului și nu trebuie să alăpteze cel puțin 6 luni după ultima doză de bevacizumab.

Studiile de toxicitate după administrare de doze repetate la animale au arătat că bevacizumab poate avea un efect advers asupra fertilității femelelor (vezi pct. 5.3). În cadrul unui studiu clinic de fază

III, în tratamentul adjuvant la pacienți cu cancer de colon, un substudiu efectuat la femei în premenopauză a arătat o incidență crescută a cazurilor noi de insuficiență ovariană în grupul tratat cu bevacizumab, comparativ cu grupul de control. După întreruperea tratamentului cu bevacizumab, funcția ovariană s-a restabilit la majoritatea pacientelor. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilității nu sunt cunoscute.

Bevacizumab nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, au fost raportate stări de somnolență și sincopă asociate utilizării bevacizumab (vezi tabelul 1 de la pct. 4.8). Dacă pacienții prezintă simptome care le afectează vederea, capacitatea de concentrare sau de reacție, trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor.

Profilul general de siguranță al bevacizumab a fost studiat în studii clinice care au inclus peste 5700 de pacienți cu diferite malignități, tratați în principal cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie.

Cele mai grave reacții adverse au fost:

* Perforații gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).

* Hemoragii, incluzând hemoragie pulmonară/hemoptizie, mai frecventă la pacienții cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (vezi pct. 4.4).

* Tromboembolism arterial (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse observate în studiile clinice la pacienții tratați cu bevacizumab au fost: hipertensiune arterială, fatigabilitate sau astenie, diaree și durere abdominală.

Analiza datelor de siguranță clinică sugerează că apariția hipertensiunii arteriale și proteinuriei în timpul tratamentului cu bevacizumab pare să fie dependentă de doză.

Reacțiile adverse prezentate în această secțiune se încadrează în următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelele 1 și 2 prezintă reacțiile adverse asociate cu utilizarea bevacizumab în asociere cu diferite regimuri chimioterapice pentru indicații terapeutice multiple, clasificate pe sisteme și organe de

MedDRA.

Tabelul 1 prezintă, în funcție de frecvență, toate reacțiile adverse care s-au dovedit a avea o relație de cauzalitate cu administrarea de bevacizumab, prin:

* incidențele lor comparative observate între brațele de tratament din studiul clinic (cu o diferență de cel puțin 10%, comparativ cu brațul de control pentru reacțiile de Grad 1-5 conform NCI-CTCAE sau cu o diferență de cel puțin 2%, comparativ cu brațul de control pentru reacțiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE),

* studiile privind siguranța desfășurate după autorizare,

* raportările spontane,

* studiile epidemiologice/non-intervenționale sau studiile observaționale,

* sau pe baza evaluării unor rapoarte individuale de caz.

Tabelul 2 prezintă frecvența reacțiilor adverse severe. Reacțiile severe sunt definite ca reacțiiadverse care prezintă o diferență de cel puțin 2% comparativ cu brațul de control în studiile clinice, în ceea ce privește reacțiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, Tabelul 2 include reacții adverse care sunt considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe.

Reacțiile adverse apărute după punerea pe piață sunt incluse atât în Tabelul 1, cât și în Tabelul 2, după caz. În Tabelul 3 sunt prezentate informații detaliate cu privire la aceste reacții apărute după punerea pe piață.

Reacțiile adverse sunt adăugate la categoria de frecvență corespunzătoare, în tabelele de mai jos, conform celei mai mari incidențe, observate în oricare dintre indicațiile terapeutice.

În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Câteva reacții adverse sunt reacții observate frecvent pentru chimioterapie; cu toate acestea, bevacizumab poate agrava aceste reacții când este asociat cu medicamente chimioterapice.

Exemplele includ sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare apărut în urma asocierii cu doxorubicină lipozomală pegylată sau capecitabină, neuropatie senzitivă periferică în cazul asocierii cu paclitaxel sau oxaliplatină, modificări ale unghiilor sau alopecie în cazul asocierii cu paclitaxel și paronichie în cazul asocierii cu erlotinib.

Tabelul 1 Reacții adverse în funcție de frecvență

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme și organe frecvente necunoscută

Infecții și infestări Sepsis, Abcesb,d, Fasceită

Celulită, Infecție, necrozantăa

Infecție la nivelul tractului urinar

Tulburări Neutropenie Anemie, hematologice și febrilă, Limfopenielimfatice Leucopenie,

Neutropenieb,

Tulburări ale Hipersensibilitate, Socul sistemului imunitar Reacții la anafilactica,dadministrarea perfuzieia,b,d

Tulburări metabolice Anorexie, Deshidratareși de nutriție Hipomagneziemie,

Tulburări ale Neuropatie Accident vascular Sindromul Encefalopatie sistemului nervos senzitivă cerebral, Sincopă, encefalopati hipertensivăperifericăb, Somnolență ei

Dizartrie, Cefalee, posterioare

Disgeuzie reversibilea,b,d

Tulburări oculare Tulburare oculară,

Creștere a secreției lacrimale

Tulburări cardiace Insuficiență cardiacă congestivăb,d,

Tahicardie supraventriculară

Tulburări vasculare Hipertensiune Tromboembolism Anevrisme și arterialăb,d, (arterial)b,d, disecții arteriale,

Tromboembolism Hemoragieb,d, Microangiopatie (venos)b,d Tromboză trombotică venoasă profundă renalăa,b

Tulburări respiratorii, Dispnee, Rinită, Hemoragie Hipertensiune toracice și Epistaxis, Tuse pulmonară/Hemo pulmonarăa,mediastinale ptizieb,d, Perforație a

Embolism septului nazalapulmonar,

Hipoxie,

Disfoniea

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme și organe frecvente necunoscută

Tulburări gastro- Hemoragie rectală, Perforație gastro- Ulcer gastro-intestinale Stomatită, intestinalăb,d, intestinala

Constipație, Perforație

Diaree, Greață, intestinală, Ileus,

Vărsături, Durere Obstrucție abdominală intestinală, Fistule recto-vaginaled,e,

Tulburare gastro-intestinală,

Proctalgie

Tulburări Perforație a hepatobiliare vezicii biliarea,b

Afecțiuni cutanate și Complicații ale Sindrom de ale țesutului cicatrizării eritrodisestezie subcutanat plăgilorb,d, palmo-plantară

Dermatită exfoliativă,

Xerodermie,

Decolorare a pielii

Tulburări musculo- Artralgie Fistulăb,d, Osteonecroză de scheletice și ale Mialgie Slăbiciune maxilara,bțesutului conjunctiv musculară, Osteonecroză alta

Dorsalgie decât cea maxilarăa,f

Tulburări renale și Proteinurieb,dale căilor urinare

Tulburări ale Insuficiență Durere pelvinăaparatului genital și ovarianăb,c,dsânului

Afecțiuni Anomalii fetalea,bcongenitale, familiale și genetice

Tulburări generale și Astenie, Letargiela nivelul locului de Fatigabilitate, administrare Pirexie, Durere,

Inflamație a mucoaselor

Investigații Scădere ponderalădiagnostice

În cazul în care, în cadrul studiilor clinice, evenimentele au fost considerate ca fiind atât reacții adverse de orice grad, cât și de grad 3-5, a fost raportată cea mai mare frecvență observată la pacienți.

Datele nu sunt ajustate în funcție de durata diferită de tratament.

a Pentru mai multe informații, vezi Tabelul 3 'Reacții adverse raportate după punerea pe piață”.b Termenii reprezintă un grup de evenimente care descriu mai degrabă un concept medical decât o singură afecțiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Dicționar medical pentru activități de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeași fiziopatologie de bază (de exemplu, reacțiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu și alte reacții trombotice arteriale).

c Pe baza unui substudiu din NSABP C-08 cu 295 de paciențid Pentru informații suplimentare vezi mai jos, la pct. 'Informații suplimentare privind anumite reacții adverse grave”.

e Fistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale.f Observat doar în cazul copiilor și adolescenților

Tabelul 2 Reacții adverse severe în funcție de frecvență

Clasificarea pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme frecvente necunoscutăși organe

Infecții și Sepsis, Celulită, Fasceită infestări Abcesa,b, necrozantăc

Infecție,

Infecție la nivelul tractului urinar

Tulburări Neutropenie Anemie, hematologice și febrilă, Limfopenielimfatice Leucopenie,

Neutropeniea,

Tulburări ale Hipersensibilita Socul sistemului te, Reacții la anafilacticb,cimunitar administrarea perfuzieia,b,c

Tulburări Deshidratare, metabolice și de Hiponatremienutriție

Tulburări ale Neuropatie Accident Sindrom de sistemului senzitivă vascular encefalopatie nervos perifericăa cerebral, posterioară

Sincopă, reversibilăa,b,c,

Somnolență, Encefalopatie

Cefalee hipertensivăc

Tulburări Insuficiență cardiace cardiacă congestivăa,b,

Tahicardie supraventriculară

Tulburări Hipertensiune Tromboembolis Anevrisme și vasculare arterialăa,b m arteriala,b, disecții

Hemoragiea,b, arteriale,

Tromboembolis Microangiopatim (venos)a,b, e trombotică

Tromboză renalăb,cvenoasă profundă

Tulburări Hemoragie Hipertensiune respiratorii, pulmonară/Hem pulmonarăc, toracice și optiziea,b, Perforație a mediastinale Embolism septului nazalcpulmonar,

Epistaxis,

Dispnee,

Hipoxie

Tulburări Diaree, Greață, Perforație Perforație gastro- Vărsături, gastro- gastro-intestinale Durere intestinală, intestinalăa,b, abdominală Ileus, Ulcer gastro-

Obstrucție intestinalc, intestinală, Hemoragie

Fistule recto- rectalăvaginalec,d,

Tulburare gastro-intestinală,

Stomatită,

Clasificarea pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență aparate, sisteme frecvente necunoscutăși organe

Proctalgie

Tulburări Perforație a hepatobiliare vezicii biliareb,c

Afecțiuni Complicații ale cutanate și ale cicatrizării țesutului plăgilora,b, subcutanat Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară

Tulburări Fistulăa,b, Osteonecroză musculo- Mialgie, de maxilarb,cscheletice și ale Artralgie, țesutului Slăbiciune conjunctiv musculară,

Dorsalgie

Tulburări renale Proteinuriea,bși ale căilor urinare

Tulburări ale Durere pelvină Insuficiență aparatului ovarianăa,bgenital și sânului

Afecțiuni Anomalii congenitale, fetalea,cfamiliale și genetice

Tulburări Astenie, Durere, generale și la Fatigabilitate Letargie, nivelul locului Inflamație a de administrare mucoaselor

Tabelul 2 prezintă frecvența reacțiilor adverse severe. Reacțiile severe sunt definite ca reacții adverse care prezintă cel puțin o diferență de 2% comparativ cu brațul de control în studiile clinice, în ceea ce privește reacțiile de Grad 3-5 clasificate conform NCI-CTCAE. De asemenea, Tabelul 2 include reacții adverse care sunt considerate de DAPP ca fiind semnificative din punct de vedere clinic sau severe. Aceste reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic au fost raportate în studiile clinice, însă reacțiile de grad 3-5 nu au atins pragul de cel puțin o diferență de 2% comparativ cu brațul de control. Tabelul 2 include, de asemenea, reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic care au fost observate numai în perioada ulterioară punerii pe piață și de aceea, frecvența și gradul conform NCI-CTCAE nu sunt cunoscute. Prinurmare, aceste reacții semnificative din punct de vedere clinic au fost incluse în Tabelul 2 în coloana denumită 'Cu frecvență necunoscută”.

a Termenii reprezintă un grup de evenimente care descriu mai degrabă un concept medical decât o singură afecțiune sau un termen preferat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities - Dicționar medical pentru activități de reglementare). Acest grup de termeni medicali poate implica aceeași fiziopatologie de bază (de exemplu, reacțiile tromboembolice arteriale includ accident vascular cerebral, infarct miocardic, accident ischemic tranzitoriu și alte reacții trombotice arteriale).

b Pentru informații suplimentare vezi mai jos, la pct. 'Informații suplimentare privind anumite reacții adverse grave”.

c Pentru mai multe informații, vezi Tabelul 3 'Reacții adverse raportate după punerea pe piață”.d Fistulele recto-vaginale sunt fistulele cele mai frecvente din categoria fistulelor GI-vaginale.

Bevacizumab a fost asociat cu cazuri severe de perforație gastro-intestinală.

Perforațiile gastro-intestinale au fost raportate în studiile clinice cu o incidență de mai puțin de 1% la pacienții cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici non-scuamos, cu o incidență de până la 1,3% la pacienții cu cancer mamar metastazat, cu o incidență de până la 2% la pacienții cu cancer renal metastazat sau la pacientele cu cancer ovarian și de până la 2,7% (inclusiv fistulă gastro-intestinală și abces) la pacienții cu cancer colorectal metastazat. Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat cazuri de perforații GI (toate gradele) la 3,2% dintre paciente, toate pacientele prezentând antecedente de radioterapie pelvină. Apariția acestor evenimente a variat ca tip și severitate, situându-se de la imagini aerice observate pe radiografia abdominală simplă, care s-au rezolvat fără tratament, până la perforație intestinală cu abces abdominal și deces. În unele cazuri, era prezentă o inflamație intraabdominală preexistentă, fie de la boala ulceroasă gastrică, necroza tumorală, diverticulita sau de la colita asociată chimioterapiei.

Decesul a fost raportat la aproximativ o treime din cazurile grave de perforații gastro-intestinale, reprezentând 0,2% - 1% din numărul total al pacienților tratați cu bevacizumab.

În studiile clinice cu bevacizumab, au fost raportate fistule gastro-intestinale (de toate gradele), cu o incidență de până la 2% la pacienții cu cancer colorectal metastazat și cancer ovarian metastazat, dar mai puțin frecvent la pacienții cu alte tipuri de neoplazii.

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat, incidența fistulelor GI-vaginale a fost de 8,3% la pacientele tratate cu bevacizumab și de 0,9% la cele din grupul de control, toate pacientele prezentând antecedente de radioterapie pelvină.

Frecvența de apariție a fistulelor GI-vaginale în grupul tratat cu bevacizumab + chimioterapie a fost mai mare la pacientele care au prezentat recurență și care au avut antecedente de radioterapie (16,7%), comparativ cu pacientele fără radioterapie în antecedente și/sau fără recurențe la nivelul câmpului de radioterapie anterior (3,6%). Frecvențele corespunzătoare în grupul de control la care s-a administrat numai chimioterapie au fost de 1,1%, față de respectiv 0,8%. Pacientele la care apar fistule GI-vaginale pot dezvolta, de asemenea, ocluzii intestinale și pot necesita intervenții chirurgicale, precum și stomii de deviere.

Utilizarea bevacizumab a fost asociată cu cazuri grave de fistule, incluzând reacții letale.

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (GOG-240), la 1,8% dintre pacientele tratate cu bevacizumab și la 1,4% dintre pacientele din grupul de control s-au raportat cazuri de apariție a fistulelor care nu au fost localizate la nivel gastro-intestinal-vaginal, la nivelul vezicii urinare sau tractului genital feminin.

Raportări mai puțin frecvente (≥ 0,1% până la < 1%) pentru fistule care apar în alte zone din organism decât la nivelul tractului gastro-intestinal (de exemplu, fistule bronhopleurale și biliare) au fost observate pentru indicații terapeutice variate. Cazuri de fistule au fost raportate și în perioada după punerea pe piață.

Reacțiile au fost raportate în momente de timp diferite în cursul tratamentului, variind de la o săptămână până la mai mult de 1 an de la inițierea tratamentului cu bevacizumab, majoritatea reacțiilor apărând în cursul primelor 6 luni de terapie.

Deoarece bevacizumab poate afecta negativ procesul de cicatrizare al plăgilor, pacienții supuși unei intervenții chirurgicale importante în ultimele 28 de zile au fost excluși de la înrolarea în studiile clinice de fază III.

În studiile clinice pentru carcinom metastazat de colon sau de rect s-a observat că, la pacienții care au fost supuși unei intervenții chirurgicale importante cu 28 până la 60 de zile înainte de începerea tratamentului cu bevacizumab, nu a existat un risc crescut de sângerare postoperatorie sau complicații ale cicatrizării plăgilor. A fost observată o incidență crescută a sângerării postoperatorii sau a complicațiilor cicatrizării plăgilor, apărute în interval de 60 de zile de la intervenția chirurgicală importantă, la pacienții tratați cu bevacizumab în momentul intervenției chirurgicale.

Incidența a variat între 10% (4/40) și 20% (3/15).

Au fost raportate complicații grave ale cicatrizării plăgilor, incluzând complicații la nivelul anastomozei, unele dintre acestea ducând la deces.

Complicații ale cicatrizării plăgilor de Grad 3-5 au fost observate în studiile clinice la până la 1,1% dintre pacienții cu cancer mamar metastazat și recidivant local, cărora li s-a administrat bevacizumab, comparativ cu până la 0,9% dintre pacienții din brațele de control (NCI-CTCAE versiunea 3).

În studiile clinice la paciente cu cancer ovarian, au fost observate complicații ale cicatrizării plăgilor de Grad 3-5 la până la 1,8% dintre pacientele din brațul de tratament cu bevacizumab, comparativ cu 0,1% dintre pacientele din brațul de control (NCI-CTCAE versiunea 3).

În studiile clinice, cu excepția studiului JO25567, incidența totală a hipertensiunii arteriale (toate gradele) a variat între valori de până la 42,1% în brațele de tratament în care a fost administrat bevacizumab, comparativ cu până la 14% în brațele de control. Incidența totală a hipertensiunii arteriale de Grad 3 și 4 conform NCI-CTC la pacienții tratați cu bevacizumab a variat de la 0,4% la 17,9%. Hipertensiunea arterială de Grad 4 (criza hipertensivă) a apărut la până la 1,0% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 0,2% dintre pacienții tratați numai cu același tip de chimioterapie.

În studiul JO25567, hipertensiunea arterială de orice grad a fost observată la 77,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu erlotinib ca terapie de primă linie pentru NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare ale EGFR, comparativ cu 14,3% dintre pacienții tratați numai cu erlotinib. Incidența hipertensiunii arteriale de grad 3 a fost de 60,0% la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu erlotinib, comparativ cu 11,7% la pacienții tratați numai cu erlotinib.

Nu au existat evenimente de hipertensiune arterială de grad 4 sau 5.

Hipertensiunea arterială a fost în general controlată adecvat cu antihipertensive cu administrare orală, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, diureticele și blocantele canalelor de calciu.

Rareori a condus la întreruperea tratamentului cu bevacizumab sau spitalizare.

Au fost raportate cazuri foarte rare de encefalopatie hipertensivă, din care unele au fost letale.

Riscul hipertensiunii arteriale asociate tratamentului cu bevacizumab nu s-a corelat cu caracteristicile inițiale ale pacienților, boala existentă sau tratamentul concomitent.

La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri rare care au prezentat semne și simptome asemănătoare SEPR, o tulburare neurologică rară. Simptomatologia poate include convulsii, cefalee, deteriorare a statusului mental, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Tabloul clinic al SEPR este adesea nespecific și, prin urmare, diagnosticul de

SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferință prin IRM.

La pacienții care dezvoltă SEPR, se recomandă recunoașterea precoce a simptomelor și tratamentul prompt al simptomelor specifice, inclusiv controlul hipertensiunii arteriale (dacă este asociat cu hipertensiune arterială severă, necontrolată), în plus față de întreruperea tratamentului cu bevacizumab. De obicei, simptomele se remit sau se ameliorează în decursul a câtorva zile de la întreruperea tratamentului, deși unii pacienți au prezentat sechele neurologice. Siguranța reinițierii terapiei cu bevacizumab la pacienții care au avut SEPR nu este cunoscută.

În cadrul studiilor clinice au fost raportate 8 cazuri de SEPR. Două din cele opt cazuri nu au avut confirmare radiologică prin IRM.

În studiile clinice, proteinuria a fost raportată la 0,7% până la 54,7% dintre pacienții tratați cu bevacizumab.

Proteinuria a variat în severitate de la proteinurie clinic asimptomatică, tranzitorie, proteinurie 'în urme”, până la sindrom nefrotic, în majoritatea cazurilor fiind prezentă proteinurie de Grad 1 (NCI-

CTCAE versiunea 3). Proteinuria de Grad 3 a fost raportată la până 10,9% dintre pacienții tratați.

Proteinuria de Grad 4 (sindrom nefrotic) a fost observată la un procent de până la 1,4% dintre pacienții tratați. Testarea proteinuriei este recomandată înainte de inițierea terapiei cu Zirabev. În majoritatea studiilor clinice, concentrații ale proteinelor din urină ≥ 2 g/24 de ore au determinat întreruperea administrării bevacizumab, până la recuperarea la valori < 2 g/24 de ore.

În studiile clinice pentru toate indicațiile terapeutice, incidența generală a reacțiilor hemoragice de

Grad 3-5 NCI-CTCAE versiunea 3, a variat de la 0,4% până la 6,9% dintre pacienții tratați cu bevacizumab, comparativ cu până la 4,5% dintre pacienții tratați cu chimioterapie din grupul de control.

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat cazuri de reacții hemoragice de gradul 3-5 la până la 8,3% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și topotecan, comparativ cu până la 4,6% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și topotecan.

Reacțiile hemoragice care au fost observate în studiile clinice au fost în mod predominant hemoragie asociată tumorii (vezi mai jos) sau hemoragie minoră cutaneo-mucoasă (de exemplu, epistaxis).

Hemoptizia/hemoragia pulmonară importantă sau masivă a fost observată, în principal, în studiile clinice la pacienții cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC). Factorii de risc posibili includ tipul histologic cu celule scuamoase, tratamentul cu substanțe antireumatice/antiinflamatoare, tratamentul cu anticoagulante, radioterapie anterioară, terapie cu bevacizumab, antecedente de ateroscleroză anterioare inițierii tratamentului, localizarea centrală a tumorii și cavitația tumorii înainte sau în timpul terapiei. Singurele variabile care au demonstrat o corelație semnificativă statistic cu sângerarea au fost terapia cu bevacizumab și tipul histologic cu celule scuamoase. Pacienții cu NSCLC cu tipul histologic scuamos identificat sau cu tip mixt cu histologie predominantă de celule scuamoase au fost excluși din studiile clinice ulterioare de fază

III, în timp ce pacienții cu histologie tumorală neidentificată au fost incluși.

La pacienții cu NSCLC, excluzând tipul histologic cu celule predominant scuamoase, reacțiile de toate gradele au fost observate cu o frecvență de până la 9,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab plus chimioterapie, comparativ cu până la 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Reacțiile de Grad 3-5 au fost observate la un procent de până la 2,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab plus chimioterapie, comparativ cu < 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie (NCI-CTCAE versiunea 3). Hemoragia/hemoptizia pulmonară importantă sau masivă poate să apară brusc și la până la două treimi dintre cazurile grave de hemoragie pulmonară a dus la deces.

Hemoragiile gastro-intestinale, inclusiv rectoragie și melenă au fost raportate la pacienții cu cancer colorectal, și au fost evaluate ca fiind hemoragii asociate tumorii.

Hemoragii asociate tumorii au fost, de asemenea, observate rar și la alte tipuri și localizări ale tumorilor, incluzând cazuri de sângerare la nivelul sistemului nervos central (SNC) la pacienții cu metastaze la nivelul SNC (vezi pct. 4.4).

Incidența sângerărilor la nivelul SNC la pacienți cu metastaze ale SNC netratate cărora li se administra bevacizumab nu a fost evaluată prospectiv în studii clinice randomizate. Într-o analiză exploratorie retrospectivă a datelor din 13 studii clinice randomizate finalizate la pacienți cu diferite tipuri de tumori, 3 pacienți cu metastaze cerebrale din 91 (3,3%) au prezentat sângerări la nivelul

SNC (toate de Grad 4) când au fost tratați cu bevacizumab, comparativ cu un caz (Grad 5) din 96 de pacienți (1%) care nu au fost expuși la bevacizumab. În două studii finalizate ulterior, la pacienții cu metastaze cerebrale tratate (care au inclus în jur de 800 de pacienți), la momentul analizei interimare de siguranță, a fost raportat un caz de hemoragie de Grad 2 la nivelul SNC din 83 de subiecți tratați cu bevacizumab (1,2%) (NCI-CTCAE versiunea 3).

În toate studiile clinice, hemoragia cutaneo-mucoasă a fost observată la până la 50% dintre pacienții tratați cu bevacizumab. Cel mai frecvent eveniment raportat a fost epistaxis de Grad 1 NCI-CTCAE versiunea 3 care a avut o durată de mai puțin de 5 minute, s-a rezolvat fără intervenție medicală și nu a necesitat modificarea regimului de tratament cu bevacizumab. Datele de siguranță clinică sugerează că incidența hemoragiei cutaneo-mucoase minore (de exemplu, epistaxis) poate fi dependentă de doză.

Au existat, de asemenea, reacții mai puțin frecvente de hemoragii cutaneo-mucoase cu alte localizări, cum sunt sângerări gingivale sau vaginale.

O creștere a incidenței reacțiilor tromboembolice arteriale a fost observată la pacienții tratați cu bevacizumab pentru diferite indicații terapeutice, inclusiv accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, accidente ischemice tranzitorii și alte reacții tromboembolice arteriale.

În studiile clinice, incidența generală a reacțiilor tromboembolice arteriale s-a situat până la 3,8% în brațele de tratament care conține bevacizumab, comparativ cu până la 2,1% în brațele de control cu chimioterapie. La 0,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab s-a raportat deces, comparativ cu 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. Accidentevasculare cerebrale (inclusiv accidente ischemice tranzitorii) au fost raportate la până la 2,7% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu până la 0,5% dintre pacienții tratați doar cu chimioterapie. Infarctul miocardic a fost raportat la până la 1,4% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu până la 0,7% dintre pacienții tratați doar cu chimioterapie.

Într-un studiu clinic, AVF2192g, care a evaluat bevacizumab în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic, au fost incluși pacienți cu cancer colorectal metastazat care nu au fost candidați pentru tratament cu irinotecan. În acest studiu, reacțiile tromboembolice arteriale au fost observate la 11% (11/100) dintre pacienți, comparativ cu 5,8% (6/104) în grupul de control cu chimioterapie.

În studiile clinice, incidența reacțiilor tromboembolice venoase a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu cei cărora li s-a administrat numai chimioterapie de control. Reacțiile tromboembolice venoase includ tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar și tromboflebită.

În studiile clinice pentru indicații terapeutice diferite, incidența generală a reacțiilor tromboembolice venoase a variat de la 2,8% până la 17,3% dintre pacienții tratați cu bevacizumab, comparativ cu 3,2% până la 15,6% în brațele de control.

Reacțiile tromboembolice venoase de Grad 3-5 (NCI-CTCAE versiunea 3) au fost raportate la până la 7,8% dintre pacienții tratați cu chimioterapie plus bevacizumab, comparativ cu până la 4,9% dintre pacienții tratați numai cu chimioterapie (diferite indicații, excluzând cancerul de col uterin persistent, recurent sau metastazat).

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat evenimente tromboembolice venoase de grad 3-5 la până la 15,6% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și cisplatină, comparativ cu până la 7,0% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și cisplatină.

Pacienții care au prezentat o reacție tromboembolică venoasă pot prezenta un risc mai mare de recurență dacă li se administrează bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ numai cu chimioterapia.

În studiile clinice cu bevacizumab, insuficiența cardiacă congestivă (ICC) a fost observată pentru toate indicațiile terapeutice legate de cancer studiate până acum, dar a apărut, în principal, la pacienții cu cancer mamar metastazat. În patru studii clinice de fază III (AVF2119g, E2100,

BO17708 și AVF3694g), la pacienți cu cancer mamar metastazat, a fost raportată ICC de Grad 3 (NCI-CTCAE versiunea 3) sau mai mare la până la 3,5% dintre pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu până la 0,9% în brațele de control. La pacienții din studiul

AVF3694g cărora li s-au administrat antracicline concomitent cu bevacizumab, incidențele ICC de

Grad 3 sau mai mare pentru brațele respective de tratament cu bevacizumab și de control au fost similare cu cele din alte studii efectuate pentru cancerul mamar metastazat: 2,9% în brațul cu antracicline + bevacizumab și 0% în brațul cu antracicline + placebo. În plus, în studiul AVF3694g incidențele tuturor gradelor de ICC au fost similare între brațele de tratament cu antracicline + bevacizumab (6,2%) și cel cu antracicline + placebo (6,0%).

Majoritatea pacienților care au dezvoltat ICC în timpul studiilor cu CMm au prezentat ameliorarea simptomelor și/sau a funcției ventriculului stâng ca urmare a tratamentului medical corespunzător.

În majoritatea studiilor clinice cu bevacizumab, pacienții cu ICC preexistentă, clasa II-IV NYHA (New York Heart Association) au fost excluși, prin urmare nu există informații disponibile privind riscul ICC la această grupă de pacienți.

Expunerea anterioară la antracicline și/sau radioterapia anterioară la nivelul peretelui toracic pot fi factori de risc potențiali pentru dezvoltarea ICC.

În studiile clinice la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari la care s-a administrat bevacizumab cu o doză cumulativă de doxorubicină mai mare de 300 mg/m² a fost observată o incidență crescută a ICC. Acest studiu clinic de fază III a comparat rituximab/ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab cu R-

CHOP fără bevacizumab. În timp ce incidența ICC a fost, în ambele brațe, peste cea observată anterior în terapia cu doxorubicină, rata a fost mai mare în brațul R-CHOP plus bevacizumab.

Aceste rezultate sugerează că, pentru pacienții expuși la doze cumulative de doxorubicină mai mari de 300 mg/m² atunci când este asociată cu bevacizumab, trebuie avute în vedere observarea clinică atentă și evaluări cardiace adecvate.

Reacții de hipersensibilitate(inclusiv socul anafilactic)/reacții la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4 și Experiența după punerea pe piață de mai jos)

În unele studii clinice au fost raportate mai frecvent reacții anafilactice și de tip anafilactoid la pacienții tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, decât la cei la care se administrează doar chimioterapie. Incidența acestor reacții în câteva studii clinice cu bevacizumab este frecventă (până la 5% la pacienții tratați cu bevacizumab).

Într-un studiu clinic desfășurat la paciente cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat (studiul GOG-0240), s-au raportat infecții de grad 3-5 la până la 24% dintre pacientele tratate cu bevacizumab în asociere cu paclitaxel și topotecan, comparativ cu până la 13% dintre pacientele tratate cu paclitaxel și topotecan.

În NSABP C-08, un studiu de fază III cu bevacizumab în tratamentul adjuvant la pacienți cu cancer de colon, la 295 de femei în premenopauză, a fost evaluată incidența cazurilor noi de insuficiență ovariană, definită ca prezența amenoreei pe o perioadă de 3 luni sau mai mare, valorile FSH ≥ 30 mUI/ml și un test de sarcină β-HCG seric negativ. Noi cazuri de insuficiență ovariană au fost raportate la 2,6% dintre pacientele din grupul de tratament cu mFOLFOX-6, comparativ cu 39% din grupul de tratament cu mFOLFOX-6 + bevacizumab. După întreruperea tratamentului cu bevacizumab, funcția ovariană s-a restabilit la 86,2% dintre femeile evaluate. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu bevacizumab asupra fertilității nu sunt cunoscute.

Scăderea numărului neutrofilelor, scăderea numărului leucocitelor și prezența proteinelor în urină pot fi asociate cu tratamentul cu bevacizumab.

În studiile clinice, la pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab, următoarele modificări de

Grad 3 și 4 (NCI-CTCAE versiunea 3) ale probelor de laborator au apărut cu o diferență de cel puțin 2%, comparativ cu grupurile corespunzătoare de control: hiperglicemie, scădere a valorii hemoglobinei, hiperkaliemie, hiponatremie, scădere a numărului de leucocite și creștere a ratei internaționale normalizate (INR).

Studiile clinice au arătat că valorile crescute tranzitoriu ale concentrației plasmatice a creatininei (variind între 1,5 - 1,9 ori față de nivelul de la momentul inițial), atât cu, cât și fără proteinurie, se asociază cu utilizarea de bevacizumab. Creșterea observată a concentrației plasmatice a creatininei nu s-a asociat cu o incidență mai mare a manifestărilor clinice de insuficiență renală la pacienții tratați cu bevacizumab.

În studiile clinice randomizate, vârsta > 65 de ani a pacienților a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a reacțiilor tromboembolice arteriale, inclusiv accidente vasculare cerebrale (AVC), accidente ischemice tranzitorii (AIT) și infarct miocardic (IM). Alte reacții cu o frecvență mai mare, observate la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, au fost leucopenie și trombocitopenie de Grad 3-4 (NCI-CTCAE versiunea 3); și neutropenie de toate gradele, diaree, greață, cefalee și fatigabilitate,comparativ cu pacienții cu vârsta ≤ 65 de ani tratați cu bevacizumab (vezi pct. 4.4 și 4.8 la

Tromboembolism). Într-un studiu clinic, incidența cazurilor de hipertensiune arterială de grad ≥ 3 a fost de două ori mai mare la pacienții cu vârsta > 65 de ani, decât la grupul cu pacienți mai tineri (< 65 de ani). Într-un studiu efectuat la paciente cu cancer ovarian recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, au fost raportate, de asemenea, cazuri de alopecie, inflamație a mucoaselor, neuropatie senzitivă periferică, proteinurie și hipertensiune arterială, care au apărut cu o frecvență mai mare cu cel puțin 5% în brațul de tratament cu CT + BV, la pacientele tratate cu bevacizumab cu vârsta ≥ 65 de ani, comparativ cu pacientele tratate cu bevacizumab cu vârsta < 65 de ani.

Nu s-a observat o creștere a incidenței altor reacții, inclusiv perforație gastro-intestinală, complicații ale cicatrizării plăgilor, insuficiență cardiacă congestivă și hemoragie la pacienții vârstnici (> 65 de ani) cărora li s-a administrat bevacizumab, comparativ cu cei cu vârsta ≤ 65 de ani tratați cu bevacizumab.

Siguranța și eficacitatea bevacizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

În studiul BO25041 efectuat cu bevacizumab asociat cu radioterapie (RT) postoperatorie și terapie adjuvantă și concomitentă cu temozolomid utilizată la copii și adolescenți nou-diagnosticați cu gliom de grad înalt cerebelar sau peduncular, localizat supratentorial sau infratentorial, profilul de siguranță a fost comparabil cu cel observat în alte tipuri de tumori la pacienți adulți tratați cu bevacizumab.

În studiul BO20924 cu bevacizumab și standardul actual de îngrijire pentru rabdomiosarcom și sarcom de țesuturi moi altul decât rabdomiosarcom, profilul de siguranță la copiii tratați cu bevacizumab a fost comparabil cu cel observat la adulții tratați cu bevacizumab.

Bevacizumab nu este aprobat pentru utilizarea la pacienții cu vârsta sub 18 ani. Raportările publicate în literatura de specialitate prezintă cazuri de osteonecroză alta decât cea maxilară la pacienții cu vârsta sub 18 ani tratați cu bevacizumab.

Tabelul 3 Reacții adverse raportate după punerea pe piață

Aparate, sisteme și Reacții (frecvența*)organe (ASO)

Infecții și infestări Fasceită necrozantă, de regulă ca o consecință a complicațiilor cicatrizării plăgilor, perforații gastro-intestinale sau formare de fistule (rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4)

Tulburări ale Reacții de hipersensibilitate și reacții la administrarea perfuziei ( sistemului imunitar frecvente) cu următoarele manifestări asociate posibile:

dispnee/dificultate la respirație, hiperemie facială/eritem/erupție cutanată tranzitorie, hipotensiune sau hipertensiune arterială, scăderea saturației de oxigen, durere toracică, frisoane și greață/vărsături (vezi, de asemenea pct.4.4 și Reacții de hipersensibilitate/reacții la administrarea perfuziei de mai sus).

Socul anafilactic (rare) (vezi de asemenea pct. 4.4)

Tulburări ale Encefalopatie hipertensivă (foarte rar) (vezi de asemenea pct. 4.4 șisistemului nervos Hipertensiune arterială la pct. 4.8)

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR), (rar) (vezi de asemenea pct. 4.4)

Tulburări vasculare Microangiopatie trombotică renală, care se poate manifesta clinic prin proteinurie (cu frecvență necunoscută), cu sau fără administrarea concomitentă de sunitinib. Pentru informații suplimentare privind proteinuria vezi pct. 4.4 și Proteinurie la pct. 4.8.

Tulburări respiratorii, Perforație de sept nazal (cu frecvență necunoscută) toracice și mediastinale

Hipertensiune pulmonară (cu frecvență necunoscută)

Disfonie (frecvent)

Tulburări gastro- Ulcer gastro-intestinal (cu frecvență necunoscută)intestinale

Tulburări Perforație a vezicii biliare (cu frecvență necunoscută)hepatobiliare

Aparate, sisteme și Reacții (frecvența*)organe (ASO)

Tulburări musculo- La pacienții tratați cu bevacizumab au fost raportate cazuri de scheletice și ale osteonecroză de maxilar (ONM), majoritatea dintre acestea apărând la țesutului conjunctiv pacienții la care s-au identificat factori de risc pentru ONM, în special expunerea la bifosfonați administrați intravenos și/sau antecedente de afecțiuni dentare care au necesitat intervenții stomatologice invazive (vezi de asemenea pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, alta decât cea maxilară la copiii și adolescenții tratați cu bevacizumab (vezi pct. 4.8, Copii și adolescenți).

Afecțiuni congenitale, S-au raportat cazuri de anomalii fetale la femei tratate cu familiale și genetice bevacizumab administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute ca având proprietăți embriotoxice (vezi pct. 4.6).

*dacă este specificat, frecvența provine din datele din studiul clinic

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cea mai mare doză testată la om (20 mg/kg greutate corporală, administrată intravenos la interval de 2 săptămâni) a fost asociată cu migrenă severă la câțiva pacienți.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice și imunomodulatoare, agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FG01

Zirabev este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Bevacizumab se leagă de factorul de creștere endotelial vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei și angiogenezei, și în consecință, inhibă legarea FCEV de receptorii săi Flt-1 (R

FCEV-1) și KDR (FCEV-2), la suprafața celulelor endoteliale. Neutralizarea activității biologice a

FCEV determină regresia vascularizării tumorilor, normalizează vascularizația tumorală rămasă și inhibă formarea unei noi vascularizații tumorale, inhibând astfel creșterea tumorală.

Administrarea de bevacizumab sau a anticorpului parental murinic în modele de cancer xenotransplantate la șoareci fără blană a determinat o activitate antitumorală extensivă față decancerele umane, inclusiv cel de colon, mamar, pancreas și prostată. Progresia metastatică a bolii a fost inhibată și a fost redusă permeabilitatea microvasculară.

Siguranța și eficacitatea dozei recomandate (5 mg/kg la interval de două săptămâni) în carcinomul metastazat de colon sau rect au fost studiate în trei studii clinice randomizate, controlate cu comparator activ, în asociere cu chimioterapie de primă linie cu fluoropirimidină. Bevacizumab a fost asociat cu două regimuri chimioterapeutice:

* AVF2107g: o schemă săptămânală cu irinotecan/5-fluorouracil în bolus/acid folinic (IFL) pentru un total de 4 săptămâni la fiecare ciclu de 6 săptămâni (regimul Saltz).

* AVF0780g: în asociere cu 5-fluorouracil în bolus/acid folinic (5-FU/FA) pentru un total de 6 săptămâni la fiecare ciclu de 8 săptămâni (regimul Roswell Park).

* AVF2192g: în asociere cu 5-FU în bolus/FA pentru un total de 6 săptămâni la fiecare ciclu de 8 săptămâni (regimul Roswell Park) la pacienții care nu au fost candidați optimi pentru tratament cu irinotecan de primă linie.

Trei studii clinice suplimentare cu bevacizumab au fost efectuate la pacienții cu CmCR: tratamentul de primă linie (NO16966), tratament de a doua linie la pacienții cărora nu li s-a administrat anterior bevacizumab (E3200) și tratament de a doua linie la pacienții cărora li s-a administrat anterior bevacizumab și la care a apărut progresia bolii după tratamentul de primă linie (ML18147). În aceste studii clinice, bevacizumab a fost administrat în următoarele regimuri de dozaj, în asociere cu FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatină), XELOX (capecitabină/oxaliplatină) și fluoropirimidină/irinotecan și fluoropirimidină/oxaliplatină:

* NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg greutate corporală la interval de 3 săptămâni, în asociere cu capecitabină administrată oral și oxaliplatină administrată intravenos (XELOX) sau bevacizumab 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni, în asociere cu leucovorin plus 5-fluorouracil în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4).

* E3200: 10 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni, în asociere cu leucovorin și 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4), la pacienții netratați anterior cu bevacizumab.

* ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni sau bevacizumab 7,5 mg/kg greutate corporală la interval de 3 săptămâni, în asociere cu fluoropirimidină/irinotecan sau fluoropirimidină/oxaliplatină, la pacienții la care a apărut progresia bolii după tratamentul de primă linie cu bevacizumab. Regimul terapeutic conținând irinotecan sau oxaliplatină a fost modificat în funcție de utilizarea anterioară a oxaliplatinei, respectiv a irinotecanului, ca tratament de primă linie.

Acesta a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, care a evaluat bevacizumab în asociere cu IFL ca tratament de primă linie pentru carcinom metastazat de colon sau rect. Opt sute treisprezece pacienți au fost randomizați pentru a li se administra IFL + placebo (Brațul 1) sau IFL + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 săptămâni, Brațul 2). Unui al treilea grup de 110 pacienți i s-a administrat 5-FU/FA + bevacizumab în bolus (Brațul 3). Înrolarea în Brațul 3 a fost întreruptă, așa cum era specificat inițial, din momentul în care siguranța bevacizumab cu regimul IFL a fost stabilită și considerată acceptabilă. Toate tratamentele au continuat până la progresia bolii. Vârsta medie generală a fost de 59,4 ani; 56,6% dintre pacienți aveau o valoare a statusului de performanță ECOG de 0, 43% dintre pacienți o valoare de 1 și 0,4% dintre pacienți aveau valoarea 2. 15,5% dintre pacienți fuseseră supuși anterior radioterapiei și 28,4% chimioterapiei.

Criteriul principal de evaluare a eficacității studiului a fost supraviețuirea globală. Adăugarea bevacizumab la IFL a condus la creșteri semnificative statistic ale supraviețuirii globale, supraviețuirii fără progresia bolii și ratei globale de răspuns (vezi Tabelul 4). Beneficiul clinic, măsurat prin supraviețuirea globală, a fost observat în toate subgrupurile de pacienți specificate inițial, inclusiv în cele definite prin vârstă, sex, status de performanță, localizarea tumorii primare, numărul de organe implicate și durata bolii metastazate.

Rezultatele de eficacitate ale bevacizumab în asociere cu chimioterapie IFL sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Rezultate de eficacitate pentru studiul AVF2107g

Brațul 1 Brațul 2

IFL + placebo IFL + bevacizumaba

Număr de pacienți 411 402

Supraviețuire globală

Timp mediu (luni) 15,6 20,3

IÎ 95% 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18

Rata de riscb 0,660(valoarea p = 0,00004)

Supraviețuire fără progresie a bolii

Timp mediu (luni) 6,2 10,6

Rata de risc 0,54(valoarea p < 0,0001)

Rata globală de răspuns

Rata (%) 34,8 44,8(valoarea p = 0,0036)a 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni.b Referitor la brațul de control.

În rândul celor 110 pacienți randomizați în Brațul 3 (5-FU/FA + bevacizumab) înainte de întreruperea tratamentului în acest braț, supraviețuirea globală medie a fost de 18,3 luni, iarsupraviețuirea fără progresia bolii medie a fost de 8,8 luni.

Acesta a fost un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, care a evaluat eficacitatea și siguranța bevacizumab în asociere cu 5-FU/FA ca tratament de primă linie pentru cancer colorectal metastazat la pacienți care nu au fost candidați optimi pentru tratamentul de primă linie cu irinotecan. O sută cinci pacienți au fost randomizați către brațul cu 5-FU/FA + placebo și 104 pacienți către brațul cu 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 săptămâni).

Toate tratamentele au continuat până la progresia bolii. Adăugarea bevacizumab 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni la 5-FU/FA a condus la rate de răspuns obiectiv mai mari, o supraviețuire fără progresie a bolii semnificativ mai lungă și o tendință de supraviețuire mai lungă, comparativ cu administrarea numai a chimioterapiei cu 5-FU/FA.

Acesta a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, controlat cu comparator activ, în regim deschis, care a investigat bevacizumab în asociere cu 5-FU/FA ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastazat. Vârsta medie a fost de 64 de ani. La 19% dintre pacienți li se administrase anterior chimioterapie și la 14% radioterapie. Șaptezeci și unu de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra 5-FU în bolus/FA sau 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg la interval de 2 săptămâni). Unui al treilea grup de 33 de pacienți i s-a administrat 5-FU/FA + bevacizumab în bolus (10 mg/kg la interval de 2 săptămâni). Pacienții au fost tratați până la progresia bolii. Criteriile de evaluare finale principale ale studiului au fost rata de răspuns obiectiv și supraviețuirea fără progresie a bolii. Adăugarea bevacizumab 5 mg/kg la interval de două săptămâni la 5-FU/FA a condus la rate de răspuns obiectiv mai mari, o supraviețuire fără progresie a bolii mai lungă și o tendință de supraviețuire mai lungă comparativ cu administrarea numai a chimioterapiei cu 5-FU/FA (vezi Tabelul 5). Aceste date de eficacitate sunt în concordanță cu rezultatele din studiul AVF2107g.

Datele de eficacitate din studiile AVF0780g și AVF2192g care au investigat bevacizumab în asociere cu chimioterapia cu 5-FU/FA sunt rezumate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Rezultate de eficacitate pentru studiile AVF0780g și AVF2192g

AVF0780g AVF2192g5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA +5-FU/FA bevacizumaba bevacizumabb placebo bevacizumab

Număr de pacienți 36 35 33 105 104

Supraviețuire globală

Timp mediu (luni) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6

IÎ 95% 10,35 - 13,63 -16,95 19,32

Rata de riscc - 0,52 1,0,79

Valoarea p 0,073 0,978 0,16

Supraviețuire fără progresie a bolii

Timp mediu (luni) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2

Rata de risc 0,44 0,69 0,5

Valoarea p - 0,0049 0,217 0,0002

Rata globală de răspuns

Rata (procent) 16,7 40,0 24,2 15,2 26

IÎ 95% 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6

Valoarea p 0,029 0,43 0,055

Durata răspunsului

Timp mediu (luni) NA 9,3 5,0 6,8 9,2

Percentila 25-75 (luni) 5,5 - NA 6,1 - NA 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01a5 mg/kg la interval de 2 săptămâni.b10 mg/kg la interval de 2 săptămâni.

cReferitor la brațul de control.

NA = nu a fost atins.

Acest studiu clinic a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb (pentru bevacizumab), care a investigat bevacizumab 7,5 mg/kg în asociere cu capecitabină administrată oral și oxaliplatină intravenos (XELOX), administrat după schema terapeutică de 3 săptămâni; sau bevacizumab 5 mg/kg în asociere cu leucovorin și 5-fluorouracil administrat în bolus, urmat de perfuzie cu 5-fluorouracil, cu oxaliplatină administrată intravenos (FOLFOX-4), administrat după schema terapeutică de 2 săptămâni. Studiul a avut două părți: o parte, inițial în regim deschis, cu 2 brațe (Partea I) în care pacienții au fost randomizați în două grupuri de tratament (XELOX și FOLFOX-4) și ulterior o parte factorială cu 4 brațe 2 x 2 (Partea II), în care pacienții au fost randomizați în patru grupuri de tratament (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). În

Partea a II-a a studiului repartizarea tratamentului cu bevacizumab a fost făcută dublu-orb.

Aproximativ 350 de pacienți au fost randomizați în fiecare dintre cele 4 brațe ale studiului în Partea a

II-a a studiului.

Tabelul 6 Regimuri terapeutice în studiul NO16966 (CmCR)

Tratament Doza inițială Schemă

FOLFOX-4 sau Oxaliplatină 85 mg/m2 intravenos 2 Oxaliplatină în ziua 1

FOLFOX-4 + Leucovorin ore

Leucovorin în ziua 1 și 2 bevacizumab5-Fluorouracil 200 mg/m2 intravenos 2 5-fluorouracil intravenos în ore bolus/perfuzie, fiecare în zilele 1 400 mg/m2 intravenos și 2în bolus 600 mg/m2 intravenos22 ore

Placebo sau 5 mg/kg Ziua 1, înainte de bevacizumab intravenos 30 - 90 FOLFOX-4, la interval de min 2 săptămâni

XELOX Oxaliplatină 130 mg/m2 intravenos 2 Oxaliplatină în ziua 1 sau XELOX + ore

Capecitabină Capecitabină administrată bevacizumab1000 mg/m2 oral, de oral, de două ori pe zi, timp de două ori pe zi 2 săptămâni (urmat de 1 săptămână fără tratament)

Placebo sau 7,5 mg/kg Ziua 1, înainte de bevacizumab intravenos 30 - 90 XELOX, la interval de 3 min săptămâni5-Fluorouracil: injecție intravenoasă în bolus imediat după leucovorin

Criteriul principal de evaluare a eficacității studiului a fost durata supraviețuirii fără progresie a bolii.

În acest studiu, au existat două criterii principale: demonstrarea faptului că XELOX nu a fost inferior

FOLFOX-4 și demonstrarea faptului că bevacizumab, în asociere cu chimioterapia cu FOLFOX-4 sau XELOX, a fost superior chimioterapiei administrate singure. Ambele criterii principale au fost îndeplinite:

● A fost demonstrată non-inferioritatea brațelor cu terapie conținând XELOX, comparativ cu brațele cu terapie conținând FOLFOX-4, în comparația generală, în termeni de supraviețuire fără progresia bolii și supraviețuirea globală la populația eligibilă conform protocolului.

● A fost demonstrată superioritatea brațelor la care s-a administrat bevacizumab, față de brațele la care s-a administrat numai chimioterapie, în comparația generală, în termeni de supraviețuire fără progresia bolii la populația IT (Tabelul 7).

Analizele secundare ale SFP, pe baza evaluării răspunsului 'în tratament”, au confirmat beneficiul clinic semnificativ superior pentru pacienții tratați cu bevacizumab (analizele sunt prezentate în

Tabelul 7) și au fost în concordanță cu beneficiul semnificativ statistic observat în analiza globală a datelor.

Tabelul 7 Rezultate cheie de eficacitate pentru analiza de superioritate (populația IT, studiul NO16966)

Criteriul final (luni) FOLFOX-4 sau FOLFOX-4 sau Valoarea p

XELOX XELOX+ placebo (n = 701) + bevacizumab (n = 699)

Criteriul final principal

SFP medie** 8,0 9,4 0,0023

Rata de risc (IÎ 97,5%)a 0,83 (0,72 - 0,95)

Criteriile finale secundare

SFP medie (în tratament)** 7,9 10,4 < 0,0001

Rata de risc (IÎ 97,5%) 0,63 (0,52 - 0,75)

Rata globală de răspuns 49,2% 46,5%(evaluarea investigatorului)**

Supraviețuirea globală medie* 19,9 21,2 0,0769

Rata de risc (IÎ 97,5%) 0,89 (0,76 - 1,03)

*Analiza supraviețuirii globale la data limită clinică 31 ianuarie 2007

**Analiza primară la data limită clinică 31 ianuarie 2006aReferitor la brațul de control

În subgrupul de tratament cu FOLFOX, valoarea mediană a SFP a fost de 8,6 luni pentru placebo și 9,4 luni pentru pacienții tratați cu bevacizumab, RR = 0,89, IÎ 97,5% = [0,73; 1,08]; valoarea p = 0,1871, rezultatele corespunzătoare pentru subgrupul de tratament cu XELOX fiind de 7,4 față de 9,3 luni, RR = 0,77, IÎ 97,5% = [0,63; 0,94]; valoarea p = 0,0026.

Valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost de 20,3 luni pentru placebo și 21,2 luni pentru pacienții tratați cu bevacizumab, în subgrupul de tratament cu FOLFOX, RR = 0,94, IÎ 97,5% = [0,75; 1,16]; valoarea p = 0,4937, rezultatele corespunzătoare pentru subgrupul de tratament cu

XELOX fiind de 19,2 față de 21,4 luni, RR = 0,84, IÎ 97,5% = [0,68; 1,04]; valoarea p = 0,0698.

Acesta a fost un studiu de fază III, în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, care a investigat bevacizumab 10 mg/kg în asociere cu leucovorin și 5-fluorouracil administrat în bolus și apoi perfuzie cu 5-fluorouracil cu oxaliplatină intravenos (FOLFOX-4), administrat după schema terapeutică la 2 săptămâni, la pacienții cu cancer colorectal avansat, tratați anterior (tratament de linia a doua). În brațele cu chimioterapie, în regimul conținând FOLFOX-4 s-auutilizat aceleași doze și aceeași schemă prezentate în Tabelul 6 pentru studiul NO16966.

Criteriul principal de evaluare a eficacității studiului a fost supraviețuirea globală, definită ca timpul de la randomizare până la deces de orice cauză. Au fost randomizați opt sute douăzeci și nouă de pacienți (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 și 244 bevacizumab în monoterapie). Adăugarea de bevacizumab la FOLFOX-4 a condus la o prelungire a supraviețuirii semnificativă statistic. Au fost, de asemenea, observate îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii fără progresia bolii și ale ratei de răspuns obiectiv (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8 Rezultate de eficacitate pentru studiul E3200

E3200

FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba

Număr de pacienți 292 293

Supraviețuire globală

Mediana (luni) 10,8 13,0

IÎ 95% 10,12 - 11,86 12,09 - 14,03

Rata de riscb 0,751(valoarea p = 0,0012)

Supraviețuire fără progresie a bolii

Mediana (luni) 4,5 7,5

Rata de risc 0,518(valoarea p < 0,0001)

Rata de răspuns obiectiv

Rata 8,6% 22,2%(valoarea p < 0,0001)a10 mg/kg la fiecare 2 săptămânibReferitor la brațul de control

Nu a fost observată o diferență semnificativă a duratei supraviețuirii globale între pacienții cărora li s-a administrat bevacizumab în monoterapie, comparativ cu pacienții tratați cu FOLFOX-4.

Supraviețuirea fără progresia bolii și rata de răspuns obiectiv au fost inferioare în brațul cu bevacizumab în monoterapie, comparativ cu brațul cu FOLFOX-4.

Acesta a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, în regim deschis, controlat, care a investigat administrarea de bevacizumab 5,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 7,5 mg/kg la interval de 3 săptămâni, în asociere cu chimioterapie conținând fluoropirimidină, față de chimioterapia pe bază de fluoropirimidină în monoterapie, la pacienții cu CmCR care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu un regim conținând bevacizumab ca primă linie.

Pacienții cu CmCR confirmat histologic și la care a apărut progresia bolii au fost randomizați 1:1 în decurs de 3 luni după întreruperea tratamentului de primă linie cu bevacizumab, pentru a li se administra chimioterapie pe bază de fluoropirimidină/oxaliplatină sau fluoropirimidină/irinotecan (chimioterapie modificată în funcție de chimioterapia de primă linie), cu sau fără bevacizumab.

Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală, definită ca timpul de la randomizare până la decesul de orice cauză.

În total au fost randomizați 820 de pacienți. Adăugarea bevacizumab la chimioterapia pe bază de fluoropirimidină a condus la o prelungire semnificativă statistic a supraviețuirii la pacienții cu

CmCR a căror boală a progresat în cazul administrării unui regim de primă linie conținând bevacizumab (IT = 819) (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9 Rezultate de eficacitate din studiul ML18147 (populația IT)

Chimioterapie pe bază de

Chimioterapie pe bază de fluoropirimidină/irinotecan fluoropirimidină/irinotecan sau sau fluoropirimidină/oxaliplatinfluoropirimidină/oxaliplatinăă+ bevacizumaba

Număr de pacienți 410 409

Supraviețuirea globală

Mediana (luni) 9,8 11,20,81 (0,69, 0,94)

Rata de risc (interval de încredere 95%)(valoarea p = 0,0062)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Mediana (luni) 4,1 5,70,68 (0,59, 0,78)

Rata de risc (interval de încredere 95%)(valoarea p < 0,0001)

Rata de răspuns obiectiv (RRO)

Pacienți incluși în analiză 406 404

Rata 3,9% 5,4%(valoarea p = 0,3113)a5,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 7,5 mg/kg la interval de 3 săptămâni

Au fost, de asemenea, observate îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii fără progresia bolii. Rata de răspuns obiectiv a fost scăzută în ambele brațe de tratament și diferența nu a fost semnificativă.

Studiul E3200 a utilizat o doză de bevacizumab echivalentă cu 5 mg/kg și săptămână la pacienții netratați anterior cu bevacizumab, în timp ce în studiul ML18147 a utilizat o doză de bevacizumab echivalentă cu 2,5 mg/kg și săptămână la pacienții tratați anterior cu bevacizumab. O comparație încrucișată a datelor de eficacitate și siguranță este limitată din cauza diferențelor dintre aceste studii, în special legate de grupele de pacienți, expunerea anterioară la bevacizumab și a regimurilor chimioterapice. Ambele doze echivalente de bevacizumab de 5 mg/kg și săptămână și 2,5 mg/kg și săptămână au oferit un beneficiu semnificativ statistic privind SG (RR 0,751 în studiul E3200; RR 0,81 în studiul ML18147) și SFP (RR 0,518 în studiul E3200; RR 0,68 în studiul ML18147). În ceea ce privește siguranța, a existat o incidență globală mai mare a evenimentelor adverse de Grad 3-5 în studiul E3200, comparativ cu studiul ML18147.

Două studii clinice de fază III ample au fost realizate pentru a investiga efectul tratamentului cu bevacizumab în asociere cu două medicamente citotoxice individuale, măsurat prin criteriul principal final de evaluare SFP. În ambele studii a fost observată o îmbunătăţire clinic şi statistic semnificativă în SFP.

Rezultatele SFP pentru agenţii chimioterapici individuali incluşi în indicaţie sunt rezumate mai jos:

* Studiul E2100 (paclitaxel)o Valoarea mediană a SFP a crescut la 5,6 luni, RR 0,421 (p < 0,0001, IÎ 95% 0,343; 0,516)

* Studiul AVF3694g (capecitabină)o Valoarea mediană a SFP a crescut la 2,9 luni, RR 0,69 (p = 0,0002, IÎ 95% 0,56; 0,84)

Detalii suplimentare şi rezultatele fiecărui studiu sunt prezentate mai jos.

Studiul E2100 a fost un studiu clinic în regim deschis, randomizat, cu comparator activ, multicentric, care a evaluat bevacizumab în asociere cu paclitaxel la pacienții cu cancer mamar recidivat local sau metastazat, netratați anterior cu chimioterapie pentru recidiva locală și boala metastatică. Pacienții au fost randomizați către paclitaxel în monoterapie (90 mg/m2 intravenos timp de o oră, o dată pe săptămână, timp de trei din patru săptămâni) sau în asociere cu bevacizumab (10 mg/kg perfuzie intravenoasă, la interval de două săptămâni). A fost permisă terapia hormonală anterioară pentru tratamentul bolii metastazate. Terapia adjuvantă cu taxani a fost permisă numai dacă s-a încheiat cu cel puțin 12 luni înainte de intrarea în studiu. Din cei 722 de pacienți din studiu, majoritatea au avut boală HER2 negativă (90%), cu un număr mic de pacienți cu status necunoscut (8%) sau pozitiv pentru receptorii HER2 confirmat (2%), care au fost anterior în tratament sau considerați neeligibili pentru terapia cu trastuzumab. Mai mult, 65% dintre pacienți au urmat tratament cu chimioterapie adjuvantă, inclusiv 19% pacienți care au urmat terapie anterioară cu taxani și 49% terapie anterioară cu antracicline. Pacienții cu metastaze la nivelul sistemului nervos central, inclusiv cei tratați anterior sau cu leziuni cerebrale rezecate, au fost excluși.

În studiul E2100, pacienții au fost tratați până la progresia bolii. În situațiile în care întreruperea precoce a chimioterapiei a fost necesară, tratamentul cu bevacizumab ca agent unic a fost continuat până la progresia bolii. Caracteristicile pacienților au fost similare în brațele de tratament. Criteriul final principal al acestui studiu a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), pe baza evaluării investigatorilor studiului clinic privind progresia bolii. În plus, a fost efectuată o analiză independentă a criteriului final principal. Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10 Rezultate de eficacitate pentru studiul E2100

Supraviețuire fără progresie a bolii

Evaluarea investigatorului* Evaluarea IRF

Paclitaxel Paclitaxel/bevacizu Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab mab (n = 368) (n = 368)(n = 354) (n = 354)

SFP medie (luni) 5,8 11,4 5,8 11,3

Rata de risc 0,42,483(IÎ 95%) (0,343; 0,516) (0,385; 0,607)

Valoarea p < 0,0001 < 0,0001

Ratele de răspuns (pentru pacienții cu boală măsurabilă)

Evaluarea investigatorului Evaluarea IRF

Paclitaxel Paclitaxel/bevacizu Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab (n = 252) mab (n = 229)(n = 273) (n = 243)% pacienți cu răspuns 23,4 48,0 22,2 49,8obiectiv

Valoarea p < 0,0001 < 0,0001

*analiza primară

Supraviețuire globală

Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab(n = 354) (n = 368)

SG medie (luni) 24,8 26,5

Rata de risc 0,869(IÎ 95%) (0,722; 1,046)

Valoarea p 0,1374

Beneficiul clinic al bevacizumab așa cum a fost măsurat prin SFP a fost observat la toate subgrupurile testate specificate anterior (inclusiv intervalul liber de boală, numărul localizărilor metastatice, administrarea anterioară de chimioterapie adjuvantă și statusul receptorilor pentru estrogen (RE)).

AVF3694g a fost un studiu clinic randomizat, controlat placebo, multicentric de fază III care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării de bevacizumab în asociere cu chimioterapie,comparativ cu chimioterapie plus placebo, ca tratament de primă linie pentru pacienţii cu neoplasmmamar recidivant local sau metastazat cu un status negativ pentru receptorii HER2.

Alegerea chimioterapiei a fost lăsată la alegerea investigatorului înainte de repartizarea prinrandomizare în raport de 2:1 pentru a se administra fie chimioterapie plus bevacizumab sau chimioterapie plus placebo. Alegerile chimioterapice au inclus capecitabină, taxani (paclitaxellegat de proteine, docetaxel), agenţi pe bază de antracicline (doxorubicină/ciclofosfamidă,epirubicină/ciclofosfamidă, 5-fluorouracil/doxorubicină/ciclofosfamidă, 5-fluorouracil/epirubicină/ciclofosfamidă) administrate la interval de trei săptămâni (q3w).

Bevacizumab sau placebo a fost administrat la o doză de 15 mg/kg la interval de trei săptămâni.

Acest studiu a inclus o fază de tratament orb, o fază post-progresie opţională de studiu deschis şi ofază de urmărire de supravieţuire. În timpul fazei de tratament orb, pacienţii au primitchimioterapie şi medicamentul (bevacizumab sau placebo) la interval de 3 săptămâni până laprogresia bolii, toxicitate legată de tratament sau moarte. În cazul progresiei documentate a bolii,pacienţii care au intrat în faza opţională de regim deschis au putut primi bevacizumab în regimdeschis împreună cu o gamă largă de linii de tratament secundare.

Rezultatele analizelor din punct de vedere statistic au fost evaluate independent de 1) pacienţii la cares-a administrat capecitabină în asociere cu bevacizumab sau placebo, 2) pacienţii la care s-aadministrat chimioterapie pe bază de taxani sau pe bază de antracicline în asociere cu bevacizumabsau placebo. Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost SFP în funcţie de evaluareainvestigatorului. Suplimentar, criteriul principal final de evaluare a fost de asemenea evaluat decătre o comisie de analiză independentă (IRC).

Rezultatele acestui studiu din analiza definită a protocolului final pentru supravieţuirea fără progresiea bolii şi ratele de răspuns sunt prezentate în Tabelul 11. Rezultatele dintr-o analiză exploratorie asupravieţuirii globale care a inclus o perioadă de urmărire în plus de 7 luni (aproximativ 46% dintrepacienţi au decedat). Procentul de pacienţi din fiecare braţ la care s-a administrat bevacizumab înregim deschis a fost de 62,1% în braţul cu capecitabină + placebo şi de 49,9% în braţul cucapecitabină + bevacizumab.

Tabelul 11 Rezultatele privind eficacitatea studiului clinic AVF3694g: - Capecitabină şi

Bevacizumab/Placebo (Cap+ Bevacizumab/Pl)

Supravieţuirea fără progresie a bolii*

Evaluarea investigatorului Evaluarea IRC (Comisia deanaliză independentă)

Cap + Pl Cap + Cap + Pl Cap + (n = 206) Bevacizumab (n =206) Bevacizum(n = 409) ab (n =409)

Valoarea mediană a 5,7 8,6 6,2 9,8

SFP (luni)

Risc relativ faţă de 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)braţul placebo(IÎ 95%)

Valoarea p 0,0002 0,0011

Ratele de răspuns (pentru pacienţii cu boală cuantificabilă)*

Cap + Pl (n = 161) Cap + Bevacizumab (n = 325)% pacienţi cu răspuns 23,6 35,4obiectiv

Valoarea p 0,0097

Supravieţuirea globală*

Rata de risc0,88 (0,69; 1,13)(IÎ 95%)

Valoarea p0,33(exploratorie)a1000 mg/ m2 de două ori pe zi, administrat pe cale orală timp de 14 zile, la interval de 3 săptămânibAnaliza stratificată include toate evenimentele de progresie şi de moarte, cu excepţia acelora unde tratamentulîn afara protocolului (TFP) a fost iniţiat înainte de progresia confirmată; datele de la acei pacienţi au fostcenzurate la ultima evaluare a tumorii înainte de începerea TFP.

A fost efectuată o analiză nestratificată a SFP (evaluată de investigator) care nu a fost cenzurată pentrutratamentul în afara protocolului înainte de progresia bolii. Rezultatele acestor analize au fost foartesimilare cu cele din rezultatele SFP primare.

Siguranța și eficacitatea administrării bevacizumab, în plus față de chimioterapia cu săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), a fost investigată în studiile E4599 și BO17704. În studiul E4599 a fost demonstrat un beneficiu privind supraviețuirea globală, cu o doză de bevacizumab de 15 mg/kg o dată la 3 săptămâni. Studiul BO17704 a demonstrat că ambele doze de bevacizumab, 7,5 mg/kg o dată la 3 săptămâni și 15 mg/kg o dată la 3 săptămâni, cresc supraviețuirea fără progresie a bolii și rata de răspuns.

E4599 a fost un studiu clinic în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator activ, multicentric, care a evaluat tratamentul de primă linie cu bevacizumab la pacienții cu NSCLC avansat local (stadiul IIIb cu revărsat pleural malign), metastazat sau recurent, altul decât cel cu tipul histologic predominant scuamos.

Pacienții au fost randomizați către chimioterapie pe bază de săruri de platină (paclitaxel 200 mg/m2) și carboplatină ASC = 6,0, ambele administrate în perfuzie intravenoasă (PC) în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni, pe o perioadă de până la 6 cicluri terapeutice sau PC în asociere cu bevacizumab în doză de 15 mg/kg perfuzie intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni. După încheierea a șase cicluri de chimioterapie carboplatină-paclitaxel sau după întreruperea prematură a chimioterapiei, la pacienții din brațul bevacizumab + carboplatină-paclitaxel s-a administrat în continuare bevacizumab ca agent unic la interval de 3 săptămâni, până la progresia bolii. 878 de pacienți au fost randomizați către cele două brațe.

În timpul studiului, dintre pacienții cărora li s-a administrat tratamentul studiului, 32,2% (136/422) au primit 7 - 12 administrări de bevacizumab, iar 21,1% (89/422) au primit 13 administrări de bevacizumab sau mai multe.

Criteriul final principal a fost durata supraviețuirii. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12 Rezultate de eficacitate pentru studiul E4599

Brațul 1 Brațul 2

Carboplatină/Pacli Carboplatină/Paclitaxel taxel + bevacizumab15 mg/kg la interval de 3 săptămâni

Număr de pacienți 444 434

Supraviețuire globală

Mediana (luni) 10,3 12,3

Rata de risc 0,80 (p = 0,003)

IÎ 95% (0,69; 0,93)

Supraviețuire fără progresie a bolii

Mediana (luni) 4,8 6,4

Rata de risc 0,65 (p < 0,0001)

IÎ 95% (0,56; 0,76)

Rata globală de răspuns

Rata (procent) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

Într-o analiză exploratorie, amplitudinea beneficiului adus de bevacizumab în ceea ce privește supraviețuirea globală a fost mai puțin pronunțată în subgrupul de pacienți care nu au prezentat histologie de adenocarcinom.

Studiul BO17704 a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, care a evaluat bevacizumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină, comparativ cu placebo, cisplatină și gemcitabină la pacienții cu

NSCLC avansat local (stadiul IIIb cu metastaze ganglionare supraclaviculare sau cu revărsat pleural sau pericardic malign), metastatazat sau recurent non-scuamos, cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Criteriul principal final a fost supraviețuirea fără progresia bolii, iar criteriile secundare ale studiului au inclus durata supraviețuirii globale.

Pacienții au fost randomizați către chimioterapie pe bază de săruri de platină, cisplatină 80 mg/m2perfuzie intravenoasă în ziua 1 și gemcitabină 1250 mg/m2 perfuzie intravenoasă în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni, pentru o perioadă de până la 6 cicluri terapeutice (CG) cu placebo sau CG cu bevacizumab în doză de 7,5 mg sau 15 mg/kg perfuzie intravenoasă în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic de 3 săptămâni. În brațele de tratament cu bevacizumab, pacienții puteau utiliza bevacizumab ca agent unic la interval de 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Rezultatele studiului au arătat că 94% (277/296) dintre pacienții eligibili au continuat terapia cu bevacizumab ca agent unic în ciclul 7. La un procent crescut de pacienți (aproximativ 62%) s-a administrat o varietate de tratamente antineoplazice nespecificate în protocol, care au putut avea un impact asupra analizei supraviețuirii globale.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13 Rezultate de eficacitate pentru studiul BO17704

Cisplatină/Gemcitabină Cisplatină/Gemcitabină

Cisplatină/Gemcitabină + bevacizumab + bevacizumab+ placebo 7,5 mg/kg la interval de 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni 3 săptămâni

Număr de pacienți 347 345 351

Supraviețuire fără progresie a bolii

Mediana (luni) 6,1 6,7 6,5 (p = 0,0026) (p = 0,0301)

Rata de risc 0,75 0,82[0,62; 0,91] [0,68; 0,98]

Cea mai bună 20,1% 34,1% 30,4% rată globală (p < 0,0001) (p = 0,0023)de răspunsaapacienți cu boală măsurabilă la momentul inițial

Supraviețuire globală

Mediana (luni) 13,3,6 13,4 (p = 0,4203) (p = 0,7613)

Rata de risc 0,93 1,03[0,78; 1,11] [0,86; 1,23]

Tratamentul de primă linie al NSCLC non-scuamos cu mutații activatoare ale EGFR în asociere cu erlotinib

Studiul JO25567 a fost un studiu randomizat deschis, multicentric de fază II realizat în Japonia pentru a evalua eficacitatea și siguranța bevacizumab utilizat în asociere cu erlotinib la pacienți cu NSCLC non-scuamous cu mutații activatoare ale EGFR (deleția exonului 19 deletion sau mutația exonului 21

L858R) cărora nu li se administrase anterior tratament sistemic pentru boală în stadiul IV sau recurentă.

Criteriul final de evaluare principal a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) care a luat în calcul evaluarea analizei independente. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus supraviețuirea globală, rata de răspuns, rata de control a bolii, durata răspunsului și siguranța.

Statusul mutației EGFR a fost stabilit pentru fiecare pacient înainte de evaluarea pacienților și 154 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg oral zilnic + bevacizumab [15 mg/kg intravenos o dată la 3 săptămâni]) sau erlotinib în monoterapie (150 mg oral zilnic) până la prograsia bolii (PB) sau toxicitate inacceptabilă. În absența PB, întreruperea uneia dintre componentele tratamentului de studiu din brațul cu erlotinib + bevacizumab nu a condus la întreruperea celeilalte componente a tratamentului de studiu, așa cum era specificat în protocolul de studiu.

Rezultatele de eficacitate ale studiului sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14 Rezultate de eficacitate pentru studiul JO25567

Erlotinib Erlotinib + Bevacizumab

N = 77# N = 75#

SFP^ (luni)

Mediana 9,7 16,0

RR (IÎ 95%) 0,54 (0,36; 0,79)

Valoarea p 0,0015

Rata globală de răspuns

Rata (n) 63,6% (49) 69,3% (52)

Valoarea p 0,4951

Supraviețuirea globală * (luni)

Mediana 47,4 47,0

RR (IÎ 95%) 0,81 (0,53; 1,23)

Valoarea p 0,3267# În total au fost randomizați 154 pacienți (statusul de performanță ECOG 0 sau 1). Totuși, doi dintre pacienții randomizați au înterupt studiul înainte de a primi orice medicament de studiu.

^ Analiză independentă în orb (analiză primară definită de protocol).

* Analiză exploratorie: analiza finală a SG la data limită de prelucrare a datelor 31 octombrie 2017, aprox. 59% dintre pacienți decedaseră.

IÎ, interval de încredere; RR, Rata de risc din analiza de regresie Cox nestratificată; NR, neatins.

Bevacizumab în asociere cu interferon alfa-2a în tratamentul de primă linie al cancerului renal avansat și/sau metastazat (BO17705)

Acesta a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, efectuat pentru evaluarea eficacității și siguranței administrării bevacizumab în asociere cu interferon (IFN) alfa-2a, față de IFN alfa-2a în monoterapie, ca tratament de primă linie în CRm. Cei 649 de pacienți randomizați (641 tratați) au avut un status de performanță Karnofsky (SPK) ≥ 70%, fără metastaze la nivelul SNC și o funcție renală corespunzătoare. Pacienții au fost nefrectomizați pentru carcinom renal primar. Bevacizumab 10 mg/kg a fost administrat la interval de 2 săptămâni până la progresia bolii. IFN alfa-2a a fost administrat timp de până la 52 de săptămâni sau până la progresia bolii, cu o doză inițială recomandată de 9 milioane UI de trei ori pe săptămână, permițând o reducere a dozei la 3 milioane

UI de trei ori pe săptămână, în 2 etape. Pacienții au fost stratificați în funcție de țară și scorul Motzer și brațele de tratament au fost bine echilibrate privind factorii de prognostic.

Criteriul principal final a fost supraviețuirea globală, iar criteriile secundare ale studiului au inclus supraviețuirea fără progresia bolii. Adăugarea de bevacizumab la IFN alfa-2a a crescut semnificativ

SFP și rata de răspuns obiectiv a tumorii. Aceste rezultate au fost confirmate printr-o analiză radiologică independentă. Cu toate acestea, creșterea în ceea ce privește criteriul principal final -supraviețuirea globală - cu 2 luni nu a fost semnificativă (RR = 0,91). La un procent crescut de pacienți (aproximativ 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) s-a administrat o varietate de tratamente antineoplazice nespecificate după închiderea studiului, inclusiv medicamente antineoplazice, care au putut avea un impact asupra analizei supraviețuirii globale.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 15.

Tabelul 15 Rezultate de eficacitate pentru studiul BO17705

BO17705

Placebo + IFNa Bvb + IFNa

Număr de pacienți 322 327

Supraviețuire fără progresie a bolii

Mediana (luni) 5,4 10,2

Rata de risc0,63

IÎ 95% 0,52, 0,75(valoarea p < 0,0001)

Rata de răspuns obiectiv (%) la pacienți cu boală măsurabilă

N 289 306

Rata de răspuns 12,8% 31,4%(valoarea p < 0,0001)aInterferon alfa-2a 9 milioane UI de 3 ori/săptămânăbBevacizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni

Supraviețuire globală

Mediana (luni) 21,3 23,30,91

Rata de risc 0,76, 1,10

IÎ 95% (valoarea p 0,3360)

Un model de regresie Cox multiplă exploratorie, utilizând selecția inversă, a indicat că următorii factori de prognostic inițiali au fost puternic asociați cu supraviețuirea independent de tratament: sex, numărul de leucocite, trombocite, scădere în greutate în cele 6 luni anterioare intrării în studiu, numărul de localizări metastatice, suma celor mai lungi diametre ale leziunilor țintă, scorul Motzer.

Ajustarea pentru acești factori inițiali a condus la o rată de risc pentru tratament de 0,78 (IÎ 95% [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicând o reducere cu 22% a riscului de deces la pacienții din brațul bevacizumab + IFN alfa-2a, comparativ cu brațul IFN alfa-2a.

La nouăzeci și șapte (97) de pacienți din brațul cu IFN alfa-2a și 131 de pacienți din brațul cu bevacizumab a fost redusă doza de IFN alfa-2a de la 9 milioane UI la 6 sau 3 milioane UI de trei ori pe săptămână, așa cum a fost specificat anterior în protocol. Reducerea dozei de IFN alfa-2a nu a părut să afecteze eficacitatea asocierii de bevacizumab și IFN alfa-2a pe baza ratei de SFP lipsită de evenimente de-a lungul timpului, așa cum a fost demonstrat printr-o analiză a subgrupului. Cei 131 de pacienți din brațul de tratament cu bevacizumab + IFN alfa-2a la care s-au redus și menținut dozele de IFN alfa-2a la 6 sau 3 milioane UI în timpul studiului au prezentat în lunile 6, 12 sau 18 rate ale SFP lipsite de evenimente de 73, 52 și respectiv 21%, comparativ cu 61, 43 și 17% pentru pacienții din populația totală cărora li s-a administrat bevacizumab + IFN alfa-2a.

Acesta a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, dublu-orb, care a investigat bevacizumab 10 mg/kg într-o schemă de 2 săptămâni cu aceeași doză de bevacizumab în asociere cu erlotinib 150 mg zilnic, la pacienți cu CR metastazat cu celule clare. În acest studiu clinic, în total 104 pacienți au fost randomizați pentru tratament, 53 pentru bevacizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni plus placebo și 51 pentru bevacizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni plus erlotinib 150 mg zilnic. Analiza criteriului final principal nu a arătat nicio diferență între brațul bevacizumab + placebo și brațul bevacizumab + erlotinib (SFP mediană 8,5 față de 9,9 luni). Șapte pacienți în fiecare braț au prezentat un răspuns obiectiv. Adăugarea erlotinib la bevacizumab nu a condus la o îmbunătățire a SG (RR = 1,764; p = 0,1789), durata răspunsului obiectiv (6,7 față de 9,1 luni) sau timpul până la progresia simptomelor (RR = 1,172; p = 0,5076).

Acesta a fost un studiu de fază II, randomizat, efectuat pentru a compara eficacitatea și siguranța administrării bevacizumab față de placebo. În total 116 pacienți au fost randomizați pentru administrarea de bevacizumab 3 mg/kg la interval de 2 săptămâni (n = 39), 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni; (n = 37), sau placebo (n = 40). O analiză interimară a arătat că există o prelungire semnificativă a timpului până la progresia bolii în grupul tratat cu doza de 10 mg/kg, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (rata de risc, 2,55; p < 0,001). A existat o mică diferență, cu semnificație la limită, între timpul până la progresia bolii în grupul tratat cu doza de 3 mg/kg,comparativ cu grupul cu administrare de placebo (rata de risc, 1,26; p = 0,053). Patru pacienți au prezentat răspuns obiectiv (parțial) și la toți acești pacienți s-a administrat doza de bevacizumab de 10 mg/kg; rata de răspuns obiectiv pentru doza de 10 mg/kg a fost de 10%.

Siguranţa şi eficacitatea bevacizumab în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm ovarianepitelial, al trompei uterine sau neoplasm peritoneal primar au fost evaluate în două studii de fază III(GOG-0218 şi BO17707) care au evaluat efectul asocierii bevacizumab cu carboplatină şi paclitaxelcomparativ cu regimul chimioterapeutic în monoterapie.

Studiul GOG-0218 a fost un studiu de fază III, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlatplacebo, cu trei braţe, care a evaluat efectul asocierii bevacizumab la o schemă terapeutică de chimioterapie aprobată (carboplatină şi paclitaxel) la pacienţii cu neoplasm ovarian epitelial înstadiu avansat (stadiile IIIB, IIIC şi IV, conform stadializării FIGO, versiunea din 1988), al trompeiuterine sau neoplasm peritoneal primar.

Pacienţii trataţi anterior cu bevacizumab sau la care s-a administrat anterior terapie sistemicăantineoplazică pentru neoplasmul ovarian (de exemplu chimioterapie, terapie cu anticorpimonoclonali, terapie cu inhibitori de tirozinkinază sau terapie hormonală) sau radioterapie anterioarăla nivelul abdomenului sau pelvisului au fost excluşi din studiu.

Un număr total de 1873 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în proporţie egală în următoarele treibraţe:

* Braţul CPP: cinci cicluri de placebo (începând cu ciclul 2) în asociere cu carboplatină(ASC 6) şi paclitaxel (175 mg/m²) timp de 6 cicluri terapeutice, urmate apoi numai deadministrarea placebo, pentru o perioadă totală de până la 15 luni de tratament.

* Braţul CPB15: cinci cicluri de bevacizumab (15 mg/kg la interval de trei săptămâniîncepând cu ciclul 2) în asociere cu carboplatină (ASC 6) şi paclitaxel (175 mg/m²) timpde 6 cicluri terapeutice, urmate apoi numai de administrarea placebo, pentru o perioadătotală de până la 15 luni de tratament.

* Braţul CPB15+: cinci cicluri de bevacizumab (15 mg/kg la interval de trei săptămâniîncepând cu ciclul 2) în asociere cu carboplatină (ASC 6) şi paclitaxel (175 mg/m²) timpde 6 cicluri terapeutice, urmate apoi de administrarea continuă de bevacizumab (15mg/kg la interval de trei săptămâni) în monoterapie, pentru o perioadă totală de până la 15 luni de tratament.

Majoritatea pacienţilor incluşi în studiu au fost de rasă albă (87% în toate cele trei braţe); vârstamediană a fost de 60 ani în braţele CPP şi CPB15 şi de 59 ani în braţul CPB15+; şi 29% dintrepacienţii din braţele CPP sau CPB15 şi 26% din braţul CPB15+ au avut peste 65 ani. În general,aproximativ 50% dintre pacienţi au avut un scor PS GOG de 0 la includerea în studiu, 43% un scor

PS GOG de 1, şi 7% un scor PS GOG de 2. Majoritatea pacienţilor au avut neoplasm ovarianepitelial (82% în braţele CPP şi CPB15, 85% în braţul CPB15+), urmat de neoplasm peritonealprimar (16% în braţul CPP, 15% în braţul CPB15, 13% în braţul CPB15+) şi neoplasm al trompeiuterine (1% în braţul CPP, 3% în braţul CPB15, 2% în braţul CPB15+). Majoritatea pacienţilor au avut adenocarcinom de tip histologic seros (85% în braţele CPP şi CPB15, 86% în braţul CPB15+).

Per total, aproximativ 34% dintre pacienţi au fost stadiul FIGO III cu intervenţie chirurgicalăoptimală cu boală reziduală macroscopică, 40% în stadiul III cu intervenţie chirurgicală suboptimală şi 26% au fost pacienţi în stadiul IV.

Criteriul de evaluare final principal a fost SFP, bazat pe evaluarea de către investigator a progresieibolii pe baza scanărilor radiologice sau a titrurilor CA 125, sau deteriorarea simptomatică perprotocol. În plus, a fost efectuată o analiză prespecificată a datelor progresiei evenimentelorcenzurate pentru CA 125, precum şi o evaluare independentă a SFP, aşa cum a fost determinată prinscanări radiologice.

Studiul a atins criteriul său final de evaluare principal, şi anume îmbunătăţirea SFP. Comparativ cupacienţii trataţi doar cu chimioterapie (carboplatină şi paclitaxel) ca tratament de primă linie, pacienţiila care s-a administrat o doză de 15 mg/kg de bevacizumab la interval de trei săptămâni în asociere cuchimioterapie şi la care s-a continuat administrarea de bevacizumab în monoterapie (braţul CPB15+),au avut o îmbunătăţire semnificativă clinic şi statistic a SFP.

La pacienţii la care s-a administrat doar bevacizumab în asociere cu chimioterapie şi nu au continuattratamentul cu bevacizumab în monoterapie (braţul CPB15), nu a fost observat niciun beneficiu clinicsemnificativ în ceea ce priveşte SFP.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16 Rezultate privind eficacitatea pentru studiul clinic GOG-0218

Supravieţuirea fără progresie a bolii 1

CPP CPB15 CPB15+(n=625) (n=625) (n=623)

SFP mediană (luni) 10,6 11,6 14,7

Risc relativ (IÎ 95%)2 0,89 0,70(0,78, 1,02) (0,61, 0,81)

Valoarea p3,4 0,0437 < 0,0001

Rata de răspuns obiectiv5

CPP CPB15 CPB15 +(n=396) (n=393) (n=403)% pacienţi cu răspuns 63,4 66,2 66,0obiectiv

Valoarea p 0,234,2041

Supravieţuirea globală6

CPP CPB15 CPB15 +(n=625) (n=625) (n=623)

SG mediană (luni) 40,6 38,8 43,8

Risc relativ (IÎ 95%)2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04)

Valoarea p3 0,2197 0,06411 Investigatorul a evaluat protocolul GOG - analiza SFP specifică (necenzurată nici pentru progresiile CA-125 nici pentru TFP înainte de progresia bolii) cu date interimare la 25 Februarie 2010.2 Comparativ cu braţul de control; risc relativ stratificat.3 Testul log-rank unilateral, valoarea p.4 Cu o valoare p limită de 0,0116.5 Pacienţii cu boală cuantificabilă la momentul iniţial.6 Analiza finală a supravieţuirii globale efectuată când 46,9% dintre pacienţi au decedat.

A fost efectuată analiza SFP prespecificată, cu date interimare la data de 29 Septembrie 2009.

Rezultatele acestei analize prespecificate sunt după cum urmează:

* Analiza specificată a protocolului de către investigator - evaluarea SFP (fără cenzurarepentru progresia CA-125 sau tratamentul în afara protocolului [TFP]) arată un risc relativstratificat de 0,71 (IÎ 95%: 0,61-0,83, testul log-rank unilateral, valoarea p < 0,0001)atunci când braţul CPB15+ este comparat cu braţul CPP, cu o SFP mediană de 10,4 luniîn braţul CPP şi de 14,1 luni în braţul CPB15+.

* Analiza primară a investigatorului - evaluarea SFP (cenzurare pentru progresia CA-125 şi TFP) arată un risc relativ stratificat de 0,62 (IÎ 95%: 0,52-0,75, testul log-rankunilateral, valoarea p < 0,0001) atunci când braţul CPB15+ este comparat cu braţul

CPP, cu o SFP mediană de 12 luni în braţul CPP şi de 18,2 luni în braţul CPB15+.

* Analiza SFP aşa cum a fost determinată de o comisie de analiză independentă (cenzuratăpentru TFP) arată un risc relativ stratificat de 0,62 (IÎ 95%: 0,50-0,77, testul log-rankunilateral, valoarea p < 0,0001) atunci când braţul CPB15+ este comparat cu braţul CPP,cu o SFP mediană de 13,1 luni în braţul CPP şi de 19,1 luni în braţul CPB15+.

Analiza pe subgrupuri a SFP în funcţie de stadiul bolii şi statusul de citoreducţie a tumorii esteprezentată sumar în Tabelul 17. Aceste rezultate demonstrează puterea statistică a analizei SFP aşa cum se arată în Tabelul 16.

Tabelul 17 Rezultate privind SFP1 în funcţie de stadiul bolii şi statusul de citoreducţie a tumorii din studiul GOG-02182,3

Pacienţi randomizaţi cu boală în stadiul III cu citoreducţie optimală a tumorii

CPP CPB15 CPB15+ (n=219) (n=204) (n=216)

SPF mediană (luni) 12,4 14,3 17,5

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,8,66 (0,62, 1,05) (0,50, 0,86)

Pacienţi randomizaţi cu boală în stadiul III cu citoreducţie suboptimală a tumorii 3

CPP CPB15 CPB15+ (n=253) (n=256) (n=242)

SPF mediană (luni) 10,0,9 13,9

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,93 0,78 (0,77, 1,14) (0,63, 0,96)

Pacienţi randomizaţi cu boală în stadiul IV

CPP CPB15 CPB15+ (n=153) (n=165) (n=165)

SPF mediană (luni) 9,5 10,4 12,8

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,90 0,64 (0,70, 1,16) (0,49, 0,82) 1 Investigatorul a evaluat protocolul GOG - analiza SFP specifică (necenzurată nici pentru progresiile CA-125 nici pentru TFP înainte de progresia bolii) cu date interimare la 25 Februarie 20102 Cu boală reziduală macroscopică.3 3,7% dintre toţi pacienţii randomizaţi au avut boală în stadiul IIIB.

4 Comparativ cu braţul de control.

Studiul BO17707 a fost un studiu de fază III, cu două braţe, multicentric, randomizat, controlat,deschis, care a comparat efectul asocierii bevacizumab la carboplatină plus paclitaxel la pacienţiicu neoplasm epitelial ovarian, stadiile FIGO I sau IIA (Grad 3 sau doar histologie cu celuleclare; n=142), sau stadiile FIGO IIB - IV (toate gradele şi toate tipurile histologice, n=1386), altrompei uterine sau neoplasm peritoneal primar după intervenţie chirurgicală (NCI-CTCAE versiunea 3.0). În acest studiu s-a folosit stadializarea FIGO din 1988.

Pacienţii trataţi anterior cu bevacizumab sau terapie sistemică antineoplazică pentru neoplasmulovarian (de exemplu chimioterapie, terapie cu anticorpi monoclonali, terapie cu inhibitori detirozinkinază sau terapie hormonală) sau radioterapie anterioară la nivelul abdomenului saupelvisului au fost excluşi din studiu.

Un număr total de 1528 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în proporţie egală în următoareledouă braţe:

* Braţul CP: Carboplatină (ASC 6) şi paclitaxel (175 mg/m²) timp de 6 cicluriterapeutice cu durata de 3 săptămâni

* Braţul CPB7,5+: Carboplatină (ASC 6) şi paclitaxel (175 mg/m²) timp de 6 cicluriterapeutice cu durata de 3 săptămâni plus bevacizumab (7,5 mg/kg la interval de treisăptămâni) timp de până la 12 luni (bevacizumab a fost introdus în ciclul 2 dechimioterapie dacă tratamentul a fost iniţiat în interval de 4 săptămâni de la intervenţiachirurgicală sau în primul ciclu terapeutic dacă tratamentul a fost iniţiat după mai multde 4 săptămâni de la intervenţia chirurgicală).

Majoritatea pacienţilor incluşi în studiu au fost de rasă albă (96%); vârsta mediană a fost de 57 ani înambele braţe de tratament, 25% dintre pacienţii din fiecare braţ de tratament au avut 65 ani sau maimult şi aproximativ 50% dintre pacienţi au avut un scor PS ECOG de 1; 7% dintre pacienţii dinfiecare braţ de tratament au avut un scor PS ECOG de 2. Majoritatea pacienţilor au avut neoplasmovarian epitelial (87,7%), urmat de neoplasm peritoneal primar (6,9%) şi neoplasm al trompei uterine(3,7%) sau un amestec ale celor trei origini (1,7%). Majoritatea pacienţilor au fost stadiul FIGO III (ambele 68%), urmat de stadiul FIGO IV (13% şi 14%), stadiul FIGO II (10% şi 11%) şi stadiul

FIGO I (9% şi 7%). Majoritatea pacienţilor din fiecare braţ de tratament (74% şi 71%) au avut lamomentul iniţial tumori primare slab diferenţiate (Grad 3). Incidenţa fiecărui subtip histologic deneoplasm ovarian epitelial a fost similară între braţele de tratament; 69% dintre pacienţii din fiecarebraţ de tratament au avut adenocarcinom de tip histologic seros.

Criteriul de evaluare final principal a fost SFP, aşa cum a fost evaluată de către investigator utilizând

RECIST.

Studiul a atins criteriul final de evaluare principal, şi anume îmbunătăţirea SFP. Comparativ cupacienţii trataţi doar cu chimioterapie (carboplatină şi paclitaxel) ca tratament de primă linie,pacienţii la care s-a administrat o doză de 7,5 mg/kg bevacizumab la interval de trei săptămâni în asociere cu chimioterapie şi au continuat să fie trataţi cu bevacizumab o perioadă de până la 18 cicluri terapeutice, au avut o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate sumar în Tabelul 18.

Tabelul 18 Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic BO17707 (ICON7)

Supravieţuirea fără progresie a bolii

CP CPB7.5+ (n=764) (n=764)

SFP mediană (luni)2 16,9 19,3

Risc relativ [IÎ 95%]2 0,86 [0,75; 0,98] (Valoarea p = 0,0185)

Rata de răspuns obiectiv 1

CP CPB7.5+ (n=277) (n=272)

Rata de răspuns 54,9% 64,7%(Valoarea p = 0,0188)

Overall Survival 3

CP CPB7.5+ (n=764) (n=764)

SFP mediană (luni)2 58,0 57,4

Risc relativ [IÎ 95%]2 0,99 [0, 85; 1,15] (Valoarea p=0,8910) 1 La pacienţii cu boală cuantificabilă la momentul iniţial.

2 Investigatorul a evaluat analiza SFP cu date interimare la 30 Noiembrie 2010.3 Analiza finală a supravieţuirii globale a fost efectuată când 46,7% dintre pacienţi au decedat,data de întrerupere fiind 31 Martie 2013.

Analiza primară a investigatorului - evaluarea SFP cu date interimare la 28 Februarie 2010, a arătatun risc relativ nestratificat de 0,79 (IÎ 95%: 0,68-0,91, testul log-rank bilateral, valoarea p = 0,0010)cu o SFP mediană de 16 luni în braţul CP şi de 18,3 luni în braţul CPB7,5+.

Analiza pe subgrupuri a SFP în funcţie de stadiul bolii şi statusul de citoreducţie a tumorii esteprezentată sumar în Tabelul 19. Aceste rezultate demonstrează puterea statistică a analizei SFP aşa cum se arată în Tabelul 18.

Tabelul 19 Rezultatele privind SFP1 în funcţie de stadiul bolii şi statusul de citoreducţie a tumorii din studiul BO17707 (ICON7)

Pacienţi randomizaţi cu boală în stadiul III cu citoreducţie optimală a tumorii 2,3

CP CPB7,5+ (n=368) (n=383)

SFP mediană (luni) 17,7 19,3

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,89 (0,74, 1,07)

Pacienţi randomizaţi cu boală în stadiul III cu citoreducţie suboptimală a tumorii 3

CP CPB7,5+ (n=154) (n=140)

SFP mediană (luni) 10,6,9

Risc relativ (IÎ 95%)4 0,67 (0,52, 0,87)

Pacienţi randomizaţi cu boală în stadiul IV

CP CPB7,5+ (n=97) (n=104)

SFP mediană (luni) 10,3,5

Hazard ratio 0,74 (0,55, 1,01)1 Investigatorul a evaluat analiza SFP cu date interimare la 30 Noiembrie 2010.2 Cu sau fără boală reziduală macroscopică.3 5,8% dintre toţi pacienţii randomizaţi au avut boală în stadiul IIIB.4 Comparativ cu braţul de control.

Siguranţa şi eficacitatea bevacizumab în tratamentul neoplasmului ovarian epitelial, al neoplasmuluitrompelor uterine sau al neoplasmului peritoneal primar, recurent, au fost studiate în trei studii clinicede fază III (AVF4095g, MO22224 şi GOG-0213) desfăşurate la grupe diferite de pacienţi la care s-auadministrat scheme chimioterapice diferite.

* AVF4095g a evaluat eficacitatea şi siguranţa bevacizumab administrat în asociere cucarboplatină şi gemcitabină, urmat de bevacizumab în monoterapie, la pacienţii cuneoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritonealprimar, recurent, sensibil la chimioterapia cu săruri de platină.

* GOG-0213 a evaluat eficacitatea şi siguranţa bevacizumab în asociere cu carboplatină şipaclitaxel, urmat de bevacizumab în monoterapie, la pacienţii cu neoplasm ovarianepitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent,sensibil la chimioterapia cu săruri de platină.

* MO22224 a evaluat eficacitatea şi siguranţa bevacizumab administrat în asociere cupaclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală polietilenglicată la pacienţii cu neoplasmovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar, recurent,rezistent la chimioterapia cu săruri de platină.

Siguranţa şi eficacitatea bevacizumab în tratamentul pacienţilor cu neoplasm epitelial ovarian recurent,sensibil la chimioterapia cu săruri de platină, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm primarperitoneal, cărora nu li s-a administrat chimioterapie în cazul unei recidive sau cărora nu li s-aadministrat bevacizumab, au fost studiate într-un studiu clinic randomizat de fază III, dublu orb,controlat placebo. (AVF4095g). Studiul a comparat efectul adăugării de bevacizumab la chimioterapiacu carboplatină şi gemcitabină şi continuarea cu bevacizumab ca monoterapie, până la progresia bolii,cu administrarea de carboplatină şi gemcitabină în monoterapie.

Au fost incluşi în studiu numai pacienţii cu carcinom ovarian documentat histologic, carcinom primarperitoneal sau al trompelor uterine, la care recurenţa a apărut la mai mult de 6 luni după chimioterapiacu săruri de platină şi cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alţi inhibitoriai FCEV sau terapie ţintă asupra receptorilor FCEV.

Un total de 484 pacienţi cu boală cuantificabilă au fost randomizaţi 1:1 în următoarele braţe detratament:

- Carboplatină (ASC4, Ziua 1) şi gemcitabină (1000 mg/ m2 în Zilele 1 şi 8) şi administrareconcomitentă de placebo la interval de 3 săptămâni, timp de 6 până la 10 cicluriterapeutice, urmate de administrarea de placebo (la interval de 3 săptămâni) în monoterapie până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

- Carboplatină (ASC4, Ziua 1) şi gemcitabină (1000 mg/ m2 în Zilele 1 şi 8) şi administrareconcomitentă de bevacizumab (15 mg/kg în ziua 1) la interval de 3 săptămâni, timp de 6 pânăla 10 cicluri terapeutice, urmate de administrarea de bevacizumab (15 mg/kg la interval de 3săptămâni) în monoterapie, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Criteriul final de evaluare principal a fost supravieţuirea fără progresia bolii care a luat în calculevaluarea investigatorului utilizând RECIST, versiunea 1.0 modificată. Criteriile finale de evaluaresuplimentare au inclus răspunsul obiectiv, durata răspunsului, supravieţuirea globală şi siguranţa. Deasemenea, a fost efectuată o analiză independentă a criteriului final principal de evaluare.

Rezultatele acestui studiu sunt prezentate în Tabelul 20.

Tabelul 20 Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul AVF4095

Supravieţuire fără progresie a bolii

Evaluarea investigatorului Evaluarea IRC (Comisia deanaliză independentă)

Placebo + C/G Bevacizumab Placebo + C/G Bevacizumab + (n=242) + C/G (n=242) C/G (n=242)

Date necenzurate pentru TFP

Valoarea mediană a 8,4 12,4 8,6 12,3

SFP (luni)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613]valoarea p < 0,0001 < 0,0001

Date cenzurate pentru TFP

Valoarea mediană a 8,4 12,4 8,6 12,3

SFP (luni)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613]valoarea p < 0,0001 < 0,0001

Rata de răspuns obiectiv

Evaluarea investigatorului Evaluarea IRC

Placebo + C/G Bevacizumab + Placebo + C/G Bevacizumab + (n=242) C/G (n=242) (n=242) C/G (n=242)% pacienţi cu răspuns 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%obiectivvaloarea p < 0,0001 < 0,0001

Supravieţuirea globală

Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G(n=242)

Valoarea mediană a 32,9 33,6

SG (luni)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,952 [0,771, 1,176]valoarea p 0,6479

Analizele SFP de subgrup în funcţie de recurenţa de la ultimul tratament cu săruri de platină suntprezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21 Supravieţuirea fără progresia bolii de la ultimul tratament cu săruri de platină până la recurenţă

Evaluarea investigatorului

Perioada de timp de la ultimul Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + tratament C/G (n= 242)cu săruri de platină până larecurenţă6 - 12 luni (n = 202)

Valoarea mediană 8,0 11,9

Risc relativ (IÎ 95%) 0,41 (0,29 - 0,58)> 12 luni (n = 282)

Valoarea mediană 9,7 12,4

Risc relativ (IÎ 95%) 0,55 (0,41 - 0,73)

GOG-0213, un studiu deschis de fază III, randomizat, controlat, a evaluat siguranţa şi eficacitateabevacizumab în tratamentul pacientelor cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterinesau cu neoplasm peritoneal primar, recurent, sensibil la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nuli s-a administrat anterior chimioterapie pentru recurenţă. Nu a existat niciun criteriu de excluderepentru terapia anti-angiogenică anterioară. Studiul a evaluat efectul adăugării bevacizumab lacarboplatină+paclitaxel şi al continuării bevacizumab în monoterapie până la progresia bolii sau pânăla apariţia toxicităţii inacceptabile, comparativ cu schema de tratament doar cucarboplatină+paclitaxel.

În total, 673 de paciente au fost randomizate, în mod egal, în următoarele două braţe de tratament:

* Braţul CP: Carboplatină (ASC5) şi paclitaxel (175 mg/ m2 intravenos) la interval de 3 săptămâni, timp de 6 până la 8 cicluri.

* Braţul CPB: Carboplatină (ASC5) şi paclitaxel (175 mg/m2 intravenos) şi bevacizumabconcomitent (15 mg/kg) la interval de 3 săptămâni, timp de 6 până la 8 cicluri, urmat de bevacizumab (15 mg/kg la interval de 3 săptămâni) în monoterapie, până la progresia boliisau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Majoritatea pacientelor, atât în braţul CP (80,4%) cât şi în braţul CPB (78,9%) au fost caucaziene.

Vârsta mediană a fost de 60,0 ani în braţul CP şi 59,0 ani în braţul CPB. Majoritatea pacientelor (CP:64,6%; CPB: 68,8%) au fost în categoria de vârstă < 65 ani. La includerea în studiu, cele mai multepaciente din ambele braţe de tratament aveau un scor de performanţă (SP) GOG de 0 (CP: 82,4%;

CPB: 80,7%) sau 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Scorul PS GOG de 2, la includerea în studiu, a fostraportat la 0,9% din pacienţi în braţul CP şi la 1,2% din pacienţi în braţul CPB.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea generală (SG). Principalul criteriusecundar de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP). Rezultatele suntprezentate în Tabelul 22.

Tabelul 22 Rezultate de eficacitate1,2 din studiul GOG-0213

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii

Supravieţuirea generală (SG) CP CPB(n=336) (n=337)

SG mediană (luni) 37,3 42,6a

Risc relativ (IÎ 95%) (FRCe) 0,823 [IÎ: 0,680, 0,996]

Valoarea p 0,0447

Risc relativ (bIÎ 95%) (formular de 0,838 [IÎ: 0,693, 1,014]înregistrare)

Valoarea p 0,0683

Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii

Supravieţuirea fără progresie a bolii CP CPB(SFP)(n=336) (n=337)

SFP mediană (luni) 10,2 13,8

Risc relativ (IÎ 95%) 0,613 [IÎ: 0,521, 0,721]

Valoarea p <0,00011 Analiza finală 2 Măsurătorile tumorale şi evaluările răspunsului au fost realizate de investigatori, folosindcriteriile GOG RECIST (Ghidul revizuit RECIST (versiunea 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).a Riscul relativ a fost estimat pe baza modelelor Cox de risc proporţional, stratificate în funcţie de durata intervalului fără chimioterapie pe bază de săruri de platină înainte de înrolarea în acest studiu, conform

FRCe (formulare de raportare a cazului - versiunea electronică) şi de statusul Da/Nu al intervenţieichirurgicale de reducţie per secundam (Da = randomizat pentru efectuarea citoreducţiei sau randomizatpentru neefectuarea citoreducţiei; Nu = nu s-a calificat sau nu a consimţit la efectuarea citoreducţiei).b Stratificat în funcţie de durata intervalului fără tratament înainte de înrolarea în acest studiu, conform formularului de înregistrare şi statusul Da/Nu al intervenţiei chirurgicale de reducţie per secundam.

Studiul clinic şi-a atins obiectivul primar de îmbunătăţire a SG. Tratamentul cu bevacizumab în doză de15 mg/kg la interval de 3 săptămâni, în asociere cu chimioterapia (carboplatină şi paclitaxel) pentru 6până la 8 cicluri, urmat de bevacizumab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă a asigurat,atunci când datele au fost extrase din FRCe, o îmbunătăţire relevantă clinic şi statistic semnificativă a

SG comparativ cu tratamentul doar cu carboplatină şi paclitaxel.

Studiul clinic MO22224 a evaluat eficacitatea şi siguranţa bevacizumab administrat în asociere cuchimioterapie, la pacienţii cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cuneoplasm peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină. Acest studiu a fost conceput ca un studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, cu două braţe, în care a fostevaluată administrarea bevacizumab plus chimioterapie (CT+BV), comparativ cu chimioterapiaadministrată în monoterapie (CT).

În acest studiu clinic au fost înrolaţi 361 de pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie(paclitaxel, topotecan sau doxororubicină lipozomală polietilenglicată (PLD)) în monoterapie sau înasociere cu bevacizumab.

- Braţul cu CT (numai chimioterapie):

* Paclitaxel 80 mg/ m2 sub formă de perfuzie intravenos administrată în decurs de o oră, în Zilele 1,8,15 şi 22, la interval de 4 săptămâni.

* Topotecan 4 mg/ m2 sub formă de perfuzie intravenos administrată în decurs de 30 de minute, în Zilele 1,8 şi 15, la interval de 4 săptămâni. Alternativ, se poateadministra o doză de 1,25 mg/ m2 în decurs de 30 de minute, în Zilele 1-5, la intervalde 3 săptămâni.

* PLD 40 mg/ m2 sub formă de perfuzie intravenos 1 mg/min, administrat doarîn Ziua 1, la interval de 4 săptămâni.

- Braţul cu CT+BV (chimioterapie plus bevacizumab):

* Chimioterapia aleasă a fost administrată în asociere cu bevacizumab 10 mg/kg intravenos, la interval de 2 săptămâni (sau bevacizumab 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni dacă este administrat în asociere cu topotecan 1,25 mg/m2 în Zilele 1-5, o dată la interval de 3 săptămâni).

Pacienţii eligibili au fost pacienţii cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau cuneoplasm peritoneal primar care a progresat în decurs de < 6 luni de la ultima administrare achimioterapiei pe bază de săruri de platină, constând din minim 4 cicluri terapeutice cu săruri deplatină. Pacienţii trebuie să fi avut o speranţă de viaţă ≥ 12 săptămâni şi să nu fi fost trataţi curadioterapie în zona pelviană sau abdominală. Majoritatea pacienţilor erau în stadii IIIC sau IV FIGO.

Majoritatea pacienţilor din ambele braţe au avut o valoare a statusului de performanţă (PS) ECOG de 0 (CT: 56,4% versus CT + BV: 61,2%). Procentul de pacienţi cu un PS ECOG de 1 sau ≥ 2 a fost de38,7% şi 5% în braţul cu CT şi de 29,8% şi 9,0% în braţul cu CT + BV. Informaţiile privind rasa suntdisponibile pentru 29,3% dintre pacienţi, aproape toţi pacienţii aparţinând rasei albe. Vârsta mediană apacienţilor a fost de 61,0 ani (între 25 şi 84 ani). Un număr de 16 pacienţi (4,4%) au avut vârsta > 75ani. Proporţia generală a întreruperii tratamentului din cauza apariţiei reacţiilor adverse a fost de 8,8%pentru braţul cu CT şi de 43,6% pentru braţul cu CT + BV (în special din cauza apariţiei reacţiiloradverse de Gradul 2-3), iar timpul median până la întreruperea tratamentului pentru braţul cu CT +

BV a fost de 5,2 luni, comparativ cu 2,4 luni în braţul cu CT. Proporţia întreruperii tratamentului dincauza apariţiei reacţiilor adverse în subgrupul de pacienţi cu vârsta > 65 ani a fost de 8,8% pentrubraţul cu CT şi de 50,0% pentru braţul cu CT + BV. RR pentru SFP a fost 0,47 (IÎ 95%: 0,35 şi 0,62)şi 0,45 (IÎ 95%: 0,31 şi 0,67) pentru grupurile de vârstă < 65 ani şi, respectiv, ≥ 65 ani.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supravieţuirea fără progresie a bolii, iarcriteriile finale de evaluare secundare au inclus rata de răspuns obiectiv şi supravieţuirea globală.

Rezultatele sunt prezentate în tabelul 23.

Tabelul 23 Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic MO22224

Criteriu final de evaluare principal

Supravieţuire fără progresie a bolii*

CT CT+BV(n=182) (n=179)

Mediană (luni) 3,4 6,7

Risc relativ0,379 [0,296, 0,485](IÎ 95%)

Valoarea p <0,0001

Criterii finale de evaluare secundare

Rata de răspuns obiectiv**

CT CT+BV(n=144) (n=142)% pacienţi cu răspuns obiectiv 18 (12,5%) 40 (28,2%)

Valoarea p 0,0007

Supravieţuire globală (analiză finală)***

CT CT+BV(n=182) (n=179)

Valoare mediană a SG (luni) 13,3 16,6

Risc relativ0,870 [0,678, 1,116](IÎ 95%)

Valoarea p 0,2711

Toate analizele prezentate în acest tabel sunt analize stratificate.

*Analiza primară a fost efectuată având data de închidere a bazei de date 14 noiembrie 2011.

**Pacienţi randomizaţi cu boală măsurabilă la momentul iniţial.

***Analiza finală a supravieţuirii globale a fost efectuată în momentul în care au fost observate 266 dedecese, adică 73,7% din pacienţii înrolaţi.

Studiul clinic şi-a îndeplinit criteriul final de evaluare principal, şi anume îmbunătăţirea SFP.

Comparativ cu pacienţii cu neoplasm rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, recurent, trataţicu chimioterapie (paclitaxel, topotecan sau PLD) ca monoterapie, pacienţii cărora li s-a administratbevacizumab în doză de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni (sau 15 mg/kg la interval de 3 săptămâni, dacă este utilizat în asociere cu topotecan 1,25 mg/ m2 în Zilele 1-5 la interval de 3săptămâni), în asociere cu chimioterapie şi continuă să li se administreze bevacizumab până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă, au avut o îmbunătăţire semnificativă statistic a

SFP. Analizele exploratorii ale SFP şi SG în funcţie de cohorta căreia i s-a administrat tratamentchimioterapic (paclitaxel, topotecan şi PLD) sunt prezentate în tabelul 24.

Tabelul 24 Analizele SFP şi ale SG exploratorii în funcţie de cohorta căreia i s-aadministrat tratament chimioterapic

CT CT+BV

Paclitaxel n=115

Valoarea mediană a SFP (luni) 3,9 9,2

Risc relativ (95% IÎ) 0,47 [0,31, 0,72]

Valoarea mediană a SG (luni) 13,2 22,4

Risc relativ (IÎ 95%) 0,64 [0,41, 0,99]

Topotecan n=120

Valoarea mediană a SFP (luni) 2,1 6,2

Risc relativ (95% IÎ) 0,28 [0,18, 0,44]

Valoarea mediană a SFP (luni) 13,3 13,8

Risc relativ (95% IÎ) 1,07 [0,70, 1,63]

PLD n=126

Valoarea mediană a SFP (luni) 3,5 5,1

Risc relativ (IÎ 95%) 0,53 [0,36, 0,77]

Valoarea mediană a SFP (luni) 14,3,7

Risc relativ (IÎ 95%) 0,91 [0,61, 1,35]

Eficacitatea și siguranța bevacizumab în asociere cu chimioterapie (paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și topotecan) pentru tratamentul pacientelor cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastazat au fost evaluate în studiul GOG-0240, un studiu de fază III multicentric, în regim deschis, cu patru brațe, randomizat.

Au fost randomizate în total 452 de paciente pentru a li se administra fie:

- paclitaxel 135 mg/m2 intravenos într-o perioadă de 24 de ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2intravenos în Ziua 2, la interval de 3 săptămâni (q3w); saupaclitaxel 175 mg/m2 intravenos într-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2intravenos în Ziua 2, (q3w); saupaclitaxel 175 mg/m2 intravenos într-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2intravenos în Ziua 1, (q3w)

- paclitaxel 135 mg/m2 intravenos într-o perioadă de 24 de ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2intravenos în Ziua 2, plus bevacizumab 15 mg/kg intravenos în Ziua 2 (q3w); saupaclitaxel 175 mg/m2 intravenos într-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2intravenos în Ziua 2, plus bevacizumab 15 mg/kg intravenos în Ziua 2 (q3w); saupaclitaxel 175 mg/m2 intravenos într-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și cisplatină 50 mg/m2intravenos în Ziua 1, plus bevacizumab 15 mg/kg intravenos în Ziua 1 (q3w)

- paclitaxel 175 mg/m2 intravenos într-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și topotecan 0,75 mg/m2intravenos într-o perioadă de 30 minute în Zilele 1 - 3 (q3w)

- paclitaxel 175 mg/m2 intravenos într-o perioadă de 3 ore în Ziua 1 și topotecan 0,75 mg/m2intravenos într-o perioadă de 30 minute în Zilele 1 - 3, plus bevacizumab 15 mg/kg intravenos în Ziua 1 (q3w)

Pacientele eligibile au prezentat carcinom persistent, recurent sau metastazat cu celule scuamoase, carcinom adenoscuamos sau adenocarcinom de col uterin, care nu a putut fi supus unui tratament curativ care presupune intervenție chirurgicală și/sau radioterapie și cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori FCEV sau terapie țintă asupra receptorului

FCEV.

Vârsta mediană a fost de 46,0 de ani (interval: 20 - 83) în grupul tratat cu chimioterapie administrată în monoterapie și 48,0 ani (interval: 22 - 85) în grupul tratat cu chimioterapie+bevacizumab; 9,3% dintre pacientele din grupul cu chimioterapie administrată în monoterapie și 7,5% dintre pacientele din grupul cu chimioterapie+bevacizumab aveau vârsta peste 65 de ani.

Din cele 452 de paciente randomizate inițial, majoritatea aparțineau rasei albe (80,0% din grupul cu chimioterapie în monoterapie și 75,3% din grupul cu chimioterapie+bevacizumab), aveau carcinom cu celule scuamoase (67,1% în grupul cu chimioterapie în monoterapie și 69,6% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab), aveau boală persistentă/recurentă (83,6% în grupul cu chimioterapie în monoterapie și 82,8% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab), prezentau 1 - 2 localizări metastatice (72,0% din grupul cu chimioterapie în monoterapie și 76,2% din cel cu chimioterapie+bevacizumab), prezentau diseminare ganglionară (50,2% în grupul cu chimioterapie în monoterapie și 56,4% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab) și un interval de timp ≥ 6 luni fără săruri de platină (72,5% în grupul cu chimioterapie în monoterapie și 64,4% în grupul cu chimioterapie+bevacizumab).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală. Criteriile finale secundare de evaluare a eficacității au inclus supraviețuirea fără progresie a bolii și rata de răspuns obiectiv. Rezultatele din analiza primară și analiza de urmărire sunt prezentate în funcție de tratamentul cu bevacizumab și de tratamentul din studiu, în Tabelul 25 și respectiv Tabelul 26.

Tabelul 25 Rezultate de eficacitate din studiul GOG-0240 în funcție de tratamentul cu bevacizumab

Chimioterapie Chimioterapie + bevacizumab(n = 225) (n = 227)

Criteriul final principal

Supraviețuirea globală - analiza primară6

Mediana (luni)2,9 16,8

Rata de risc [IÎ 95%] 0,74 [0,58, 0,94](valoarea p5 = 0,0132)

Supraviețuirea globală - analiza de urmărire7

Mediana (luni)3,3 16,8

Rata de risc [IÎ 95%] 0,76 [0,62, 0,94](valoarea p5,8 = 0,0126)

Criteriile finale secundare

Supraviețuirea fără progresia bolii- analiza primară6

SFP medie (luni)1 6,0 8,3

Rata de risc [IÎ 95%] 0,66 [0,54, 0,81](valoarea p5 < 0,0001)

Cel mai bun răspuns global - analiza primară6

Respondenți (Rată de răspuns2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)

IÎ 95% pentru ratele de răspuns3 [27,6%, 40,4%] [38,8%, 52,1%]

Diferența în ratele de răspuns 11,60%

IÎ 95% pentru diferența în ratele de [2,4%, 20,8%]răspuns4valoarea p (Test Chi pătrat) 0,01171Estimări Kaplan-Meier2Paciente și procent de paciente cu cel mai bun răspuns global pentru RC sau RP confirmate; procent calculat pentru pacientele cu boală măsurabilă la momentul inițial3IÎ 95% pentru un model binomial, utilizând metoda Pearson-Clopper4IÎ de aproximativ 95% pentru diferența a două rate, utilizând metoda Hauck-Anderson5Test log-rank (stratificat)6Analiza primară a fost efectuată până la data limită de colectare a datelor 12 decembrie 2012 și este considerată analiza finală7Analiza de urmărire a fost efectuată până la data limită de colectare a datelor 7 martie 20148Valoarea p menționată este doar în scop descriptiv

Tabelul 26 Rezultate de supraviețuire globală din studiul GOG-0240 în funcție de tratamentul de studiu

Comparare Supraviețuirea globală - analiza Supraviețuirea globală - analiza de a Alt factor primară1 Rata de risc (IÎ 95%) urmărire2tratamentel Rata de risc (IÎ 95%)or

Bevacizuma Cisplatină + 0,72 (0,51, 1,02) 0,75 (0,55, 1,01) b față de fără Paclitaxel (17,5 față de 14,3 luni; p = 0,0609) (17,5 față de 15,0 luni; p = 0,0584)bevacizumab

Topotecan + 0,76 (0,55, 1,06) 0,79 (0,59, 1,07)

Paclitaxel (14,9 față de 11,9 luni; p = 0,1061) (16,2 față de 12,0 luni; p = 0,1342)

Topotecan + Bevacizumab 1,15 (0,82, 1,61) 1,15 (0,85, 1,56)

Paclitaxel (14,9 față de 17,5 luni; p = 0,4146) (16,2 față de 17,5 luni; p = 0,3769)față de

Cisplatin Fără 1,13 (0,81, 1,57) 1,08 (0,80, 1,45) ă + bevacizumab (11,9 față de 14,3 luni; p = 0,4825) (12,0 față de 15,0 luni; p = 0,6267)

Paclitaxel1Analiza primară a fost efectuată până la data limită de colectare a datelor 12 decembrie 2012 și este considerată analiza finală2Analiza de urmărire a fost efectuată până la data limită de colectare a datelor 7 martie 2014; toate valorile p sunt menționate doar în scop descriptiv

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bevacizumab la toate subgrupurile de copii și adolescenți în carcinomul mamar, adenocarcinomul de colon și rect, carcinomul pulmonar (cu celule mici și altul decât cel cu celule mici), carcinomul renal și pelvian (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul medular renal și tumora rabdoidă a rinichiului), carcinomul ovarian (excluzând rabdomiosarcomul și tumorile cu celule germinale), carcinomul trompei uterine (excluzând rabdomiosarcomul și tumorile cu celule germinale), carcinomul peritoneal (excluzând blastomul și sarcoamele) și carcinomul de col uterin și de corp uterin.

Activitatea antitumorală nu a fost observată în cadrul a două studii mai vechi, la un total de 30 de copii și adolescenți, cu vârsta > 3 ani, cu gliom de grad înalt, recidivant sau progresiv, în timpul tratamentului cu bevacizumab și irinotecan (CPT-11). Nu există informații suficiente pentru a stabili siguranța și eficacitatea bevacizumab la copiii cu gliom de grad înalt nou-diagnosticat.

- Într-un studiu cu un singur braț (PBTC-022), 18 copii cu gliom nonpontin de grad înalt recidivant sau progresiv (incluzând 8 cu glioblastom [Grad IV OMS], 9 cu astrocitom anaplazic [Grad III] și 1 cu oligodendrogliom anaplazic [Grad III]) au fost tratați cu bevacizumab (10 mg/kg) la interval de două săptămâni și apoi bevacizumab în asociere cu

CPT-11 (125 - 350 mg/m²) la interval de două săptămâni, până la progresia bolii. Nu au existat răspunsuri radiologice obiective (parțiale sau complete) (criteriul MacDonald).

Toxicitatea și reacțiile adverse au inclus hipertensiunea arterială și fatigabilitatea, precum și ischemia SNC cu deficit neurologic acut.

- Într-o analiză retrospectivă dintr-o singură instituție, 12 cazuri consecutive de copii (2005 -2008) cu gliom de grad înalt recidivant sau progresiv (3 cu Grad IV OMS, 9 cu Grad III) au fost tratați cu bevacizumab (10 mg/kg) și irinotecan (125 mg/m²) la interval de 2 săptămâni.

Au existat 2 răspunsuri parțiale și niciun răspuns complet (criteriul MacDonald).

Într-un studiu randomizat de fază II (BO25041), un total de 121 de pacienți cu vârsta de la ≥ 3 ani până la < 18 ani, cu gliom cerebelar sau peduncular de grad înalt, localizat supratentorial sau infratentorial, nou-diagnosticat au fost tratați cu radioterapie (RT) postoperatoriu și terapie adjuvantă cu temozolomid (T), în asociere sau nu cu bevacizumab: 10 mg/kg intravenos la interval de 2 săptămâni.

Studiul nu a atins criteriul principal constând în demonstrarea creșterii semnificative a SFE(supraviețuire fără evoluția bolii) (evaluată de un comitet central de recenzie radiologică - CRRC) atunci când bevacizumab a fost adăugat la brațul RT/T, comparativ cu cel numai cu RT/T (RR = 1,44; IÎ 95%: 0,90, 2,30). Aceste rezultate au fost concordante cu cele provenite din diferite analize de sensibilitate și de la subgrupuri relevante din punct de vedere clinic. Rezultatele tuturor criteriilor secundare (SFE evaluată de investigator, RRO și SG) au arătat în manieră unitară că nu a existat nicio îmbunătățire asociată adăugării bevacizumab la brațul RT/T, comparativ cu brațul RT/T utilizat singur.

Adăugarea bevacizumab la RT/T nu a demonstrat beneficii clinice în studiul BO25041 la 60 de copii evaluabili, cu gliom cerebelar sau peduncular de grad înalt, localizat supratentorial sau infratentorial,nou-diagnosticat (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Într-un studiu randomizat de fază II (BO20924), un număr total de 154 de pacienți cu vârsta de la ≥ 6 luni până la < 18 ani cu rabdomiosarcom metastazat, nou diagnosticat și sarcom de țesuturi moi de alt tip decât rabdomiosarcom au fost tratați cu terapia standard (terapie de inducție cu

IVADO/IVA+/- terapie locală urmată de terapie de întreținere cu vinorelbină și ciclofosfamidă), cu sau fără bevacizumab (2,5 mg/kg și săptămână) pentru o durată totală a tratamentului de aproximativ 18 luni. La momentul analizei finale principale, criteriul final principal al studiului reprezentat de

SFE prin evaluare centrală independentă nu a demonstrat o diferență semnificativă statistic între cele două brațe de tratament, cu RR de 0,93 (IÎ 95%: 0,61, 1,41; valoarea p = 0,72).

Conform evaluării centrale independente, diferența dintre RRO a fost de 18% (IÎ: 0,6%, 35,3%) între cele două brațe de tratament, la cei câțiva pacienți care au avut tumora evaluabilă la momentul inițial și au avut un răspuns confirmat înainte de a li se administra orice terapie locală: 27/75 de pacienți (36,0%, IÎ 95%: 25,2%, 47,9%) în brațul cu chimioterapie și 34/63 de pacienți (54,0%, IÎ 95%: 40,9%, 66,6%) în brațul de tratament cu bevacizumab + chimioterapie. Datele privind criteriul final secundar de supraviețuire globală (SG) nu fuseseră colectate în totalitate. Analiza finală a supraviețuirii globale (OS) nu a arătat niciun beneficiu clinic semnificativ din adăugarea de bevacizumab la chimioterapie la această populație de pacienți.

Adăugarea bevacizumab la terapia standard nu a demonstrat beneficii clinice în studiul clinic

BO20924, efectuat la 71 de copii evaluabili (cu vârsta între 6 luni și sub 18 ani) cu rabdomiosarcom metastazat și sarcom de țesuturi moi de alt tip decât rabdomiosarcom.(Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți)

Incidența evenimentelor adverse, inclusiv a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 și a evenimentelor adverse grave, a fost similară între cele două brațe de tratament. Nu s-au înregistrat evenimente adverse care să ducă la deces în niciunul dintre brațele de tratament; toate decesele au fost atribuite progresiei bolii. Se pare că adăugarea bevacizumab la terapia multimodală standard a fost bine tolerată la această grupă de copii și adolescenți.

Datele farmacocinetice pentru bevacizumab sunt disponibile din zece studii clinice la pacienții cu tumori solide. În toate studiile clinice, bevacizumab a fost administrat ca perfuzie intravenoasă.

Viteza de administrare a perfuziei s-a bazat pe tolerabilitate, cu o durată a perfuziei inițiale de 90 minute. Farmacocinetica bevacizumab a fost liniară, la doze variind de la 1 la 10 mg/kg.

Valoarea tipică pentru volumul compartimentului central (Vc) a fost de 2,73 l la pacienții de sex feminin și, respectiv de 3,28 l la pacienții de sex masculin, valori care sunt în intervalul care a fost descris pentru IgG și alți anticorpi monoclonali. Valoarea tipică pentru volumul compartimentului periferic (Vp) a fost de 1,69 l la pacienții de sex feminin și, respectiv de 2,35 l la pacienții de sex masculin, când bevacizumab a fost administrat concomitent cu medicamente antineoplazice. După corecția pentru greutatea corporală, pacienții de sex masculin au avut un Vc mai mare (+20%), față de pacienții de sex feminin.

Analiza metabolizării bevacizumab la iepuri, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de bevacizumab marcat cu 125I a arătat că profilul metabolic a fost similar cu cel anticipat pentru o moleculă nativă de IgG care nu se leagă de FCEV. Metabolizarea și eliminarea bevacizumab este similară IgG endogene și anume, în principal prin catabolism proteolitic în organism, incluzând celulele endoteliale și nu se bazează, în principal, pe eliminarea prin rinichi și ficat. Legarea IgG de receptorul FcRn conduce la protecția față de metabolizarea celulară și un timp de înjumătățire terminal lung.

Valoarea clearance-ului este, în medie, egală cu 0,188 l/zi la pacienții de sex feminin și, respectiv, 0,220 l/zi la cei de sex masculin. După corecția pentru greutatea corporală, pacienții de sex masculin au avut un clearance mai mare (+ 17%) al bevacizumab, față de pacienții de sex feminin.

Conform modelului dublu compartimental, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 18 zile pentru un pacient tipic de sex feminin și de 20 de zile pentru un pacient tipic de sex masculin.

Albuminemia scăzută și încărcarea tumorală crescută sunt, în general, revelatoare pentru severitatea bolii. Clearance-ul bevacizumab a fost cu aproximativ 30% mai rapid la pacienții cu valori scăzute ale albuminei serice și cu 7% mai rapid la subiecții cu încărcare tumorală crescută, atunci când au fost comparați cu un pacient tipic cu valori medii ale albuminei și încărcării tumorale.

Pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice s-au analizat datele farmacocinetice la pacienți adulți, copii și adolescenți. La adulți, rezultatele nu au arătat nicio diferență semnificativă în farmacocinetica bevacizumab în funcție de vârstă.

Nu au fost efectuate studii care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienții cu insuficiență renală, deoarece rinichii nu sunt organele principale pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.

Nu au fost efectuate studii clinice care să investigheze farmacocinetica bevacizumab la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece ficatul nu este organul principal pentru metabolizarea sau eliminarea bevacizumab.

Farmacocinetica bevacizumab a fost evaluată la 152 de pacienți copii, adolescenți și adulți tineri (cu vârsta între 7 luni și 21 de ani, cu greutatea între 5,9 și 125 kg) înrolați în 4 studii clinice efectuate folosind un model de farmacocinetică populațională. Rezultatele de farmacocinetică demonstrează că valorile clearance-ului și volumului de distribuție ale bevacizumab au fost comparabile între pacienții copii, adolescenți și adulți tineri, atunci când au fost normalizate în funcție de greutatea corporală, existând tendința ca expunerea să scadă pentru valori descrescătoare ale greutății. Vârsta nu s-a asociat cu farmacocinetica bevacizumab atunci când s-a ținut cont de greutatea corporală.

Farmacocinetica bevacizumab a fost bine caracterizată prin intermediul modelului pediatric de FC populațională la 70 de pacienți în studiul BO20924 (vârsta între 1,4 și 17,6 ani; greutatea între 11,6 și 77,5 kg) și la 59 de pacienți în studiul BO25041 (vârsta între 1 și 17 ani; greutatea între 11,2 și 82,3 kg). În studiul BO20924, expunerea la bevacizumab a fost în general mai mică comparativ cu un pacient adult tipic, pentru aceeași doză. În studiul BO25041, expunerea la bevacizumab a fost în general similară comparativ cu un pacient adult tipic, pentru aceeași doză. În ambele studii, expunerea la bevacizumab a tins să scadă o dată cu descreșterea greutății corporale.

În studii cu durata de până la 26 de săptămâni efectuate la maimuțe cynomolgus, a fost observată apariția displaziei la nivelul cartilajelor de creștere la animalele tinere cu cartilaje deschise, la o concentrație plasmatică medie de bevacizumab sub concentrațiile plasmatice terapeutice medii așteptate la om. La iepuri s-a constatat că bevacizumab inhibă cicatrizarea plăgilor la doze sub dozele clinice recomandate. Efectele asupra cicatrizării plăgilor au fost total reversibile.

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua potențialul mutagen și carcinogen al bevacizumab.

Nu au fost efectuate studii specifice la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, se poate anticipa un efect advers asupra fertilității feminine, deoarece studiile privind toxicitatea după doze repetate au arătat o inhibare a maturării foliculilor ovarieni, o scădere/absență a corpilor luteali și o scădere asociată a greutății uterine și ovariene precum și o scădere a numărului de cicluri menstruale.

Administrat la iepuri, bevacizumab s-a dovedit embriotoxic și teratogen. Efectele observate au inclus scăderea greutății materne și fetale, un număr crescut de resorbții fetale și o incidență crescută a malformațiilor fetale scheletice și generale specifice. Efectele adverse fetale au fost observate la toate dozele testate, dintre care cea mai mică doză a determinat concentrații plasmatice medii de aproximativ 3 ori mai mari decât cele obținute la om, în cazul administrării dozei de 5 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Informații privind cazurile de malformații fetale observate în perioada după punerea pe piață sunt furnizate la pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea și 4.8 Reacții adverse.

Acid succinic

Edetat disodic

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

La diluarea cu soluții de glucoză (5%) s-a observat un profil de degradare al bevacizumab dependent de concentrație.

Flacon (nedeschis)3 ani.

Stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de până la 35 de zile la 2°C până la 8°C după diluare și pentru o perioadă de până la 48 de ore la temperaturi care nu depășesc 30°Cîn cazul diluării cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele și condițiile de păstrare în cursul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească, în mod normal, 24 de ore la 2°C - 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

4 ml soluție într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop (cauciuc butilic), care conține bevacizumab 100 mg. 16 ml soluție într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop (cauciuc butilic), care conține bevacizumab 400 mg.

Ambalaj cu 1 flacon.

Nu agitați flaconul.

Zirabev trebuie preparat de către personalul medical, în condiții aseptice, pentru asigurarea sterilității soluției preparate. Pentru prepararea Zirabev trebuie utilizate un ac și o seringă sterile.

Cantitatea necesară de bevacizumab trebuie extrasă și diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%),până la volumul de administrare necesar. Concentrația soluției finale de bevacizumab trebuie menținută în intervalul 1,4 mg/ml și 16,5 mg/ml. În majoritatea cazurilor cantitatea necesară de Zirabev poate fi diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% până la un volum total de 100 ml.

Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual înainte de administrare, pentru observarea particulelor și a modificărilor de culoare.

Nu au fost observate incompatibilități între Zirabev și pungile din clorură de polivinil sau din poliolefină sau cu trusele de perfuzie.

Zirabev este de unică folosință, deoarece medicamentul nu conține conservanți. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgia

EU/1/18/1344/001 flacon a 100 mg/4 ml

EU/1/18/1344/002 flacon a 400 mg/16 ml

Data primei autorizări: 14 februarie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 06 Noiembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente : http://www.ema.europa.eu