ZIMULTI 20mg comprimate filmate prospect medicament

ZIMULTI 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine rimonabant 20 mg.

Comprimatele conţin lactoză aproximativ 115 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate albe, biconvexe, de forma unei lacrimi, inscripţionate cu '20“ pe una dintre feţe.

Tratamentul pacienţilor cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m2) sau supraponderali (IMC > 27 kg/m2) cu factor(i) de risc asociat(ţi), precum diabet zaharat de tip 2 sau dislipidemie (vezi pct. 5.1), asociat dietei şi exerciţiului fizic.

Doza recomandată la adulţi este de un comprimat de 20 mg zilnic, administrat dimineaţa, înainte de micul dejun.

Tratamentul trebuie instituit în asociere cu un regim moderat hipocaloric.

Siguranţa şi eficacitatea rimonabantului nu au fost evaluate mai mult de 2 ani.

* Populaţii speciale

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2). ZIMULTI trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. ZIMULTI trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. ZIMULTI nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

ZIMULTI nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

ZIMULTI nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind eficacitatea şi siguranţa.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

Boală depresivă majoră în curs şi/sau tratament antidepresiv în curs (vezi pct. 4.4)

* Tulburări depresive

La pacienţii la care s-a administrat rimonabant s-au raportat tulburări depresive sau modificări de dispoziţie cu simptome depresive cu o frecvenţă de până la 10% şi idei suicidare cu o frecvenţă de până la 1% (vezi pct. 4.8). La pacienţii care prezintă idei suicidare şi/sau antecedente de idei suicidare şi tulburare depresivă, rimonabantul nu trebuie utilizat decât în cazul în care se consideră că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile acestuia pentru pacientul respectiv (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Obezitatea este o afecţiune care se poate asocia cu tulburări depresive. Tulburările depresive se pot asocia cu o creştere a riscului de idei suicidare, autoagresiune şi suicid.

Medicul care prescrie trebuie să investigheze cu atenţie dacă pacientul a avut o tulburare depresivă în trecut pentru a evalua potenţialele riscuri asociate tratamentului cu rimonabant.

La pacienţii fără alţi factori de risc obiectivi, cu excepţia obezităţii în sine, pot să apară reacţii depresive. În experienţa după punerea pe piaţă, la mai mult de jumătate dintre pacienţii care au manifestat astfel de reacţii, acestea au apărut în prima lună de tratament, iar aproximativ 80% au apărut în primele 3 luni.

După începerea tratamentului, pacienţii trebuie monitorizaţi activ pentru apariţia de semne şi simptome ale tulburărilor psihice, în special depresie. Dacă în timpul tratamentului cu rimonabant se diagnostichează depresie, tratamentul cu rimonabant trebuie întrerupt. Pacienţii trebuie monitorizaţi şi trataţi în mod adecvat.

Pacienţii, în special cei cu antecedente de tulburări depresive/modificări de dispoziţie (şi rudele lor sau alte persoane apropiate), trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea de a supraveghea apariţia unor astfel de simptome şi de a cere imediat sfatul medicului, dacă acestea apar.

* Alte afecţiuni psihice

Tratamentul cu rimonabant nu este recomandat la pacienţii cu boli psihice necontrolate terapeutic.

Dacă se diagnostichează o boală psihică în timpul tratamentului cu rimonabant, tratamentul trebuie întrerupt.

* Convulsii

Rimonabantul nu a fost studiat la pacienţi trataţi pentru epilepsie. În studiile clinice, nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii care au primit rimonabant sau placebo. Cu toate acestea, rimonabantul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi, vezi şi pct. 5.3.

* Insuficienţă hepatică

Deoarece rimonabantul este metabolizat în ficat, se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Farmacocinetica şi siguranţa rimonabantului nu au fost studiate la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă; nu se recomandă utilizarea sa la aceşti pacienţi.

* Insuficienţă renală

Există date limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi nu există date referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Rimonabantul nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

* Vârstnici

La pacienţi cu vârsta peste 75 de ani, eficacitatea şi siguranţa rimonabantului nu au fost stabilite îndeajuns. Rimonabantul trebuie administrat cu precauţie la această grupă de populaţie (vezi pct. 5.2).

* Rasă

Efectul clinic al rimonabantului (scăderea ponderală) la pacienţii de culoare a fost mai redus decât la caucazieni. Aceasta se poate datora unui clearance mai mare al rimonabantului comparativ cu cel al pacienţilor caucazieni, ceea ce determină o expunere mai redusă (vezi pct. 5.2).

* Pacienţi diabetici

Datorită efectului rimonabantului asupra concentraţiei plasmatice a glucozei, poate să apară hipoglicemie atunci când rimonabantul este administrat la pacienţi diabetici (vezi pct. 4.8). La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea glicemiei.

* Interacţiuni medicamentoase

Rimonabantul trebuie administrat cu precauţie în asociere cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicină, claritromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.5).

* Lactoză

Deoarece comprimatele de ZIMULTI conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienţii trebuie instruiţi să nu îşi crească doza de ZIMULTI.

Pacienţii care au avut un eveniment cardiovascular (infarct miocardic, accident vascular cerebral, etc.) în urmă cu mai puţin de 6 luni au fost excluşi din studiile cu rimonabant.

In vitro, rimonabantul este metabolizat atât pe calea CYP3A, cât şi pe calea aminohidrolazei (predominant hepatică). Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 va determina o creştere a expunererii la rimonabant. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 este de aşteptat să reducă expunerea la rimonabant.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa farmacocinetica rimonabantului:

Administrarea concomitentă de kenoconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) a determinat creşterea

ASC a rimonabantului cu 104% (IÎ 95%: 40% - 197%). O creştere similară a expunerii este de aşteptat şi cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă precauţie în timpul administrării concomitente de ZIMULTI şi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicină, claritromicină, nefazodonă).

Deşi nu s-au efectuat studii cu privire la administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare), este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 să scadă concentraţia plasmatică a rimonabantului şi să determine pierderea eficacităţii.

Administrarea concomitentă de orlistat, etanol sau lorazepam nu a avut un efect semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice ale rimonabantului.

Potenţialul rimonabantului de a influenţa farmacocinetica altor medicamente:

Efectul inhibitor in vivo asupra CYP2C8 nu a fost studiat. Cu toate acestea, in vitro, rimonabantul a avut un efect inhibitor uşor asupra CYP2C8. Se pare că in vivo potenţialul inhibitor asupra CYP2C8 este scăzut. In vitro, rimonabantul nu inhibă şi nu induce alte enzime CYP sau glicoproteina P (P-gp).

Acest lucru a fost confirmat clinic prin studii specifice în care s-au administrat midazolam (substrat al

CYP3A4), warfarină (substrat al CYP2C9) şi digoxină (substrat al P-gp).

Farmacocinetica la starea de echilibru a unei combinaţii contraceptive orale de etinilestradiol/levonorgestrel nu a fost modificată semnificativ prin administrarea concomitentă de rimonabant.

Nu s-au efectuat studii adecvate sau controlate la gravide. Datele obţinute la animale nu sunt concludente, dar sugerează posibile efecte negative asupra dezvoltării embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. De aceea, nu se recomandă utilizarea în timpul sarcinii. Pacientele trebuie să-şi informeze medicul dacă rămân gravide în timpul tratamentului cu

ZIMULTI.

Rimonabantul a fost detectat în laptele femelelor de şobolan care alăptează şi poate inhiba reflexul de supt. Nu se cunoaşte dacă rimonabantul se excretă în laptele matern la om. ZIMULTI este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Evaluările cognitive din studii de farmacologie clinică au demonstrat că rimonabantul este lipsit de orice efect cognitiv sau sedativ semnificativ.

ZIMULTI 20 mg a fost evaluat în ceea ce priveşte siguranţa la aproximativ 2500 de pacienţi înrolaţi în studii care au examinat efectele metabolice şi de scădere în greutate la pacienţi supraponderali şi obezi şi la aproximativ 3800 de pacienţi pentru alte indicaţii. În studii controlate cu placebo, 15,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat rimonabant au intrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat ieşirea din studiu au fost: greaţă, modificări de dispoziţie cu simptome depresive, tulburări depresive, anxietate şi ameţeli.

Au fost raportate tulburări depresive la 3,2% dintre pacienţii obezi sau cei supraponderali cu factor(i) de risc asociat(ţi), trataţi cu rimonabant 20 mg. Acestea au fost de obicei uşoare sau moderate ca intensitate şi au fost reversibile în toate cazurile, fie după tratament corectiv, fie după întreruperea administrării de rimonabant şi nu au avut caracteristici diferite comparativ cu cazurile raportate în grupurile martor.

Următorul tabel (tabelul 1) prezintă toate reacţiile adverse apărute în urma tratamentului în studii controlate cu placebo, la pacienţi trataţi pentru exces ponderal şi tulburări metabolice asociate, atunci când incidenţa lor a fost statistic semnificativ mai mare comparativ cu rata corespunzătoare pentru placebo (pentru evenimente ≥ 1%) sau dacă au fost considerate relevante clinic (pentru evenimente < 1%).

Clasificarea reacţiilor adverse după frecvenţele aşteptate:

Foarte frecvente (≥10%); frecvente (≥1 şi <10%); mai puţin frecvente (≥0,1 şi <1%); rare (≥0,01 şi <0,1%) ; foarte rare (<0,01%); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1:

Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare şi organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţie de tract Gastroenterită respirator superior

Tulburări Hipoglicemie* metabolice şi de nutriţie

Tulburări psihice Tulburări Atacuri de panică Halucinaţii depresive Furie

Modificări de Disforie dispoziţie cu Tulburări simptome emoţionale depresive Idei suicidare

Anxietate Agresivitate

Iritabilitate Comportament

Nervozitate agresiv

Tulburări de somn

Insomnie

Parasomnii

Tulburări ale Pierderea Letargie sistemului nervos memoriei Tremor

Ameţeli

Hipoestezie

Sciatică

Parestezii

Tulburări Bufeuri vasculare

Tulburări Sughiţ respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Greaţă Diaree intestinale Vărsături

Afecţiuni cutanate Prurit Transpiraţii şi ale ţesutului Hiperhidroză nocturne subcutanat

Tulburări Tendinite musculo- Crampe scheletice şi ale musculare ţesutului Spasme conjunctiv musculare

Tulburări generale Astenie/oboseală

Guturai

Leziuni, Cădere intoxicaţii şi Contuzie complicaţii legate Entorsă de procedurile utilizate

*frecvenţa se bazează numai pe raportările de la pacienţii diabetici supraponderali sau obezi.

În studiile clinice pentru alte indicaţii, au mai fost raportate frecvent următoarele reacţii adverse:

- infecţii şi infestări: sinuzite,

- tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexie, scăderea apetitului alimentar,

- tulburări gastro-intestinale: disconfort gastric, xerostomie.

După punerea pe piaţă

În plus, următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a medicamentului (frecvenţă necunoscută): − Tulburări psihice: tulburări psihotice inclusiv halucinaţii, idei delirante, paranoia. − Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţie cutanată. − Tulburări nervoase: convulsii, tulburări de atenţie, cefalee. − Tulburări gastro-intestinale: durere abdominală.

Modificări patologice ale parametrilor biologici

Nu s-a demonstrat că ZIMULTI modifică valorile analizelor de laborator.

Experienţa privind supradozajul cu rimonabant este limitată. Într-un studiu de tolerabilitate cu doză unică, au fost administrate doze de până la 300 mg la un număr limitat de pacienţi şi au fost raportate doar simptome minore. Acestea au inclus: cefalee, euforie, oboseală şi insomnie. Profilul farmacocinetic demonstrează că expunerea atinge un platou la 180 mg. Nu există niciun antidot specific pentru rimonabant; prin urmare, în caz de supradozaj, trebuie iniţiate măsuri de susţinere corespunzătoare. Tratamentul trebuie să includă măsuri generale utilizate pentru tratamentul supradozajelor, precum menţinerea liberă a căilor aeriene, monitorizarea funcţiei cardiovasculare şi măsuri generale simptomatice şi de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul obezităţii, codul ATC: A08AX01

Rimonabantul este un antagonist selectiv al receptorilor canabinoizi-1 (CB1), care inhibă efectele farmacologice ale agoniştilor canabinoizi in vitro şi in vivo.

Sistemul endocanabinoid este un sistem fiziologic prezent în creier şi ţesuturile periferice (inclusiv adipocite), care influenţează echilibrul energetic, metabolismul glucozei şi al lipidelor, precum şi greutatea corporală şi care modulează la nivelul neuronilor din sistemului mezolimbic cosumul de alimente foarte gustoase, dulci sau grase.

Rezultatele studiilor clinice

Controlul greutăţii

În studiile clinice de fază 2 şi fază 3 au fost incluşi în total peste 6800 de pacienţi. Pacienţii incluşi în studiile de fază 3 au urmat în timpul studiului o dietă restrictivă prescrisă de un dietetician şi au fost sfătuiţi să îşi crească activitatea fizică. La includerea în studiu, pacienţii aveau un IMC ≥ 30 kg/m2 sau

IMC > 27 kg/m2 cu hipertensiune arterială şi/sau dislipidemie. Aproximativ 80% din populaţia studiată a fost reprezentată de femei, 87% caucaziene şi 9% de culoare. Experienţa la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani şi la orientali sau asiatici a fost limitată.

Trei studii cu ZIMULTI 20 mg versus placebo efectuate la pacienţi non-diabetici au demonstrat reduceri medii semnificative ale greutăţii după un an faţă de valorile iniţiale. Pentru ZIMULTI 20 mg s-a demonstrat o scădere medie în greutate de 6,5 kg după un an faţă de valorile iniţiale, comparativ cu o scădere medie în greutate de 1,6 kg pentru placebo (Diferenţă -4,9 kg IÎ 95% -5,3; -4,4, p<0,001).

Procentele pacienţilor care au pierdut 5% şi, respectiv, 10% din greutatea corporală iniţială după un an de tratament sunt prezentate în tabelul 2:

Tabelul 2: Studii la pacienţi non-diabetici Studiu la pacienţi diabetici Placebo ZIMULTI Placebo ZIMULTI 20 mg 20 mg nITT 1254 2164 348 339

Greutate iniţială (kg) 1001 96 95

Subiecţi cu scădere în greutate de 5% 19,7% 50,8% 14,5% 49,4%

Diferenţă (IÎ 95%) 31,1% (28%; 34%) 34,9% (28%; 41%)

Subiecţi cu scădere în greutate de 10% 7,8% 27,0% 2,0% 16,2%

Diferenţă (IÎ 95%) 19,2% (17%; 22%) 14,2% (10%; 19%)

Majoritatea scăderilor în greutate observate au fost obţinute în primele nouă luni de tratament.

ZIMULTI 20 mg a fost eficace în menţinerea greutăţii timp de până la 2 ani. Scăderea în greutate la doi ani a fost de 5,1 kg la pacienţii cărora li s-a administrat ZIMULTI 20 mg şi de 1,2 kg pentru placebo (Diferenţă -3,8 kg IÎ 95% -4,4; -3,3, p<0,001).

Rimonabant 20 mg a redus riscul de reluare a creşterii în greutate. Pacienţii trataţi cu ZIMULTI 20 mg timp de un an au fost re-randomizaţi să li se administreze ZIMULTI 20 mg sau placebo. După doi ani, pacienţii care au continuat tratamentul cu rimonabant au avut o scădere medie totală în greutate de 7,5 kg pe parcursul a doi ani, în timp ce pacienţii re-randomizaţi pentru grupul placebo în al doilea an, au avut o scădere medie totală în greutate de 3,1 kg pe parcursul a doi ani. După doi ani, diferenţa scăderii totale în greutate dintre ZIMULTI şi placebo a fost de -4,2 kg (IÎ 95% -5,0; -3,4, p<0,001).

Tratamentul cu rimonabant a fost asociat cu o reducere semnificativă a circumferinţei taliei, un marker recunoscut al adipozităţii intra-abdominale.

Efectele asupra greutăţii corporale au fost comparabile la bărbaţi şi la femei. La numărul limitat de pacienţi de culoare, scăderea în greutate a fost mai puţin pronunţată (diferenţă medie faţă de placebo -2,9 kg). Datorită numărului redus de pacienţi, nu pot fi trase concluzii cu privire la efectele pentru pacienţii cu vârsta peste 75 de ani sau la asiatici sau orientali.

Controlul greutăţii şi al factorilor de risc asociaţi

În studiile la pacienţi non-diabetici, în care a fost inclusă o populaţie mixtă de subiecţi cu/fără dislipidemie (tratată), s-a observat o creştere a HDL-C şi o scădere a trigliceridelor (după un an). În cazul administrării de rimonabant 20 mg, s-a observat o creştere medie a HDL-C de 16,4% (valoare iniţială a HDL-C de 1,24 mmol/l), comparativ cu o creştere de 8,9% în cazul administrării de placebo (valoare iniţială a HDL-C de 1,21 mmol/l). Diferenţa a fost semnificativă statistic (Diferenţă 7,9% IÎ 95% 6,6%; 9,2%, p<0,001). Pentru trigliceride, s-a observat o scădere medie de 6,9% în cazul administrării de rimonabant 20 mg (valoare iniţială a TG de 1,62 mmol/l), comparativ cu o creştere de 5,8% pentru placebo (valoare iniţială a TG de 1,65 mmol/l). Diferenţa a fost semnificativă statistic (Diferenţă -13,3% IÎ 95% -16,5; -10,2%, p<0,001). Se estimează că aproximativ jumătate din îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte HDL-C şi trigliceridele la pacienţii cărora li s-a administrat rimonabant 20 mg a fost independentă de cea datorată reducerii în greutate.

În general, ZIMULTI 20 mg nu a avut un efect semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice de colesterol total sau de LDL-C.

În studiul efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (RIO - diabet zaharat) supraponderali sau obezi trataţi cu metformin sau sulfoniluree, s-au observat îmbunătăţiri ale HbA1c şi ale greutăţii. După un an, modificarea absolută a HbA1c a fost de -0,6 pentru rimonabant 20 mg (valoare iniţială 7,3%) şi de +0,1 pentru placebo (valoare iniţială 7,2%). Diferenţele au fost semnificative statistic (Diferenţă -0,7%, IÎ 95% -0,80; -0,5, p<0,001).

După un an s-a observat o scădere medie în greutate de 5,3 kg pentru ZIMULTI 20 mg faţă de 1,4 kg scădere în greutate pentru placebo (Diferenţă -3,9 kg IÎ95% -4,6; -3,3 p<0,001). Procentul de pacienţi care au pierdut 5% şi 10% din greutatea lor iniţială după un an de tratament este prezentat în tabelul 2.

Într-un al doilea studiu la pacienţi obezi cu diabet zaharat de tip 2 netratat anterior (Serenade), valoarea absolută a modificării HbA1c (cu valoarea iniţială de 7,9% pentru ambele grupuri) după 6 luni a fost de -0,8% pentru rimonabant 20 mg şi de -0,3% pentru placebo (Diferenţă -0,51 IÎ95% -0,78; -0,24, p<0,001). Procentul de pacienţi care au ajuns la HbA1c <7% a fost de 51% în grupul cu rimonabant şi de 35% în grupul cu placebo. Diferenţa între modificările medii ale greutăţii la grupul cu rimonabant 20 mg faţă de grupul cu placebo a fost de 3,8 kg (IÎ95% -5,0; -2,6, p<0,001).

Modificările HDL-C şi ale trigliceridelor la această populaţie au fost similare cu cele observate la pacienţii non-diabetici. Se estimează că aproximativ jumătate din îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte HbA1c la pacienţii cărora li s-a administrat rimonabant 20 mg a fost independentă de cea datorată reducerii în greutate.

Farmacocinetica rimonabantului este dependentă de doză până la aproximativ 20 mg. ASC a crescut mai puţin decât proporţional cu doza, pentru dozele peste 20 mg.

In vitro, permeabilitatea rimonabantulului este mare. Rimonabantul nu constituie un substrat pentru glicoproteina P. Nu a fost deteminată biodisponibilitatea absolută a rimonabantului. În urma administrării repetate pe nemâncate de doze de 20 mg o dată pe zi la subiecţi sănătoşi, s-au atins concentraţii plasmatice maxime de rimonabant în aproximativ 2 ore, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în decurs de 13 zile (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml;

Cmin = 91,6 ± 14,1 ng/ml; ASC0-24 = 2960 ± 268 ng.h/ml). Expunerile la rimonabant la starea de echilibru sunt de 3,3 ori mai mari decât cele observate după prima doză. Analiza farmacocinetică în populaţie a demonstrat o fluctuaţie mai mică între concentraţiile plasmatice maxime şi minime, dar nicio diferenţă a ASC la starea de echilibru, odată cu creşterea greutăţii. Pe măsură ce greutatea creşte de la 65 la 200 kg, se aşteaptă ca Cmax să scadă cu 24%, iar Cmin să crească cu 5%. Timpul până la starea de echilibru este mai mare la pacienţii obezi (25 de zile), ca urmare a volumului mai mare de distribuţie la aceşti pacienţi. Analiza farmacocinetică în populaţie a arătat că farmacocinetica rimonabantului este similară la subiecţii sănătoşi nefumători şi la cei fumători.

Administrarea rimonabantului la subiecţi sănătoşi pe nemâncate sau împreună cu alimente bogate în grăsimi a demonstrat că valorile Cmax şi ASC au crescut cu 67%, respectiv 48%, la subiecţii care au ingerat alimente. În studiile clinice, ZIMULTI 20 mg a fost administrat dimineaţa, de obicei înainte de micul dejun.

In vitro, legarea de proteinele plasmatice umane este crescută (>99,9%) şi non-saturabilă într-un interval larg de concentraţii. Se pare că volumul aparent de distribuţie periferică a rimonabantului este dependent de greutatea corporală, pacienţii obezi având un volum mai mare de distribuţie decât pacienţii cu greutate corporală normală.

In vitro, rimonabantul este metabolizat atât pe calea CYP3A, cât şi pe cea a aminohidrolazei (predominant hepatică). Metaboliţii circulanţi nu contribuie la activitatea sa farmacologică.

Rimonabantul este în principal eliminat prin metabolizare, precum şi prin excreţie biliară ulterioară a metaboliţilor. Numai aproximativ 3% din doza de rimonabant este eliminată prin urină, în timp ce 86% din doză se excretă prin fecale, sub formă de medicament nemodificat şi metaboliţi. Datorită volumului mai mare de distribuţie, la pacienţii obezi timpul de înjumătăţire prin eliminare este mai mare (de aproximativ 16 zile) decât în cazul pacienţilor cu greutate corporală normală (de aproximativ 9 zile).

În studiile cu doză unică şi doze repetate, valorile Cmax şi ASC ale rimonabantului au fost similare la subiecţii sănătoşi japonezi şi caucazieni, iar timpul de înjumătăţre prin eliminare a fost mai scurt la pacienţii japonezi (3 - 4 zile) comparativ cu pacienţii caucazieni (aproximativ 9 zile). Diferenţa timpului de înjumătăţire s-a datorat diferenţelor volumului de distribuţie periferică, ca o consecinţă a greutăţii scăzute la pacienţii de origine japoneză.

Pacienţii de culoare pot atinge valori de până la 31% mai scăzute ale Cmax şi 43% mai scăzute ale ASC decât pacienţii de alte rase.

Farmacocinetica rimonabantului este similară la femei şi la bărbaţi.

Pacienţii vârstnici au o expunere uşor mai crescută decât pacienţii tineri. Luând în considerare o analiză farmacocinetică în populaţie (cu limite de vârsta între 18 - 81 de ani), s-a estimat că un pacient cu vârsta de 75 de ani are valori ale Cmax mai mari cu 21% şi ale ASC mai mari cu 27% decât un pacient cu vârsta de 40 de ani.

Insuficienţa hepatică uşoară nu influenţează expunerea la rimonabant. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii cu privire la farmacocinetică în cazul insuficienţei hepatice moderate. Nu au fost evaluaţi pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Nu s-au efectuat studii specifice cu privire la efectul funcţiei renale asupra farmacocineticii rimonabantului. Pe baza datelor din studii de farmacocinetică în populaţie, se pare că insuficienţa renală uşoară nu afectează farmacocinetica rimonabantului. Date limitate sugerează o expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (creştere cu 40% a ASC). Nu există date cu privire la insuficienţa renală severă.

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la niveluri de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

Sporadic, în studii la rozătoare şi macaci, s-au observat convulsii. Nu s-au observat convulsii într-un studiu de 3 luni la câine. În unele cazuri, dar nu în toate, declanşarea convulsiilor a fost asociată cu stresul procedural precum manipularea animalelor. S-a demonstrat o activitate proconvulsivantă a rimonabantului în unul dintre cele două studii farmacologice de siguranţă. Nu s-au observat modificări patologice pe traseele EEG la administrarea rimonabantului la şoarece.

În studiile la rozătoare a fost raportată o incidenţă crescută şi⁄sau o severitate a semnelor clinice care sugerează hiperestezie tactilă crescută. Nu poate fi exclus un efect direct al rimonabantului.

În studiile pe termen lung la şobolan, au fost observate steatoză hepatică şi creştere a necrozei centrolobulare dependentă de doză. Nu poate fi exclus un efect direct al rimonabantului.

În studiile standard de fertilitate la femele de şobolan (administrare timp de 2 săptămâni înainte de împerechere), s-au observat un ciclu estrogenic anormal şi o scădere a corpului galben şi a indicelui de fertilitate la doze de rimonabant care au determinat toxicitate maternă (30 şi 60 mg/kg/zi). În urma administrării pe o perioadă mai lungă de tratament înainte de împerechere (9 săptămâni), care a permis recuperarea după efectele iniţiale ale rimonabantului, nu a fost observată nicio reacţie adversă în ceea ce priveşte fertilitatea şi ciclul estrogenic. Referitor la parametrii funcţiei de reproducere, la 30 mg⁄kg nu s-a observat nicio diferenţă între animalele sub tratament şi grupul martor, iar la o doză de 60 mg⁄kg au fost încă prezente reacţii adverse (număr scăzut de corpuri galbene, nidări, număr total de fetuşi şi de fetuşi viabili).

În studii de toxicitate embriofetală la iepure, s-au observat malformaţii sporadice (anencefalie, micro-oftalmie, dilatarea ventriculilor cerebrali şi omfalocel), la doze care determină expuneri comparabile cu expunerile clinice. Deşi s-a observat o toxicitate maternală la aceste doze, relaţia cu administrarea tratamentului nu poate fi exclusă. La şobolan nu s-au observat malformaţii în relaţie cu tratamentul.

Au fost evaluate efectele rimonabantului asupra dezvoltării pre- şi post-natale la şobolan, la doze de până la 10 mg/kg/zi. A existat o creştere a mortalităţii puilor în perioada pre-înţărcare în relaţie cu tratamentul. Creşterea mortalităţii puilor poate fi atribuită unei incapacităţi a femelei de a alăpta sau ingestiei de rimonabant prin lapte şi/sau inhibiţiei reflexului de supt, care, în conformitate cu datele din literatură, este declanşat la şoarecii nou-născuţi de un semnal transmis pe calea endocanabinoidă, via receptori CB1. Există raportări în literatură cu privire la modificările în distribuţia spaţială şi densitatea receptorilor CB1 în timpul dezvoltării cerebrale, atât la rozătoare cât şi la om. Relevanţa potenţială a acestei observaţii pentru administrarea unui antagonist CB1 nu este cunoscută. În studiile de dezvoltare pre- şi post-natală la şobolan, expunerea la rimonabant in utero şi prin lapte nu a determinat nicio alterare asupra învăţării şi memoriei, dar s-au observat efecte echivoce asupra activităţii motorii şi a răspunsului la stimuli sonori, ca urmare a expunerii la rimonabant.

Nucleu: amidon de porumb, lactoză monohidrat, povidonă K 30 (E1201), croscarmeloză sodică (E468), laurilsulfat de sodiu (E487), celuloză microcristalină (E460), stearat de magneziu

Film: lactoză monohidrat, hipromeloză 15mPa.s (E464), dioxid de titan (E171), macrogol 3000

Lac: ceară carnauba (E903)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din aluminiu-PVC, care conţin 14, 28, 30, 56, 84, 90 şi 98 comprimate filmate.

Cutii cu blistere din aluminiu-PVC perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, care conţin 70 x 1 comprimate filmate.

Flacoane albe, opace din PEÎD, care conţin 28, 98 şi 500 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Fără cerinţe speciale.

sanofi-aventis 174 Avenue de France

F-75013 Paris

Franţa

EU/1/06/345/001-011

19 Iunie 2006

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.