ZILBEA 25mg comprimate filmate prospect medicament

Zilbea 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine co-cristal de agomelatină - acid citric 44,74 mg, echivalent cu agomelatină 25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 0,22 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare galbenă cu dimensiuni de 9 x 4,5 mm.

Tratamentul episoadelor depresive majore.

Zilbea este indicat la adulţi.

Doza recomandată este de 25 mg odată pe zi, administrată oral, seara la culcare.

Dacă după două săptămâni de tratament nu apare nicio ameliorare a simptomelor, doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe zi, adică două comprimate de 25 mg administrate împreună, seara la culcare.

Decizia de creştere a dozei trebuie să ia în considerare şi riscul mai mare de creştere a valorilor serice ale transaminazelor. Orice creştere a dozei la 50 mg trebuie efectuată pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc pentru fiecare pacient şi cu respectarea strictă a monitorizării funcţiei hepatice.

Trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice tuturor pacienţilor înainte de începerea tratamentului. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă valorile serice ale transaminazelor depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Pe parcursul tratamentului, valorile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate periodic, după aproximativ 3 săptămâni, 6 săptămâni (sfârşitul perioadei acute), 12 săptămâni şi 24 săptămâni (sfârşitul perioadei de întreţinere), iar apoi de câte ori este indicat din punct de vedere clinic (vezi şi pct. 4.4).Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile serice ale transaminazelor depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3 și 4.4).

La creşterea dozei, trebuie efectuate din nou teste pentru evaluarea funcţiei hepatice, cu aceeaşi frecvenţă ca în cazul iniţierii tratamentului.

Pacienţii cu depresie trebuie trataţi o perioadă suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, pentru a fi siguri de dispariţia simptomelor.

Înlocuirea tratamentului cu un antidepresiv din clasa SSRI/SNRI cu agomelatină

Pacienții pot prezenta simptome de întrerupere după oprirea tratamentului cu un medicament antidepresiv din clasa SSRI/SNRI.

Pentru a evita acest lucru, trebuie consultat rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentelor din clasa SSRI/SNRI administrate la momentul curent, pentru informații privind întreruperea tratamentului. Tratamentul cu agomelatină poate fi început imediat, odată cu scăderea treptată a dozei de medicament din clasa SSRI/SNRI (vezi pct. 5.1).

Pentru a întrerupe tratamentul nu este necesară reducerea treptată a dozei.

Eficacitatea şi siguranţa agomelatinei (25-50 mg pe zi) au fost stabilite la pacienţii vârstnici cu depresie (< 75 ani). Nu există efect confirmat la pacienţii ≥ 75 ani. Prin urmare, agomelatina nu trebuie utilizată la pacienţii din această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.1). Nu este necesară ajustarea dozei în corelaţie cu vârsta (vezi pct. 5.2).

Nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai agomelatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, sunt disponibile doar date clinice limitate privind utilizarea agomelatinei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă şi episoade depresive majore. Prin urmare, se recomandă precauţie la prescrierea Zilbea acestor pacienţi.

Zilbea este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea agomelatinei la copii cu vârsta peste 2 ani pentru tratamentul episoadelor depresive majore nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.4).

Nu există utilizare relevantă a agomelatinei la nou-născuţi și copii cu vârsta până la 2 ani pentru tratamentul episoadelor depresive majore.

Zilbea comprimate filmate se poate administra cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză sau boală hepatică activă) sau valori serice ale transaminazelor care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină, ciprofloxacină) (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu agomelatină după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică (în mod excepţional, la pacienţii cu factori de risc pentru afectare hepatică, au fost raportate câteva cazuri cu rezultat letal sau care au necesitat transplant hepatic), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice cu mai mult de 10 ori peste limita superioară a valorilor normale, hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor au apărut pe parcursul primei luni de tratament. Afectarea hepatică este predominant de tip hepatocelular, cu valori serice ale ale transaminazelor care revin, de obicei, la valorile normale după întreruperea tratamentului cu agomelatină.

Se recomandă precauție înainte de începerea tratamentului și trebuie efectuată supravegherea atentă a tuturor pacienților pe parcursul tratamentului, în special dacă sunt prezenți factori de risc pentru afectare hepatică sau dacă se utilizează concomitent medicamente asociate cu risc de afectare hepatică.

- Înainte de începerea tratamentului

Tratamentul cu Zilbea trebuie prescris numai după o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor pentru pacienții cu factori de risc pentru afectare hepatică, de exemplu:

- obezitate/supraponderalitate/steatoză hepatică non-alcoolică,

- diabet zaharat,

- tulburare determinată de consumul de alcool etilic și/sau consum de cantități excesive de alcool etilic,

- şi la pacienți care sunt tratați concomitent cu medicamente asociate cu risc de afectare hepatică.

Trebuie efectuate teste inițiale pentru evaluarea funcției hepatice tuturor pacienților, iar tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori inițiale ale ALT și/sau AST > 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauție atunci când Zilbea este administrat pacienților cu valori serice crescute ale transaminazelor înainte de tratament (> limita superioară a valorilor normale și ≤ de 3 ori limita superioară a valorilor normale).

- Frecvența testării funției hepatice

- înainte de inițierea tratamentului

- și apoi:

- după aproximativ trei săptămâni,

- după aproximativ șase săptămâni (sfârșitul perioadei acute),

- după aproximativ douăsprezece săptămâni și douăzeci și patru săptămâni (sfârșitul perioadei de întreținere),

- ulterior, de câte ori este indicat din punct de vedere clinic.

- la creșterea dozei, trebuie efectuate din nou teste pentru evaluarea funției hepatice, cu aceeași frecvență ca în cazul inițierii tratamentului.

Pentru fiecare pacient cu valori serice crescute ale transaminazelor trebuie repetată testarea funcției hepatice în decurs de 48 ore.

- În timpul tratamentului

Tratamentul cu Zilbea trebuie întrerupt imediat dacă:

- pacientul prezintă simptome sau semne care sugerează disfuncție hepatică (cum sunt urină hipercromă, scaune decolorate, icter cutanat/al conjunctivelor, durere la nivelul etajului abdominal superior drept, fatigabilitate nou-apărută, susținută și inexplicabilă).

- creșterea valorilor serice ale transaminazelor depășește de 3 ori limita superioară a valorilor normale.

Ulterior întreruperii tratamentului cu Zilbea, testarea funcției hepatice trebuie repetată până când valorile serice ale transaminazelor revin la normal.

Zilbea nu este recomandat pentru tratamentul depresiei la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea agomelatinei nu au fost stabilite la acest grup de vârstă. În studiile clinice la copii şi adolescenţi trataţi cu alte antidepresive, comportamentul de tip suicidar (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitatea (predominant agresivitatea, comportamentul opozant şi furia) au fost observate mai frecvent, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.2).

Efectul agomelatinei nu este confirmat pentru pacienţii ≥ 75 ani, prin urmare, agomelatina nu trebuie utilizată la pacienţii din această grupă de vârstă (vezi şi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Utilizarea la vârstnici cu demenţă

Zilbea nu trebuie utilizat pentru tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţii vârstnici cu demenţă, deoarece siguranţa şi eficacitatea agomelatinei nu au fost stabilite la această categorie de pacienţi.

Tulburarea bipolară/mania/hipomania

Zilbea trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu istoric de tulburare bipolară, manie sau hipomanie, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă pacienţii prezintă simptome maniacale (vezi pct. 4.8).

Suicidul/ideile suicidare

Depresia este asociată cu un risc crescut de idei suicidare, autovătămare şi suicid (comportament suicidar). Riscul persistă până la ameliorarea semnificativă a simptomelor. Deoarece este posibil ca ameliorarea să nu se producă în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie supravegheaţi îndeaproape până la obţinerea ameliorării. Experienţa clinică a demonstrat că riscul de suicid poate creşte în primele stadii ale însănătoşirii.

Pacienţii cu antecedente de comportament suicidar sau cei care exprimă idei suicidare semnificative anterior începerii tratamentului sunt cunoscuţi a avea un risc crescut de idei suicidare sau tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta-analiză a studiilor clinice controlate cu placebo, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţi adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar la pacienţii cu vârsta sub 25 ani trataţi cu antidepresive, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

Supravegherea atentă a pacienţilor, şi în special a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească tratamentul, mai ales la începutul acestuia şi după fiecare modificare a dozelor. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi despre necesitatea urmăririi oricărei agravări a stării clinice, a comportamentului suicidar sau ideilor suicidare şi a oricărei modificări neobişnuite de comportament, şi sfătuiţi să solicite imediat ajutor medical dacă apar aceste simptome.

Administrare concomitentă cu inhibitori ai CYP1A2 (vezi pct.4.3 și pct. 4.5)

Se recomandă precauţie la prescriere Zilbea concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP1A2 (cum sunt propranolol, enoxacină), deoarece poate creşte expunerea la agomelatină.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic “nu conține sodiu”.

Interacţiuni care pot influența efectul agomelatinei

Agomelatina este metabolizată în principal de către citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) şi de către

CYP2C9/19 (10%). Medicamentele care interacţionează cu aceste izoenzime pot creşte sau scădea biodisponibilitatea agomelatinei.

Fluvoxamina, un inhibitor puternic al CYP1A2 şi inhibitor moderat al CYP2C9, inhibă semnificativ metabolizarea agomelatinei, ducând la o creştere de 60 ori (pe o scară între 12-412) a expunerii la agomelatină.

Prin urmare, administrarea concomitentă de Zilbea şi inhibitori puternici ai CYP1A2 (cum sunt fluvoxamina şi ciprofloxacina) este contraindicată.

Administrarea concomitentă a agomelatinei cu estrogeni (inhibitori moderaţi ai CYP1A2) duce la o creştere de câteva ori a expunerii la agomelatină. Deşi nu a existat niciun semnal de alarmă specific la cei 800 pacienţi trataţi concomitent cu estrogeni, se recomandă precauţie la prescrierea concomitentă de agomelatină şi alţi inhibitori moderaţi ai CYP1A2 (cum sunt propranolol, enoxacină), până la apariţia unor date suplimentare (vezi pct.4.4).

Rifampicina, un inductor al tuturor celor trei citocromi implicaţi în metabolizarea agomelatinei, poate scădea biodisponibilitatea agomelatinei.

Fumatul induce citocromul CYP1A2 şi s-a demonstrat că scade biodisponibilitatea agomelatinei, în special la fumătorii înrăiţi (≥ 15 ţigări/zi) (vezi pct. 5.2).

Efectul potenţial al agomelatinei asupra altor medicamente

In vivo, agomelatina nu induce izoenzimele CYP450. Agomelatina nu inhibă CYP1A2 in vivo şi nici celelalte izoenzime ale CYP450 in vitro. Prin urmare, agomelatina nu va modifica expunerea la medicamentele metabolizate de către CYP450.

Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice

Agomelatina nu modifică concentraţiile fracţiilor libere ale medicamentelor care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice sau vice versa.

Pe parcursul studiilor clinice de fază I nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice cu medicamente care ar putea fi administrate în asociere cu agomelatină, la populaţia ţintă: benzodiazepine, litiu, paroxetină, fluconazol şi teofilină.

Nu se recomandă consumul de alcool în timpul tratamentului cu Zilbea.

Terapie electroconvulsivantă (TEC)

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea concomitentă de agomelatină şi TEC. Studiile la animale nu au demonstrat proprietăţi proconvulsivante (vezi pct. 5.3). Prin urmare, consecinţele clinice ale tratamentului TEC administrat concomitent cu Zilbea sunt considerate puţin probabile.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Datele provenite din utilizarea agomelatinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Zilbea în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă agomelatina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia agomelatinei/metaboliţilor acesteia în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Zilbea, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile privind reproducerea efectuate la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte ale agomelatinei asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, având în vedere că ameţelile şi somnolenţa reprezintă reacţii adverse frecvente, pacienţii trebuie atenţionaţi în privinţa capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

În studiile clinice, mai mult de 8000 pacienţi cu depresie au fost tratați cu agomelatină.

În general, reacţiile adverse au fost uşoare sau moderate şi au apărut în primele două săptămâni de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost cefaleea, greaţa şi ameţelile.

Aceste reacţii adverse au fost de regulă tranzitorii şi, în general, nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo și în studiile cu control activ.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvenţa nu a fost corectată pentru placebo.

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Termen utilizat sisteme şi organe

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Vise neobişnuite*

Mai puţin frecvente Idei suicidare sau comportament suicidar (vezi pct. 4.4)

Agitaţie şi simptome asociate* (cum sunt iritabilitatea şi neliniştea)

Agresivitate*

Coşmaruri*

Manie/hipomanie*

Aceste simptome pot fi cauzate, de asemenea, de afecţiuni preexistente (vezi pct. 4.4).

Stare confuzională*

Rare Halucinaţii*

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefaleenervos Frecvente Ameţeli

Somnolenţă

Insomnie

Mai puţin frecvente Migrenă

Parestezii

Sindromul picioarelor neliniştite*

Rare Acatizie*

Tulburări oculare Mai puţin frecvente Vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi Mai puţin frecvente Tinitus* vestibulare

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă

Constipaţie

Durere abdominală

Vărsături*

Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT (în studiile clinice, au fost observate creşteri >3 ori limita superioară a valorilor normale pentru ALAT şi/sau ASAT la 1,2% dintre pacienţii tratați cu agomelatină 25 mg pe zi şi la 2,6% dintre pacienţii tratați cu agomelatină 50 mg pe zi, comparativ cu 0,5% la pacienții la care s-a administrat placebo).

Mai puţin frecvente Valori plasmatice crescute ale gamma-glutamiltransferazei* (GGT) (>3 ori limita superioară a valorilor normale)

Rare Hepatită

Valori plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline* (>3 ori limita superioară a valorilor normale)

Insuficienţă hepatică*(1)

Icter*

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Hiperhidroză ţesutului subcutanat Eczemă

Prurit*

Urticarie*

Rare Erupţii eritematoase

Edem facial şi angioedem*

Tulburări musculo- Frecvente Dureri lombare scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale Rare Retenţie de urină* căilor urinare

Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate nivelul locului de administrare

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a greutăţii corporale*

Mai puţin frecvente Scădere a greutăţii corporale*

*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării spontane (1) În mod excepţional, au fost raportate câteva cazuri cu rezultat letal sau care au necesitat transplant hepatic la pacienţii cu factori de risc hepatici.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Datele privind supradozajul cu agomelatină sunt limitate. Experienţa privind supradozajul cu agomelatină a evidenţiat că au fost raportate epigastralgii, somnolenţă, fatigabilitate, agitaţie, anxietate, stare de tensiune, ameţeli, cianoză sau stare de indispoziţie.

O persoană care a ingerat agomelatină 2450 mg s-a recuperat spontan, fără modificări cardiovasculare şi biologice.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru agomelatină. Abordarea supradozajului constă în tratarea simptomelor clinice şi supravegherea de rutină. Se recomandă monitorizarea pacientului într-o secţie de specialitate.

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX22.

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 şi MT2) şi un antagonist al receptorilor 5-

HT2C. Studiile de afinitate indică faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recaptării de monoamine şi nicio afinitate faţă de receptorii α, β adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici şi ai benzodiazepinelor.

Agomelatina resincronizează ritmul circadian la modelele animale care prezintă afectarea ritmului circadian.

Agomelatina intensifică eliberarea dopaminei şi noradrenalinei în cortexul frontal şi nu influenţează concentraţiile extracelulare de serotonină.

Agomelatina a demonstrat un efect de tip antidepresiv la modelele animale de depresie (testul de neajutorare învăţată, testul de disperare, testul de stres cronic uşor), precum şi la modelele cu ritm circadian desincronizat şi la cele legate de stres şi anxietate.

La om, agomelatina are proprietăţi pozitive asupra schimbării fazelor; induce o fază avansată de somn, favorizează scăderea temperaturii corporale şi secreţia de melatonină.

Eficacitatea şi siguranţa agomelatinei în cazul episoadelor depresive majore au fost studiate în cadrul unui program clinic care a inclus 7900 pacienţi trataţi cu agomelatină.

S-au efectuat zece studii clinice, placebo controlate, pentru a investiga eficacitatea pe termen scurt a agomelatinei în tulburările depresive majore la adulţi, cu doze fixe şi/sau cu creşterea treptată a dozelor. La sfârşitul tratamentului (peste 6 sau 8 săptămâni), s-a demonstrat eficacitatea semnificativă a agomelatinei 25-50 mg în 6 dintre cele 10 studii pe termen scurt, dublu-orb, placebo controlate.

Criteriul principal de evaluare a fost modificarea scorului HAMD-17 faţă de momentul iniţial. În 2 dintre studii, agomelatina nu a reuşit să se diferenţieze de placebo, dar paroxetina sau fluoxetina, comparatorii activi, au demonstrat sensibilitatea analizei. Agomelatina nu a fost comparată direct cu paroxetina şi fluoxetina, deoarece aceşti comparatori au fost adăugaţi pentru a se asigura sensibilitatea analizei studiilor. În alte 2 studii nu s-a putut trage nicio concluzie, deoarece comparatorii activi, paroxetina sau fluoxetina, nu au reuşit să se diferenţieze de placebo. Cu toate acestea, în studiile respective, nu a fost permisă creşterea dozei iniţiale de agomelatină, paroxetină sau fluoxetină, chiar dacă răspunsul la tratament nu a fost corespunzător.

De asemenea, eficacitatea a fost observată la pacienţi cu depresie mai severă (HAM-D iniţial ≥ 25) în toate studiile controlate placebo pozitive.

Din punct de vedere statistic, rata de răspuns a fost semnificativ mai mare pentru agomelatină, comparativ cu placebo.

Superioritatea (2 studii) sau non-inferioritatea (4 studii) faţă de SSRI/SNRI (sertralină, escitalopram, fluoxetină, venlafaxină sau duloxetină) a fost demonstrată în 6 dintre cele 7 studii de eficacitate, la grupe heterogene de pacienţi adulţi cu depresie. Efectul antidepresiv a fost evaluat cu ajutorul scorului

HAMD-17, atât ca criteriu principal de evaluare cât și ca criteriu secundar de evaluare .

Menţinerea eficacităţii antidepresive a fost demonstrată într-un studiu de prevenire a recăderii.

Pacienţii dintr-un studiu clinic deschis, tratați cu agomelatină 25-50 mg o dată pe zi, care au răspuns după 8/10 săptămâni de tratament acut, au fost randomizaţi fie pentru tratament cu agomelatină 25-50 mg o dată pe zi, fie pentru administrare de placebo, pentru următoarele 6 luni. Agomelatina 25-50 mg administrată o dată pe zi a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p=0,0001) în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, prevenirea reapariţiei depresiei, măsurată ca intervalul de timp până la reapariţia bolii. În acest studiu clinic dublu-orb, incidenţa reapariţiei bolii pe parcursul celor 6 luni de urmărire a fost de 22% pentru agomelatină şi de 47% pentru placebo.

La voluntarii sănătoşi, agomelatina nu influenţează vigilenţa diurnă sau memoria. La pacienţii cu depresie, tratamentul cu agomelatină 25 mg a crescut perioada de somn cu unde lente, fără modificarea perioadei de somn REM (Rapid Eye Movement) sau a latenţei REM. De asemenea, agomelatina 25 mg a redus timpul până la instalarea somnului şi atingerea frecvenţei cardiace minime.

Conform aprecierii pacienţilor, instalarea somnului şi calitatea acestuia au fost îmbunătăţite semnificativ din prima săptămână de tratament, fără alterarea capacităţilor diurne.

Într-un studiu comparativ specific care a evaluat disfuncţia sexuală la pacienţii depresivi aflaţi în remisiune, s-a înregistrat o tendinţă numerică (nesemnificativă statistic) către mai puţine disfuncţii sexuale emergente pentru agomelatină, comparativ cu venlafaxină, conform evaluării pe scala Sex

Effects Scale (SEXFX) pentru excitare şi orgasm. Analiza combinată a studiilor care au folosit scala

Arizona Sexual Experience (ASEX) a arătat că agomelatina nu a fost asociată cu disfuncţii sexuale. La voluntarii sănătoşi, agomelatina a păstrat funcţia sexuală, comparativ cu paroxetina.

În studiile clinice, agomelatina a avut efect neutru asupra frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale.

Într-un studiu de evaluare a simptomelor de întrerupere cu ajutorul listei Discontinuation Emergent

Signs and Symptoms (DESS) efectuat la pacienţii cu depresie în remisiune, agomelatina nu a indus sindromul de întrerupere după întreruperea bruscă a tratamentului.

Agomelatina nu are potenţial pentru abuz, conform măsurătorilor efectuate la voluntari sănătoşi pe o scală analog vizuală specifică sau pe lista 49 a Addiction Research Center Inventory (ARCI).

Un studiu cu durata de 8 săptămâni, controlat placebo, efectuat cu agomelatină 25-50 mg pe zi la pacienţi vârstnici cu depresie (≥ 65 ani, N=222, dintre care 151 cu agomelatină), a demonstrat o diferenţă semnificativă statistic de 2,67 puncte a scorului HAM-D total - criteriul principal de evaluare. Analiza ratei de răspuns a fost în favoarea agomelatinei. Nu s-a observat nicio îmbunătăţire la pacienţii foarte vârstnici (≥ 75 ani, N=69, dintre care 48 tratați cu agomelatină). Tolerabilitatea agomelatinei la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea observată la adulţii mai tineri.

Un studiu cu durata de 3 săptămâni, controlat, specific, a fost efectuat la pacienți cu tulburare depresivă majoră, insuficient ameliorată în urma tratamentului cu paroxetină (un SSRI) sau venlafaxină (un SNRI). Atunci când aceste antidepresive au fost înlocuite cu agomelatină, au apărut simptome de întrerupere după oprirea tratamentului cu SSRI sau SNRI, atât în cazul întreruperii bruște cât și în cazul scăderii treptate a dozelor tratamentului anterior. Aceste simptome de întrerupere pot fi confundate cu absența efectului terapeutic precoce al agomelatinei.

Procentul pacienților care au avut cel puțin un simptom de întrerupere la o săptămână după oprirea tratamentului cu SSRI/SNRI a fost mai mic în grupul cu perioadă lungă de scădere a dozei (întreruperea treptată a SSRI/SNRI administrat anterior în decurs de 2 săptămâni) decât în grupul cu perioadă scurtă de scădere a dozei (întreruperea treptată a SSRI/SNRI administrat anterior în decurs de 1 săptămână) și în grupul cu substituție bruscă (întrerupere bruscă a tratamentului): 56,1%, 62,6% și, respectiv, 79,8%.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu agomelatină la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul episoadelor depresive majore (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agomelatina este rapid şi bine absorbită (≥ 80%) după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută este mică (< 5% la doze terapeutice orale), iar variabilitatea interindividuală este semnificativă.

Biodisponibilitatea este mai mare la femei decât la bărbaţi. Biodisponibilitatea creşte în cazul administrării concomitente cu contraceptive orale şi scade la fumători.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 1-2 ore de la administrare.

În intervalul dozelor terapeutice, expunerea sistemică la agomelatină creşte proporţional cu doza. La doze mai mari apare o saturare a efectului de prim pasaj hepatic.

Ingestia de alimente (alimente standard sau alimente bogate în grăsimi) nu modifică biodisponibilitatea sau rata absorbţiei. Variabilitatea creşte cu consumul de alimente bogate în grăsimi.

Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 35 l; legarea de proteinele plasmatice este de 95%, indiferent de concentraţia plasmatică şi nu se modifică cu vârsta sau la pacienţii cu insuficienţă renală, însă fracţia liberă este dublă la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

După administrare orală, agomelatina este metabolizată rapid, în principal de către citocromul hepatic

CYP1A2; izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19 sunt de asemenea implicate, însă au o contribuţie minoră în metabolizare.

Principalii metaboliţi, agomelatina hidroxilată şi demetilată, nu sunt activi şi sunt rapid conjugaţi şi eliminaţi prin urină.

Eliminarea este rapidă; timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este între 1 şi 2 ore, iar clearance-ul este crescut (aproximativ 1100 ml/min) şi în principal metabolic.

Excreţia se face în principal pe cale urinară (80%) sub formă de metaboliţi, în timp ce excreţia urinară a compusului nemodificat este neglijabilă.

Cinetica nu se modifică după administrare repetată.

Nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=8, doză unică de 25 mg), dar se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, deoarece la această grupă de pacienţi datele clinice disponibile sunt limitate (vezi pct.4.2).

Într-un studiu specific efectuat la pacienţi cu ciroză cu insuficienţă hepatică cronică uşoară (Child-

Pugh tip A) sau moderată (Child-Pugh tip B), expunerea la agomelatină 25 mg a fost semnificativ crescută (de 70 ori şi, respectiv, de 140 ori) comparativ cu voluntarii-pereche (ca vârstă, greutate, obiceiul de a fuma) cu funcţie hepatică normală (vezi pct.4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) s-a demonstrat că, la doza de 25 mg, ASC medie şi Cmax medie au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, 13 ori mai mari pentru pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani. Numărul total al pacienţilor tratați cu doza de 50 mg a fost prea mic pentru a putea trage o concluzie. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Grupe etnice

Nu există date privind influenţa rasei asupra farmacocineticii agomelatinei.

Efectele sedative au fost observate la şoareci, şobolani şi maimuţe, după administrare unică şi repetată în doze mari.

La rozătoare s-a observat o inducere marcată a CYP2B şi o inducere moderată a CYP1A şi CYP3A începând de la doza de 125 mg/kg şi zi, în timp ce la maimuţe inducerea a fost mai uşoară pentru

CYP2B şi CYP3A la doza de 375 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate nu s-a evidenţiat hepatotoxicitate la rozătoare şi maimuţe.

Agomelatina traversează placenta şi se regăseşte la fetuşii femelelor de şobolani gestante.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri nu au demonstrat niciun efect al agomelatinei asupra fertilităţii, dezvoltării embrio-fetale şi dezvoltării pre- şi post-natale.

O serie de evaluări standard in vivo şi in vitro privind genotoxicitatea au evidenţiat lipsa potenţialului mutagen sau clastogen al agomelatinei.

În studiile de carcinogenitate, agomelatina a indus o creştere a incidenţei tumorilor hepatice la şobolan şi la şoarece, la o doză de cel puţin 110 ori mai mare decât doza terapeutică la om. Tumorile hepatice sunt, cel mai probabil, legate de inducerera enzimatică specifică a rozătoarelor. Frecvenţa fibroadenoamelor mamare benigne observate la şobolani a crescut odată cu creşterea expunerii (de 60 ori faţă de expunerea la doză terapeutică), dar s-a menţinut la nivelul celei din grupul de control.

Studiile farmacologice de siguranţă au demonstrat absenţa efectelor agomelatinei asupra curentului hERG (human Ether à-go-go Related Gene) sau a potenţialului de acţiune al celulelor Purkinje la câine. Agomelatina nu a demonstrat proprietăţi proconvulsivante la doze de până la 128 mg/kg administrate intraperitoneal la şoareci şi şobolani.

Nu s-au observat efecte ale agomelatinei asupra performanţelor comportamentale, funcţiei vizuale şi de reproducere la animalele tinere. S-au înregistrat scăderi uşoare ale greutăţii corporale independente de doză, corelate cu proprietăţile farmacologice şi unele efecte minore asupra aparatului reproducător la masculi, fără afectarea performanţelor de reproducere.

Celuloză microcristalină silicifiată

Manitol (E 421)

Povidonă 30

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Crospovidonă tip A

Stearil fumarat de sodiu

Stearat de magneziu

Acid stearic

Hipromeloză 2910/5

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Blister din OPA-Al-PVC/Al

Mărimi de ambalaj: cutii cu 28, 84 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Zentiva, k.s

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy 102 37 Praga 10, Republica Cehă

11173/2018/01-02

Noiembrie 2018

Noiembrie 2018