Prospect ZEVASTOR DUO 10mg / 10mg comprimate
Indicat în: dislipidemie
Cale de administrare: orală
Substanța: rosuvastatină + ezetimib (hipolipemiant statinic + hipolipemiant)
ATC: C10BA06 (Sistemul cardiovascular | Hipocolesterolemiante și hipotrigliceridemiante, combinații | Inhibitori de HMG CoA reductaza in combinație cu alte agenți hipocolesterolemianți și hipotrigliceridemianți)
Combinația de rosuvastatină și ezetimib este utilizată pentru tratamentul hipercolesterolemiei (niveluri crescute de colesterol) și pentru prevenirea bolilor cardiovasculare la pacienții cu risc crescut. Aceasta combină două mecanisme complementare pentru a reduce nivelul colesterolului LDL („colesterolul rău”) și pentru a îmbunătăți profilul lipidic.
- Rosuvastatina este un inhibitor al HMG-CoA reductazei (statină) care reduce sinteza colesterolului în ficat, scăzând nivelul colesterolului LDL și al trigliceridelor și crescând colesterolul HDL („colesterolul bun”).
- Ezetimibul acționează prin inhibarea absorbției colesterolului la nivel intestinal, reducând cantitatea de colesterol care ajunge în sânge.
Această combinație este indicată pentru pacienții care nu pot atinge nivelurile țintă de colesterol doar cu statine sau pentru cei care necesită o reducere mai intensă a colesterolului LDL. Medicamentul este administrat oral, de obicei o dată pe zi, iar doza este ajustată în funcție de nevoile pacientului.
Efectele adverse frecvente includ dureri musculare, dureri de cap, greață, oboseală și disconfort abdominal. În cazuri rare, pot apărea reacții mai grave, cum ar fi afectarea funcției hepatice sau rabdomioliza (o afecțiune care implică distrugerea țesutului muscular). Este important ca pacienții să fie monitorizați periodic pentru funcția hepatică și nivelurile lipidice.
Tratamentul cu rosuvastatină și ezetimib trebuie administrat sub supravegherea unui medic, iar pacienții trebuie să respecte o dietă săracă în grăsimi și colesterol pentru a maximiza beneficiile terapiei.
Date generale despre ZEVASTOR DUO 10mg / 10mg
- Substanța: rosuvastatină + ezetimib
- Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2026
- Codul comercial: W71601001
- Concentrație: 10mg / 10mg
- Forma farmaceutică: comprimate
- Cantitate: 28
- Prezentare produs: cutie cu blist pa-al-pvc/al x28 compr
- Tip produs: generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru rosuvastatină + ezetimib
Concentrațiile disponibile pentru rosuvastatină + ezetimib
- 10mg/10mg
- 15mg/10mg
- 20mg/10mg
- 40mg/10mg
- 5mg/10mg
Prospect ZEVASTOR DUO 10mg/10mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul ZEVASTOR DUO 10mg / 10mg comprimate
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zevastor Duo 10 mg/10 mg comprimate
Zevastor Duo 20 mg/10 mg comprimate
Zevastor Duo 40 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zevastor Duo 10 mg/10 mg: Fiecare comprimat conține10,40 mg rosuvastatină calcică (echivalent cu 10 mg rosuvastatină) și ezetimib 10 mg.
Zevastor Duo 20 mg/10 mg: Fiecare comprimat conține 20,80 mg rosuvastatină calcică (echivalent cu 20 mg rosuvastatină) și ezetimib 10 mg.
Zevastor Duo 40 mg/10 mg: Fiecare comprimat conține 41,60 mg rosuvastatină calcică (echivalent cu 40 mg rosuvastatină) și ezetimib 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:Zevastor Duo 10 mg/10 mg: fiecare comprimat conține 92,8 mg lactoză monohidrat (echivalent cu 88,2 mg lactoză).
Zevastor Duo 20 mg/10 mg: fiecare comprimat conține 116,7 mg lactoză monohidrat (echivalent cu 110,9 mg lactoză).
Zevastor Duo 40 mg/10 mg: fiecare comprimat conține 164,3 mg lactoză monohidrat (echivalent cu 156,1 mg lactoză).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Zevastor Duo 10 mg/10 mg: comprimat rotund, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu 'E1” pe ambele fețe, cu diametrul de 8 mm.
Zevastor Duo 20 mg/10 mg: comprimat pătrat, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu 'E2” pe ambele fețe, cu diametrul de 8,35 mm.
Zevastor Duo 40 mg/10 mg: comprimat eliptic, concav, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu 'E6” pe ambele fețe, cu dimensiunile de 12,5 x 6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Rosuvastatină/ Ezetimib este indicat ca adjuvant al regimului alimentar în tratamentul hipercolesterolemiei primare ca terapie de substituție la pacienții adulți controlați adecvat cu medicamentele individuale administrate concomitent la aceleași concentrații ca în combinația cu doze fixe, dar administrate ca medicamente separate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Rosuvastatină/ Ezetimib este indicat pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare (vezi pct. 5.1) ca tratament de substituție la pacienții cu boală coronariană (BC) și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA), care sunt controlați adecvat cu medicamentele individuale administrate concomitent la aceleași concentrații ca în combinația cu doze fixe, dar administrate ca medicamente separate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Zevastor Duo este indicat la pacienții adulți a căror hipercolesterolemie este controlată adecvat cu componentele individuale ale medicamentului administrate separat, la aceleași concentrații ca în combinația recomandată.
Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat și trebuie să continue această dietă pe durata tratamentului cu Zevastor Duo.
Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat în concentrația recomandată, luat împreună cu, sau fără alimente.
Zevastor Duo nu este adecvat pentru inițierea tratamentului. La nevoie, inițierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie să se efectueze numai cu componentele individuale și, după stabilirea dozelor adecvate, este posibilă trecerea la medicamentul cu combinația cu doze fixe în concentrația corespunzătoare.
Administrarea în asociere cu sechestranți ai acizilor biliari
Zevastor Duo trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie după 4 ore de la utilizarea unui sechestrant de acizi biliari (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţiSiguranţa şi eficacitatea combinaţiei ezetimib + rosuvastatină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
VârstniciLa pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Combinația cu doze fixe nu este adecvată pentru inițierea tratamentului. La nevoie, inițierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a componentelor individuale și după stabilirea dozelor adecvate este posibilă trecerea la combinația cu doze fixe cu concentrația corespunzătoare.
Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5-6).
Tratamentul cu Zevastor Duo nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor
Child Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Zevastor Duo este contraindicat la pacienţii cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația cu doze fixe nu este adecvată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a componentelor individuale. Zevastor Duo 40 mg/10 mg comprimate este contraindicat la pacienți cu insuficiență renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea Zevastor Duo, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).
RasăLa subiecţii asiatici au fost observate expuneri sistemice crescute la rosuvastatină (vezi pct. 4.4 şi pct.
5.2). La pacienţii de origine asiatică este recomandată o doză iniţială de rosuvastatină de 5 mg.
Combinația cu doze fixe nu este adecvată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai cu componentele individuale ale medicamentului.
Zevastor Duo 40 mg/10 mg comprimate este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Polimorfismul genetic
Este cunoscut faptul că tipurile specifice de polimorfism genetic pot conduce expunere crescută la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfism se recomandă o doză zilnică mai mică de Zevastor Duo.
Factori predispozanţi pentru miopatie
La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie doza de iniţiere a tratamentului recomandată este rosuvastatină 5 mg (vezi pct. 4.4). Medicamentul cu combinația în doze fixe nu este adecvat pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei trebuie să se facă numai prin componentele individuale.
Zevastor Duo 40 mg/10 mg comprimate este contraindicat la unii dintre acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitentRosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (care include rabdomioliza) este crescut când Zevastor Duo este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează care includ asocieri de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).
Ori de câte ori este posibil trebuie să luată în considerare medicația alternativă şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Zevastor Duo. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Zevastor Duo nu poate fi evitată, trebuie să se evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct.
4.5).
Mod de administrareAdministrare orală.
Zevastor Duo trebuie administrat o dată pe zi la aceeași oră, împreună cu, sau fără alimente.
Comprimatul trebuie înghițit întreg cu o cantitate suficientă de apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- În timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate.(vezi 4.6).
- Afecțiune hepatică activă sau orice creştere inexplicabilă, persistente ale transaminazelor serice, şi orice creştere ale transaminazelor serice care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4).
- La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
- La pacienţii cu miopatie (vezi pct. 4.4).
- La pacienții care primesc concomitent asocierea sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct.
4.5).
- La pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.5).
Doza de 40 mg/10 mg este contraindicată la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie/rabdomioliză. Acești factori includ:
- Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).
- Hipotiroidism.
- Istoric personal sau familial de afecțiuni musculare ereditare.
- Istoric anterior de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat.
- Consumul de alcool etilic în exces.
- Situații în care poate apărea creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină.
- Pacienți de origine asiatică.
- Utilizarea concomitentă de fibrați.
Vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La administrarea rosuvastatinei au fost raportate reacții adverse cutanate severe, care includ sindromul
Stevens-Johnson (SSJ) și reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când este prescris, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, Zevastor Duo trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.
Dacă un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Zevastor Duo, cum sunt sindromul
Stevens-Johnson SSJ sau sindromulDRESS, tratamentul cu rosuvastatină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.
Efecte asupra muşchilor striaţi
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special cu doze > 20 mg au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgie, miopatie şi mai rar, rabdomioliză. Ca și în cazul altor inhibitori de HMG CoA reductază, rata de raportare a rabdomiolizei asociate tratamentului cu rosuvastatină după punerea pe piață este mai mare la doza de 40 mg.
Din experienţa cu ezetimib după punerea pe piață au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză.
Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză luau o statină concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în cazul monoterapiei cu ezetimib sau atunci când ezetimib a fost administrat împreună cu alte medicamente cunoscute pentru risc crescut de rabdomioliză.
Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatia sau aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) > 10 ori LSVN, tratamentul cu ezetimib, orice statină și oricare dintre medicamentele luate de pacient în asociere, trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu Zevastor Duo trebuie informați cu privire la riscul de apariție a miopatiei și vor fi sfătuiţi să anunţe imediat orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă (vezi pct.
4.8).
Determinarea creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK care ar putea influenţa interpretarea rezultatului. Dacă nivelul de CK este inițial semnificativ crescut (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 ori LSVN.
Înainte de începerea tratamentuluiEste necesară prudență la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
- Insuficiență renală.
- Hipotiroidism.
- Istoric personal sau familial de afecţiuni musculare ereditare.
- Istoric anterior de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat.
- Consumul de alcool etilic în exces.
- Vârsta > 70 ani.
- Situaţii în care poate apărea o creștere a nivelurilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2).
- Utilizarea concomitentă de fibraţi.
La astfel de pacienţi riscul tratamentului trebuie evaluat în raport cu beneficiile posibile şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă nivelurile inițiale de CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN).
În timpul tratamentuluiPacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerea musculară inexplicabilă, slăbiciunea sau crampele musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate nivelurile CK. Dacă valorile CK sunt mult crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x
LSVN) tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele dispar și valorile CK revin la normal, atunci trebuie luată în considerare reluarea administrării rosuvastatinei sau a unui inhibitor alternativ de
HMG-CoA reductază în cea mai mică doză, cu monitorizarea atentă a pacientului. Nu este necesară monitorizarea de rutină a nivelurilor CK la pacienţii asimptomatici.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, care include rosuvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală şi creatinkinază serică crescută, care persistă după întreruperea tratamentului cu statine.
În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis preexistentă sau miastenia oculară (vezi pct. 4.8). Zevastor Duo trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. Au fost raportate recidive la reluarea tratamentului cu aceeași statină sau cu o statină diferită.
În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi la care s-a administrat rosuvastatină concomitent cu alte medicamente nu a existat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse la nivelul muşchilor scheletici.
Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori de HMG-CoA reductază concomitent cu derivaţi de acid fibric care includ gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de proteaze şi antibiotice macrolide a fost observată incidenţă crescută de miozită şi miopatie.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori de
HMG-CoA reductază. Prin urmare, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil.
Beneficiul modificărilor ulterioare ale nivelurilor lipidice prin asocierea rosuvastatinei cu fibraţi sau niacină trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Doza de 40 mg de rosuvastatină este contraindicată în cazul utilizării concomitente a unui fibrat (vezi pct.
4.5 și 4.8).
Zevastor Duo nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la apariția insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii fără control terapeutic adecvat).
Efecte hepaticeÎn studiile clinice controlate efectuate la pacienți care primesc concomitent ezetimib și statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 ori LSVN).
Se recomandă ca testele funcției hepatice să fie efectuate înainte de, și la 3 luni după inițierea tratamentului. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza redusă dacă nivelul transaminazelor serice depașește de 3 ori LSVN. Rata de raportare a evenimentelor hepatice grave (constând în principal în creșterea transaminazelor hepatice) în timpul utilizării după punerea pe piață, este mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacienții cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină.
Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Zevastor Duo nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2).
Boala hepatică și consumul de alcool etilic
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au un istoric de boală hepatică.
Efecte renaleProteinuria, detectată prin testarea rapidă a urinei (dipstick) și în principal de etiologie tubulară, observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în principal de 40 mg, a avut în majoritatea cazurilor, un caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat că proteinuria este predictivă pentru boală renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvența de raportare a evenimentelor renale grave în utilizarea după punerea pe piață este mai mare la doza de 40 mg. O evaluare a funcției renale trebuie luată în considerare în timpul monitorizării de rutină a pacienților tratați cu o doză de 40 mg.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele ca și clasă, cresc glicemia şi la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce un nivel de hiperglicemie care necesită îngrijirea adecvată pentru diabet. Cu toate acestea, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular asociat statinelor şi prin urmare nu există un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 - 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic în conformitate cu recomandările din ghidurile de diagnostic și tratament naţionale.
În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală de apariţie a diabetului zaharat raportată a fost 2,8% pentru rosuvastatină şi 2,3% pentru placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 - 6,9 mmol/l.
Boală pulmonară interstiţialăAu fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Inhibitori de proteazăLa subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu inhibitori de protează de diferite tipuri în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. La pacienţii cu infecţie cu HIV care primesc inhibitori de protează trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea Zevastor Duo, cât şi posibilitatea creșterii concentraţiei plasmatice de rosuvastatină la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatin este ajustată (vezi pct.
4.2 și pct. 4.5).
Fibraţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibraţi (vezi pct.
4.3 și pct. 4.5).
Dacă la un pacient căruia i se administrează Zevastor Duo în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
AnticoagulanteDacă Zevastor Duo este administrat concomitent cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio, raport internațional normalizat) (vezi pct. 4.5).
CiclosporinăVezi pct. 4.3 și 4.5.
Acid fusidic
Zevastor Duo nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare pe cale sistemică care conțin acid fusidic sau în termen de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienților la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (care includ unele decese) la pacienții aflați în tratament asociat cu acid fusidic și statine (vezi secțiunea 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere musculară sau sensibilitate musculară.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În cazuri excepționale, când este necesar tratament sistemic prelungit cu acid fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, administrarea concomitentă de Zevastor Duo și acid fusidic trebuie luată în considerare numai după evaluarea fiecărui caz în parte și sub monitorizare medicală atentă.
RasăStudiile farmacocinetice indică o expunere crescută a subiecţilor asiatici la rosuvastatină comparativ cu subiecţii caucazieni (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).
Copii și adolescențiSiguranţa şi eficacitatea combinației ezetimib + rosuvastatină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite, prin urmare, utilizarea nu este recomandată la această grupă de vârstă.
Zevastor Duo conține lactoză monohidrat și sodiu
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de Zevastor Duo și ciclosporină este contraindicată din cauza rosuvastatinei (vezi pct. 4.3). În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă nu a afectat concentrațiile plasmatice de ciclosporină.
Într-un studiu efectuat la 8 pacienţi cu transplant renal cu clearance-ul creatininei > 50 ml/min și trataţi cu o doză stabilă de ciclosporină, după o singură doză de 10 mg de ezetimib, ASC medie pentru ezetimib a crescut de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori), comparativ cu populaţia de control sănătoasă din-un alt studiu (n=17) care a primit numai ezetimib. Într-un studiu diferit, un pacient cu transplant renal cu insuficienţă renală severă în tratament cu ciclosporină şi multe alte medicamente, a fost demonstrată o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, comparativ cu grupul de control corespunzător care a primit numai ezetimib.
Într-un studiu încrucişat cu două perioade efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică de ezetimib 20 mg, timp de 8 zile concomitent cu o doză unică de ciclosporină 100 mg administrată în ziua a 7-a, a crescut în medie ASC cu 15% pentru ciclosporină (interval de valori între: scădere cu 10% şi creştere până la 51%), comparativ cu tratamentul efectuat numai cu o doză unică de ciclosporină 100 mg. La pacienţii cu transplant renal nu a fost realizat niciun studiu controlat privind efectul tratamentului asociat cu ezetimib asupra expunerii la ciclosporină.
Gemfibrozil și alte medicamente hipolipemiante
Doza de rosuvastatină 40 mg este contraindicată cu utilizarea în asociere cu un fibrat (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Asocieri nerecomandateGemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante
La pacienţii tratați cu fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie conştienţi de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă la un pacient tratat cu ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare și acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a crescut ușor concentraţiile plasmatice de ezetimib total (de aproximativ 1,5 şi respectiv 1,7 ori).
Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi.
Fibraţii pot creşte excreţia de colesterol în bilă și apariţia litiazei biliare. În studiile la animale, ezetimib a crescut uneori cantitatea de colesterol în bila din interiorul vezicii biliare, dar nu pentru toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib.
Administrarea rosuvastatină în asociere cu gemfibrozil a determinat creșterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Din datele provenite din studii de interacţiune specifice nu este de aşteptat nicio interacţiune farmacocinetică relevantă cu fenofibrații, dar cu toate acestea o interacţiune farmacodinamică este posibilă. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (≥ sau egale cu 1 g pe zi) de niacină (acidul nicotinic) cresc riscul de miopatie când sunt administrate în asociere cu inhibitori de
HMG-CoA reductază, posibil din cauză că pot produce miopatie şi în monoterapie.
Inhibitori de proteazăCu toate că nu se cunoaşte mecanismul exact de interacţiune, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). Într-un studiu de farmacocinetică, asocierea între rosuvastatină 10 mg și o combinație cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ 3 ori și respectiv 7 ori a ASC și Cmax pentru rosuvastatină. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustării dozelor pe baza creşterii așteptate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5 Tabel 1).
Inhibitori de proteine transportoareRosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare care includ transportorul de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5 Tabel 1).
Acid fusidic
Riscul de miopatie, care include rabdomioliza, poate fi crescut de utilizarea concomitentă de acid fusidic pe cale sistemică împreună cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții aflați în tratament cu această asociere.
Dacă tratamentul cu acid fusidic cu administrare sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Alte interacțiuni
Enzimele citocromului P450Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor și nici inductor pentru izoenzimele citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al izoenzimelor CYP2A6 şi CYP3A4). În studiile preclinice s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate în metabolizarea medicamentelor.
Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4, sau N-acetiltransferazei.
AntiacideAdministrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată semnificativă clinic.
Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu a determinat o reducere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat când suspensia antiacidă a fost administrată la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
ColestiraminăAdministrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba de concentraţie (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib + ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea scăderii concentraţiei plasmatice a lipoproteinelor cu densitate mică cu colesterol (LDL-C) din cauza adăugării de ezetimib la colestiramină poate fi diminuată de această interacţiune (vezi pct. 4.2).
Anticoagulante, antagonişti de vitamină K
Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei și timpului de protrombină într-un studiu efectuat la 12 bărbaţi adulţi sănătoşi. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate creşteri ale
INR la pacienţii care au utilizat ezetimib împreună cu warfarină sau fluindionă. Dacă Zevastor Duo este administrat concomitent cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, INR trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului sau titrarea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina o creştere a INR. Întreruperea sau reducerea treptată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În astfel de situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.
TicagrelorTicagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a rosuvastatinei.
Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a condus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză.
Eritromicină
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat reducerea cu 20% a ASC(0-t) şi cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH)
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv 34%. Aceste concentrații plasmatice crescute trebuie luate în considerare atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacientele tratate cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi prin urmare nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, tratamentul concomitent a fost utilizat pe larg în studii clinice efectuate la femei şi a fost bine tolerat.
În studiile de interacţiune clinică, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel).
StatineNu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic când ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină.
Alte medicamentePe baza datelor din studii de interacţiune specifică cu rosuvastatină, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxinul. În studii de interacțiune clinică, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinului, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Ezetimib+rosuvastatină
Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg și ezetimib 10 mg a determinat o creștere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienți cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă interacțiunea farmacodinamică și reacțiile adverse între rosuvastatină și ezetimib (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni care impun ajustări ale dozei de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1)
Când este necesară administrarea de rosuvastatină concomitent cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea expunerii la rosuvastatină, dozele trebuie ajustate. Începeți cu o doză de rosuvastatină de 5 mg o dată pe zi dacă creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare.
Doza zilnică maximă trebuie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină nu o va depăşi pe cea a unei doze zilnice de rosuvastatină 40 mg utilizată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu o doză de rosuvastatină 20 mg împreună cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de rosuvastatină 10 mg împreună cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Dacă se observă că medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie scăzută, dar trebuie luate precauții dacă doza de rosuvastatină crește peste 20 mg.
Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) conform studiilor clinice publicate
Creșterea ASC pentru rosuvastatină de 2 ori sau peste
Schemă de tratament cu medicamentul Schemă de tratament cu Modificarea ASC pentru cu care interacționează rosuvastatină rosuvastatină*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 10 mg doză unică de 7,4 ori ↑ (400 mg-100 mg -100 mg) +
Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi timp de 15 zile
Ciclosporină 75 mg -200 mg de două ori 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori ↑ pe zi, 6 luni
Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 mg doză unică de 5,2 ori ↑ 5 zile
Regorafenib 160 mg o dată pe zi, 5 mg doză unică 3,8-ori ↑ 14 zile
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o 10 mg doză unică de 3,1 ori ↑ dată pe zi, 8 zile
Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg doză unică de 2,7-ori ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 5 mg doză unică de 2,6 ori ↑ 150 mg/ ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile
Teriflunomidă Nu este disponibil de 2,6 ori ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 10 mg doză unică de 2,3 ori ↑ 50 mg o dată pe zi, 11 zile
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 5 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,2 ori ↑ o dată pe zi, 7 zile
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de 20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori ↑ două ori pe zi, 17 zile
Capmatinib 400 mg de două ori pe zi 10 mg doză unică de 2,1 ori ↑
Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, 20 mg doză unică de 2 ori ↑ urmată de 75 mg pe zi
Fostamatinib 100 mg de două ori pe zi 20 mg doză unică de 2,0 ori ↑
Creșterea ASC pentru rosuvastatină mai mică de 2 ori
Schemă de tratament cu medicamentul Schemă de tratament cu Modificarea ASC pentru cu care interacționează rosuvastatină rosuvastatină*
Febuxostat 120 mg o dată pe zi 10 mg doză unică de 1,9 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 80 mg doză unică de 1,9 ori ↑ zile
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg doză unică de 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori ↑ două ori pe zi, 7 zile
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 10 mg doză unică de 1,4 ori ↑ două ori pe zi, 11 zile
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil de 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg doză unică de 1,4 ori ↑**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, doză unică, 14 zile de 1,2 ori ↑**
Scăderea ASC pentru rosuvastatină
Interacțiuni în diferite scheme de Schemă de tratament cu Modificarea ASC pentru tratament rosuvastatină rosuvastatină*
Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 80 mg doză unică 20% ↓ zile
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg doză unică 47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie
Datele prezentate ca modificare procentuală -% reprezintă diferența procentuală față de rosuvastatină administrată în monoterapie.
Creşterea este indicată prin '↑', descreşterea este indicată prin '↓'.
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ
ASC = aria de sub curbă;
Următoarele medicamente/combinații cu doze fixe nu au avut efect semnificativ clinic asupra ASC pentru rosuvastatină în administrare concomitentă:
Aleglitazar 0,3 mg timp de 7 zile; fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi timp de 7 zile; fluconazol 200 mg o dată pe zi timp de 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi timp de 8 zile; ketoconazol 200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile; rifampicină 450 mg o dată pe zi timp de 7 zile; silimarină 140 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile.
Copii și adolescențiStudiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Zevastor Duo este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3). Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate.
SarcinaNu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib pe durata sarcinii. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib în monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Deoarece colesterolul şi alţi produşi de biosinteză ai colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial de inhibare a HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării Zevastor Duo, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
AlăptareaStudiile la şobolan au arătat că ezetimibul este excretat în laptele femelelor de șobolan. Nu este cunoscut dacă ezetimibul este excretat în laptele matern la femeie.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).
FertilitateaNu sunt disponibile date clinice referitoare la efectele ezetimibului sau ale rosuvastatinei asupra fertilității la om.
Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor de șobolan; rosuvastatina la doze mai mari a demonstrat toxicitate testiculară la maimuță și câine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie luată în considerare ameţeala raportată.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (ezetimib sau rosuvastatină) pot fi potențiale reacții adverse ale Zevastor Duo.
În studii clinice cu durata de 112 săptămâni, ezetimib 10 mg zilnic a fost administrat fie în monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185 pacienţi.
Reacţiile adverse au fost de obicei uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo.
Ezetimib administrat ca monoterapie sau administrat concomitent cu o statină:
Următoarele reacții adverse au fost observate la pacienții tratați cu ezetimib (n = 2396) și cu o incidență mai mare decât placebo (n = 1159) sau la pacienții tratați cu ezetimib administrat concomitent cu o statină (n = 11308) și cu o incidență mai mare decât statina administrată ca monoterapie (n = 9361). Reacțiile adverse după punerea pe piață au fost obținute din raportările care conțineau ezetimib administrat fie ca monoterapie, fie asociat cu o statină. Reacțiile adverse observate în studiile clinice cu ezetimib (ca monoterapie sau administrat concomitent cu o statină) sau raportate după punerea pe piață a ezitimibului, fie administrat ca monoterapie, fie asociat cu o statină, sunt enumerate în Tabelul 1. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de clasificarea pe sisteme, aparate și organe, și frecvență.
Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluși din cauza reacţiilor adverse.
Conform datelor disponibile, în studiile clinice 1200 pacienți au utilizat rosuvastatină și ezetimib sub formă de combinație. Conform rapoartelor publicate în literatura de specialitate, cele mai frecvente evenimente adverse comune legate de tratamentul cu rosuvastatină+ezetimib în combinație cu doză fixă la pacienții cu hipercolesterolemie sunt creșterea valorilor transaminazelor hepatice, tulburările gastro-intestinale și durerea musculară.
Acestea sunt reacții adverse cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib exprimată sub formă de reacții adverse (vezi pct. 5.2).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabelClasificarea în funcție de frecvență se face utilizând următoarea convenție: Frecvente (≥1/100 și <1/10), Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare MedDRA pe
Frecvență Reacție adversă aparate, sisteme şi organe
Tulburări hematologice şi Rare trombocitopenie2 limfatice Cu frecvență necunoscută trombocitopenie5
Tulburări ale sistemului Rare reacţii de hipersensibilitate imunitar incluzând angioedem2
Cu frecvență necunoscută reacții de hipersensibilitate (incluzând erupții cutanate tranzitorii, urticarie, anafilaxie și angioedem)5
Tulburări endocrine Frecvente diabet zaharat 1,2
Tulburări metabolice şi de Mai puțin frecvente apetit scăzut3 nutriţie
Tulburări psihice Cu frecvență necunoscută depresie 2,5
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee 2,4, amețeală2
Mai puțin frecvente parestezie4
Foarte rare polineuropatie2 , pierderea memoriei2
Cu frecvență necunoscută neuropatie periferică2 , tulburări ale somnului (incluzând insomnie și coșmaruri)2 , miastenia gravis2 , amețeală5
Tulburări oculare Cu frecvență necunoscută miastenie oculară2
Tulburări vasculare Mai puțin frecvente bufeuri3 , hipertensiune arterială3
Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puțin frecvente tuse3 mediastinale Cu frecvență necunoscută tuse2 , dispnee 2,5
Tulburări gastro-intestinale Frecvente constipație2 , greață2 , durere abdominală2 ,3, diaree3 , flatulență3
Mai puțin frecvente dispepsie3 , boală de reflux gastroesofagian3 , greață3 , xerostomie4 , gastrită4
Rare pancreatită2
Cu frecvență necunoscută diaree2 , pancreatită5 , constipație5
Tulburări hepatobiliare Rare creşterea valorilor transaminazelor hepatice2
Foarte rare icter2 , hepatită2
Cu frecvență necunoscută hepatită5 , colelitiază5 , colecistită5
Afecţiuni cutanate şi ale Mai puțin frecvente prurit 2,4, erupție cutanată ţesutului subcutanat tranzitorie 2,4 , urticarie 2,4
Cu frecvență necunoscută sindrom Stevens-Johnson2, eritem polimorf5, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)2
Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente mialgie 2,4 ale ţesutului conjunctiv Mai puțin frecvente artralgie3 , spasme musculare3 , cervicalgie , dorsalgie 4 , slăbiciune musculară 4 , durere la nivelul extremităților 4
Rare miopatie (incluzând miozită)2 , rabdomioliză2 , sindrom asemănător lupusului eritematos , ruptură musculară
Foarte rare artralgie2
Cu frecvență necunoscută miopatie necrozantă mediată imun2 , afecțiuni ale tendoanelor (uneori complicate prin rupturi2), miopatie/rabdomioliză5 (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare hematurie2 urinare
Tulburări ale aparatului genital Foarte rare ginecomastie2 şi sânului
Investigaţii diagnostice Frecvente valori crescute ale concentrației plasmatice a ALT și/sau AST4
Mai puțin frecvente valori crescute ale concentrației plasmatice de CPK,3 gamma-glutamiltransferazei,3 valori anormale ale testelor funcției hepatice3
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente astenie2 , oboseală3 locului de administrare Mai puțin frecvente durere toracică3 , durere 3 , astenie4 , edem periferic4
- 1Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) - pentru rosuvastatină.
- 2Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă de după punerea pe piață.
- 3 Ezetimib administrat în monoterapie. Reacțiile adverse au fost observate la pacienții tratați cu ezetimib (n=2396) și cu o incidență mai mare decât la cei la care s-a administrat placebo (n=1159).
- 4 Ezetimib administrat concomitent cu o statină. Reacțiile adverse au fost observate la pacienții cu ezetimib administrat concomitent cu o statină (n = 11308) și cu o incidență mai mare decât statina administrată în monoterapie (n = 9361).
- 5Reacțiile adverse după punerea pe piață au fost obținute din rapoartele care conțineau ezetimib (administrat singur sau concomitent cu o statină).
Ca și pentru alți inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse are tendința să depindă de doză.
Efecte renaleProteinuria, în principal de origine tubulară și detectată prin teste de urină rapide cu bandelete (dipstick), a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La <1% dintre pacienţii trataţi cu doza de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu doza de 40 mg a apărut la un moment dat în timpul tratamentului, modificarea proteinelor în urină, de la absente sau urme la prezente cu ++ sau mai mult. O creştere mică a fost observată la doza de 20 mg (de la absenţa acestora sau urme până la valori +). În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului.
Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau cronică în evoluție.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematuria, iar datele din studiile clinice arată că incidenţă este scăzută.
Efecte la nivelul mușchilor striați
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSVN) (vezi pct.
4.4).
Efecte hepaticeSimilar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată creşterea transaminazelor corelată cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
Frecvențele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în creșterea transaminazelor hepatice), sunt mai mari pentru doza de 40 mg.
În timpul tratamentului cu anumite statine au fost raportate următoarele evenimente adverse:
− Disfuncţii sexuale − Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).
Ezetimib administrat concomitent cu fenofibrat
Tulburări gastrointestinale: durere abdominală (frecventă)
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo la pacienți cu hiperlipidemie mixtă, 625 de pacienți au fost tratați timp de până la 12 săptămâni și 576 de pacienți timp de până la 1 an. În acest studiu, 172 de pacienți tratați cu ezetimib și fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 de pacienți tratați cu ezetimib și fenofibrat (inclusiv 109 care au primit ezetimib ca monoterapie în primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost conceput pentru a compara grupurile de tratament pentru evenimente rare. Ratele de incidență (IÎ 95%) pentru creșteri importante clinic (> 3 X LSVN, consecutive) ale transaminazelor serice au fost de 4,5% (1,9; 8,8) și 2,7% (1,2; 5,4) pentru monoterapia cu fenofibrat și respectiv ezetimib administrat concomitent cu fenofibrat, ajustate în funcție de expunerea la tratament. Ratele de incidență corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0,0; 3,1) și 1,7% (0,6; 4,0) în monoterapie cu fenofibrat și, respectiv, ezetimib administrat concomitent cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Valorile testelor de laborator
În studiile clinice controlate cu tratament în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale transaminazelor serice (ALT şi/sau AST ≥ 3 x LSVN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile cu terapie asociată, incidenţa a fost 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib în asociere cu o statină şi 0,4% la pacienţii trataţi numai cu statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu s-au asociat cu colestază, și au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).
În studii clinice, creşterea plasmatică a CPK > 10 x LSVN a fost raportată la 4 din cei 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din cei 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din cei 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi statină comparativ cu 4 din cei 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţiSiguranţa şi eficacitatea ezetimb/rosuvastatin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1).
Rosuvastatină
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşterea plasmatică a CK > 10 x LSVN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi. Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi comparativ cu cel al adulţilor.
EzetimibÎntr-un studiu la pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 6 - 10 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau non-familială (n=138), au fost observate creșterea ALT și/sau AST (≥ 3 x LSVN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii tratați cu ezetimib comparativ cu 0% la grupul care a primit placebo. Nu s-a înregistrat creșterea CPK (≥ 10 x LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Într-un studiu clinic separat, la care au participat pacienți adolescenți (cu vârsta între 10 - 17 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), a fost observată creșterea plasmatică a ALT și/sau
AST (≥ 3 x LSVN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/ simvastatină în comparație cu 2% (2 pacienți) aflați în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie; pentru creşterea plasmatică a CPK, procentele au fost 2% (2 pacienți) dintre pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină și 0% în grupul pacienților tratați cu simvastatină în monoterapie (≥ 10 x
LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Aceste studii nu au fost adecvate pentru comparare de reacții adverse rare ale medicamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
EzetimibÎn studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile a fost, în general, bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib 5000 mg/kg greutate corporală la şobolan şi şoarece şi 3000 mg/kg greutate corporală la câine.
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; cele mai multe nu s-au asociat cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe.
Rosuvastatina
Nu există date publicate în literatura de specialitate cu privire la supradozajul cu rosuvastatină. Nu există un tratament specific în caz de supradozaj cu rosuvastatină. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi nivelurile CK. Este puțin probabil ca hemodializa să prezinte beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenți de modificare a lipidelor, combinații, inhibitori de HMG-CoA reductază în combinație cu alți agenți de modificare a lipidelor. Cod ATC: C10BA06
Mecanism de acţiuneColesterolul plasmatic este derivat din absorbția intestinală și sinteza endogenă. Zevastor Duo conține ezetimib și rosuvastatină, doi compuși hipolipemianți cu mecanisme de acțiune complementare.
Zevastor Duo reduce valorile crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-C, apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG), și non-HDL-C, și crește colesterolul lipoproteic cu densitate mare (HDL-C) prin inhibarea dublă atât a absorbției cât și a sintezei colesterolului.
EzetimibEzetimibul este reprezentant al unei clase noi de compuși hipolipemianți care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrarea pe cale orală, şi are un mecanism de acţiune care diferă de cel al altor clase de compuși hipocolesterolemianți (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick
C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Rosuvastatină
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează rata de conversiei a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimei A în mevalonat, un precursor de colesterol.
Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crește preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total de particule VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamiceEzetimib
Ezetimibul se fixează la nivelul marginii în perie din intestinul subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la scăderea eliberării de colesterol (absorbit intestinal) din ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat cu durată de 2 săptămâni efectuat la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală de colesterol cu 54%, comparativ cu placebo.
O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib în inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu [14C], fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D.
Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică de colesterol total şi LDL-colesterol, şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică de HDL-colesterol.
Administrarea ezetimibului în asociere cu o statină este eficace în scăderea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și istoric de sindrom coronarian acut (SCA).
Rosuvastatina
Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride, şi creşte concentraţia plasmatică de HDL-colesterol. De asemenea, scade ApoB, non
HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 2). Rosuvastatina de asemenea scade raportul între LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabel 2: Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.
Eficacitate și siguranță clinicăEzetimib
În studiile clinice controlate, ezetimib, fie administrat ca monoterapie, fie administrat concomitent cu o statină, a redus semnificativ C-total, LDL-C, Apo B și TG și a crescut HDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie.
Hipercolesterolemie primarăÎntr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 769 de pacienți cu hipercolesterolemie care primeau deja monoterapie cu statine și nu atingeau obiectivul de LDL-C conform Programului Național de Educație privind Colesterolul (NCEP) (2,6 - 4,1 mmol/l [100 - 160 mg/dl], în funcție de caracteristicile inițiale) au fost randomizați pentru a primi fie ezetimib 10 mg, fie placebo, în plus față de tratamentul curent cu statină.
Dintre pacienții tratați cu statine care nu au atins obiectivul de LDL-C la momentul inițial (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienți randomizați pentru a li se administra ezetimib și-au atins obiectivul de LDL-C la finalul studiului, comparativ cu pacienții randomizați pentru a li se administra placebo, 72% și, respectiv, 19%. Reducerile corespunzătoare de LDL-C au fost semnificativ diferite (25% pentru ezetimib, comparativ cu 4% pentru placebo). În plus, ezetimib, adăugat la terapia cu statine în curs, a redus semnificativ C-total, Apo B, trigliceridele și a crescut HDL-C, comparativ cu placebo. Ezetimib sau placebo adăugate la terapia cu statine au redus proteina C reactivă mediană cu 10% sau 0% față de valoarea inițială.
În 2 studii clinice dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuate la 1719 pacienți cu hipercolesterolemie primară, ezetimib 10 mg a redus semnificativ C-total (13%),
LDL-C (19%), Apo B (14%) și trigliceridele (8%) și a crescut HDL-C (3%) comparativ cu placebo. În plus, ezetimib nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A,
D și E, niciun efect asupra timpului de protrombină și, similar altor medicamente hipolipemiante, nu a afectat producția de hormoni steroizi proveniți din glanda corticosuprarenală.
Rosuvastatină
Rosuvastatina este eficace la adulții cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă și în cadrul unor grupe speciale de pacienți precum diabetici sau pacienți cu hipercolesterolemie familială.
Din datele cumulate ale studiului de fază III, s-a demonstrat că rosuvastatina este eficientă în tratarea majorității pacienților cu hipercolesterolemie de tip IIa și IIb (LDL-C valoare medie inițială de aproximativ 4,8 mmol/l) conform obiectivelor recomandate de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienții tratați cu 10 mg au atins obiectivele EAS pentru nivelurile de LDL-C (< 3 mmol/l).
Într-un studiu amplu, 435 de pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, au primit rosuvastatină 20-80 mg într-un program de creștere accelerată a dozei. Toate dozele au demonstrat un efect benefic asupra parametrilor lipidici și asupra tratamentului pentru atingerea obiectivelor vizate.
După creșterea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a scăzut cu 53%. 33 % dintre pacienți au atins obiectivele EAS pentru nivelurile de LDL-C (< 3 mmol/l).
Într-un studiu clinic deschis, cu creștere accelerată a dozei, 42 de pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluați cu privire la răspunsul la doze de rosuvastatină de 20-40 mg. În populația generală, scăderea medie a valorii LDL-C a fost de 22%.
Combinația cu doză fixă ezetimib + rosuvastatină
Combinația cu doză fixă de rosuvastatină și ezetimib 10 mg a permis scăderi mai mari ale colesterolului LDL și a permis unui număr mai mare de pacienți să atingă obiectivele privind colesterolul LDL. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu clinic cu 469 de pacienți, care au fost repartizați aleatoriu la rosuvastatină în monoterapie sau în combinație cu ezetimib timp de 6 săptămâni.
Combinația cu doză fixă de rosuvastatină + ezetimib a redus colesterolul LDL semnificativ mai mult decât rosuvastatina (3,4 mmol/l vs. 2,8 mmol/l). Alte componente ale profilului lipidic/lipoproteinic au fost, de asemenea, semnificativ (p < 0,001) ameliorate cu rosuvastatină + ezetimib. Ambele tratamente au fost în general bine tolerate.
Un alt studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni, a evaluat siguranța și eficacitatea ezetimibului (10 mg) adăugat la terapia stabilă cu rosuvastatină față de creșterea treptată a dozei de rosuvastatină de la 5 la 10 mg sau de la 10 la 20 mg.
Populația în studiu a inclus 440 de subiecți cu risc moderat crescut/crescut de boală coronariană, cu niveluri de colesterol-LDL mai mari decât valorile recomandate în Panelul III al PNEC privind
Programul de tratament al adulților (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
III) (<100 mg/dl pentru subiecții cu risc moderat crescut/crescut, fără boală vasculară aterosclerotică sau <70 mg/dl pentru subiecții cu risc crescut cu boală vasculară aterosclerotică). Datele cumulate au demonstrat că ezetimib asociat cu rosuvastatină 5 mg sau 10 mg a scăzut colesterolul LDL cu 21%. În schimb, dublarea dozei de rosuvastatină la 10 mg sau 20 mg a scăzut colesterolul LDL cu 5,7%.
Ezetimib asociat cu rosuvastatină 5 mg a scăzut colesterolul LDL mai mult decât rosuvastatina 10 mg individual, iar ezetimib asociat cu rosuvastatină 10 mg a scăzut colesterolul LDL mai mult decât rosuvastatina 20 mg. Comparativ cu creșterea treptată a dozei de rosuvastatină, tratamentul suplimentar cu ezetimib a permis atingerea unor niveluri semnificativ mai mari de colesterol LDL de <70 sau <100 mg/dl și <70 mg/dl la toți subiecții; a scăzut semnificativ mai mult C-total, colesterolul fără lipoproteine cu densitate mare și apolipoproteina B; și a avut efecte similare asupra altor parametri lipidici.
În concluzie, comparativ cu dublarea creșterii treptate a dozei de rosuvastatină, ezetimib 10 mg adăugat la doza stabilă de rosuvastatină 5 mg sau 10 mg a ameliorat suplimentar mai mulți parametri lipidici.
Un studiu clinic randomizat, cu durata de 6 săptămâni, a fost conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța rosuvastatinei 40 mg în monoterapie sau în asociere cu ezetimib 10 mg la pacienții cu risc crescut de boală coronariană (n=469). Criteriul de evaluare principal final ATP III LDL colesterol a fost atins în mod semnificativ de mai mulți pacienți care au primit rosuvastatină+ezetimib decât rosuvastatină în monoterapie (< 100 mg/dl, 94,0% față de 79,1%, p < 0,001). Rosuvastatina 40 mg a fost eficientă în ameliorarea profilului lipidic aterogen la această populație cu risc crescut.
Un studiu GRAVITY, clinic randomizat, deschis, cu durata de 12 săptămâni, a investigat nivelul de reducere a LDL colesterol în fiecare braț de tratament (rosuvastatină 10 mg + ezetimib 10 mg, rosuvastatină 20 mg+ezetimib 10 mg; simvastatină 40 mg+ezetimib 10 mg, simvastatină 80 mg+ezetimib 10 mg). Reducerea LDL colesterolului față de momentul inițial prin combinații cu doze mici de rosuvastatină a fost cu 59,7% semnificativ superioară față de combinații cu doze mici de simvastatină, cu 55,2% (p < 0,05). Tratamentul cu combinații cu doze mari de rosuvastatină a scăzut
LDL colesterol cu 63,5% în comparație 57,4% în cazul combinațiilor cu doze mari de simvastatină (p < 0,001).
Copii și adolescențiAgenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zevastor Duo la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Tratamentul cu combinația cu doză fixă de rosuvastatină și ezetimib
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg și ezetimib 10 mg a dus la o creștere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la subiecții cu hipercolesterolemie. Nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică între rosuvastatină și ezetimib, sub formă de reacții adverse.
AbsorbţieEzetimib
După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) farmacologic activ. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronoconjugat şi 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută pentru ezetimib nu poate fi determinată, deoarece compusul este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile.
Administrarea împreună cu alimente (mese bogate în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale pentru ezetimib comprimate 10 mg. Ezetimib poate fi administrat cu sau fără alimente.
Rosuvastatină
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
DistribuţieEzetimib
Ezetimibul şi ezetimib-glucuronoconjugatul sunt legate în procent de 99,7% şi respectiv 88-92% de proteinele plasmatice la om.
Rosuvastatină
Rosuvastatina este preluată în cea mai mare parte de către ficat, care este principalul sediu pentru sinteza de colesterol şi clearance al LDL-C. Volumul de distribuţie pentru rosuvastatină este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
MetabolizareEzetimib
Ezetimibul este metabolizat în principal la nivelul intestinului subţire şi ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit enterohepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.
Rosuvastatină
Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.
EliminareEzetimib
După administrarea orală de ezetimib-[14C] (20 mg) la subiecții umani, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală din plasmă. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în plasmă.
Rosuvastatină
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), cantitatea rămasă fiind eliminată prin urină.
Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
LiniaritateExpunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici după doze zilnice repetate.
Grupe speciale de paciențiInsuficienţă hepatică
Ezetimib
După administrarea unei doze unice de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct.
4.4).
Rosuvastatină
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficiență hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7.
Cu toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9.
Insuficienţă renalăEzetimib
După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n = 8; clearance mediu al creatininei ≤ 30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n = 9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.
În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la doza de ezetimib.
Rosuvastatină
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetilat. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetilat, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau ședințe de hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntarii sănătoşi.
Vârstă şi sex
EzetimibLa vârstnici (≥ 65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai ridicate (aproximativ 20%) față de bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex.
Rosuvastatina
La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă pare a fi similară sau mai mică decât cea de la pacienții adulţi cu dislipidemie (vezi mai jos “Copii şi adolescenţi”).
RasăRosuvastatina
Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax mediane la subiecţii de rasă galbenă -asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă albă - caucazieni. Rasa indo-asiatică prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi
Cmax mediane. O analiză de farmacocinetică populațională nu a găsit diferenţe clinice semnificative de farmacocinetică între subiecţii de rasă albă (caucazieni) şi rasă neagră.
Polimorfism genetic
Rosuvastatina
Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau
ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.
Copii şi adolescenţiEzetimib
Farmacocinetica ezetimibului la copii cu vîrsta ≥ 6 ani este similară cu cea a adulților. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru populaţia pediatrică cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţi cu HHoF, HHef, sau sitosterolemie.
Rosuvastatina
În cadrul a două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (în total 214 pacienți) și care prezentau hipercolesterolemie familială heterozigotă s-a demonstrat că expunerea acestora este comparativă sau mai mică față de expunerea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost predictibilă funcție de doză și timp pe o perioadă de 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi).
Administrarea concomitentă de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre caudale).
Într-o serie de teste in vivo şi in vitro cu ezetimib în monoterapie sau asociat cu statine, nu a fost identificat un potenţial genotoxic.
EzetimibStudiile cu privire la toxicitatea cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥ 0,03 mg/kg şi zi) concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5.
Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepatobiliare.
Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului.
Testele de carcinogenitate pe termen lung cu ezetimib au fost negative.
Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolan sau iepure, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg greutate corporală/zi.
Administrarea concomitentă de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale.
Rosuvastatină
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câine dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţă şi câine. La şobolan toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost obiectivă, cu talie, greutate şi supravieţuire redusă a puilor la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori peste nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PA/Al/PVC/Al conținând 28, 30, 56, 60, 84 și 90 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2025