ZEQUIPRA 2.5mg comprimate filmate NEOLA PHARMA - prospect medicament

Zequipra 2,5 mg comprimate filmate

Substanţa activă: letrozol

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5

mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză - fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 77,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe de culoare galben închis cu nucleu de culoare albă.

* Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv, cu receptori hormonali prezenți, în stadiu incipient, la femei în postmenopauză.

* Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, invaziv, la femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.

* Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu avansat, la femei în postmenopauză.

* Cancer de sân după recidiva sau progresia bolii la femeile aflate în postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

* Tratament neo-adjuvant al cancerului de sân cu receptori hormonali pozitivi, HER-2 negativ, la femeile aflate în postmenopauză la care nu este indicată chimioterapia şi nici intervenţia chirurgicală imediată.

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar, fără receptori

hormonali.

Pacienţi adulţi şi vârstnici

Doza de Zequipra recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul

pacientelor vârstnice.

La pacientele cu cancer de sân avansat sau metastazat, tratamentul cu letrozol va continua până când progresia tumorii devine evidentă.

În cazul tratamentului adjuvant sau adjuvant extins, tratamentul cu letrozol va continua timp de 5 ani

sau până la recidva tumorii, oricare dintre acestea survine mai întâi.

În cazul tratamentului adjuvant, poate fi luat în considerare şi un regim terapeutic secvenţial (letrozol 2

ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În context neoadjuvant, tratamentul cu letrozol se poate continua între 4 şi 8 luni pentru a obţine

reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol se va întrerupe şi se va programa intervenţia chirurgicală şi/sau se vor discuta cu pacienta opţiuni terapeutice suplimentare.

Letrozol nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea letrozol la

copii şi adolescenţi cu vârsta până la 17 ani nu au fost stabilite. Sunt disponibile date limitate şi nu se pot face recomandări privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă renală cu un clearance al

creatininei ≥10 ml/min. Datele privind cazurile de insuficienţă renală cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la

moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Zequipra se administrează pe cale orală şi se poate lua cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Status endocrin de premenopauză;

- Sarcină (vezi pct. 4.6 )

- Alăptare (vezi pct. 4.6)

Statusul postmenopauză

La pacientele la care statusul endocrin de postmenopauză nu este clar, este necesară determinarea

concentraţiilor plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiol înaintea iniţierii tratamentului cu letrozol. Doar femeile cu status endocrin de postmenopauză trebuie să primească letrozol.

Administrarea Zequipra nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al

creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienţi, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte de administrarea de letrozol.

La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare aproape s-au dublat comparativ cu voluntarii sănătoşi. Prin urmare, aceste paciente trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Zequipra este un medicament potent, cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni.

Înaintea iniţierii tratamentului adjuvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu istoric de osteoporoză şi/sau fracturi sau la cele care prezintă un risc crescut de osteoporoză se va evalua densitatea minerală osoasă; de asemenea, în timpul şi după încheierea tratamentului cu letrozol, aceste paciente vor fi monitorizate. Dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul adecvat sau profilactic pentru osteoporoză, iar pacientele vor fi monitorizate cu atenţie. În schemele de tratament adjuvant, în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei poate fi avut în vedere şi un regim terapeutic secvenţial (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen pe o perioadă de 3 ani) (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pot apărea tendinite și rupturi de tendon (rar). Trebuie inițiate monitorizarea atentă a

pacienților și măsuri adecvate (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct.

4.8).

Administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, sau alte terapii antiestrogen care conțin estrogen trebuie evitată, deoarece aceste substanțe pot diminua acțiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu

conține sodiu”.

Metabolizarea letrozolului este mediată parţial prin intermediul CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un

inhibitor slab, nespecific al enzimelor CYP450, nu afectează concetraţiile plasmatice ale letrozolului.

Nu se cunoaşte care este efectul inhibitorilor puternici ai CYP450.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea Zequipra în asociere cu alte

medicamente pe bază de estrogen sau antineoplazice, cu excepţia tamoxifenului. Tamoxifenul, alte terapii antiestrogenice sau pe bază de estrogen pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. În plus, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de tamoxifen cu letrozol scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea letrozolului concomitent cu tamoxifen sau alte terapii antiestrogenice sau pe bază de estrogen.

In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19, ale citocromului P450, dar fără a se

cunoaşte relevanţa clinică. Ca urmare, administrarea letrozolului în asociere cu medicamentele a căror eliminare este dependentă în principal de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust se va face cu prudenţă (de ex. fenitoină, clopidrogel).

Femei aflate in perioada de perimenopauză sau la vârstă fertilă

Zequipra trebuie administrat doar la femei cu un status de postmenopauză clar stabilit (vezi pct. 4.4).

Deoarece au existat raportări privind revenirea funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol în

ciuda unui status de postmenopauză clar la iniţierea terapiei, medicul trebuie să discute dacă este cazul despre măsuri adecvate de contracepţie.

Pe baza experienței la om cu cazuri izolate de malformații congenitale (fuziune labială, organe

genitale ambigue), letrozolul poate provoca malformații congenitale, atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letrozol este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Nu se poate exclude

un risc pentru nou-născut/sugar.

Zequipra este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Acțiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producția de estrogen prin inhibarea

aromatazei. La femeile aflate în premenopauză, inhibarea sintezei estrogenului conduce la creşteri ale concentraţiilor de gonadotropină (LH, FSH), printr-un sistem de feedback. La rândul lor, nivelurile crescute de FSH stimulează creșterea foliculară și pot induce ovulaţia.

Letrozolul are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Deoarece s-a observat apariţia fatigabilităţii şi a ameţelilor în cazul administrării letrozol, iar

somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Frecvențele reacțiilor adverse pentru letrozol se bazează în principal pe datele colectate din studiile

clinice.

Până la aproximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol pentru cancer de sân metastazat și

aproximativ 80% din pacientele tratate în cadrul schemei de tratament adjuvant, precum și al tratamentului adjuvant extins, au prezentat reacții adverse. Majoritatea reacțiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.

Reacțiile adverse cel mai frecvente raportate în studiile clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie,

artralgii, oboseală, transpirație excesivă și greață.

Reacții adverse suplimentare importante, care pot să apară cu letrozol sunt: evenimente osoase, cum ar

fi osteoporoza și /sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare și tromboembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții adverse este descrisă în Tabelul 1.

Frecvențele reacțiilor adverse pentru letrozol se bazează în principal pe datele colectate din studiile

clinice.

Următoarele reacții adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate cu letrozol în studiile clinice și

din experiența de după punerea pe piață:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente, utilizând

următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%; frecvente ≥1% şi <10%; mai puţin frecvente ≥0,1% şi <1%; rare ≥0,01% şi <0,1%; foarte rare <0,01%, şi necunoscute (care nu se pot estima din datele disponibile).

Mai puţin frecvente Infecţii ale aparatului urinar

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin frecvente Dureri tumorale 1

Mai puţin frecvente Leucopenie

Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică

Foarte frecvente Hipercolesterolemie

Frecvente Anorexie, creştere a apetitului alimentar

Frecvente Depresie

Mai puţin frecvente Anxietate ( incluzând nervozitate), iritabilitate

Frecvente Cefalee, ameţeli

Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând

parestezie, hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral Tulburări oculare

Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată

Frecventă Palpitații

Mai puţin frecvente Tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv angină

pectorală nou diagnosticată sau agravată, angină ce necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică) Tulburări vasculare

Foarte frecvente Buferi

Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente Tromboflebită (incluzând tromboflebită superficială şi tromboflebită

venoasă profundă) Rare Embolie pulmonară, tromboză arterială, infarct cerebral

Mai puţin frecvente Dispnee, tuse

Frecvente Greaţă, dispepsie 1, constipaţie, dureri abdominale, diaree, vărsături

Mai puţin frecvente Xerostomie, stomatită1

Mai puţin frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice,

hiperbilirubinemie, icter Cu frecvenţă necunoscută Hepatită

Foarte frecvente Transpiraţii profuze

Frecvente Alopecie, exantem (incluzând erupţii eritematoase, maculo-papulare,

psoriaziforme şi veziculare), xerodermie Mai puţin frecvente Prurit, urticarie

Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf

Foarte frecvente Artralgie

Frecvente Mialgie, dureri osoase 1, osteoporoză, fracturi osoase, artrită

Mai puțin frecvente Tendinită

Rare Ruptură de tendon

Mai puţin frecvente Creştere a frecvenţei micţiunilor

Frecvente Sângerări vaginale

Mai puţin frecvente Hipersecreţie vaginală, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie

Foarte frecvente Oboseală *incluzând astenie, stare de rău)

Frecvente Edem periferic, dureri toracice

Mai puţin frecvente Edem general, uscăciune a mucoaselor, sete, pirexie

Frecvente Creştere a greutăţii corporale

Mai puţin frecvente Scădere a greutăţii corporale

1 Reacţii adverse la medicament raportate doar în cadrul tratamentului pentru cancer de sân metastatic Anumite reacţii adverse au fost raportate cu incidenţe semnificativ diferite în cadrul tratamentului

adjuvant. În următoarele tabeluri sunt incluse informaţii cu privire la diferenţele semnificative între monoterapia cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen şi în cadrul terapiei secvenţiale cu letrozol-tamoxifen:

Tabelul 2 Monoterapia adjuvantă cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen -

evenimente adverse cu diferenţe semnificative Letrozol, Tamoxifen, rata de

rata de frecvenţă frecvenţă Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)

Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)

Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)

Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)

Hiperplazie endometrială/ cancer 0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%) endometrial

Obs: Durata medie a tratamentului 60 de luni. Perioada de raportare include perioada de tratament plus

30 de zile după oprirea tratamentului.

Procentajele din paranteze indică frecvenţa evenimentului în orice moment după randomizare, inclusiv

perioada de tratament de după studiu. Perioada medie de urmărire a fost de 73 luni.

Tabelul 3 Tratamentul secvenţial comparativ cu monoterapia cu letrozol - evenimente adverse

cu diferenţe semnificative Monoterapia cu letrozol->tamoxifen tamoxifen->letrozole

letrozol Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%

Tulburări endometriale 0,7% 3,4%** 1,7%**

proliferative Hipercolesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*

Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**

Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**

* Semnificativ mai puţin comparativ cu monoterapia cu letrozol

** Semnificativ mai multe comparativ cu monoterapia cu letrozol Obs: Perioada de raportare este în cadrul perioadei de tratament sau în decurs de 30 zile după oprirea

tratamentului.

În cadrul tratamentului adjuvant, suplimentar faţă de datele prezentate în Tabelul 2, următoarele

evenimente adverse au fost raportate pentru letrozol şi respectiv tamoxifen (durata medie a tratamentului de 60 de luni plus 30 de zile): angină pectorală ce necesită intevenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident cerebrovascular /accident ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În cadrul tratamentului adjuvant extins cu letrozol (durata medie a tratamentului de 5 ani) şi respectiv

placebo (durata medie a tratamentului 3 ani) au fost raportate: angină pectorală ce necesită intevenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală nou diagnosticată sau agravată (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,.7%); eveniment tromboembolic* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident cerebrovascular /accident ischemic tranzitoriu * (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost statistic semnificativ diferite în cele două braţe de tratament.

Reacţii adverse la nivel osos

Pentru datele privind siguranţa la nivel osos în cadrul tratamentului adjuvant, vă rugăm să consultaţi

Tabelul 2.

În cadrul tratamentului adjuvant extins, semnificativ mai mulţi pacienţi trataţi cu letrozol au prezentat

fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase, 10,4% şi osteoporoză, 12,2%) comparativ cu pacienţii din braţul de tratament cu placebo (5,8% şi respectiv 6,4%). Durata medie a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic

şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate: inhibitor

al aromatazei, codul ATC: L02BG04 Efecte farmacodinamice

Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea

răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa estrogenilor şi în cazul în care se recurge la terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă

de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenilor în toate ţesuturile.

Administrarea la femeile sănătoase în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg

letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78%, respectiv 78% faţă de valorile de bază. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.

În postmenopauză, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor zilnice

de 0,1 mg şi 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile de bază. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, s- a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut

de-a lungul tratamentului.

Letrozol inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea

steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH- ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a arătat o scădere a sintezei de cortizol și aldosteron. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi

testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstendionului la paciente în postmenopauză tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Atât funcţia tiroidiană, evaluată prin determinarea TSH, T4 şi T3 cât și concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH nu sunt modificate de letrozol .

Studiul BIG 1-98

Studiul BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu-orb în care peste 8000 de femei cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, aflate în postmenopauză au fost randomizate să primească unul din următoarele tratamente:

A. tamoxifen timp de 5 ani; B. Letrozol timp de 5 ani; C. tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol

timp de 3 ani; D. Letrozol timp de 2 ani urmat de tamoxifen timp de 3 ani.

Criteriul final principal de evaluare a fost timpul de supravieţuire fără boală (TSFB); criteriile finale

secundare de evaluare au fost durata până la apariţia metastazelor la distanţă (TDM), supravieţuirea fără metastaze la distanţă (SFMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală sistemică (SFBS), dezvoltarea cancerului de sân contralateral invasiv şi durata de timp până la recurenţa cancerului de sân.

Rezultate privind eficacitatea după o perioadă medie de urmărire de 26 şi 60 de luni

Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Principale de Bază (Primary Core Analysis -PCA) pe

baza datelor obţinute din braţele cu monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe la car s-a schimbat tratamentul (C şi D) după o durată medie de tratament de 24 luni şi o perioadă medie de urmărire de 26 luni şi după o durată medie de tratament de 32 luni şi o perioadă medie de urmărire de 60 luni.

Ratele DFS pe 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi de 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza Principală de Bază: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, după

o perioadă medie de urmărire de 26 luni şi după o perioadă medie de urmărire de 60 luni (populaţia ITT) Analiza Principală de Bază

perioadă medie de urmărire de 26 luni perioadă medie de urmărire de 60 luni Letrozol Tamoxifen 1

HR Letrozol Tamoxifen 1

RR

N=4003 N=4007 (IÎ 95%) N=4003 N=4007

(IÎ 95%) P P

Supravieţuire fără boală 351 428 0.81 585 664 0,86

(criteriu final principal) (0,70, 0,93) (0,77, 0,96) (definiţia din protocol ) 0,003 0,008 Supravieţuire globală 166 192 0,86 330 374 0,87

(criteriu final secundar) (0,70, 1,06) (0,75, 1,01) Număr de decese

RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere

1 Testul logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă, cancer de sân contralateral invasiv, dezvoltarea unei malignităţi secundare primare (nu la nivelul sânului), deces indiferent de cauză fără un eveniment de cancer anterior.

Rezultate după o perioadă medie de urmărire de 73 luni (doar braţele de monoterapie)

Analiza braţelor de monoterapie (MAA) actualizarea pe termen lung a eficacităţii monoterapiei cu

letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza Braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea

globală după o perioadă medie de urmărire de 73 de luni (populaţia ITT) Letrozol Tamoxifen 1

Risc relativ Valoarea p

N=2459 (95% CI)

Supravieţuire fără boală 509 565 0,88 (0,78, 0,99) 0,03

(criteriu final principal) Timpul până la apariţia 257 298 0,85 (0,72, 1,00) 0,045

metastazelor la distanţă (criteriu final secundar) Supravieţuirea generală 303 343 0,87 (0,75, 1,02) 0,08

(criteriu final secundar) - decese Analiza cenzurată a SFB 509 543 0,85 (0,75, 0,96)

Analiza cenzurată a SG 303 338 0,82 (0,70, 0,96)

Testul logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu)

SFB: recurenţe loco-regionale, metastaze, cancer de sân contralateral invaziv, malignităţi secundare

primare (nu la nivelul sânului), deces indiferent de cauză fără un eveniment de cancer anterior.

Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen au fost cenzurate la data trecerii pe tratament

selectiv cu letrozol Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)

Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) evaluează ce-a de-a doua întrebare principală din studiul BIG

1-98, şi anume, dacă tratamentul secvenţial cu tamoxifen şi letrozol este superior monoterapiei. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte SFB, SG, SFBS, sau SFMD după schimbarea tratamentului comparativ cu monoterapia (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale în ceea ce priveşte supravieţuirea fără boală cu

letrozol ca agent endocrin iniţial (populaţia din ATS) N Număr de 2

Risc relativ (Interval de Valoare p,

evenimente încredere model Cox 97,5%) [Letrozol →] Tamoxifen 1460 160 0,92 (0,72, 1,17) 0,42 Letrozol 1463 178 1 Definiţia din protocol, inclusiv malignităţi secundare primare (nu la nivelul sânului), după

schimbarea tratamentului/după doi ani 2 Ajustat în funcţie de utilizarea chimioterapiei Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte SFB, SG, SFBS, sau SFMD în oricare din

ATS din comparaţiile pe perechi după randomizare (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analiza Tratamentelor Secvenţiale după randomizare (ATS-R) în ceea ce priveşte

supravieţuirea fără boală (populaţia ATS-R ITT) Letrozol → Tamoxifen Letrozol

Număr de pacienţi 1540 1546

Număr de pacienţi cu SFB (definiţia din protocol) 236 248

Risc relativ (IÎ 99%) 0,96 (0,76, 1,21)

Letrozol → Tamoxifen 2

Tamoxifen

Număr de pacienţi 1540 1548

Număr de pacienţi cu SFB (definiţia din protocol) 236 269

Risc relativ (IÎ 99%) 0,87 (0,69, 1,09)

Ajustat în funcţie de utilizarea chimioterapiei (da/nu)

624 (40%) pacienţi au fost trecuţi selectiv pe letrozol după dezvăluirea codului de tratament din braţul cu tamoxifen în 2005 Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-autorizare pentru evaluarea

siguranţei, conceput pentru a compara efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase (DMO) şi a profilelor lipidice. Un număr total de 262 paciente au fost repartizate să primească fie letrozol timp de 5 ani sau tamoxifen timp de 2 ani urmat de letrozol timp de 3 ani.

La 24 de luni a existat o diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de

evaluare; DMO la nivelul coloanei lombare (L2-L4) prezenta o scădere medie de 4,1% pentru letrozol comparativ cu o creştere medie de 0,3% pentru tamoxifen.

Niciuna dintre pacientele care la momentul iniţial aveau DMO în limite normale nu a prezentat

osteoporoză pe parcursul celor 2 ani de tratament şi doar 1 pacientă cu osteopenie la momentul iniţial (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză pe parcursul tratamentului (evaluare făcută de comisia centrală).

Rezultatele pentru DMO totală la nivelul şoldului au fost similare celor pentru coloana lombară dar

mai puţin pronunţate.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ceea ce priveşte rata fracturilor - 15% în

braţul de tratament cu letrozol, 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

Media valorilor colesterolului total în braţul de tratament cu tamoxifen a scăzut cu 16% după 6 luni

comparativ cu momentul iniţial iar această scădere s-a menţinut la vizitele ulterioare până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, valorile colesterolului total au fost relativ stabile în timp, rezultând o diferenţă semnificativă statistic în favoarea tamoxifen la fiecare interval de timp.

Tratament adjuvant extins (MA-17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat placebo (MA-17), efectuat la peste 5100

femei în postmenopauză şi cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi sau cu cancer de sân primar cu status necunoscut, care finalizaseră tratamentul adjuvant cu tamoxifen (între 4,5 şi 6 ani), pacientele au fost randomizate pentru a li se administra fie tratamentul cu letrozol fie placebo timp de 5 ani.

Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definite ca intervalul dintre

randomizare şi prima apariţie a recurenţelor loco-regionale, a metastazelor la distanţă, sau a cancerului de sân contralateral.

Prima analiză interimară planificată după o perioadă medie de urmărire de aproximativ 28 de luni

(25% dintre paciente au fost urmărite cel puţin 38 de luni), a demonstrat că tratamentul cu letrozol a redus semnificativ riscul de recurenţă a cancerului de sân cu 42% comparativ cu placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76; P=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozol s-a menţinut indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor ganglionare. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).

Astfel, după prima analiză interimară, tratamentul din studiu a fost dezvăluit iar studiul a continuat în

regim deschis iar pacientele din braţul placebo puteau să treacă pe tratament cu letrozol timp de 5 ani.

Peste 60% din pacientele eligibile (fără boală la momentul dezvăluirii tratamentului) au ales să treacă

pe letrozol. Analiza finală a inclus 1551 femei care au trecut de la placebo la letrozol după o medie de 31 de luni (interval între 12 şi 106 luni) după finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Durata medie a tratamentului cu letrozol după schimbarea terapiei a fost de 40 luni.

Analiza finală efectuată după o perioadă medie de urmărire de 62 luni a confirmat reducerea

semnificativă a riscului de recurenţă a cancerului de sân cu letrozol.

Tabelul 8 Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală (populaţie cu ITT modificată)

Urmărire medie 28 luni Urmărire medie 62 luni

Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR

N=2582 N=2586 2 2

(IÎ 95%) N=2582 N=2586 (IÎ 95%) Valoarea P Valoarea P

Supravieţuirea fără boală

Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 209 286 0,75

(0,45, 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63, 0,89) 0,00003 Rata SFB pe 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%

Supravieţuirea fără boală , inclusiv decese indiferent de cauză

Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 344 (13,3%) 402 0,89

(0,49, 0,78) (15,5%) (0,77, 1,03) Rata SFB pe 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%

Metastaze la distanţă

Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0,88

(0,44, 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70, 1,10) Supravieţuirea globală

Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13

(0,56, 1,19) (0,95, 1,36) 4 - - - - - - 5 6 Decese 236 170 0,78

(9,1%) (6,6%) (0,64, 0,96) RR = Risc relativ; IÎ = Interval de Încredere

La dezvăluirea codului de tratament al studiului în 2003, 1551 paciente care fuseseră randomizate în braţul placebo (60%

dintre cele eligibile pentru schimbarea tratamentului, adică cele fără boală) au fost trecute pe letrozol după o medie de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici au ignorat încrucişarea selectivă. 2 Stratificat în funcţie de statusul receptorilor, al metastazelor ganglionare şi al chimioterapiei adjuvante anterioare.

Definiţia din protocol a supravieţuirii fără boală: recurenţe loco-regionale, metastaze, cancer de sân contralateral.

Analiza exploratorie, cenzurarea intervalelor de urmărire la data schimbării tratamentului (dacă a avut loc) la braţul placebo.

Perioada medie de urmărire 62 luni.

Perioada medie de urmărire până la schimbarea tratamentului (dacă a avut loc) 37 luni.

În sub-studiul MA-17 pentru evaluarea efectelor la nivel osos, în care s-au administrat concomitent

calciu şi vitamina D, s-au observat scăderi mai mari ale DMO faţă de momentul iniţial cu letrozol comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă statistic s-a produs la 2 ani şi a fost în cazul DMO totale la nivelul şoldului (scădere medie cu letrozol de 3,8% omparativ cu scăderea medie cu

placebo de 2,0%).

În sub-studiul MA-17 pentru evaluarea profilului lipidic, nu au existat diferenţe semnificative între

letrozol şi placebo în ceea ce priveşte colesterolul total sau fracţiunea lipidică.

În sub-studiul actualizat privind calitatea vieţii, nu au existat diferenţe semnificative între tratamente în

ceea ce priveşte scorul la sumarul componentei fizice sau scorul la sumarul componentei mentale, sau al scorului la oricare din domeniile din scala SF-36. La scala MENQOL, un număr semnificativ mai mare de femei din braţul de tratament cu letrozol comparativ cu braţul placebo erau cel mai deranjate (în general în primul a de tratament) de simptomele generate de deprivarea de estrogen - bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care deranja cele mai multe paciente din ambele braţe de tratament au fost mialgiile, cu o diferenţă semnificativă în favoarea placebo.

Tratament neoadjuvant

Un studiu dublu orb (P024) s-a efectuat la 337 paciente cu cacer de sân aflate în postmenopauză care

au fost alocate aleatoriu să primească fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni sau tamoxifen timp de 4 luni.

La momentul iniţial, toate pacientele aveau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau PgR

pozitiv şi niciuna dintre paciente nu s-ar fi calificat pentru intervenţie chirurgicală cu conservarea sânului. Pe baza evaluării clinice, răspunsurile obiective au fost de 55% în braţul de tratament cu letrozol comparativ cu 36% pentru braţul de tratament cu tamoxifen (P<0,001). Acest rezultat a fost confirmat ecografic (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, P=0,04) şi prin mamografie (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, P<0,001). În total, 45% din pacientele din grupul de tratament cu letrozol comparativ cu 35% din pacientele din grupul de tratament cu tamoxifen (P=0,02) au fost supuse intervenţiei chirurgicale cu conservarea sânului). Pe parcursul perioadei pre-operative de 4 luni, 12% din pacientele tratate cu letrozol şi 17% din pacientele tratate cu tamoxifen prezentau progresia bolii la evaluarea clinică.

Tratament de primă intenţie

S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea de letrozole 2,5 mg cu

tamoxifen 20 mg, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză, cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozole a fost superior comparativ cu tamoxifen în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:

Tabel 9 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni

Variabila Parametrii statistici Letrozol Tamoxifen

N=453 N=454

Intervalul de timp până la Mediana 9,4 luni 6,0 luni

progresia bolii (IÎ 95% pentru mediană) (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni) Risc relativ (RR) 0,72

(IÎ 95% pentru RR) (0,62, 0,83) P <0,0001

Frecvenţa răspunsului obiectiv RC+RP 145 (32%) 95 (21%)

(FRO) (IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%) Indicele de risc 1.78

(IÎ 95% pentru indicele (1,32, 2,40) de risc) 0,0002 P

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai mare, iar rata de răspuns semnificativ mai mare în cazul tratamentului cu letrozol indiferent dacă se administrase sau nu terapie adjuvantă anti- estrogenică. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea dominantă a bolii. Durata medie de timp până la progresie a fost de 12,1 luni pentru letrozol și de 6,4 luni pentru tamoxifen, la pacientele cu afecţiuni doar la nivelul țesutului moale și o medie de 8,3 luni pentru letrozol și de 4,6 luni pentru tamoxifen la pacientele cu metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis ca la semnele de evoluţie a bolii pacientele să poată trece la celălalt

tratament sau să întrerupă tratamentul administrat în cadrul studiului. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut în celălalt grup de tratament, iar trecerea a fost practic încheiată după 36 de luni. Durata medie până la trecere a fost de 17 luni (de la letrozol la tamoxifen) şi respectiv 13 luni (de la tamoxifen la letrozol).

Tratamentul cu letrozol ca terapie de primă linie în cancerul de sân avansat a avut drept rezultat un

timp mediu de supravieţuire generală de 34 de luni, comparativ cu 30 de luni pentru tamoxifen (testul logrank p=0,53, nesemnificativ). Absenţa unui avantaj al letrozolului asupra timpului de supravieţuire general se poate explica prin protocolul studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de

letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat

letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (p=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care

s-a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul

până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea globală (p=0,002).

Cancer de sân la pacienţi de sex masculin

Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la pacienţi de sex masculin cu cancer de sân.

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie

absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar intensitatea absorbţiei (ASC) nu este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal, de

albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea

principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. După 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sănătoase aflate în postmenopauză, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regăsită in urină și 3,8± 0.9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală este de aproximativ 2 zile. După

administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona

că nu are loc o acumulare continuă de letrozol Grupe speciale de pacienţi

Vârstici

Vârsta nu influenţează farmacocinetica letrozolului.

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei

la 24 ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei singure doze de 2,5 mg.

Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale

ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari

decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare unică la opt subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doar după evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.

Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost

observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000

mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.

În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de

până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.

Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele

specii.

Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au

identificat niciun semn de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat

tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.

Letrozolul a avut efecte embriotoxice şi fetotoxice în urma administrării orale la femele de şobolan şi

iepure gestante, la doze clinic relevante. La femelele de șobolan cu fetuşi vii, a existat o creștere a incidenței malformațiilor fetale, inclusiv craniu bombat și fuziunea vertebrelor cervicale /centrale. La iepure nu a fost observată creşterea incidenţei malformațiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă acest lucru a fost o consecință indirectă a proprietăților farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea

fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice la animale.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

Polivinil alcool

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol/PEG 3350

Galben de chinolină lac de aluminiu (E 104)

Oxid roșu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

(OPADRY II 85F32444 galben)

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra la temperaturi sub 30ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Comprimatele sunt ambalate în cutii cu blistere din Al/PVC cu alveole transparente din PVC-PE-

PVdC.

Cutii cu blistere a câte 10, 30, sau 60 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

SC Neola Pharma S.R.L.

Str. Biharia nr. 67-77, corp clădire F, sector 1, 013981, Bucureşti

România

6664/2014/01-02-03

Data reînnoirii autorizației - Iulie 2014

Decembrie 2022