ZEPLAN 40mg comprimate filmate prospect medicament

ZEPLAN 10 mg comprimate filmate

ZEPLAN 20 mg comprimate filmate

ZEPLAN 40 mg comprimate filmate

Zeplan 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 71,39 mg.

Zeplan 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 142,72 mg.

Zeplan 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 285,44 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Zeplan 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă rotundă, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de aproximativ 6,0 mm.

Zeplan 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă rotundă, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de aproximativ 8,0 mm.

Zeplan 40 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă rotundă, biconvexe, de culoare brună, cu diametrul de aproximativ 10,0 mm.

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca terapie asociată la dietă, atunci când răspunsul la dietă sau la alte tratamente nemedicamentoase (de exemplu, exerciţii fizice, reducerea greutăţii corporale) este inadecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca terapie asociată la dietă sau la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţie cardiovasculară

Reducerea morbidităţii şi mortalităţii de cauze cardiovasculare la pacienţi cu ateroscleroză manifestată clinic sau cu diabet zaharat, cu concentraţii plasmatice normale sau crescute ale colesterolului, ca o terapie asociată la corectarea altor factori de risc sau la altă terapie cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

Doza uzuală variază între 10-80 mg simvastatină pe zi, administrată oral, într-o singură priză, seara.

Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată la intervale mai mari de 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg simvastatină pe zi, administrată oral, într-o singură priză, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacienţii trebuie să urmeze o dietă standard hipocolesterolemiantă, care trebuie continuată şi în timpul tratamentului cu Zeplan. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg simvastatină pe zi, administrată oral, într-o singură priză, seara. La pacienţii care necesită o reducere mare a LDL-colesterolului (mai mult de 45%) tratamentul poate fi iniţiat cu o doză de 20-40 mg pe zi, administrată oral, într-o singură priză, seara. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Pe baza rezultatelor obţinute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandată este de 40 mg simvastatină pe zi, administrată seara, sau 80 mg simvastatină pe zi, divizată în 3 prize: 20 mg dimineaţa, 20 mg la prânz şi 40 mg seara. La aceşti pacienţi Zeplan trebuie utilizat ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL-afereza) sau când tratamentele de acest tip nu sunt disponibile.

Prevenţie cardiovasculară

La pacienţii cu risc crescut de boală coronariană (cu sau fără hiperlipidemie) doza uzuală de Zeplan este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată oral seara, într-o singură priză. Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi cu exerciţiile fizice. Dacă este necesară, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Terapie concomitentă

Zeplan este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea trebuie să se facă fie cu cel puţin 2 ore înainte, fie cu cel puţin 4 ore după administrarea chelatorilor acizilor biliari.

În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) concomitent cu Zeplan, dozele de simvastatină nu vor depăşi 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu amiodaronă sau verapamil concomitent cu Zeplan, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu diltiazem sau amlodipină concomitent cu

Zeplan, dozele de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Doze în insuficienţa renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată nu este necesară modificarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) dozele mai mari de 10 mg pe zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la prima menstruaţie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată uzual este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină. Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10-40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de scopul terapeutic în concordanţă cu recomandările pentru tratamentul pediatric (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.

Experienţa cu simvastatină la copii aflaţi în perioada de prepubertate este limitată.

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

- afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice;

- sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);

- administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir şi saquinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă), (vezi pct. 4.5).

Miopatie/rabdomioliză

Simvastatina, similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, determină ocazional miopatie care se manifestă prin dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune musculară, asociate cu valori ale creatinkinazei (CK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de miopatie este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, riscul de miopatie/rabdomioliză este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost trataţi timp de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, de 0,08% la cei trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi de 0,61% la pacienţii trataţi cu doze 80 mg pe zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost contraindicate.

Într-un studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi (media de urmărire 6,7 ani), riscul de apariţie a miopatiei a fost de aproximativ 1%, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de apariţie a miopatiei a avut loc în timpul primului an de tratament. Riscul de apariţie a miopatiei în fiecare dintre anii următori de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa oricărei cauze plauzibile de creştere a CK, pentru ca valorile să nu fie dificil de interpretat. Dacă valorile iniţiale ale

CK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5-7 zile, pentru a reconfirma rezultatele.

Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină, sau cei la care a fost crescută doza de simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de miopatie şi trebuie atenţionaţi să raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Sunt necesare precauţii la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, trebuie măsurată valoarea CK înainte de începerea tratamentului în următoarele situaţii:

- Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani);

- Femei;

- Insuficienţă renală;

- Hipotiroidism necontrolat;

- Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;

- Antecedente de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraţilor;

- Abuz de alcool etilic.

În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi se recomandă monitorizare clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior o tulburare musculară la administrarea de fibraţi sau statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie început.

Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe, se va măsura valoarea CK. Dacă în absenţa exerciţiilor fizice intense, aceste valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă nivelul de CK este < 5 x LSVN trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă se suspectează miopatie, dintr-un oricare alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea ulterioară a statinei sau introducerea unei statine alternative la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.

La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată la 80 mg pe zi a fost observat un risc crescut de apariţie a miopatiei (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de o intervenţie chirurgicală majoră de elecţie şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.

Măsuri de reducere a riscului miopatiei determinate de interacţiuni medicamentoase (vezi şi pct. 4.5)

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este semnificativ crescut în cazul administrării concomitente de simvastatină cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir şi saquinavir), nefazodonă), precum şi gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este, de asemenea, crescut în cazul administrării concomitente cu alţi fibraţi sau în cazul administrării concomitente de amiodaronă sau verapamil cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). Riscul este, de asemenea, crescut atunci când diltiazemul sau amlodipina se administrează cu 80 mg simvastatină pe zi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, poate fi crescut în cazul administrării concomitente a acidului fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).

În consecinţă, referitor la inhibitori ai CYP3A4, utilizarea simvastatinei concomitent cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir şi saquinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină este imposibil de evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt în timpul terapiei cu acestea. În plus, este necesară prudenţă în cazul asocierii simvastatinei cu alţi inhibitori mai slabi ai

CYP3A4: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.

Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină, danazol sau gemfibrozil. Asocierea simvastatinei cu gemfibrozil trebuie evitată, fiind permisă doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul crescut determinat de asocierea medicamentelor. Se vor evalua atent beneficiile administrării concomitente a simvastatinei în doze zilnice de 10 mg cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), ciclosporină sau danazol, comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie fenofibrat cu simvastatină, deoarece fiecare dintre cele două medicamente pot determina miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie.

Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodaronă sau verapamil, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul de apariţie al miopatiei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Trebuie evitată administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg zilnic cu diltiazem sau amlodipină, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor

HMG-CoA reductazei şi a niacinei (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

Medicii care studiază tratamentul cu asocierea dintre simvastatină şi niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi la creşterea dozelor oricăruia dintre medicamente.

Într-o analiză interimară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de monitorizare a siguranţei a identificat o incidenţă de apariţie a miopatiei mai mare decât cea anticipată la pacienţii chinezi trataţi cu doze de 40 mg simvastatină şi 2000 mg/40 mg acid nicotinic/laropiprant.

De aceea, este necesară prudenţă în cazul pacienţilor chinezi trataţi cu simvastatină (în special, doze de 40 mg sau mai mari) administrată concomitent cu niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) sau cu medicamente care conţin niacină. Deoarece riscul de apariţie a miopatiei este dependent de doza de statine, utilizarea de simvastatină 80 mg cu niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) sau medicamente care conţin niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă există un risc crescut de apariţie a miopatiei la alţi pacienţi asiatici trataţi concomitent cu simvastatină şi niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) sau medicamente care conţin niacină.

Zeplan nu trebuie administrat în asociere cu preparate sistemice de acid fusidic sau în 7 zile după întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea sistemică de acid fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat acid fusidic în combinaţie cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic.

În circumstanţe excepţionale, în care utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării de Zeplan în asociere cu acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supraveghere medicală atentă.

În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi trataţi cu simvastatină au apărut creşteri persistente ale valorilor transaminazelor serice (de peste 3 x LSVN). Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv, valorile transaminazelor au scăzut, de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic. Pacienţii a căror doză se stabileşte prin creştere treptată la 80 mg pe zi ar trebui să efectueze un test suplimentar înainte de stabilirea dozei, la 3 luni după stabilirea dozei la 80 mg, şi apoi periodic (de exemplu, semestrial), în primul an de tratament. Se va acorda o atenţie specială pacienţilor care prezintă valori serice crescute ale transaminazelor şi în cazul acestor pacienţi măsurătorile trebuie repetate prompt şi ulterior efectuate mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special dacă au valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.

Similar altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatină s-au raportat creşteri moderate (< 3 x LSVN) ale transaminazelor serice. Aceste modificări, care au apărut la scurt timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, au fost, de obicei, tranzitorii şi nu au fost însoţite de niciun simptom, nefiind necesară întreruperea tratamentului.

Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

Siguranţa şi eficacitatea utilizării simvastatinei la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieţi adolescenţi aflaţi cel puţin în stagiul II pe scala Tanner şi la fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia primei menstruaţii. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat, în general, un profil al reacţiilor adverse similar cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. La această populaţie nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg. În cadrul acestui studiu controlat limitat, nu au fost detectate efecte asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau efecte asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1). Adolescentele aflate în tratament cu simvastatină trebuie sfătuite cu privire la metodele contraceptive corespunzătoare (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

La pacienţii cu vârsta < 18 ani, nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa în utilizare pentru perioade de tratament cu o durată > 48 de săptămâni iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt necunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mică de 10 ani şi nici la copii în perioada prepubertară sau la fetele în perioada premenstruală.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Interacţiunile cu medicamente hipolipemiante care pot determina miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.

Suplimentar, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, având drept rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice de simvastatină (vezi mai jos 'Interacţiuni farmacocinetice” şi pct. 4.2 și pct. 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul se administrează concomitent, nu există dovezi care să demonstreze că riscul de miopatie depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecărui medicament în parte. Pentru alţi fibraţi nu sunt disponibile date adecvate de farmacovigilenţă şi de farmacocinetică.

Au fost asociate cazuri rare de miopatie/rabdomioliză cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină (vezi pct. 4.4).

Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt redate în tabelul următor (detalii suplimentare se regăsesc în text; vezi şi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză

Medicament cu care interacţionează Recomandări de prescriere

Inhibitorii puternici ai citocromului

Itraconazol

Posaconazol

Eritromicină Contraindicate în asociere cu simvastatina.

Claritromicină

Telitromicină

Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir şi saquinavir)

Nefazodonă

Se evită, dar, dacă este necesar, nu se va depăşi

Gemfibrozil doza de 10 mg simvastatină pe zi.

Danazol Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi.

Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului)

Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi.

Verapamil

Diltiazem Nu se va depăşi doza de 40 mg simvastatină pe zi.

Acid fusidic Nu este recomandat în asociere cu simvastatină.

Se va evita sucul de grepfrut în timpul

Suc de grepfrut tratamentului cu simvastatină.

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei

Interacţiuni dependente de CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de miopatie şi de rabdomioliză prin creşterea concentraţiei de inhibitori de HMG-CoA reductază în plasmă, în timpul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir şi saquinavir) şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a crescut de peste 10 ori expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul beta-hidroxiacid activ). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.

În consecinţă, asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, indinavir, nelfinavir, ritonavir şi saquinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă este contraindicată. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină este imposibil de evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt în cursul terapiei cu aceste medicamente. Se recomandă precauţie la asocierea simvastatinei cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici ai CYP3A4: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente de simvastatină şi fluconazol, au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Riscul de miopatie/rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de ciclosporină, în special cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). În consecinţă, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi, la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a acidului simvastatinic este datorată probabil, în parte, inhibării CYP3A4.

Danazol

Riscul de miopatie şi rabdomioliză este crescut la administrarea concomitentă de danazol, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării glucuronoconjugării (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Riscul de miopatie şi de rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de amiodaronă cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi amiodaronă. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă, decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

Blocante ale canalelor de calciu ● Verapamil

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de verapamil cu simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată parţial inhibării CPY3A4. Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

● Diltiazem

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorită parţial inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg/zi, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

● Amlodipină

Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină 80 mg prezintă un risc crescut de miopatie.

Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de amlodipină. În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

Niacină (acid nicotinic)

Au fost asociate cazuri rare de miopatie/rabdomioliză cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită şi simvastatină 20 mg, a determinat o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Acid fusidic

Riscul de apariţie a miopatiei inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de utilizarea acidului fusidic administrat sistemic concomitent cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este farmacodinamică, fie farmacocinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie.

Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Ingestia concomitentă a unei cantităţi mari de suc de grepfrut (mai mult de 1 litru zilnic) cu simvastatină a determinat creşterea de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat creşterea expunerii de 1,9 ori. În consecinţă, ingestia de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitată.

În urma asocierii colchicinei cu simvastatină, la pacienţii cu insuficienţă renală, au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Este recomandată monitorizarea clinică strictă a pacienţilor care utilizează această asociere.

Deoarece rifampicina este un inductor potent al CYP3A4, pacienţii care efectuează tratament pe termen lung cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei (ASC) pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Astfel, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4.

În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi altul la pacienţi cu hipercolesterolemie, administrarea de simvastatină în doză de 20-40 mg pe zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca International Normalized Ratio (INR), a crescut de la o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie.

Foarte rar au fost raportate creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau în cazul întreruperii tratamentului, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au fost raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină în timpul tratamentului cu simvastatină.

Zeplan este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate malformaţii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei înrudit în timpul primului trimestru, incidenţa malformaţiilor congenitale a fost comparabilă cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală. Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa malformaţiilor congenitale la nou-născuţii pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor similar al HMG-CoA reductazei diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul cu simvastatină al mamei poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Zeplan nu trebuie administrat la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu

Zeplan trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la excluderea clară a unei sarcini posibile (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman şi datorită potenţialului de reacţii adverse grave, femeile tratate cu Zeplan nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).

Simvastatina nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.

Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând Studiul de

Protecţie Cardiacă SPC (Heart Protection Study HPS) şi studiul 4S (Scandinavian Simvastatin

Survival Study) în care au fost incluşi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost înregistrate doar evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate evenimentele adverse prezentate mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau similare cu cele pentru placebo şi dacă au existat evenimente adverse raportate spontan, cu legătură cauzală, aceste evenimente adverse au fost clasificate ca 'rare”.

În SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul mediei de 5 ani de studiu. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Frecvenţa reacţiilor adverse este indicată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Rare: anemie.

Foarte rare: anafilaxie.

Foarte rare: insomnie.

Cu frecvenţă necunoscută: depresie.

Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică.

Foarte rare: tulburări de memorie.

Rare: vedere încețoșată, afectarea funcției vizuale.

Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4).

Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită.

Rare: hepatită/icter.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.

Foarte rare: erupții lichenoide induse de medicament.

Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.

* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi, comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1% comparativ cu 0,02%, respectiv).

Foarte rare: ruptură musculară.

Cu frecvență necunoscută: miopatie necrotizantă mediată imun (vezi pct. 4.4).

Foarte rare: ginecomastie.

Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă.

Rare: astenie.

În cazuri rare, s-a raportat un sindrom asemănător cu reacţia de hipersensibilitate, care a inclus unele dintre următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creştere a VSH, artrite şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.

Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminotransferază, aspartat-aminotransferază, γ-glutamil transpeptidază), (vezi pct. 4.4, 'Efecte hepatice”), concentraţii plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline, valori serice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse: ● tulburări ale somnului, incluzând coşmaruri ● pierdere a memoriei ● disfuncţii sexuale.

Într-un studiu de 48 de săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost în general similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente, după un an de tratament (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01.

După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă, beta-hidroxiacidul corespunzător, care are o activitate puternică în inhibarea HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia

HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, limitând producerea acestuia.

S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate.

Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atât reducerii concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C), cât şi activării receptorului

LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-colesterolului.

Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol total/HDL-C şi LDL-C/HDL-C.

Riscul mare de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă

În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta de 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg pe zi şi la 10267 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl la 5063 dintre pacienţi (25%) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%).

Tratamentul cu simvastatină 40 mg pe zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut = 1,2%). Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte mortalitatea nonvasculară.

De asemenea, simvastatina reduce riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale sau decesele din cauza BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice sau altor proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30% (p < 0,0001), respectiv 16% (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25% (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001).

Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor membrelor inferioare sau a apariţiei ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei cu valori ale concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu.

În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a concentraţiei plasmatice a colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg pe zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză noncardiovasculară.

Studiul SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and

Homocysteine) a evaluat efectul tratamentului cu doza de simvastatină 80 mg comparativ cu doza de simvastatină 20 mg (urmărire medie 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (MVE; definit ca

BCC letală, IM non-letal, procedură de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral letal sau non-letal, sau procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a existat o diferenţă semnificativă privind incidenţa MVE între cele 2 grupuri; doza de simvastatină 20 mg (n = 1553; 25,7%) comparativ cu doza de simvastatină 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. Diferenţa absolută a concentraţiilor plasmatice ale LDL-C între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost de 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia incidenţei de apariţie a miopatiei care a fost de aproximativ 1% la pacienţii trataţi cu doza de simvastatină 80 mg, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doza de simvastatină 20 mg. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie a avut loc în timpul primului an de tratament. Incidenţa de apariţie a miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă

În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C au fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale HDL-C au fost de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).

Studii clinice la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 de pacienţi (99 de băieţi în stadiul Tanner II sau superior şi 76 de fete la care a trecut cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul cu administrare de placebo timp de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a concentraţiilor plasmatice ale

LDL-colesterolului cuprinsă între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu concentraţii plasmatice ale LDL-colesterolului > 189 mg/dl. Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg ulterior. Într-o extensie la 24 de săptămâni, au fost aleşi 144 de pacienţi să continue tratamentul şi li s-a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.

Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului, trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Rezultatele din extensia la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază.

După 24 de săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.

După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la 40 mg pe zi, creşterea efectuându-se la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a redus, în medie, concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolulului cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), a apolipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5%), trigliceridelor cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut concentraţiile plasmatice ale HDL-colesterolului cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă nu sunt cunoscute.

Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.

Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă. Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice la copii şi adolescenţi.

La om, simvastatina este bine absorbită şi este metabolizată în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză.

Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu influenţează absorbţia.

Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este > 95%.

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.

Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.

După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.

Zeplan 10 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Butilhidroxianisol (E320)

Acid citric monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon pregelatinizat

Stearat de magneziu

Opadry II Pink 33G24737: hipromeloză (E464) 40,00% lactoză monohidrat 22,00% macrogol 3000 8,00% dioxid de titan (E171) 20,50% triacetină 6,00% oxid roşu de fer (E172) 3,40% indigotină, lac de aluminiu (E132) 0,06% oxid negru de fier (E172) 0,04%

Zeplan 20 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Butilhidroxianisol (E320)

Acid citric monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon pregelatinizat

Stearat de magneziu

Opadry II Yellow 39G22514:

hipromeloză (E464) 40,00% lactoză monohidrat 21,00% macrogol 3000 8,00% dioxid de titan (E171) 22,85% triacetină 6,00% oxid roşu de fer (E172) 0,01% oxid galben de fer (E172) 2,13% oxid negru de fer (E172) 0,01%.

Zeplan 40 mg comprimate filmate

Lactoză monohidrat

Butilhidroxianisol (E320)

Acid citric monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon pregelatinizat

Stearat de magneziu

Opadry II Brown 33G26729:

hipromeloză (E464) 40,00% lactoză monohidrat 21,00% macrogol 3000 8,00% dioxid de titan (E171) 22,60% triacetină 6,00% oxid roşu de fer (E172) 1,52% oxid galben de fer (E172) 0,47% oxid negru de fer (E172) 0,41%.

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25 ºC, în ambalajul original.

Cutie cu 1 blister din PVC/Al a 14 comprimate filmate.

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale.

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România

Zeplan 10 mg comprimate filmate 10704/2018/01-02

Zeplan 20 mg comprimate filmate 10705/2018/01-02

Zeplan 40 mg comprimate filmate 10706/2018/01-02

Zeplan 40 mg comprimate filmate

Data primei autorizări: Iulie 2004

Zeplan 10 mg comprimate filmate

Zeplan 20 mg comprimate filmate

Data primei autorizări: Decembrie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2018

ADecembrie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.