ZENADEA 2mg / 0.03mg comprimate filmate prospect medicament

ZENADEA 2 mg/0,03 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine dienogest 2 mg şi etinilestradiol 0,03 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 57,17 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimatele filmate Zenadea sunt comprimate filmate, rotunde, cu film de culoare albă, cu diametrul aproximativ de 6,2 mm şi înălţimea de 2,8 mm.

Contracepţie orală

Tratamentul acneei moderate după eșecul terapiilor locale adecvate sau a tratamentului pe cale orală cu antibiotice la femeile care aleg să utilizeze un contraceptiv oral.

Decizia de a prescrie Zenadea trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și gradul de risc de apariție a TEV în cazul administrării Zenadea, comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC) (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Ameliorarea aparentă a acneei are loc de obicei într-o perioadă de cel puțin trei luni, iar după șase luni de tratament s-au raportat în continuare ameliorări. Femeile trebuie evaluate după 3-6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior periodic, în vederea stabilirii necesității continuării tratamentului.

Dacă sunt utilizate corect, rata de eşec a contraceptivelor orale combinate variază în jurul valorii de 1% pe an. În cazul omiterii unui comprimat sau în cazul în care comprimatele sunt utilizate incorect, rata de eşec poate creşte.

Cum se utilizează Zenadea

Comprimatele se utilizează în ordinea indicată pe blister, în fiecare zi, aproximativ la aceeaşi oră.

Acestea se administrează cu o cantitate suficientă de lichid, după cum este nevoie. Se administrează un comprimat zilnic, timp de 21 zile consecutive. Administrarea comprimatelor dintr-un nou blister începe după perioada de pauză de 7 zile în care nu s-a administrat niciun comprimat, timp în care apare sângerarea de întrerupere, aproximativ după 2-3 zile de la utilizarea ultimului comprimat, şi care posibil nu se va termina înainte de începerea utilizării comprimatelor dintr-un nou blister.

Pentru un rezultat optim în cazul utilizării pentru tratamentul acneei, medicamentul trebuie administrat timp de cel puţin 6 luni. În cazul utilizării de lungă durată, se recomandă să se respecte principiile valabile pentru indicarea contracepţiei.

Cum se începe tratamentul cu Zenadea

- În cazul în care nu s-a utilizat un alt contraceptiv hormonal (în ultima lună)

Administrarea comprimatelor se iniţiază în prima zi a ciclului menstrual fiziologic al femeii (adică în prima zi a sângerării menstruale). Iniţierea administrării este posibilă şi între zilele 2-5, însă în acest caz se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare tip barieră în timpul primelor 7 zile ale primului ciclu terapeutic.

- În cazul trecerii de la un alt contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat/COC), inel vaginal sau plasture contraceptiv transdermic

Femeia trebuie să înceapă administrarea Zenadea de preferinţă în ziua următoare administrării ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din precedentul contraceptiv oral. Cu toate acestea, trebuie începută administrarea, cel mai târziu, în ziua care urmează pauzei obişnuite sau după intervalul de utilizare a comprimatelor placebo din COC precedent. În cazul în care anterior s-a utilizat un inel vaginal sau un plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă administrarea Zenadea de preferinţă în ziua îndepărtării dispozitivului, dar nu mai târziu de ziua în care acestea ar trebui din nou aplicate.

- În cazul trecerii de la o metodă contraceptivă conţinând numai un progestativ (minicomprimat contraceptiv, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin care eliberează un progestativ (DIU)

Femeia poate trece de la un minicomprimat contraceptiv în orice zi (de la implant sau un DIU în ziua îndepărtării acestuia, de la un medicament injectabil în ziua în care ar trebui administrată următoarea injecţie), dar în toate aceste cazuri este necesar să se recomande utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive de tip barieră în primele 7 zile de utilizare a comprimatelor.

- Utilizarea după un avort în primul trimestru de sarcină

Femeia poate începe imediat administrarea comprimatelor. Când se procedează astfel, nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare.

- Utilizarea după naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină

Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.

Femeile trebuie sfătuite să înceapă administrarea între zilele 21-28 după naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină. Dacă administrarea se începe mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă tip barieră în primele 7 zile de utilizare a comprimatelor. Cu toate acestea, dacă a avut loc deja un contact sexual, înaintea începerii administrării COC trebuie exclusă prezenţa sarcinii sau femeia trebuie să aştepte prima menstruaţie.

Recomandări în cazul omiterii unui comprimat

Dacă au trecut mai puţin de 12 ore din momentul în care trebuia administrat comprimatul, efectul contraceptiv se păstrează. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul omis imediat ce a constatat eroarea de administrare şi următorul comprimat la ora obişnuită.

Dacă au trecut mai mult de 12 ore din momentul în care trebuia administrat comprimatul, protecţia contraceptivă poate fi afectată. În acest caz, măsurile de protecţie suplimentare pot urma regulile de bază enumerate mai jos: 1) Administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă pentru o perioadă mai mare de 7 zile. 2) Pentru a obţine inhibarea adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian este necesară o perioadă de 7 zile de administrare neîntreruptă a comprimatelor.

Ţinând cont de aceste aspecte, se pot face următoarele recomandări pentru practica generală:

- Săptămâna 1

Femeia care utilizează contraceptivul trebuie să administreze ultimul comprimat omis imediat ce a constatat eroarea de administrare, chiar dacă aceasta înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Apoi, ea va continua să administreze comprimatele la ora obişnuită. În plus, este necesară utilizarea suplimentară a unei metode contraceptive tip barieră, cum este prezervativul, în următoarele 7 zile. Dacă a avut loc contact sexual în cele 7 zile precedente, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei unei sarcini. Cu cât sunt omise mai multe comprimate şi cu cât este mai aproape de intervalul în care nu se utilizează comprimate, cu atât riscul de apariţie a unei sarcini este mai mare.

- Săptămâna 2

Femeia care utilizează contraceptivul trebuie să administreze ultimul comprimat omis imediat ce a constatat eroarea de administrare, chiar dacă aceasta înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Apoi, ea va continua să administreze comprimatele la ora obişnuită. Dacă femeia a utilizat comprimatele regulat în ultimele 7 zile înainte de comprimatul omis, nu este necesară utilizarea unei metode contraceptive suplimentare. Dacă nu este cazul sau dacă femeia a omis mai mult de 1 comprimat, este necesar să i se recomande metode contraceptive speciale pentru următoarele 7 zile.

- Săptămâna 3

În ceea ce priveşte următorul interval de pauză între două blistere consecutive, există un risc mare de scădere a eficacităţii contraceptive. Cu toate acestea, prin modificarea schemei de administrare, se poate preveni scăderea protecţiei contraceptive. Dacă pacienta alege una dintre următoarele două opţiuni posibile, nu este necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare dacă în cele 7 zile care au precedat primul comprimat omis femeia a utilizat corect toate comprimatele. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre următoarele două opţiuni şi să utilizeze suplimentar altă metodă contraceptivă în următoarele 7 zile.

- Femeia care utilizează contraceptivul trebuie să administreze ultimul comprimat omis imediat ce a constatat eroarea de administrare, chiar dacă aceasta înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Apoi, ea va continua să administreze comprimatele la ora obişnuită.

Următorul blister trebuie început imediat ce se termină cel curent, adică nu trebuie să existe pauză între blistere. Sângerarea de întrerupere va apărea probabil abia după terminarea celui de-al doilea blister; cu toate acestea, în timpul utilizării comprimatelor pot să apară pătare şi sângerare intermenstruală.

- De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă utilizarea comprimatelor din blisterul curent.

În acest caz, timp de 7 zile, incluzând zilele în care s-a omis administrarea comprimatelor, se face pauză urmând ca apoi să continue cu blisterul următor.

Dacă femeia a omis să administreze comprimate şi, ulterior, nu are sângerare de întrerupere în primul interval în care nu se administrează comprimate, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini.

Recomandări în caz de tulburări gastrointestinale

În caz de tulburări gastrointestinale mai grave, absorbţia poate să nu fie completă şi trebuie utilizate măsuri contraceptive suplimentare.

Dacă vărsăturile apar în decurs de 3-4 ore după administrarea comprimatului, se aplică recomandările referitoare la atitudinea în caz de omitere a comprimatelor prezentate la pct. 4.2. Dacă femeia nu doreşte să modifice schema obişnuită de administrare a comprimatelor, ea va trebui să utilizeze unul sau mai multe comprimate suplimentare dintr-un alt blister.

Cum se decalează sau cum se amână sângerarea menstruală

Dacă femeia doreşte să amâne sângerarea menstruală, trebuie să continue utilizarea comprimatelor din următorul blister Zenadea, fără a face pauză între blistere. Femeia poate continua administrarea comprimatelor cât timp doreşte, până la terminarea celui de-al doilea blister. În acest timp femeia poate prezenta sângerare intermenstruală sau pătare. După un interval de 7 zile în care nu se vor administra comprimate, femeia va relua administrarea obişnuită a Zenadea.

Dacă femeia doreşte să schimbe ziua de apariţie a sângerării menstruale într-o altă zi a săptămânii, ea va trebui să scurteze cu câte zile doreşte următorul interval în care nu se administrează comprimate.

Cu cât este mai scurt acest interval, cu atât este mai mare posibilitatea ca sângerarea de întrerupere să nu apară, însă vor apărea sângerare intermenstruală şi pătare în timpul utilizării comprimatelor din următorul blister (exact aşa cum se întâmplă în cazul în care se amână sângerarea menstruală).

Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele situaţii. În cazul în care oricare dintre aceste situaţii apar pentru prima dată în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, administrarea acestora trebuie întreruptă imediat.

- Prezența, istoricul sau riscul de tromboembolism venos (TEV).

 Tromboembolism venos - TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]).

 Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S.

 Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4).  Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4).

- Prezența, istoricul sau riscul de tromboembolism arterial (TEA).

- Tromboembolismul arterial - tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală).

- Boală cerebrovasculară - accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)).

- Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic).

- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.

- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum sunt: o diabet zaharat cu simptome vasculare o hipertensiune arterială severă o dislipoproteinemie severă.

- Pancreatită sau antecedente de pancreatită asociată cu hipertrigliceridemie.

- Afecţiuni hepatice grave în prezent sau în antecedente, până la refacerea funcţiei hepatice.

- Tumori hepatice (benigne sau maligne) în prezent sau în antecedente.

- Prezenţa sau suspiciunea de tumori maligne care pot fi influenţate de steroizii sexuali (la nivelul organelor genitale sau sânului).

- Sângerare vaginală de etiologie necunoscută.

- Diagnostic sau suspiciune de sarcină.

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Utilizarea concomitentă de medicamente care conţin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Dacă oricare dintre afecţiunile sau factorii de risc menţionaţi mai jos sunt prezenţi, oportunitatea tratamentului cu Zenadea trebuie discutată cu femeia. În cazul agravării, exacerbării sau al apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau factori de risc, femeia trebuie sfătuită să se adreseze medicului, care va stabili dacă administrarea Zenadea trebuie întreruptă.

Tulburări circulatorii

Riscul de tromboembolism venos (TEV)

Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Nu se cunoaşte încă gradul riscului asociat cu Zenadea comparativ cu aceste medicamente cu risc mai scăzut. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cunoscute cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea

TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).

În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în doză mică (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la aproximativ 6 până la 12 femei va apărea TEV în decurs de un an. Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține levonorgestrel, la aproximativ 61 va apărea TEV în decurs de un an.

Date epidemiologice limitate sugerează că riscul de TEV la utilizarea CHC care conțin dienogest poate fi similar cu riscul la utilizarea CHC care conțin levonorgestrel.

Acest număr de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum. În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul 1).

Zenadea este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca creșterea riscului sa depăşească suma factorilor individuali - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel 1: Factori de risc de TEV

Factor de risc Observație

Obezitate Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. (indice de masă corporală peste Este deosebit de important de luat în considerare dacă 30 kg/m2) sunt prezenți și alți factori de risc.

Imobilizare prelungită, intervenție În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării chirurgicală majoră, orice fel de plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei intervenție chirurgicală la nivelul chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni membrelor inferioare sau al pelvisului înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni sau traumatism major după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei sarcini nedorite.

Notă: imobilizarea temporară, inclusiv în Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic cazul unei deplasări pe calea aerului dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, Zenadea. un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alți factori de risc 1 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6.

Factor de risc Observație

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia (tromboembolism venos prezent vreodată trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări la un frate/o soră sau la vreunul dintre înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui părinți, în special la o vârstă relativ CHC. tânără, înainte de vârsta de 50 ani).

Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Neoplasm, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă

Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani

Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind 'Fertilitatea, sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)

În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

- Umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior.

- Durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în ortostatism sau în timpul mersului.

- Senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:

- Debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide.

- Tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie.

- Durere toracică ascuțită.

- Vertij sau amețeli severe.

- Ritm cardiac rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu 'senzația de lipsă de aer”, 'tusea”) sunt nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și decolorare ușoară spre albastru a unei extremități.

Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de

CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul 2). Zenadea este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca creșterea riscului să depăşească suma factorilor individuali - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel 2: Factori de risc de TEA

Factor de risc Observație

Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani

Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să utilizeze o metodă contraceptivă diferită.

Hipertensiunea arterială

Obezitate Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. (indice de masă corporală peste Deosebit de important la femeile cu factori de risc 30 kg/m2) suplimentari

Prezenţa antecedentelor Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia heredocolaterale (tromboembolism trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări arterial prezent vreodată la un frate/o înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui soră sau la vreunul dintre părinți, în CHC special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani)

Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia

Alte afecțiuni medicale asociate cu Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia evenimente adverse de natură valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și vasculară lupusul eritematos sistemic.

În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că utilizează un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

- Amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului;

- Apariția bruscă de probleme la mers, amețeli, pierderea echilibrului sau coordonării.

- Apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere.

- Apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi.

- Cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută.

- Pierderea conștienței sau leșin, cu sau fără convulsii.

Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:

- Durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui, brațului sau sub stern.

- Senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac.

- Senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare.

- Transpirație, greață, vărsături sau amețeli.

- Slăbiciune extremă, anxietate sau senzaţie de lipsă de aer.

- Ritm cardiac rapid sau neregulat.

Tumori

Cel mai important factor de risc pentru carcinomul de col uterin este infecţia cronică cu HPV (virusul papiloma uman). Unele studii epidemiologice au indicat faptul că administrarea de lungă durată a contraceptivelor orale combinate (COC) poate contribui suplimentar la acest risc crescut. Cu toate acestea, există în continuare controverse referitoare la măsura în care acest risc crescut poate fi atribuit altor factori identificaţi, de exemplu la screening-ul cervixului şi comportamentul sexual, incluzând utilizarea metodelor contraceptive de tip barieră.

O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a raportat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de diagnosticare a carcinomului mamar la femeile care utilizează curent COC. Acest risc crescut scade treptat în următorii 10 ani după întreruperea utilizării COC. Deoarece carcinomul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de carcinom mamar diagnosticate la femeile care utilizează curent sau care au utilizat în trecut COC este mic comparativ cu riscul general de carcinom mamar. Aceste studii nu aduc dovezi de cauzalitate. Motivele pentru care s-a observat o creştere a riscului de carcinom mamar la femeile care utilizează COC pot fi diagnosticarea mai precoce, efectul biologic al COC sau o combinaţie a ambelor. Carcinomul mamar diagnosticat la femeile care utilizează curent sau care au utilizat în trecut COC este, de regulă, mai puţin avansat clinic decât neoplasmul diagnosticat la femeile care nu au utilizat niciodată COC.

În cazuri izolate, la femeile care utilizează COC, au fost raportate tumori hepatice benigne şi, chiar mai rar, tumori hepatice maligne. Rareori, aceste tumori reprezintă o cauză de hemoragie intraabdominală care pune viaţa în pericol. În cazul în care la o femeie care utilizează COC apare o durere puternică în abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominală, trebuie luată în considerare posibilitatea unei tumori hepatice în diagnosticul diferenţial.

Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale pentru această afecţiune pot prezenta un risc crescut de pancreatită în timpul administrării contraceptivelor orale combinate (COC).

Deşi la multe femei care utilizează COC s-a raportat o uşoară creştere a tensiunii arteriale, creşterile semnificative din punct de vedere clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării COC pacienta dezvoltă hipertensiune arterială persistentă, clinic semnificativă, este prudent ca medicul să decidă întreruperea administrării contraceptivului oral şi să trateze hipertensiunea arterială. Dacă medicul consideră necesar, administrarea COC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv s-au obţinut valori normale ale tensiunii arteriale.

Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar pentru prima dată sau se agravează atât în timpul sarcinii, cât şi la administrare COC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea COC nu este clară: icter şi/sau prurit asociate colestazei; litiază biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes gestaţional; surditate asociată otosclerozei.

La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba semnele de angioedem.

Întreruperea administrării COC poate fi inevitabilă în caz de tulburări acute sau cronice ale funcţiei hepatice până când markerii funcţionali hepatici revin la valori normale. De asemenea, reapariţia icterului colestatic care a debutat în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea administrării COC.

Deşi COC pot influenţa rezistenţa periferică la insulină şi toleranţa la glucoză, nu există nicio dovadă a necesităţii de a modifica regimul terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care utilizează COC în doză mică (conţinând < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, pacientele cu diabet zaharat care utilizează COC trebuie monitorizate cu atenţie.

Boala Crohn şi colita ulcerativă au fost asociate cu administrarea COC.

Uneori poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare şi la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării COC.

Consult medical/Examene medicale

Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Zenadea, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Zenadea comparativ cu al altor CHC, simptomele de

TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.

Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.

O ameliorare mai accentuată a semnelor de acnee se produce, de regulă, numai după al treilea ciclu terapeutic.

Scăderea eficacităţii

Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi redusă, de exemplu în cazul omiterii unui comprimat (pct. 4.2), în caz de tulburări gastrointestinale (pct. 4.2) sau în cazul utilizării asociate a altor medicamente (pct. 4.5).

Reducerea controlului ciclului menstrual

În timpul utilizării oricărui contraceptiv oral combinat (COC), pot să apară sângerări neregulate (pătare sau sângerare intermenstruală), mai ales în timpul primelor luni de utilizare. De aceea, determinarea etiologiei unei sângerări neregulate este utilă numai după o perioadă de adaptare de aproximativ 3 cicluri.

Dacă sângerarile neregulate persistă sau apar după o perioadă cu cicluri anterior regulate, trebuie luată în considerare posibilitatea unei cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa malignităţii sau sarcini. Acestea pot include şi chiuretajul bioptic.

La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în intervalul în care nu se utilizează comprimate. Dacă COC sunt utilizate conform recomandărilor de la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost administrate regulat înainte de prima sângerare de întrerupere care nu apare sau dacă două sângerări de întrerupere nu apar, înainte de a continua utilizarea COC este necesară excluderea prezenţei unei sarcini.

Creșteri ale concentraţiilor serice ale ALT

Ȋn timpul studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru infecţii cu virusul hepatitic C (VHC) cu medicamente care conţin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir cu sau fără ribavirină, creșterea concentraţiilor serice a transaminazelor (ALT) mai mult de 5 ori peste limita superioară a valorilor normale (LSVN) a apărut semnificativ statistic mai frecvent la femeile cate utilizau medicamente care conţin etinilestradiol cum sunt contraceptivele hormonale combinate (COC) (vezi pct. 4.3 și 4.5)

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Notă: informaţiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent trebuie consultate pentru a identifica potenţialele interacţiuni.

Efectele altor medicamente asupra Zenadea

Pot să apară interacţiuni cu medicamentele care induc enzimele microzomale, ceea ce poate rezulta în creşterea clearance-ului hormonilor sexuali şi care pot duce la sângerare de întrerupere şi/sau eşec al efectului contraceptiv.

Management

Inducţia enzimatică poate fi deja observată după câteva zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă este în general observată în câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului inducţia enzimatică poate fi susţinută pentru aproximativ 4 săptămâni.

Tratament pe termen scurt

Femeile în tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să utilizeze temporar o metodă contraceptivă de barieră sau altă metodă contraceptivă suplimentar faţă de COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe toată durata tratamentului concomitent şi pentru încă 28 de zile după întreruperea acestuia.

Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte data de terminare a foliei de COC, următoarea folie de

COC trebuie începută imediat după terminarea celei anterioare fără intervalul liber obişnuit.

La femeile care sunt în tratament pe termen lung cu substanţe active inductoare enzimatice, se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive eficiente non-hormonale.

Următoarele interacţiuni au fost publicate în literatura de specialitate:

Substanţe care cresc clearance-ul COC (eficacitate diminuată a COC prin inducţie enzimatică), de exemplu:

Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină şi medicaţia pentru infecţia

HIV ritonavir, nevirapină şi efavirenz şi posibil de asemenea şi felbamat, griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat şi preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).

Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ului COC

În cazul administrării concomitente cu COC, multe combinaţii de inhibitori de protează HIV şi inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici, inclusiv combinaţii cu inhibitorii VHC pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice de estrogen sau progesteron. Efectul net al acestor schimbări poate fi relevant clinic în unele cazuri.

Prin urmare informaţiile de prescriere ale medicamentelor pentru HIV/VHC administrate concomitent trebuie consultate pentru a identifica potenţialele interacţiuni şi orice alte recomandări cu privire la acestea. În caz de incertitudine, trebuie utilizată o metodă contraceptivă suplimentară de barieră de către femeile în tratament cu inhibitori de proteaze sau inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptază.

Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici)

Relevanţa clinică a interacţiunilor potenţiale cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.

Concomitent cu administrarea de inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 pot creşte concentraţiile plasmatice ale estrogenului sau progestativului sau ale ambelor.

S-a demonstrat că dozele de etoricoxib de 60 până la 120 mg/zi cresc concentraţiile plasmatice ale etinilestradiolului de 1,4 până la, respectiv, de 1,6 ori, atunci când este administrat concomitent cu un contraceptiv hormonal combinat care conţine etinilestradiol 0,035 mg.

Efectele Zenadea asupra altor medicamente

Contraceptivele orale pot afecta metabolizarea anumitor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile plasmatice şi tisulare pot fi crescute (de exemplu ciclosporină) sau scăzute (de exemplu lamotrigină).

Datele clinice suferează faptul că etinilestradiolul inhibă clearance-ul substraturilor citocromului

CYP1A2 ducând la o creştere uşoară (de exemplu teofilina) sau moderată (de exemplu tizanidina) a concentraţiilor plasmatice ale acestora.

Utilizarea concomitentă de medicamente care conţin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, cu sau fără ribavirină poate crește riscul de creștere a concentraţiilor serice ale ALT (vezi pct 4.3 și 4.4).

De aceea, utilizatoarele Zenadea trebuie să treacă la o metodă alternativă de contracepţie (de exemplu pilule mono-hormonale cu progestagen sau metode non-hormonale) înainte de a începe tratamentul cu această schemă de medicamente combinate. Administrarea Zenadea pote fi reluată la 2 săptămâni de la încheierea tratamentului cu această schema de medicamente combinate.

Utilizarea steroizilor cu efect contraceptiv poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidei, suprarenalelor şi funcţiei renale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (purtătoare), de exemplu globulina care leagă glucocorticoizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării şi fibrinolizei. Modificările se încadrează, în general, în intervalul valorilor normale de laborator.

Zenadea nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Dacă în timpul utilizării Zenadea apare sarcina, administrarea trebuie oprită. Cu toate acestea, studii epidemiologice ample au raportat că nu există un risc crescut de malformaţii congenitale la copii proveniţi din femei care au utilizat contraceptive orale combinate înainte de a rămâne gravide şi nici efecte teratogene când contraceptivele orale combinate au fost administrate în mod neintenţionat în primele etape ale sarcini.

Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Zenadea în perioada post partum (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Secreţia lactată poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate care pot reduce cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui uman. Din această cauză, în general, nu se recomandă utilizarea contraceptivelor orale combinate până la înţărcarea completă a sugarului. Cantităţi mici de hormoni sexuali conţinuţi în contraceptiv şi/sau metaboliţii acestora pot fi eliminaţi în laptele uman, deşi nu există dovezi privind posibilitatea de afectare a sănătăţii sugarului.

Nu s-a observat scăderea atenţiei.

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4. Alte reacţii adverse raportate la femeile care utilizează COC, dar pentru care asocierea cu COC nu a fost nici confirmată, nici infirmată.

În tabelul următor este prezentat rezumatul reacţiilor adverse la medicament determinate de dienogest/etinilestradiol, împărţite pe grupe conform terminologiei MedDRA, împreună cu frecvenţele de apariţie: foarte frecvente (≥ 10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA pe aparate, Frecvenţă

Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului imunitar Rare Hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Retenţie de lichide

Tulburări psihice Frecvente Stare depresivă, modificări ale dispoziţiei

Mai puţin frecvente Libido scăzut

Rare Libido crescut

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Mai puţin frecvente Migrenă

Tulburări oculare Rare Intoleranţă la lentilele de contact

Tulburări vasculare Rare Tromboembolism venos

Tulburări gastrointestinale Frecvente Greaţă, durere abdominală

Mai puţin frecvente Vărsături, diaree

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, subcutanat urticarie

Rare Eritem nodos, eritem polimorf

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Mastodinie, angorjarea sânilor

Mai puţin frecvente Mărire a sânilor

Rare Secreţie vaginală, secreţie mamară

Clasificarea MedDRA pe aparate, Frecvenţă

Reacţie adversă sisteme şi organe

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere ponderală

Rare Scădere ponderală

La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba semnele de angioedem.

Sângerările dintre menstruaţii şi/sau eşecul contracepţiei pot rezulta din interacţiunile altor medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există raportări de reacţii adverse grave în caz de supradozaj. Următoarele semne pot să apară: greaţă, vărsături şi, la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni combinaţii fixe, codul ATC: G03AA16

Efectul contraceptiv al contraceptivelor orale combinate (COC) se bazează pe interacţiunea diferiţilor factori. Cei mai importanţi dintre aceşti factori sunt inhibarea ovulaţiei şi modificarea secreţiei cervicale.

Pe lângă protecţia împotriva sarcinii, COC au alte câteva efecte benefice care, făcând abstracţie de efectele negative (vezi pct. 'Atenţionări”, 'Reacţii adverse”), pot fi utile în alegerea acestei metode contraceptive. Ciclul este mai regulat, menstruaţia este adesea mai puţin dureroasă, iar sângerarea mai uşoară. Datorită acestui fapt, deficitul de fer poate apărea cu frecvenţă mai mică.

Componenta progestativă din Zenadea, dienogest, este un progestativ puternic şi este considerat ca fiind singurul derivat de nortestosteron cu activitate antiandrogenică. Dovezi referitoare la această activitate antiandrogenică au fost oferite de un studiu clinic care a inclus paciente cu forme inflamatorii de acnee vulgară.

De asemenea, dienogest are un profil lipidic favorabil, cu o componentă care creşte HDL-colesterolul.

Pe lângă acest efect, a fost raportat un risc scăzut de carcinom endometrial şi ovarian. În plus, COC cu doze mari (0,05 mg etinilestradiol) reduc incidenţa chisturilor ovariene, afecţiunilor inflamatorii pelvine, afecţiunilor benigne ale sânului şi sarcinii ectopice. Rămâne de confirmat dacă acest lucru este valabil şi pentru COC în doză mică.

Dienogest

După administrare orală, dienogest este absorbit rapid şi aproape complet. Concentraţia plasmatică maximă de 51 ng/ml este atinsă după 2,5 ore de la administrarea unei doze unice.

Biodisponibilitatea dienogest în combinaţie cu etinilestradiol este de aproximativ 96%.

Dienogest este legat de albumina plasmatică şi nu se leagă de proteina transportoare a hormonilor sexuali (globulina transportoare a hormonilor sexuali, SHBG) sau proteina transportoare a corticosteroizilor (CBG). Aproximativ 10% din concentraţia plasmatică totală se găseşte sub formă liberă, în timp ce 90% este legată nespecific de albumină. Etinilestradiolul induce creşterea SHBG, dar nu influenţează legarea dienogest de proteinele plasmatice. Volumul aparent de distribuţie al dienogestului variază între 37 şi 45 l.

Dienogest este metabolizat în principal prin hidroxilare şi conjugare, cu formarea de metaboliţi în cea mai mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Aceşti metaboliţi sunt rapid eliminaţi din plasmă, astfel încât, la om, în plasmă nu se găseşte niciun metabolit cu excepţia dienogest nemetabolizat. Clearance-ul total după administrarea unei doze unice este de 3,6 l/oră.

Concentraţiile plasmatice de dienogest scad, timpul de înjumătăţire plasmatică fiind cuprins între 8,5 şi 10,8 ore. Numai o cantitate neglijabilă de dienogest este eliminată renal sub formă nemetabolizată. Metaboliţii săi sunt eliminaţi prin urină şi bilă în proporţie de 3:1. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 14,4 ore.

Starea de echilibru

Parametrii farmacocinetici ai dienogest nu sunt influenţaţi de valorile SHBG. După administrarea unei doze zilnice, concentraţia plasmatică creşte de aproximativ 1,5 ori şi starea de echilibru este atinsă după administrarea a aproximativ 4 doze zilnice.

După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 67 pg/ml este atinsă în decurs de 1,5 - 4 ore. În timpul absorbţiei şi a primului pasaj hepatic, etiniestradiolul este metabolizat în proporţie mare, rezultând o biodisponibilitate medie după administrare orală de aproximativ 44%.

Etinilestradiolul este legat în proporţie mare, dar nespecific de albumina plasmatică (aproximativ 98%) şi induce o creştere a concentraţiei plasmatice a SHBG. Volumul de distribuţie este de aproximativ 2,8-8,6 l/kg.

Etinilestradiolul este supus metabolizării semnificative la nivelul mucoasei intestinului subţire şi la primul pasaj hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o varietate mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi liberi şi metaboliţi conjugaţi cu glucuronizi şi sulfat. Viteza clearance-ului metabolic al etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min şi kg.

In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al izoenzimelor CYP2C19, CYP1A1 şi CYP1A2 precum şi un inhibitor al mecanismului de bază al izoenzimelor CYP3A4/5, CYP2C8 şi CYP2J2.

Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze caracterizate prin timpi de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi 10-20 ore. Nu se elimină etinilestradiol sub formă nemodificată; metaboliţii săi sunt eliminaţi prin urină şi bilă în proporţie de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1 zi.

Starea de echilibru

Starea de echilibru este atinsă în cea de-a doua jumătate a ciclului terapeutic, când concentraţiile plasmatice de medicament sunt de 2 ori mai mari comparativ cu cea obţinută după administrarea unei doze unice.

Datele preclinice bazate pe studii convenţionale privind evaluarea toxicităţii după administrarea de doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că steroizii sexuali pot stimula creşterea unor ţesuturi şi tumori hormono-dependente.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă 30 PL

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

AquaPolish white 014.17 MS care conţine:

Hipromeloză 6 mPa

Hidroxipropilceluloză

Talc

Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Zenadea comprimate filmate este ambalat în cutii conţinând blistere termoformate din folie rigidă

PVC/PVdC şi folie de aluminiu sudată la cald.

Mărimi de ambalaj: 1 x 21 comprimate filmate 3 x 21 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Dolní Měcholupy

Republica Cehă

9329/2016/01-02

Data primei autorizări: Noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2016

Februarie 2018