ZEJULA 100mg comprimate filmate prospect medicament

Zejula 100 mg capsule

Fiecare capsulă conține monohidrat de niraparib tosilat, echivalent cu niraparib 100 mg.

Fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 254,5 mg (vezi pct. 4.4).

Fiecare capsulă conține în înveliș și agent de colorare tartrazină (E 102) 0,0172 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule cu dimensiuni de aproximativ 22 mm × 8 mm; corpul capsulei este de culoare albă, inscripționat cu cerneală neagră cu '100 mg” și capacul este de culoare violet, inscripționat cu cerneală albă cu 'Niraparib”.

Zejula este indicat:

* în monoterapie pentru tratamentul de întreținere la paciente adulte cu cancer ovarian epitelial avansat, de grad înalt (stadiile III și IV FIGO), cancer al trompei uterine sau cancer peritoneal primar care prezintă răspuns (complet sau parțial) după încheierea chimioterapiei de primă linie pe bază de platină.

* în monoterapie pentru tratamentul de întreținere la paciente adulte cu cancer ovarian epitelial seros de grad înalt, recidivant, sensibil la compuși pe bază de platină, cancer al trompei uterine sau cancer peritoneal primar care prezintă răspuns (complet sau parțial) la chimioterapia pe bază de platină.

Tratamentul cu Zejula trebuie început și supravegheat de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Tratamentul de întreținere de primă linie în cancerul ovarian

Doza inițială recomandată de Zejula este de 200 mg (două capsule a 100 mg), administrată o dată pe zi. Cu toate acestea, la pacientele cu greutate corporală ≥ 77 kg şi cu un număr inițial al trombocitelor ≥ 150000/μl, doza inițială recomandată de Zejula este de 300 mg (trei capsule a 100 mg), administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tratamentul de întreținere al cancerului ovarian recurent

Doza este de trei capsule de 100 mg o dată pe zi, echivalent cu o doză zilnică totală de 300 mg.

Pacientelor trebuie să li se recomande să ia doza la aproximativ aceeași oră, în fiecare zi.

Administrarea înainte de culcare poate fi o metodă posibilă pentru gestionarea senzației de greață.

Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii sau apariția toxicității.

Omiterea dozei

Dacă pacientele omit o doză, trebuie să ia următoarea doză la ora programată în mod obișnuit.

Ajustări ale dozei ca urmare a reacțiilor adverse

Recomandările privind modificarea dozelor ca urmare a reacțiilor adverse sunt enumerate în

Tabelele 1, 2 și 3.

În general, se recomandă să se întrerupă mai întâi tratamentul (dar nu mai mult de 28 zile consecutive) pentru a permite remiterea reacției adverse și apoi să se reînceapă tratamentul cu aceeași doză. În cazul în care reacția adversă reapare, se recomandă întreruperea tratamentului și apoi reluarea acestuia cu doza mai mică. Dacă reacțiile adverse persistă după o întrerupere de peste 28 zile a administrării dozelor, se recomandă întreruperea tratamentului cu Zejula. Dacă reacțiile adverse nu pot fi abordate terapeutic prin această strategie de întrerupere și scădere a dozei, se recomandă oprirea administrării

Zejula.

Tabelul 1: Recomandările privind modificarea dozelor ca urmare a reacțiilor adverse

Valoarea dozei inițiale 200 mg 300 mg

Prima reducere a dozei 100 mg/zi 200 mg/zi (două capsule a 100 mg)

A doua reducere a dozei Se va întrerupe Zejula. 100 mg/zi* (o capsulă a 100 mg)

*Dacă este necesară o reducere suplimentară a dozei sub 100 mg/zi, se va întrerupe tratamentul cu

Zejula.

Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru reacții adverse non-hematologice

Reacţii adverse non-hematologice asociate cu tratamentul, Prima apariție: cu grad de severitate ≥ 3 conform CTCAE*, în situaţiile în * Se întrerupe administrarea care profilaxia nu este considerată fezabilă sau reacția Zejula timp de maximum 28 zile adversă persistă în pofida tratamentului sau până la remiterea reacției adverse.

* Se reia administrarea Zejula în doză redusă conform Tabelului 1.

A doua apariție:

* Se întrerupe administrarea

Zejula timp de maximum 28 zile sau până la remiterea reacției adverse.

* Se reia administrarea Zejula în doză redusă sau se întrerupe tratamentul conform Tabelului 1.

Reacție adversă asociată cu tratamentul, cu grad de Se întrerupe tratamentul. severitate ≥ 3 conform CTCAE, care persistă mai mult de 28 zile pe parcursul administrării Zejula în doză de 100 mg/zi

*CTCAE=Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Tabelul 3: Modificări ale dozei pentru reacții adverse hematologice

În timpul tratamentului cu Zejula, în special în faza iniţială a tratamentului, au fost observate reacții adverse hematologice. Prin urmare se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei complete în timpul primei luni de tratament și modificarea dozei, după cum este necesar. După prima lună, se recomandă monitorizarea lunară a hemoleucogramei complete și apoi periodic (vezi pct. 4.4). În funcție de rezultatele individuale ale analizelor de laborator, poate fi necesară monitorizarea săptămânală în a doua lună.

* La pacientele cu număr de trombocite ≤ 10000/μl trebuie avută în vedere transfuzia de masă trombocitară.

Reacții adverse hematologice care Dacă există alți factori de risc pentru sângerare, cum necesită suport transfuzional sau este administrarea concomitentă de medicamente cu factori de creștere anticoagulante sau alte medicamente antiagregante hematopoietici plachetare, trebuie avută în vedere întreruperea administrării acestor substanțe și/sau transfuzia atunci când numărul de trombocite este mai mare.

* Se reia administrarea Zejula în doză redusă.

Prima apariție:

* Se întrerupe administrarea Zejula timp de maximum 28 zile și se monitorizează săptămânal hemoleucograma, până când numărul de trombocite revine la ≥ 100 000/µl.

* Se reia administrarea Zejula cu o doză identică sau scăzută conform Tabelului 1, în funcție de evaluarea clinică.

* Dacă în orice moment numărul de trombocite este < 75000/μl, se reia administrarea în doză scăzută, conform Tabelului 1.

Număr de trombocite < 100000/μl A doua apariție:

* Se întrerupe administrarea Zejula timp de maximum 28 zile și se monitorizează săptămânal hemoleucograma, până când numărul de trombocite revine la ≥ 100 000/µl.

* Se reia administrarea Zejula în doză redusă, conform

Tabelului 1.

* Se întrerupe administrarea Zejula dacă numărul de trombocite nu a revenit la valori acceptabile în intervalul de 28 zile al perioadei de întrerupere a dozei sau dacă pacientei i s-a scăzut deja doza la 100 mg pe zi.

* Se întrerupe administrarea Zejula timp de maximum 28 zile și se monitorizează săptămânal hemoleucograma, până când numărul de neutrofile revine la ≥ 1500/µl sau concentrația hemoglobinei revine la ≥ 9 g/dl.

Număr de neutrofile < 1000/µl sau * Se reia administrarea Zejula în doză redusă, conform concentrația hemoglobinei < 8 g/dl Tabelului 1.

* Se întrerupe administrarea Zejula dacă numărul de neutrofile și/sau concentraţia hemoglobinei nu a revenit la valori acceptabile în intervalul de 28 zile al perioadei de întrerupere a dozei sau dacă pacientei i s-a scăzut deja doza la 100 mg pe zi.

Diagnostic confirmat de sindrom mielodispazic (SMD) sau leucemie mieloidă acută * Se întrerupe permanent administrarea Zejula.

(LMA)

Paciente cu greutate corporală scăzută și tratament de întreținere al cancerului ovarian recurent

Aproximativ 25% dintre pacientele din studiul NOVA au avut greutatea corporală sub 58 kg și aproximativ 25% dintre paciente au avut o greutate corporală de peste 77 kg. Frecvența reacțiilor adverse (RA) de gradul 3 sau 4 asociate cu medicaţia a fost mai mare la pacientele cu greutate corporală scăzută (78%), comparativ cu pacientele cu greutate corporală crescută (53%). Numai 13% dintre pacientele cu greutate corporală scăzută au continuat tratamentul cu doza de 300 mg după

Ciclul 3. La pacientele cu greutatea corporală sub 58 kg se poate lua în considerare o doză iniţială de 200 mg.

Nu este necesară ajustarea dozei la paciente vârstnice (≥ 65 ani). Există date clinice limitate la paciente cu vârsta de 75 ani sau peste.

Nu este necesară ajustarea dozei la paciente cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Nu există date la paciente cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal cărora li se efectuează hemodializă; se impune administrarea cu prudență la aceste paciente (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la paciente cu insuficiență hepatică ușoară (fie aspartat aminotransferază (AST) > limita superioară a normalului (LSN) și bilirubină totală (BT) ≤ LSN sau oricare AST și BT > 1,0 x - 1,5 x LSN). Pentru pacientele cu insuficiență hepatică moderată (orice

AST și BT > 1,5 x - 3 x LSN) doza inițială recomandată de Zejula este de 200 mg o dată pe zi. Nu există date la paciente cu insuficiență hepatică severă (orice AST și BT > 3 x LSN); se impune administrarea cu prudență la aceste paciente (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Paciente cu status de performanță ECOG cuprins între 2 și 4

Nu există date clinice la paciente cu status de performanță ECOG cuprins între 2 și 4.

Siguranța și eficacitatea niraparibului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 luni nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Zejula se administrează oral. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie să fie mestecate sau zdrobite.

Capsulele Zejula pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct. 4.6.).

Reacții adverse hematologice

La pacientele cărora li s-a administrat tratament cu Zejula au fost raportate reacții adverse hematologice (trombocitopenie, anemie, neutropenie) (vezi pct. 4.8). Pacientele cu greutate corporală mai mică sau număr inițial de trombocite scăzut pot avea risc crescut de trombocitopenie Grad 3+ (vezi pct. 4.2).

Se recomandă efectuarea săptămânală a hemoleucogramei complete în timpul primei luni de tratament, urmată de monitorizarea lunară în următoarele 10 luni de tratament și apoi periodic, pentru depistarea eventualelor modificări clinice semnificative ale oricăror parametri hematologici pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Dacă o pacientă prezintă toxicitate hematologică persistentă severă, inclusiv pancitopenie, care nu dispare în interval de 28 zile de la întreruperea terapiei, administrarea Zejula trebuie oprită.

Din cauza riscului de trombocitopenie, anticoagulantele și medicamentele despre care este cunoscut faptul că scad numărul de trombocite trebuie utilizate cu precauție (vezi pct. 4.8).

Sindrom mielodisplazic/leucemie mieloidă acută

La pacientele cărora li s-a administrat Zejula în monoterapie sau în scheme de tratament s-a raportat sindrom mielodisplazic/leucemie mieloidă acută (SMD/LAM), inclusiv cazurile cu rezultat letal, în studiile clinice și în cadrul experienței de după punerea pe piață (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, durata tratamentului cu Zejula la paciente anterior apariţiei SMD/LAM a variat de la 0,5 luni la > 4,9 ani. Cazurile au fost specifice SMD/LMA secundare asociate cu tratamentul antineoplazic. La toate pacientele s-au administrat scheme de chimioterapie cu compuși pe bază de platină și la multe dintre acestea s-au administrat și alte medicamente cu efect nociv asupra ADN-ului și radioterapie. Unele paciente prezentau supresie a măduvei osoase în antecedente. În studiul NOVA, incidența MDS/AML a fost mai mare în cohorta gBRCAmut (7,4%) decât în cohorta non-gBRCAmut (1,7%).

Pentru suspiciunea de MDS/AML sau a toxicități hematologice prelungite, pacienta trebuie îndrumată către un hematolog pentru o evaluare ulterioară. Dacă se confirmă MDS/AML, administrarea Zejula trebuie întreruptă iar pacientei i se va administra tratament corespunzător.

Hipertensiune arterială, inclusiv criză hipertensivă

La administrarea Zejula s-a raportat hipertensiune arterială, inclusiv criză hipertensivă (vezi pct. 4.8).

Înaintea începerii tratamentului cu Zejula trebuie controlată în mod adecvat hipertensiunea arterială preexistentă. Tensiunea arterială trebuie monitorizată cel puțin săptămânal în primele două luni, monitorizată ulterior lunar în primul an și apoi periodic pe parcursul tratamentului cu Zejula.

Monitorizarea tensiunii arteriale la domiciliu poate fi luată în considerare în cazul anumitor pacienți, aceștia fiind instruiți să se adreseze profesionistului din domeniul sănătății în cazul creșterii tensiunii arteriale.

Hipertensiunea arterială trebuie abordată terapeutic cu medicamente antihipertensive, concomitent cu ajustarea dozei de Zejula (vezi pct. 4.2), dacă este necesar. În cadrul programului clinic, măsurarea tensiunii arteriale a fost efectuată în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în timp ce pacientele au continuat tratamentul cu Zejula. În majoritatea cazurilor, hipertensiunea arterială a fost controlată în mod adecvat prin administrarea tratamentului antihipertensiv standard, cu sau fără ajustarea dozei de Zejula (vezi pct. 4.2). Administrarea Zejula trebuie întreruptă în caz de criză hipertensivă sau dacă hipertensiunea arterială semnificativă din punct de vedere medical nu poate fi controlată adecvat prin tratamentul antihipertensiv.

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienții cărora li s-a administrat Zejula (vezi pct. 4.8). SEPR este o afecțiune neurologică rară, reversibilă, care se poate prezenta cu simptome cu evoluție rapidă, inclusiv convulsii, cefalee, alterare a statusului mental, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Un diagnostic de SEPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală, de preferat imagistică prin rezonanță magnetică (RMN).

În cazul SEPR, se recomandă întreruperea tratamentului cu Zejula și tratamentul simptomelor specifice, inclusiv al hipertensiunii arteriale. Siguranța reinițierii tratamentului cu Zejula la pacienții care au prezentat anterior SEPR nu este cunoscută.

Zejula nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu doresc să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze de Zejula (vezi pct. 4.6). Înaintea începerii tratamentului trebuie efectuat un test de sarcină la toate femeile aflate la vârsta fertilă.

Pacienții cu insuficiență hepatică severă pot avea o expunere crescută la niraparib pe baza datelor de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și trebuie atent monitorizați (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Capsulele de Zejula conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tartrazină (E 102)

Acest medicament conține tartrazină (E 102), care poate provoca reacții alergice.

Administrarea niraparibului concomitent cu vaccinuri sau medicamente imunosupresoare nu a fost studiată.

Datele privind administrarea niraparibului în asociere cu medicamente citotoxice sunt limitate. Prin urmare, se impune prudență atunci când niraparibul se administrează concomitent cu vaccinuri, medicamente imnosupresoare sau alte medicamente citotoxice.

Efectele altor medicamente asupra niraparibului

Niraparibul ca substrat al CYP (CYP1A2 și CYP3A4)

In vivo, niraparibul este un substrat al carboxilesterazelor (CE) și UDP-glucuronoziltransferazelor (UGT). Metabolismul oxidativ al niraparibului este minim in vivo. Ajustarea dozei de Zejula nu este necesară atunci când se administrează concomitent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că inhibă (de exemplu itraconazol, ritonavir și claritromicină) sau induc activitatea enzimelor CYP (de exemplu rifampină, carbamazepină și fenitoină).

Niraparibul ca substrat al transportorilor de eflux (gpP, BCRP, BSEP, MRP2, și MATE1/2)

Niraparibul este un substrat al glicoproteinei P (gpP) și proteinei de rezistență în cancerul de sân (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Cu toate acestea, din cauza permeabilității și biodisponibilității sale crescute, riscul unor interacțiuni relevante din punct de vedere clinic cu medicamente care inhibă acești transportori este improbabil. Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei de Zejula atunci când se administrează concomitent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că inhibă gpP (de exemplu amiodaronă, verapamil) sau BCRP (de exemplu osimertinib, velpatasvir și eltrombopag).

Niraparibul nu este un substrat al pompei de export a sărurilor biliare (bile salt export pump, BSEP) sau al proteinei 2 asociate cu rezistența multiplă la medicamente (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2). Metabolitul principal major M1 nu este un substrat al gpP, BCRP, BSEP sau

MRP2. Niraparibul nu este un substrat al proteinei 1 sau 2 asociate cu rezistența multiplă la medicamente și extruzia toxinelor (MATE), în timp ce M1 este un substrat al ambilor.

Niraparibul ca substrat al transportorilor de captare hepatică (OATP1B1, OATP1B3 și OCT1)

Nici niraparib și nici M1 nu sunt substraturi ale polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), sau ale transportorului 1 al cationului organic (OCT1). Nu este necesară ajustarea dozei de Zejula atunci când se administrează concomitent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că inhibă transportorii de captare OATP1B1 sau 1B3 (de exemplu gemfibrozil, ritonavir) sau OCT1 (de exemplu dolutegravir).

Niraparib ca substrat al transportorilor de captare renală (OAT1, OAT3 și OCT2)

Nici niraparibul și nici M1 nu sunt substraturi ale transportorului 1 (OAT1), 3 (OAT3) al anionului organic și ale transportorului 2 al cationului organic (OCT2). Nu este necesară ajustarea dozei de

Zejula atunci când se administrează concomitent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că inhibă transportorii de captare OAT1 (de exemplu probenecid) sau OAT3 (de exemplu probenecid, diclofenac) sau OCT2 (de exemplu cimetidină, chinidină).

Efectul niraparibului asupra altor medicamente

Inhibarea sistemului citocromic microzomial CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 și CYP3A4)

Nici niraparibul și nici M1 nu sunt inhibitori ai enzimelor CYP care metabolizează substanțe active, și anume CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4/5.

Chiar dacă nu se anticipează inhibarea CYP3A4 la nivel hepatic, probabilitatea de inhibare la nivel intestinal a CYP3A4 nu a fost stabilită la concentrații plasmatice relevante ale niraparibului. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când niraparibul este administrat concomitent cu substanțe active a căror metabolizare este dependentă de CYP3A4 și, în mod special, cu cele care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, alfentanil, ergotamină, pimozid, quetiapină și halofantrină).

Inhibarea UDP-glucuroniltransferazelor (UGT)

Niraparib nu a prezentat un efect inhibitor asupra izoformelor UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 și

UGT2B7) până la 200 µM in vitro. Prin urmare, potențialul pentru o inhibare relevantă din punct de vedere clinic a UGT de către niraparib este minim.

Inducerea CYP (CYP1A2 și CYP3A4)

Nici niraparib și nici M1 nu sunt inductori ai CYP3A4 in vitro. In vitro, niraparibul este un inductor slab al CYP1A2 la concentrații plasmatice crescute și relevanța clinică a acestui efect nu poate fi exclusă. M1 nu este un inductor al CYP1A2. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când niraparibul este administrat concomitent cu substanțe active a căror metabolizare este dependentă de

CYP1A2 și, în mod special, cu cele care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, teofilină și ropinirol).

Inhibarea transportorilor de eflux (gpP, BCRP, BSEP, MRP2, și MATE 1/2)

Niraparibul nu este un inhibitor al BSEP sau al MRP2. In vitro, niraparibul inhibă foarte slab gpP și

BCRP, la o concentrație inhibitorie 50 % (CI50) = 161 µm și, respectiv, 5,8 µM. Prin urmare, o interacțiune semnificativă din punct de vedere clinic legată de inhibarea acestor transportori de eflux, deși improbabilă, nu poate fi exclusă. Se recomandă prudență atunci când niraparibul este administrat concomitent cu substraturi ale BCRP (irinotecan, rosuvastatină, simvastatină, atorvastatină și metotrexat).

Niraparib este un inhibitor al MATE1 și 2 cu CI50 de 0,18 µm și, respectiv, ≤ 0,14 µm. Nu se pot exclude creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt substraturi ale acestor transportori (de exemplu metformină).

Metabolitul principal M1 nu pare a fi un inhibitor al gpP, BCRP, BSEP, MRP2 sau MATE1/2.

Inhibarea transportorilor de captare hepatică (OATP1B1, OATP1B3 și OCT1)

Nici niraparibul și nici M1 nu sunt inhibitori ai polipeptidei pentru transportul anionilor organici 1B1 (OATP1B1) sau 1B3 (OATP1B3).

In vitro, niraparibul este un inhibitor slab al transportorului cationic organic 1 (OCT1), CI50 fiind de 34,4 µm. Se recomandă prudență atunci când niraparibul este administrat concomitent cu substanțe active care sunt supuse transportului de captare prin OCT1, cum este metformina.

Inhibarea transportorilor de captare renală (OAT1, OAT3 și OCT2)

Nici niraparibul și nici M1 nu sunt inhibitori ai transportorului anionic organic 1 (OAT1), 3 (OAT3), și ai transportorului cationic organic 2 (OCT2).

Toate studiile clinice au fost efectuate numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să rămână gravide pe parcursul tratamentului și nu trebuie să fie deja gravide la începerea tratamentului. Înaintea începerii tratamentului trebuie efectuat un test de sarcină la toate femeile aflate la vârsta fertilă. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei dozei de Zejula.

Nu există date provenite din utilizarea niraparibului la femeile gravide sau numărul acestora este limitat. Nu s-au efectuat studii la animale privind efectele toxice asupra funcției de reproducere și de dezvoltare. Cu toate acestea, pe baza mecanismului de acțiune, niraparibul poate cauza leziuni embrionare sau fetale, inclusiv efecte teratogene și embrioletale, atunci când este administrat la femeile gravide. Zejula nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă niraparibul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Alăptarea este contraindicată în timpul administrării Zejula și timp de 1 lună după administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.3).

Nu există date clinice privind fertilitatea. La șobolan și la câine s-a observat o scădere reversibilă a spermatogenezei (vezi pct. 5.3).

Zejula are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacientele cărora li se administrează Zejula pot prezenta astenie, oboseală, amețeli sau dificultăți de concentrare. Pacientele care prezintă aceste simptome trebuie să fie atente în timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje.

RA induse de medicaţie de toate gradele care au apărut la ≥ 10% dintre cele 851 de paciente tratate cu

Zejula în monoterapie în studiile cumulate PRIMA (doză inițială fie de 200 mg, fie de 300 mg) și

NOVA au fost greață, anemie, trombocitopenie, oboseală, constipație, vărsături, cefalee, insomnie, scădere a numărului de trombocite, neutropenie, durere abdominală, scădere a apetitului alimentar, diaree, dispnee, hipertensiune arterială, astenie, amețeli, scădere a numărului de neutrofile, tuse, artralgie, durere de spate, scădere a numărului de leucocite și bufeuri.

Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent, la > 1% (frecvențe înregistrate pe parcursul tratamentului) au fost trombocitopenia și anemia.

Următoarele reacții adverse au fost identificate pe baza studiilor clinice și în urma monitorizării medicamentului după punerea pe piață la paciente cărora li s-a administrat Zejula în monoterapie (vezi

Tabelul 4). Frecvențele de apariție a reacțiilor adverse se bazează pe datele cumulate privind reacțiile adverse obținute în cadrul studiilor PRIMA și NOVA (doză fixă de inițiere de 300 mg/zi) în care expunerea pacientului este cunoscută și sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1000), și foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Clasificarea pe aparate, Frecvența reacţiilor de toate Frecvența reacţiilor de grad 3 sisteme și organe gradele CTCAE* sau 4 CTCAE*

Infecții și infestări Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Infecție la nivelul tractului Infecții la nivelul tractului urinar urinar, bronșită

Bronșită, conjunctivită

Tumori benigne, maligne și Frecvente Frecvente nespecificate (incluzând Sindrom Sindrom chisturi și polipi) mielodisplazic/leucemie mielodisplazic/leucemie mieloidă acută** mieloidă acută**

Tulburări hematologice și Foarte frecvente Foarte frecvente limfatice Trombocitopenie, anemie, Trombocitopenie, anemie, neutropenie, leucopenie neutropenie

Mai puțin frecvente Frecvente

Pancitopenie, neutropenie Leucopenie febrilă Mai puțin frecvente

Pancitopenie, neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului Frecvente Mai puțin frecvente imunitar Hipersensibilitate† Hipersensibilitate

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Frecvente nutriție Scădere a apetitului alimentar Hipopotasemie

Frecvente Mai puțin frecvente

Hipopotasemie Scădere a apetitului alimentar

Tulburări psihice Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Insomnie Insomnie, anxietate, depresie,

Frecvente stare de confuzie

Anxietate, depresie, tulburare cognitivㆆ

Mai puțin frecvente

Stare de confuzie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Cefalee, amețeli Cefalee

Disgeuzie

Sindromul encefalopatiei

Clasificarea pe aparate, Frecvența reacţiilor de toate Frecvența reacţiilor de grad 3 sisteme și organe gradele CTCAE* sau 4 CTCAE* posterioare reversibile (SEPR)**

Tulburări cardiace Foarte frecvente

Palpitații

Tulburări vasculare Foarte frecvente Frecvente

Hipertensiune arterială Hipertensiune arterială

Criză hipertensivă

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente Mai puțin frecvente și mediastinale Dispnee, tuse, rinofaringită Dispnee, epistaxis,

Frecvente pneumonită

Epistaxis

Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente

Greață, constipație, vărsături, Greață, vărsături, durere durere abdominală, diaree abdominală dispepsie Mai puțin frecvente

Frecvente Diaree, constipație, inflamație

Xerostomie, distensie a mucoaselor, stomatită, abdominală, inflamație a xerostomie mucoaselor, stomatită

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Mai puțin frecvente țesutului subcutanat Fotosensibilitate, erupție Fotosensibilitate, erupție cutanată tranzitorie cutanată tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice și Foarte frecvente Mai puțin frecvente ale țesutului conjunctiv Dorsalgie, artralgie Dorsalgie, artralgie,

Frecvente mialgie

Mialgie

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Frecvente locului de administrare Oboseală, astenie Oboseală, astenie

Investigații diagnostice Frecvente Frecvente

Creșteri ale concentrațiilor Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale gammaglutamil plasmatice ale gamaglutamil transferazei, creșteri ale transferazei, creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale concentrațiilor plasmatice ale

AST, creatininei, ALT, ALT fosfatazei alcaline, scădere Mai puţin frecvente ponderală Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale AST, fosfatazei alcaline

*CTCAE = Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (Common Terminology

Criteria for Adverse Events), versiunea 4.02

** Pe baza datelor studiului clinic cu niraparib. Aceasta nu se limitează la studiul pivot ENGOT-OV16 de monoterapie. † Include hipersensibilitate, hipersensibilitate indusă de medicament, reacție de tip anafilactoid, erupție indusă de medicament, angioedem și urticarie. †† Include afectare a memoriei, afectare a capacității de concentrare.

Reacțiile adverse observate în grupul de paciente cărora li s-a administrat o doză inițială de 200 mg de

Zejula pe baza greutății corporale inițiale sau a numărului de trombocite au avut o frecvență similară sau mai mică, comparativ cu grupul în care s-a administrat o doză inițială fixă de 300 mg (Tabelul 4).

A se vedea mai jos pentru informații specifice privind frecvența trombocitopeniei, anemiei și neutropeniei.

Reacțiile adverse hematologice (trombocitopenie, anemie, neutropenie) inclusiv diagnosticele clinice și/sau rezultate ale analizelor de laborator au apărut la începutul tratamentului cu niraparib, iar incidența acestora a scăzut în timp.

În cadrul studiilor NOVA și PRIMA, pacientele eligibile pentru tratamentul cu Zejula au avut următorii parametrii hematologici la momentul inițial: număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1500 celule/µl; trombocite ≥ 100000 celule/µl și hemoglobină ≥ 9 g/dl (NOVA) sau ≥ 10 g/dl (PRIMA), înainte de începerea tratamentului. În cadrul programului clinic, reacțiile adverse hematologice au fost abordate prin monitorizare cu ajutorul testelor de laborator și modificări ale dozei (vezi pct. 4.2).

În cadrul studiului PRIMA, la pacientele cărora li s-a administrat o doză inițială de Zejula pe baza greutății corporale inițiale sau a numărului inițial de trombocite, trombocitopenia de grad ≥3, anemia și neutropenia au scăzut de la 48% la 21%, de la 36% la 23% și, respectiv, de la 24% la 15%, comparativ cu grupul în care s-a administrat o doză inițială fixă de 300 mg. Întreruperea tratamentului din cauza trombocitopeniei, anemiei și neutropeniei s-a înregistrat la 3%, 3% și respectiv 2% dintre paciente.

În cadrul studiului PRIMA, 39% dintre pacientele tratate cu Zejula au prezentat trombocitopenie de gradul 3/4, comparativ cu 0,4% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo, cu un timp median de la prima doză până la primul debut de 22 de zile (interval: 15 până la 335 zile) și cu o durată mediană de 6 zile (interval: 1 până la 374 zile). Întreruperea tratamentului din cauza trombocitopeniei s-a înregistrat la 4% dintre pacientele cărora li s-a administrat niraparib.

În cadrul studiului NOVA, aproximativ 60% dintre pacientele cărora li s-a administrat Zejula au prezentat trombocitopenie de orice grad, iar 34% dintre paciente au prezentat trombocitopenie de gradul 3/4. La pacientele cu număr iniţial de trombocite sub 180 × 109/l, trombocitopenia de orice grad a apărut la 76% dintre paciente, iar trombocitopenia de gradul 3/4 a apărut la 45% dintre paciente.

Timpul median până la debutul trombocitopeniei indiferent de grad și al trombocitopeniei de gradul 3/4 a fost de 22 și, respectiv, de 23 zile. Frecvența cazurilor noi de trombocitopenie, după efectuarea unor modificări de doză intensive în timpul primelor două luni de tratament din Ciclul 4 a fost de 1,2%. Durata mediană a evenimentelor de trombocitopenie de orice grad a fost de 23 zile, iar durata mediană a trombocitopeniei de gradul 3/4 a fost de 10 zile. Pacientele tratate cu Zejula care dezvoltă trombocitopenie ar putea avea un risc crescut de hemoragie. În cadrul programului clinic, trombocitopenia a fost controlată prin monitorizarea rezultatelor de laborator, modificarea dozei și transfuzii de masă trombocitară, atunci când a fost necesar (vezi pct. 4.2). Întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor de trombocitopenie (trombocitopenie și scădere a numărului de trombocite) a fost necesară la aproximativ 3% dintre paciente.

În cadrul studiului NOVA, 48 din 367 (13%) paciente au prezentat sângerare cu trombocitopenie concomitentă; toate evenimentele de sângerare și care au apărut concomitent cu trombocitopenia au avut o severitate de gradul 1 sau 2, cu excepția unui singur eveniment cu peteșii și hematom de gradul 3, care a fost observat concomitent cu reacţie adversă gravă de pancitopenie. Trombocitopenia a apărut mai frecvent la pacientele al căror număr inițial de trombocite a fost mai mic de 180 × 109/l.

Aproximativ 76% dintre pacientele cu număr de trombocite scăzut la momentul inițial (< 180 × 109/l) cărora li s-a administrat Zejula au prezentat trombocitopenie de orice grad și 45% dintre paciente au prezentat trombocitopenie de gradul 3/4. Pancitopenia a fost observată la < 1% dintre pacientele cărora li s-a administrat niraparib.

În cadrul studiului PRIMA, 31% dintre pacientele tratate cu Zejula au prezentat anemie de gradul 3/4, comparativ cu 2% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo, cu un timp median de la prima doză până la primul debut de 80 de zile (interval: 15 până la 533 zile) și cu o durată mediană de 7 zile (interval: 1 până la 119 zile). Întreruperea tratamentului din cauza anemiei s-a înregistrat la 2% dintre pacientele cărora li s-a administrat niraparib.

În cadrul studiului NOVA, aproximativ 50% dintre paciente au prezentat anemie de orice grad, iar 25% dintre paciente au prezentat anemie de gradul 3/4. Timpul median până la debutul anemiei de orice grad a fost de 42 zile și, respectiv, de 85 zile în cazul anemiei de gradul 3/4. Durata mediană a anemiei de orice grad a fost de 63 zile și, respectiv, de 8 zile în cazul anemiei de gradul 3/4. Anemia de orice grad poate persista în timpul tratamentului cu Zejula. În cadrul programului clinic, anemia a fost controlată prin monitorizarea rezultatelor de laborator, modificarea dozei (vezi pct. 4.2) și transfuzii de masă eritrocitară, atunci când a fost necesar. Întreruperea tratamentului ca urmare a anemiei a fost necesară la 1% dintre paciente.

În cadrul studiului PRIMA, 21% dintre pacientele tratate cu Zejula au prezentat neutropenie de gradul 3/4, comparativ cu 1% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo, cu un timp median de la prima doză până la primul debut de 29 de zile (interval: 15 până la 421 zile) și cu o durată mediană de 8 zile (interval: 1 până la 42 zile). Întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei s-a înregistrat la 2% dintre pacientele cărora li s-a administrat niraparib.

În cadrul studiului NOVA, aproximativ 30% dintre pacientele cărora li s-a administrat Zejula au prezentat neutropenie de orice grad, iar 20% dintre paciente au prezentat neutropenie de gradul 3/4.

Timpul median până la debutul neutropeniei de orice grad a fost de 27 zile și, respectiv, de 29 zile în cazul evenimentelor de gradul 3/4. Durata mediană a neutropeniei de orice grad a fost de 26 zile și, respectiv, de 13 zile în cazul evenimentelor de gradul 3/4. În plus, pentru tratamentul neutropeniei s-a administrat concomitent factor de stimulare a coloniilor de granulocite (FSCG) la aproximativ 6% dintre pacientele tratate cu niraparib. Întreruperea tratamentului ca urmare a neutropeniei a fost necesară la 2% dintre paciente.

Sindrom mielodisplazic/leucemie mieloidă acută

În studiile clinice, MDS/AML a apărut la 1% pacienți cărora li s-a administrat Zejula, 41% dintre cazuri având un rezultat letal. Incidența a fost mai mare la pacienții cu cancer ovarian recidivat care au primit 2 sau mai multe linii de chimioterapie anterioară cu platină și cu gBRCAmut după o urmărire de supraviețuire de 75 de luni. Toți pacienții au avut potențiali factori care contribuie la dezvoltarea

MDS/AML, după ce li s-a administrat chimioterapie anterioară cu medicamente pe bază de platină.

Mulți primiseră și alte medicamente care deteriorează ADN-ului și radioterapie. Majoritatea raportărilor au fost la purtătorii gBRCAmut. Unii dintre pacienți aveau antecedente de cancer sau de supresie a măduvei osoase.

În studiul PRIMA, incidența MDS/AML a fost de 0,8% la pacienții cărora li s-a administrat Zejula și de 0,4% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

În studiul NOVA la pacientele cu cancer ovarian recidivat cărora li s-au administrat cel puțin două linii anterioare de chimioterapie cu platină, incidența globală a MDS/AML a fost de 3,8% la pacienții cărora li s-a administrat Zejula și de 1,7% la pacienții cărora li s-a administrat placebo la o urmărire de 75 luni. În cohortele gBRCAmut și non-gBRCAmut, incidența MDS/AML a fost de 7,4% și 1,7% la pacienții cărora li s-a administrat Zejula și de 3,1% și, respectiv, 0,9% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul studiului PRIMA, hipertensiunea arterială de gradul 3/4 a apărut la 6% dintre pacientele tratate cu Zejula, comparativ cu 1% dintre pacientele cărora li s-a administrat placebo, cu un timp median de la prima doză până la primul debut de 50 de zile (interval: 1 până la 589 zile) și cu o durată mediană de 12 zile (interval: 1 până la 61 zile). Întreruperea tratamentului din cauza hipertensiunii arteriale s-a înregistrat la 0% dintre paciente.

În cadrul studiului NOVA, hipertensiunea arterială de orice grad a apărut la 19,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat Zejula. Hipertensiunea arterială de gradul 3/4 a apărut la 8,2% dintre paciente.

Hipertensiunea arterială a fost controlată în mod adecvat cu medicamente antihipertensive.

Întreruperea tratamentului ca urmare a hipertensiunii arteriale a fost necesară la < 1% dintre paciente.

Nu au fost efectuate studii la pacienți copii și adolescenți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Nu există tratament specific în caz de supradozaj cu Zejula și nu au fost stabilite simptomele de supradozaj. În caz de supradozaj, medicii trebuie să aplice măsuri de susținere generale și să administreze tratamentul simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, codul ATC:

L01XK02.

Niraparibul este un inhibitor al enzimelor poli(ADP-riboză) polimerază (PARP), PARP1 și PARP2, care intervin în repararea ADN-ului. Studiile in vitro au arătat că citotoxicitatea indusă de niraparib poate implica inhibarea activității enzimatice a PARP și formarea complexelor PARP-ADN în număr crescut, ceea ce duce la deteriorarea ADN-ului, apoptoză și moarte celulară. Creșterea citotoxicității induse de niraparib a fost observată în linii celulare tumorale cu sau fără anomalii la nivelul genelor supresoare tumorale BRCA (BReast CAncer) 1 şi 2 . În xenogrefele tumorale derivate de la paciente cu cancer ovarian seros de grad înalt ortotopic (PDX) dezvoltate la șoarece, niraparibul a demonstrat o scădere a dezvoltării tumorale în tumori cu mutație BRCA 1 și 2, BRCA de tip sălbatic dar cu deficit de recombinare omologă (RO) și în tumori cu BRCA de tip sălbatic dar fără deficit de RO detectabil.

Tratamentul de întreținere de primă linie în cancerul ovarian

PRIMA a fost un studiu de fază 3 dublu orb, controlat cu placebo, în care pacientele (n = 733) cu răspuns complet sau parțial la chimioterapia de primă linie pe bază de platină au fost randomizate 2:1 pentru a li se administra niraparib sau placebo corespunzător. Studiul PRIMA a fost inițiat cu o doză inițială de 300 mg, administrată o dată pe zi, la 475 de paciente (dintre care 317 au fost randomizate în brațul de tratament cu niraparib, versus 158 în brațul cu administrare de placebo), în cicluri continue de 28 de zile. Doza inițială în cadrul studiului PRIMA a fost modificată cu Amendamentul 2 al

Protocolului. Din acel moment, pacientelor cu o greutate corporală inițială ≥ 77 kg și un număr inițial de trombocite ≥ 150000/μl li s-a administrat niraparib 300 mg (n = 34) sau placebo zilnic (n = 21), în timp ce pacientelor cu o greutate corporală inițială < 77 kg sau număr inițial de trombocite < 150000/μl li s-a administrat niraparib 200 mg (n = 122) or placebo zilnic (n = 61).

Pacientele au fost randomizate după terminarea chimioterapiei de primă linie pe bază de platină plus/minus intervenție chirurgicală. Subiecții au fost randomizați în decurs de 12 săptămâni din momentul primei zile a ultimului ciclu de chimioterapie. Subiecților li s-au administrat ≥ 6 și ≤ 9 cicluri de tratament pe bază de platină. După intervenția chirurgicală de citoreducție, subiecților le-au fost administrate ≥ 2 cicluri de tratament pe bază de platină post-operator. Pacientele cărora li s-a administrat bevacizumab în cadrul chimioterapiei, dar nu li s-a putut administra bevacizumab ca tratament de întreținere nu au fost excluse din studiu. Pacientelor nu li s-a putut administra tratament inhibitor PARP (PARPi), inclusiv niraparib. Pacientele cărora li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă urmată de o intervenție chirurgicală de citoreducție pot fi cu boală reziduală vizibilă sau fără boală reziduală. Pacientele cu boală de stadiul III care au avut citoreducție completă (adică fără boală reziduală vizibilă) după intervenția chirurgicală inițială de citoreducție au fost excluse.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de cel mai bun răspuns în timpul tratamentului de primă linie pe bază de platină (răspuns complet, versus răspuns parțial), de utilizarea chimioterapiei neoadjuvante (CTNA) (Da, versus Nu) și de statusul deficitului de recombinare omologă (DRO) [pozitiv (deficit RO), versus negativ (RO competent) sau nedeterminat]. Testarea pentru DRO a fost efectuată utilizând testul DRO pe țesutul tumoral obținut în momentul diagnosticului inițial. Valoarea

CA-125 trebuie să fie în intervalul normal (sau o scădere a CA-125 cu > 90%) în timpul tratamentului de primă linie al pacientei și să fie constantă timp de cel puțin 7 zile.

Pacientele au început tratamentul în Ciclul 1/Ziua 1 (C1/Z1) cu niraparib 200 sau 300 mg sau li s-a administrat placebo corespunzător, o dată pe zi, în cicluri continue de 28 de zile. Vizitele la clinică au avut loc în fiecare ciclu (4 săptămâni ± 3 zile).

Criteriul final principal a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), determinată prin evaluare centrală independentă în regim orb (ECIO) per RECIST, versiunea 1.1. Supraviețuirea generală (SG) a fost un criteriu cheie secundar. Testarea SFP a fost efectuată ierarhic: mai întâi în populația cu deficit de RO, apoi în populația generală. Vârsta medie a fost de 62 de ani, a variat între 32 și 85 de ani în rândul pacientelor randomizate în grupul de tratament niraparib și între 33 și 88 de ani în rândul pacientelor randomizate în grupul cu administrare de placebo. Optzeci și nouă la sută din toate pacientele erau de rasă albă. Șaizeci și nouă la sută dintre pacientele randomizate în grupul de tratament cu niraparib și 71% dintre pacientele randomizate în grupul cu administrare de placebo au avut un ECOG de 0 la momentul inițial al studiului. În populația generală, 65% dintre paciente au avut boală stadiul III și 35% au avut boală stadiul IV. În populația generală, localizarea tumorii primare la majoritatea pacientelor a fost la nivelul ovarului (≥ 80%); cele mai multe paciente (> 90%) au avut tumori cu histologie seroasă. La șaizeci și șapte la sută dintre paciente s-a administrat NACT. Șaizeci și nouă la sută dintre paciente au avut un răspuns complet la chimioterapia de primă linie pe bază de platină. La un total de 6 paciente tratate cu niraparib s-a administrat bevacizumab ca tratament anterior pentru cancerul ovarian.

Studiul PRIMA a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP la pacientele randomizate în grupul de tratament cu niraparib, comparativ cu placebo, în populația cu deficit de RO și în populația generală (Tabelul 5 și Figurile 1 și 2).

Criteriile finale secundare de eficacitate au inclus SFP după primul tratament ulterior (SFP2) și SG (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea - studiul PRIMA (determinate prin ECIO) Populația cu deficit HR Populația generală niraparib placebo niraparib placebo (N = 247) (N = 126) (N = 487) (N = 246)

Mediana SFP (IÎ 95%) 21,9 (19,3, NE) 10,4 (8,1, 12,1) 13,8 (11,5, 14,9) 8,2 (7,3, 8,5)

Indice de risc (IÎ 95%) 0,43 (0,31, 0,59) 0,62 (0,50, 0,76)

Valoarea p < 0,0001 < 0,0001

SFP2 0,84 (0,485, 1,453) 0,81 (0,577, 1,139)

Indice de risc (IÎ 95%)

SG* 0,61 (0,265, 1,388) 0,70 (0,44, 1,11)

Indice de risc (IÎ 95%)

SFP = supraviețuire fără progresie; IÎ = interval de încredere; NE = neevaluabil; SG = supraviețuirea globală; SFP2 = SFP după prima terapie ulterioară.

*La momentul analizei primare a SFP, o supraviețuire estimată la doi ani după randomizare de 84% pentru pacientele cărora li s-a administrat Zejula, comparativ cu 77% pentru pacientele cărora li s-a administrat placebo în populația generală.

Datele privind SFP2 și SG nu sunt în prezent mature.

Figura 1: Supraviețuirea fără progresie la pacientele cu tumori cu deficit de HR -PRIMA (populația ITT, N=373)

Figura 2: Supraviețuirea fără progresie în populația generală - PRIMA (populația ITT, N=733)

Analize de subgrup

În cadrul populației cu deficit de RO, s-a observat un indice de risc de 0,40 (IÎ 95%: 0,27; 0,62) în subgrupul de paciente cu neoplasm ovarian BRCAmut (N = 223). În subgrupul pacientelor cu deficit de RO fără o mutație BRCA (N = 150), s-a observat un indice de risc de 0,50 (IÎ 95%: 0,31; 0,83). În populația cu RO competentă (N = 249), s-a observat un indice de risc de 0,68 (IÎ 95%: 0,49; 0,94).

În analizele de subgrup exploratorii ale pacientelor cărora li s-a administrat o doză de Zejula de 200 sau 300 mg, pe baza greutății corporale inițiale sau a numărului inițial de trombocite, s-a observat o eficacitate comparabilă (SFP evaluată de către investigator), cu un indice de risc de 0,54 (IÎ 95%: 0,33; 0,91) la populația cu deficit de RO și cu un indice de risc de 0,68 (IÎ 95%: 0,49; 0,94) în populația generală. În subgrupul cu RO competent, administrarea unei doze de 200 mg a părut să confere un efect mai redus al tratamentului, comparativ cu doza de 300 mg.

Tratamentul de întreținere al cancerului ovarian recurent sensibil la compuși pe bază de platină

Siguranța și eficacitatea clinică a niraparibului ca tratament de întreținere au fost studiate în cadrul unui studiu clinic de fază 3, internațional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (NOVA) efectuat la paciente cu forme recidivante de cancer ovarian epitelial seros predominant de grad înalt, cancer al trompelor uterine sau cancer peritoneal primar, cu tumori sensibile la compuși pe bază de platină, sensibilitatea fiind definită prin răspunsul complet (RC) sau parțial (RP) timp de peste șase luni la penultimul tratament cu compuși pe bază de platină. Pentru a fi eligibilă pentru tratamentul cu niraparib, pacienta trebuia să prezinte încă răspuns (RC sau RP) după terminarea ultimului regim de chimioterapie bazat pe săruri de platină. Concentrațiile CA-125 trebuiau să fie normale (sau să prezinte o scădere de > 90% a CA-125 față de momentul inițial) după ultimul tratament cu săruri de platină și să fi rămas stabile timp de cel puțin 7 zile. Pacientelor nu trebuia să li se fi administrat anterior tratament cu PARPi, inclusiv Zejula. Pacientele eligibile au fost distribuite în una din două cohorte, în funcție de rezultatele unui test privind mutațiile BRCA (g-BRCA) în liniile germinale (gBRCAmut). În cadrul fiecărei cohorte, pacientele au fost randomizate în raport de 2:1, pentru a li se administra niraparib și placebo. Pacientele au fost repartizate în cohorta gBRCAmut pe baza probelor de sânge pentru analiza gBRCA recoltate înainte de randomizare. Testarea pentru mutația tumorală

BRCA (tBRCA) și DRO a fost efectuată prin intermediul testului HRD pe țesut tumoral recoltat la momentul diagnosticului inițial sau la momentul recidivei.

Randomizarea în cadrul fiecărei cohorte a fost stratificată în funcție de timpul până la progresia bolii după penultimul tratament pe bază de platină, înainte de înrolarea în studiu (între 6 și < 12 luni și ≥ 12 luni), administrarea sau nu a bevacizumabului în asociere cu penultimul sau ultimul tratament cu săruri de platină; și cel mai bun răspuns pe parcursul celui mai recent tratament cu săruri de platină (răspuns complet și răspuns parțial).

Pacientele au început tratamentul în Ciclul 1/Ziua1 (C1/Z1) cu niraparib 300 mg sau cu placebo corespunzător, administrat o dată pe zi, în cicluri continue de 28 zile. Vizitele la clinică au avut loc în cadrul fiecărui ciclu (4 săptămâni ± 3 zile).

În cadrul studiului NOVA, 48% dintre paciente au avut o întrerupere a administrării dozei în Ciclul 1.

Aproximativ 47% dintre paciente au reînceput tratamentul cu o doză redusă în Ciclul 2.

Doza cel mai frecvent utilizată la pacientele tratate cu niraparib în cadrul studiului NOVA a fost de 200 mg.

Supraviețuirea fără progresia (SFP) bolii a fost determinată pe baza RECIST (Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors, Criterii pentru evaluarea răspunsului în tumorile solide, versiunea 1.1) sau a semnelor și simptomelor clinice și a concentrațiilor crescute de CA-125. SFPB a fost măsurată din momentul randomizării (care a avut loc la cel mult 8 săptămâni după terminarea regimului chimioterapic) până la progresia bolii sau deces.

Analiza primară a eficacității pentru SFPB a fost stabilită printr-o evaluare independentă centrală, în regim orb, fiind definită prospectiv și evaluată separat pentru cohorta gBRCAmut și pentru cohorta nongBRCAmut. Analizele de supraviețuire globală (SG) au fost evaluari secundare ale rezultatului.

Criteriile secundare de evaluare a eficacităţii au inclus intervalul de timp fără chimioterapie (IFC), timpul până la primul tratament succesiv (TPTS), SFPB după primul tratament succesiv (SFPB2), și

SG.

Caracteristicile demografice, caracteristicile bolii la momentul inițial și antecedentele legate de tratament au fost în general bine echilibrate între braţele de tratament cu niraparib și cu placebo în cele două cohorte, cu gBRCAmut (n = 203) și fără BRCAmut (n = 350). Vârstele mediane au fost cuprinse între 57 și 63 ani la nivelul tuturor braţelor de tratament şi cohortelor. În cadrul fiecărei cohorte, sediul primar al tumorii la majoritatea pacientelor (> 80%) a fost ovarul; majoritatea pacientelor (> 84%) au avut tumori cu histologie seroasă. La o proporţie mare a pacientelor din ambele braţe de tratament din ambele cohorte se administraseră anterior 3 sau mai multe linii de chimioterapie, incluzând 49% și 34% dintre pacientele tratate cu niraparib în cohorta cu gBRCAmut şi, respectiv, în cea fără mutaţii gBRCA. Pacientele aveau, în majoritate, vârsta cuprinsă între 18 și 64 ani (78%), erau de rasă caucaziană (86%) și aveau un scor de performanță ECOG de 0 (68%).

În cadrul cohortei cu gBRCAmut, numărul median de cicluri de tratament a fost mai mare în braţul de tratament cu niraparib faţă de braţul cu administrare de placebo (14 și, respectiv, 7 cicluri). Mai multe paciente din grupul de tratament cu niraparib au continuat terapia pe o perioadă mai lungă de 12 luni, comparativ cu pacientele din grupul cu administrare de placebo (54,4% și, respectiv, 16,9%).

În cadrul cohortei globale fără gBRCAmut, numărul median de cicluri de tratament a fost mai mare în braţul de tratament cu niraparib faţă de cel cu administrare de placebo (8 și, respectiv, 5 cicluri). Mai multe paciente din grupul de tratament cu niraparib au continuat terapia pe o perioadă mai lungă de 12 luni, comparativ cu pacientele din grupul cu placebo (34,2% și, respectiv, 21,1%).

Studiul şi-a întrunit obiectivul principal reprezentat de îmbunătățirea semnificativă din punct de vedere statistic a SFPB pentru tratamentul de întreţinere cu niraparib în monoterapie, comparativ cu placebo, atât în cadrul cohortei cu gBRCAmut, cât și în cadrul cohortei globale fără gBRCAmut. Tabelul 6 și

Figurile 3 și 4 prezintă rezultatele pentru criteriul de evaluare principal reprezentat de SFPB la nivelul populaţiilor incluse în evaluarea primară a eficacităţii (cohorta gBRCAmut și cohorta globală fără gBRCAmut).

T abelul 6: Rezumatul rezultatelor pentru obiectivul primar din cadrul studiului NOVA

Cohorta gBRCAmut Cohorta fără gBRCAmut niraparib placebo niraparib placebo (N = 138) (N = 65) (N = 234) (N = 116)

Valoarea mediană a SFPB (IÎ 95%) 21,0 5,5 9,3 3,9 (12,9, NE) (3,8, 7,2) (7,2, 11,2) (3,7, 5,5) valoarea p < 0,0001 < 0,0001

Risc relativ 0,27 0,45 (Nir:plac) (IÎ 95 %) (0,173, 0,410) (0,338, 0,607)

PFS = supraviețuire fără progresie; IÎ - intervalul de încredere; NE = neevaluabil

Figura 3: Graficul Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) în cohorta cu gBRCAmut pe baza evaluării IRC - NOVA (populația ITT, N = 203)

Figura 4: Graficul Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) în cohorta globală fără gBRCAmut pe baza evaluării IRC - NOVA (populația ITT,

N = 350)

Obiective secundare privind eficacitate în NOVA

La analiza finală, mediana PFS2 în cohorta gBRCAmut a fost de 29,9 luni pentru pacienții tratați cu niraparib, comparativ cu 22,7 luni pentru pacienții tratați cu placebo (RR = 0,70; IÎ 95%: 0,50, 0,97).

Mediana PFS2 în cohorta non-gBRCAmut a fost de 19,5 luni pentru pacienții tratați cu niraparib, comparativ cu 16,1 luni pentru pacienții tratați cu placebo (RR = 0,80; IÎ 95%: 0,63, 1,02).

La analiza finală a supraviețuirii globale, SG mediană în cohorta gBRCAmut (n = 203) a fost de 40,9 luni pentru pacienții tratați cu niraparib, comparativ cu 38,1 luni pentru pacienții tratați cu placebo (RR = 0,85; IÎ 95%: 0,61, 1,20). Maturitatea cohortei pentru cohorta gBRCAmut a fost de 76%. SG mediană în cohorta non-gBRCAmut (n = 350) a fost de 31,0 luni pentru pacienții tratați cu niraparib, comparativ cu 34,8 luni pentru pacienții tratați cu placebo (RR = 1,06; IÎ 95%: 0,81, 1,37). Maturitatea cohortei pentru cohorta non-gBRCAmut a fost de 79%.

Datele privind rezultatele raportate de către paciente (RRP) furnizate de instrumente validate de cercetare (FOSI și EQ-5D) indică faptul că pacientele tratatate cu niraparib nu au raportat nicio diferență față de placebo privind parametrii asociaţi cu calitatea vieții (quality of life, QoL).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zejula la toate subgrupele de copii și adolescenți în carcinomul ovarian (cu excepția rabdomiosarcomului și a tumorilor cu celule germinale).

După administrarea unei doze unice de niraparib 300 mg în condiții de repaus alimentar, niraparibul a fost măsurabil în plasmă în interval de 30 minute și concentrația plasmatică maximă medie (Cmax) pentru niraparib a fost atinsă în aproximativ 3 ore [804 ng/ml (variabilitatea concentrației (VC%: 50,2%)]. După administrarea pe cale orală a mai multor doze de niraparib, cuprinse între 30 mg și 400 mg, o dată pe zi, acumularea niraparibului a fost de aproximativ 2-3 ori mai mare.

Expunerea sistemică (Cmax și ASC) la niraparib a crescut proporțional cu doza, atunci când doza de niraparib a fost crescută de la 30 mg la 400 mg. Biodisponibilitatea absolută a niraparibului a fost de aproximativ 73%, ceea ce indică un efect de prim pasaj hepatic minim. Într-o analiză farmacocinetică populațională a niraparib, variabilitatea interindividuală a biodisponibilității a fost estimată la un coeficient de variație (CV) de 31%.

Consumul concomitent de alimente hiperlipidice nu a influențat în mod semnificativ farmacocinetica niraparibului, după administrarea dozei de niraparib 300 mg sub formă de capsule.

S-a demonstrat că formele farmaceutice sub formă de comprimat filmat şi capsulă sunt bioechivalente.

După administrarea fie a unui comprimat de 300 mg, fie a trei capsule de 100 mg de niraparib, la 108 pacienți cu tumori solide în condiții de repaus alimentar, intervalele de încredere de 90% ale raporturilor dintre mediile geometrice pentru comprimat comparativ cu capsulele pentru Cmax, ASClast și ASC∞ s-au încadrat în limitele de bioechivalență (0,80 și 1,25).

Niraparibul se leagă în proporţie moderată de proteinele din plasma umană (83%), în special de albumina serică. În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale cu niraparib, volumul aparent de distribuție (Vd/F) a fost de 1,311 l (bazat pe o pacientă cu greutatea de 70 kg) la pacientele cu cancer (CV 116%), ceea ce indică o distribuție tisulară extensivă a niraparibului.

Niraparibul este metabolizat în principal de către carboxilesteraze (CE) pentru a forma metabolitul inactiv principal, M1. În cadrul unui studiu privind echilibrul de masă, M1 și M10 (glucuronoconjugați M1 formați ulterior) au fost metaboliții circulanți principali.

În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de niraparib 300 mg, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) al niraparibului a fost cuprins între 48 și 51 ore (aproximativ 2 zile). În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale, clearance-ul total aparent (Cl/F) al niraparibului a fost de 16,5 l/oră la pacientele cu cancer (CV 23,4%).

Niraparibul este eliminat în principal pe căi hepatobiliare și renale. În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de [14C] niraparib 300 mg, în medie 86,2% (interval cuprins între 71% și 91%) din doză a fost regăsită în urină și materii fecale în decurs de 21 zile. Recuperarea dozei marcate radioactiv în urină a fost de 47,5% din doza administrată (interval cuprins între 33,4% și 60,2%), iar în materiile fecale a fost de 38,8% (interval cuprins între 28,3% și 47%) din doza administrată. În probele cumulate recoltate în decurs de 6 zile, 40% din doza administrată a fost recuperată din urină în principal sub formă de metaboliți și 31,6% din doza administrată a fost recuperată din materiile fecale, în principal sub formă de niraparib nemodificat.

În cadrul analizei farmacocinetice populaționale, pacientele cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei cuprins între 60 și 90 ml/min) și insuficiență renală moderată (30-60 ml/min) au avut un clearance ușor redus al niraparib, comparativ cu persoanele cu funcție renală normală (expunere cu 7-17% mai mare în insuficiența renală ușoară și expunere cu 17-38% mai mare în insuficiența renală moderată). Diferența în expunere nu este considerată a impune modificarea dozei. În cadrul studiilor clinice nu au fost identificate paciente cu insuficiență renală preexistentă severă sau boală renală în stadiu terminal tratate prin hemodializă (vezi pct. 4.2).

În cadrul analizei farmacocinetice populaționale a datelor provenite din studiile clinice la paciente, insuficiența hepatică ușoară preexistentă (n = 155) nu a influențat clearance-ul niraparibului. Într-un studiu clinic efectuat la pacientele cu cancer, care a utilizat criterii NCI-ODWG pentru a clasifica gradul de insuficiență hepatică, ASCinf a niraparib la pacientele cu insuficiență hepatică moderată (n=8) a fost de 1,56 (IÎ 90%: 1,06, 2,30) ori mai mare decât ASCinf a niraparib la pacientele cu funcție hepatică normală (n=9) după administrarea unei singure doze de 300 mg. Ajustarea dozei de niraparib este recomandată la pacientele cu insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.2). Insuficiența hepatică moderată nu a avut un efect asupra Cmax a niraparib sau asupra legării de proteine a niraparib.

Farmacocinetica niraparibului nu a fost evaluată la paciente cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Greutate corporală, vârstă și rasă

S-a demonstrat că creșterea greutății corporale crește volumul de distribuție al niraparib în analiza farmacocinetică populațională. Nu a fost identificat niciun impact al greutății corporale asupra clearance-ului niraparib sau asupra expunerii generale. Ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală nu este justificată din punct de vedere farmacocinetic.

S-a demonstrat că înaintarea în vârstă scade clearance-ul niraparib în analiza farmacocinetică populațională. Expunerea medie la o pacientă de 91 de ani a fost estimată a fi cu 23% mai mare decât la o pacientă de 30 de ani. Impactul vârstei nu este considerat a justifica ajustarea dozei.

Nu există suficiente date la toate rasele pentru a concluziona cu privire la impactul rasei asupra farmacocineticii niraparib.

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica niraparibului la pacienții copii și adolescenți.

In vitro, niraparibul a inhibat transportorul de dopamină DAT la concentrații plasmatice inferioare valorilor de expunere la om. La șoareci, administrarea de doze unice de niraparib a crescut concentrațiile intracelulare de dopamină și metaboliți la nivelul cortexului. În cadrul unui din două studii clinice cu doză unică efectuate la șoareci s-a observat o activitate locomotorie scăzută. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii. Nu a fost observat niciun efect asupra parametrilor comportamentali și/sau neurologici în cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate efectuate la șobolan și câine, la niveluri de expunere SNC estimate a fi similare sau inferioare nivelurilor de expunere terapeutică anticipate.

S-a observat spermatogeneză redusă la șobolan și câine la valori de expunere inferioare celor observate clinic și a fost în mare parte reversibilă în interval de 4 săptămâni de la oprirea administrării dozei.

Niraparibul nu a fost mutagen în cadrul testului mutațiilor genice inverse la bacterii (Ames), dar a fost clastogen în cadrul unui test in vitro privind aberațiile cromozomiale la mamifere și în cadrul unui test in vivo pe micronuclei de măduvă osoasă la șobolan. Această clastogenicitate a fost consecventă cu instabilitatea genomică care a rezultat din farmacologia primară a niraparibului și indică potențialul de genotoxicitate la om.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și de dezvoltare la animale.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu niraparib.

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Albastru strălucitor FCF (E 133)

Eritrozină (E 127)

Tartrazină (E 102)

Shellac (E 904)

Propilen glicol (E 1520)

Hidroxid de potasiu (E 525)

Oxid negru de fer (E 172)

Hidroxid de sodiu (E 524)

Povidonă (E 1201)

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate, din folie de Aclar-PVC/aluminiu în cutii cu 84 × 1, 56 × 1 și 28 × 1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

EU/1/17/1235/001

EU/1/17/1235/002

EU/1/17/1235/003

Data primei autorizări: 16 noiembrie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 iulie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.