ZEBINIX 400mg comprimate prospect medicament

Zebinix 400 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine acetat de eslicarbazepină 400 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimate albe, circulare, biconvexe, gravate cu 'ESL 400” pe o faţă şi cu linie mediană pe cealaltă faţă, cu un diametru de 11 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Zebinix este indicat ca:

* monoterapie pentru tratamentul crizelor convulsive cu debut parţial, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticată;

* terapie adjuvantă la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 6 ani, cu crize convulsive parţiale la debut cu sau fără generalizare secundară.

Zebinix poate fi administrat în monoterapie sau adăugat la tratamentul anticonvulsivant existent. Doza iniţială recomandată este de 400 mg o dată pe zi, ea trebuind mărită după una sau două săptămâni la 800 mg o dată pe zi. În funcţie de reacţia individuală, doza poate fi crescută până la 1200 mg o dată pe zi. La unii pacienţi în monoterapie poate fi utilă administrarea unei doze de 1600 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Vârstnici (peste 65 de ani)

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici, cu condiţia ca funcţia renală să nu fie afectată.

Având în vedere datele foarte limitate privind monoterapia cu 1600 mg la vârstnici, această doză nu este recomandată la acest grup de pacienţi.

Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor, adulţi şi copii cu vârsta peste 6 ani, cu insuficienţă renală, fiind necesară ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei (ClCR), după cum urmează:

- ClCR >60 ml/min: nu este necesară ajustarea dozei

- ClCR 30-60 ml/min: doza iniţială de 200 mg (sau 5 mg/kg corp la copii cu vârsta peste 6 ani) o dată pe zi sau 400 mg (sau 10 mg/kg corp la copii cu vârsta peste 6 ani) o dată la două zile timp de 2 săptămâni, urmată de o doză zilnică unică de 400 mg (sau 10 mg/kg corp la copii cu vârsta peste 6 ani). Totuşi, în funcţie de reacţia individuală, doza poate fi crescută.

- ClCR <30 ml/min: nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă datorită datelor insuficiente.

Nu este necesară ajustarea dozei al pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Farmacocinetica acetatului de eslicarbazepină nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2) şi de aceea nu se recomandă folosirea la aceşti pacienţi.

Copii cu vârsta peste 6 ani

Doza iniţială recomandată este de 10 mg/kg corp şi zi, o dată pe zi. Doza trebuie crescută de una sau de două ori pe săptămână cu 10 mg/kg corp şi zi până la 30 mg/kg corp şi zi, în funcţie de reacţia individuală. Doza maximă este de 1200 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii cu greutatea corporală ≥60 kg

La copiii cu greutate corporală de cel puţin 60 kg trebuie administrată aceeaşi doză ca la adulţi.

Siguranţa şi eficacitatea acetatului de eslicarbazepină la copii cu vârsta de cel mult 6 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Zebinix se poate lua cu sau fără alimente.

În cazul pacienților care nu reușesc să înghită comprimatele întregi, comprimatele pot fi sfărâmate și amestecate cu apă sau cu alimente moi, de exemplu piure de mere, imediat înainte de utilizare și administrate pe cale orală.

Schimbarea la o altă formă farmaceutică

Pe baza datelor comparative privind biodisponibilitatea formelor farmaceutice de comprimat și suspensie, pacienții pot fi trecuți de la o formă farmaceutică la alta.

Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi ai carboxamidelor (de exemplu carbamazepină, oxcarbazepină) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Bloc atrioventricular (AV) de gradul doi sau trei.

Ideaţie suicidară

Ideile şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu substanţe active antiepileptice pentru câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate placebo controlate privind medicamente antiepileptice a indicat, de asemenea, o uşoară creştere a riscului apariţiei de idei şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru acetatul de eslicarbazepină. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor de idei şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţi) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului în cazul apariţiei de semne care indică idei şi comportament suicidar.

Acetatul de eslicarbazepină a fost asociat cu unele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi ameţeala şi somnolenţa, care pot creşte posibilitatea de rănire accidentală.

Dacă tratamentul cu Zebinix trebuie întrerupt, se recomandă ca întreruperea să se facă treptat, pentru a se reduce la minim posibilitatea de creştere a frecvenţei convulsiilor.

Erupţia cutanată a apărut ca reacţie adversă la 1,2% din populaţia totală tratată cu Zebinix în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi epileptici. Au fost raportate cazuri de urticarie şi angioedem la pacienţii trataţi cu Zebinix. În contextul hipersensibilităţii sau al unei reacţiii anafilactice asociate cu edemul laringian, angioedemul poate fi letal. Dacă apar semne sau simptome de hipersensibilitate, tratamentul cu acetat de eslicarbazepină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat un tratament alternativ.

În timpul tratamentului cu Zebinix din perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS)/necroliză epidermică toxică (NET) şi reacţie adversă la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindromul

DRESS), care pot pune viața în pericol sau letale. În momentul eliberării prescripţiei, pacienţii trebuie informaţi cu privire la eventualele semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea reacţiilor cutanate. Dacă apar semne şi simptome care sugerează aceste reacţii, tratamentul cu Zebinix trebuie întrerupt imediat şi trebuie avut în vedere un tratament alternativ (după caz). Dacă pacienţii au dezvoltat asemenea reacţii, tratamentul cu Zebinix nu mai trebuie reluat la aceşti pacienţi la nicio dată ulterioară.

Prezenţa alelei HLA-B* 1502 - la persoane de origine thailandeză, chineză Han şi la alte populaţii asiatice

Prezenţa HLA-B* 1502 la persoane de origine thailandeză şi chineză Han este strâns legată de riscul de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) atunci când acestea sunt tratate cu carbamazepină.

Structura chimică a acetatului de eslicarbazepină este similară celei a carbamazepinei şi este posibil ca pacienţii HLA-B* 1502 pozitivi să prezinte şi un risc de SSJ după tratamentul cu acetat de eslicarbazepină. Prevalenţa purtătorilor HLA-B* 1502 este de aproximativ 10% din populaţiile de origine thailandeză şi chineză Han. Ori de câte ori este posibil acest lucru, subiecţii de origine thailandeză şi chineză Han trebuie testaţi pentru depistarea acestei alele înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină sau cu substanţe active înrudite chimic cu aceasta. Dacă pacienţii de aceste origini etnice sunt testaţi pozitiv pentru prezenţa alelei HLA-B* 1502, administrarea acetatului de eslicarbazepină poate fi avută în vedere dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.

Din cauza prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice (de exemplu aproximativ 15% în Filipine şi Malaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică a populaţiei cu risc pentru detectarea prezenţei HLA-B* 1502.

Prezenţa alelei HLA-A*3101- la populaţiile de origine europeană şi japoneză

Există unele date care sugerează că alela HLA-A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse cutanate medicamentoase induse de carbamazepină, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET), erupţie cutanată tranzitorie de cauză medicamentoasă cu eozinofilie (Drug rash with eosinophilia (DRESS)) sau pustuloză exantematoasă generalizată acută mai puţin severă (AGEP) şi erupţie maculopapulară la populaţiile de origine europeană şi japoneză.

Frecvenţa alelei HLA-A*3101 variază larg între populaţiile etnice. Alela HLA-A*3101 are o prevalenţă de 2-5% la populaţiile de origine europeană şi de aproximativ 10% la populaţia de origine japoneză.

Prezenţa alelei HLA-A*3101 poate creşte riscul de reacţii adverse cutanate induse de carbamazepină (majoritatea fiind mai puţin severe) de la 5% în populaţia generală la 26,0% la subiecţii de origine europeană, în timp ce absenţa acesteia poate scădea riscul de la 5,0% la 3,8%.

Există date insuficiente care să sprijine recomandarea de a detecta prezenţa HLA-A*3101 înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină sau cu compuşi chimici asociaţi cu aceasta.

Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi a fi pozitivi pentru alela

HLA-A*3101, administrarea carbamazepinei sau a compuşilor chimici asociaţi cu aceasta poate fi avută în vedere dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile.

Hiponatremia a fost raportată ca reacţie adversă la 1,5% din pacienţii trataţi cu Zebinix. În majoritatea cazurilor, hiponatremia este asimptomatică, cu toate acestea, poate fi însoţită de simptome clinice cum ar fi agravarea convulsiilor, confuzie, scăderea stării de conştienţă. Frecvenţa hiponatremiei a crescut odată cu creşterea dozei de acetat de eslicarbazepină. La pacienţii cu boală renală preexistentă care duce la hiponatremie sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care ele însele pot duce la hiponatremie (de exemplu diuretice, desmopresină, carbamazepina), trebuie determinată natremia înaintea şi pe durata tratamentului cu acetat de eslicarbazepină. În plus, trebuie determinată natremia dacă apar semne clinice de hiponatremie. În afară de aceasta, natremia trebuie determinată în timpul examenelor obişnuite de laborator. În cazul în care apare hiponatremie relevantă din punct de vedere clinic, tratamentul cu acetat de eslicarbazepină trebuie întrerupt.

Intervalul PR

În studiile clinice cu acetat de eslicarbazepină s-a observat prelungirea intervalului PR. Este necesară prudenţă la pacienţii cu probleme medicale (de exemplu valori scăzute de tiroxină, anomalii cardiace) sau care utilizează concomitent alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu prelungirea intervalului PR.

Este necesară prudenţă la tratarea pacienţilor cu insuficienţă renală şi doza trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2). Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu ClCR <30 ml/min datorită insuficienţei datelor.

Deoarece datele clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sunt limitate, iar datele farmacocinetice şi clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă lipsesc, acetatul de eslicarbazepină trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Acetatul de eslicarbazepină este transformat în proporţie mare în eslicarbazepină, care se elimină în principal prin glucuronoconjugare. In vitro, eslicarbazepina este un inductor slab al CYP3A4 şi al

UDP-glucuronil transferazelor. In vivo, eslicarbazepina a arătat un efect inductor asupra metabolizării medicamentelor care se elimină în principal prin metabolizare prin intermediul CYP3A4 (de exemplu

Simvastatin). Astfel, poate fi necesară o creştere a dozei de medicamente care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4, atunci când sunt folosite concomitent cu acetat de eslicarbazepină. Eslicarbazepina in vivo poate avea un efect inductor asupra metabolizării medicamentelor care se elimină în principal prin conjugare prin intermediul UDP-glucuronil transferazelor. La începerea sau întreruperea tratamentului cu Zebinix sau la schimbarea dozei, poate dura între 2 şi 3 săptămâni până se atinge noul nivel de activitate enzimatică. Acest interval de timp trebuie luat în considerare atunci când Zebinix se foloseşte imediat înainte de sau în asociere cu alte medicamente a căror doză trebuie modificată atunci când se administrează concomitent cu Zebinix.

Eslicarbazepina are proprietatea de a inhiba CYP2C19. Astfel, pot apărea interacţiuni la administrarea concomitentă a acetatului de eslicarbazepină în doze mari cu medicamente care se metabolizează în principal prin intermediul CYP2C19 (de exemplu Fenitoina).

Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice

Carbamazepina

Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea a 800 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi concomitent cu 400 mg carbamazepină de două ori pe zi a avut drept rezultat o scădere medie de 32% a expunerii la metabolitul activ, eslicarbazepina, cel mai probabil cauzată de inducerea glucuronoconjugării. Nu s-au observat modificări în expunerea la carbamazepină sau la metabolitul său, epoxid carbamazepină. Pe baza reacţiilor individuale, poate fi necesară o creştere a dozei de acetat de eslicarbazepină, atunci când se foloseşte concomitent cu carbamazepină. Rezultatele studiului la pacienţi au arătat că tratamentul concomitent a crescut riscul de producere a următoarelor reacţii adverse: diplopie, coordonare anormală şi ameţeală. Nu poate fi exclus riscul de creştere a altor reacţii adverse specifice cauzate de administrarea concomitentă a carbamazepinei şi acetatului de eslicarbazepină.

Fenitoina

Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi concomitent cu fentoină a avut drept rezultat o scădere medie de 31-33% a expunerii la metabolitul activ, eslicarbazepina, cel mai probabil cauzată de inducerea glucuronoconjugării, precum şi o creştere medie de 31-35% a expunerii la fenitoină, cel mai probabil cauzată de o inhibare a CYP2C19. În funcţie de reacţia individuală, poate fi necesară creşterea dozei de acetat de eslicarbazepină şi scăderea dozei de fenitoină.

Lamotrigina

Glucuronoconjugarea reprezintă principala cale de metabolizare atât pentru acetatul de eslicarbazepină cât şi pentru lamotrigină şi de aceea ar putea fi de aşteptat o interacţiune. Un studiu la subiecţi sănătoşi cărora li s-au administrat 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi a indicat în medie o interacţiune farmacocinetică minoră (expunerea la lamotrigină a scăzut cu 15%) între acetatul de eslicarbazepină şi lamotrigină şi, ca atare, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale, efectul poate fi relevant din punct de vedere clinic la unele persoane.

Topiramatul

În cadrul unui studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi cu topiramat nu a indicat nici o modificare semnificativă a expunerii la eslicarbazepină, ci o scădere cu 18% a expunerii la topiramat, cel mai probabil cauzată de o reducere a biodisponibilităţii topiramatului. Nu este necesară ajustarea dozei.

Valproatul şi levetiracetamul

O analiză a farmacocineticii populaţionale din studiile de fază III efectuate la pacienţi epileptici adulţi a indicat că administrarea concomitentă cu valproat sau levetiracetam nu a afectat expunerea la eslicarbazepină, dar aceasta nu a fost confirmată de studiile convenţionale privind interacţiunea.

Oxcarbazepină

Administrarea concomitentă a acetatului de eslicarbazepină în asociere cu oxcarbazepină nu este recomandată deoarece acest lucru poate provoca o supraexpunere la metaboliţii activi.

Administrarea a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi subiecţilor de sex feminin care foloseau contraceptive orale combinate a indicat o scădere medie de 37% şi de 42% a expunerii sistemice la levonorgestrel, respectiv la etinilestradiol, cel mai probabil cauzată de un efect inductor asupra CYP3A4. De aceea, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Zebinix şi până la sfârşitul ciclului menstrual curent după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Simvastatin

Un studiu la subiecţi sănătoşi a arătat o scădere medie de 50% a expunerii sistemice la simvastatin, atunci când este administrat concomitent cu 800 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi, cel mai probabil cauzată de inducerea a CYP3A4. Poate fi necesară o creştere a dozei de simvastatin atunci când se foloseşte concomitent cu acetat de esclicarbazepină.

Rosuvastatina

A existat o scădere medie de 36-39% în cazul expunerii sistemice la subiecţii sănătoşi, când a fost administrată concomitent cu acetat de eslicarbazepină 1200 mg o dată pe zi. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut, dar ar putea fi determinat de interferenţa cu activitatea de transportor a rosuvastatinei în monoterapie sau în asociere, cu inducerea metabolizării acesteia. Deoarece relaţia dintre expunerea la medicament şi activitatea medicamentului nu este clară, se recomandă monitorizarea răspunsului la tratament (de exemplu, valorile colesterolului).

Administrarea concomitentă a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi cu warfarină a indicat o creştere mică (23%), dar semnificativă din punct de vedere statistic a expunerii la S-warfarină. Nu a existat nici un efect asupra farmacocineticii R-warfarinei sau asupra coagulării. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a interacţiunii, trebuie acordată atenţie specială monitorizării INR în primele săptămâni după începerea sau după întreruperea tratamentului concomitent cu warfarină şi acetat de eslicarbazepină.

Un studiu la subiecţi sănătoşi nu a indicat nici un efect al acetatului de eslicarbazepină administrat în doză de 1200 mg o dată pe zi asupra farmacocineticii digoxinei, ceea ce sugerează că acetatul de eslicarbazepină nu are nici un efect asupra transportorului glicoproteinei-P.

Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)

Pe baza unei relaţii structurale dintre acetatul de eslicarbazepină şi antidepresivele triciclice, teoretic este posibilă o interacţiune între acetatul de eslicarbazepină şi IMAO.

S-a demonstrat că la descendenţii femeilor cu epilepsie cărora li se administrează un tratament antiepileptic, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare faţă de aproximativ 3% în populaţia generală. Cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malformaţiile cardiovasculare şi defecte de tub neural. Tuturor femeilor care sunt în perioada fertilă și cărora li se administrează tratament antiepileptic, și în special femeilor care intenționează să rămână gravide și femeilor gravide, trebuie să li se acorde consiliere medicală de către specialişti în ce privește riscul potențial pentru făt, cauzat atât de crizele convulsive, cât și de tratamentul antiepileptic. Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamentul antiepiletic (MAE) trebuie evitată, deoarece aceasta poate duce la convulsii care ar putea avea consecinţe grave atât asupra femeii, cât şi asupra fătului.

Ori de câte ori este posibil, pentru tratarea epilepsiei în timpul sarcinii este de preferat monoterapia deoarece tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia, în funcție de MAE administratebîn asociere.

S-au observat tulburări de dezvoltare neurologică la copiii mamelor cu epilepsie cărora li se administreazăun tratament antiepileptic. Nu sunt disponibile date pentru acetatul de eslicarbazepină privind acest risc.

Femei aflate la vârsta fertilă/măsuri contraceptive

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu acetat de eslicarbazepină. Acetatul de eslicarbazepină prezintă interacţiuni cu reacţii adverse cu contraceptivele orale. De aceea, în timpul tratamentului şi până la sfârşitul ciclului menstrual curent după întreruperea tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se acorde consiliere cu privire la utilizarea altor metode contraceptive eficace. Trebuie utilizată cel puțin o metodă de contracepție eficace (cum este dispozitivul intrauterin), sau două măsuri contraceptive complementare, inclusiv o metodă tip barieră.

În fiecare caz, contextul individual trebuie evaluat, implicând pacienta în discuție la alegerea metodei contraceptive.

Riscul legat de acetatul de eslicarbazepină

Există date limitate privind utilizarea acetatului de eslicarbazepină la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi Fertilitatea la pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul la om (inclusiv în ce privește principalele malformaţii congenitale, tulburări de dezvoltare neurologică.

Acetatul de eslicarbazepină nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul depășește riscul, în urma unei examinări atente a unor opțiuni de tratament alternative adecvate.

Dacă femeile cărora li se administrează acetat de eslicarbazepină rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide, folosirea Zebinix trebuie reevaluată cu grijă. Trebuie administrate doze minime eficace, iar ori de câte ori este posibil, trebuie preferată monoterapia, cel puţin în primele trei luni de sarcină. Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor congenitale şi trebuie să li se ofere posibilitatea de a efectua un examen ecografic înaintea naşterii.

Monitorizarea şi prevenirea

Medicamentele antiepileptice pot contribui la un deficit de acid folic, aceasta fiind o cauză posibilă a anomaliilor fetale. Se recomandă suplimentarea acidului folic înaintea şi pe durata sarcinii. Deoarece eficacitatea acestei suplimentări nu este dovedită, se poate efectua o diagnosticare specifică antenatală chiar şi la femeile care au luat un tratament de suplimentare a acidului folic.

Nou-născuţi

Au fost raportate tulburări de sângerare la nou-născuţi determinate de medicamentele antiepileptice.

Ca măsură preventivă, vitamina K1 trebuie administrată atât în ultimele câteva săptămâni de sarcină, cât şi la nou-născut.

Nu se cunoaşte dacă acetatul de eslicarbazepină/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.

Studiile la animale au evidenţiat excreţia eslicarbazepinei în lapte. Dat fiind că nu poate fi exclus un risc pentru sugar, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu acetat de eslicarbazepină.

Nu există date privind efectele acetatului de eslicarbazepină asupra fertilităţii la om. Studiile la animale au demonstrat afectarea fertilităţii după tratamentul cu acetat de eslicarbazepină (vezi pct. 5.3).

Zebinix are influenţă mică până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Unii pacienţi pot prezenta ameţeală, somnolenţă sau tuburări de vedere, în special la începerea tratamentului. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi că pot fi afectate capacităţile lor fizice şi/sau mentale necesare conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje şi trebuie să li se recomande să nu desfăşoare astfel de activităţi până ce nu se stabileşte că nu le-a fost afectată capacitatea de a le efectua.

În cadrul studiilor (terapie adjuvantă şi monoterapie), la 2434 pacienţi cu crize convulsive cu debut parţial s-a administrat acetat de eslicarbazepină (1983 pacienţi adulţi şi 451 pacienţi copii şi adolescenţi) şi 51% dintre aceştia au prezentat reacţii adverse.

Reacţiile adverse au avut de obicei o intensitate de la uşoară până la moderată şi au survenit cu precădere în primele săptămâni de tratament cu acetat de eslicarbazepină.

Riscurile asociate cu administrarea Zebinix sunt în principal reacţii adverse dependente de doză, specifice clasei de medicamente. Cele mai frecvente reacţii adverse, raportate în cadrul studiilor clinice cu terapie adjuvantă placebo controlate la pacienţi adulţi cu epilepsie şi în cadrul unui studiu cu monoterapie cu control activ, care a comparat acetatul de eslicarbazepină şi carbamazepina cu eliberare controlată, au fost ameţeli, somnolenţă, cefalee şi greaţă. Majoritatea reacţiilor adverse au fost raportate la mai puţin de 3% din subiecţi, în oricare dintre grupurile de tratament.

În timpul tratamentului cu Zebinix din perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS)/necroliză epidermică toxică (NET) şi reacţie adversă la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindromul

DRESS) (vezi pct. 4.4).

În continuare sunt prezentate, sub formă de tabel, reacţiile adverse asociate cu acetatul de eslicarbazepină, rezultate în cadrul studiilor clinice şi în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.

Pentru clasificarea reacţiilor adverse a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului şi asociate cu tratamentul cu Zebinix, în cadrul studiilor clinice şi în timpul supravegherii după punerea pe piaţă

Clasa de aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă sisteme şi organe frecvente necunoscută

Tulburări Anemie Trombocitopenie, hematologice şi leucopenie limfatice

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări Hipotiroidism endocrine

Tulburări Hiponatremie, Dezechilibru Sindrom de metabolice şi de apetit electrolitic, secreție nutriţie alimentar deshidratare, inadecvată de scăzut hipocloremie hormon antidiuretic (ADH) însoțit de semne și simptome de letargie, greață, amețeală, scădere a osmolalității serice (în sânge), vărsături, cefalee, stare confuzională sau alte semne și simptome neurologice.

Tulburări psihice Insomnie Tulburare psihotică, apatie, depresie, nervozitate, agitaţie, iritabilitate, deficit de atenţie/hiperactivitate, stare de confuzie, oscilaţii ale dispoziţiei, plâns, retard psihomotor, anxietate

Tulburări ale Ameţeală, Cefalee, Coordonare sistemului nervos somnolenţă tulburări ale anormală, tulburări de atenţiei, memorie, amnezie, tremor, ataxie, hipersomnie, sedare, tulburări de afazie, diestezie, echilibru distonie, letargie, parosmie, sindrom cerebelos, convulsie, neuropatie periferică, nistagmus, tulburări de vorbire, dizartrie, senzaţie de arsură, parestezie, migrene

Tulburări oculare Diplopie, Tulburări de vedere, vedere oscilopsie, tulburări înceţoşată ale mişcărilor binoculare, hiperemie oculară

Tulburări acustice Vertij Hipoacuzie, tinitus şi vestibulare

Tulburări cardiace Palpitaţii, bradicardie

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială (inclusiv crize hipertensive), hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie facială tranzitorie, extremităţi reci

Tulburări Epistaxis, durere respiratorii, toracică anterioară toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Greaţă, Constipaţie, Pancreatită intestinale vărsături, dispepsie, gastrită, diaree dureri abdominale, gură uscată, disconfort abdominal, balonare, gingivită, melenă, dureri de dinţi

Tulburări Tulburări hepatice hepatobiliare

Afecţiuni cutanate Erupţie Alopecie, piele Necroliză şi ale ţesutului cutanată uscată, hiperhidroză, epidermică subcutanat tranzitorie eritem, afecţiuni toxică, sindromul cutanate, prurit, Stevens-Johnson, dermatită alergică reacţie adversă la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindromul

DRESS), angioedem, urticarie

Tulburări musculo- Mialgie, modificări în scheletice şi ale metabolismul osos, ţesutului conjunctiv slăbiciune musculară, durere la nivelul extremităţilor

Tulburări renale şi Infecţie a tractului ale căilor urinare urinar

Tulburări generale Oboseală, Stare generală de rău, şi la nivelul locului tulburări de frisoane, edem de administrare mers, astenie periferic

Investigaţii Creștere Scăderea tensiunii diagnostice ponderală arteriale, scăderea greutăţii corporale, creşterea tensiunii arteriale, scăderea natremiei, scăderea cloremiei, creşterea valorilor osteocalcinei, hematocrit scăzut, hemoglobină scăzută, enzime hepatice crescute

Leziuni, intoxicaţii Toxicitatea şi complicaţii legate medicamentului, de procedurile căderi, arsuri termice utilizate

Tulburări oculare şi ale sistemului nervos

La pacienţii trataţi concomitent cu carbamazepină şi acetat de eslicarbazepină în cadrul studiilor placebo controlate s-au observat următoarele reacţii adverse: diplopie (11,4% dintre subiecţii cărora li s-a administrat concomitent carbamazepină, 2,4% dintre subiecţii cărora nu li s-a administrat concomitent carbamazepină), coordonare anormală (6,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat concomitent carbamazepină, 2,7% dintre subiecţii cărora nu li s-a administrat concomitent carbamazepină) şi ameţeală (30,0% dintre subiecţii cărora li s-a administrat concomitent carbamazepină, 11,5% dintre subiecţii cărora nu li s-a administrat concomitent carbamazepină), vezi pct. 4.5.

Intervalul PR

Folosirea acetatului de eslicabazepină este asociată cu creşterea intervalului PR. Pot apărea reacţii adverse asociate cu prelungirea intervalului PR (de exemplu bloc AV, sincopă, bradicardie).

Reacţii adverse legate de clasa de medicamente

Reacţiile adverse rare, cum ar fi deprimarea măduvei spinării, reacţii anafilactice, lupus eritematos sistemic sau aritmii cardiace grave nu au apărut în studiile placebo controlate din cadrul programului de epilepsie cu folosirea acetatului de eslicarbazepină. Totuşi, acestea au fost raportate pentru oxicarbazepină. De aceea, nu poate fi exclusă apariţia lor după tratamentul cu acetat de eslicarbazepină.

S-au raportat cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii la care se administrează tratament de lungă durată cu medicamentele pentru epilepsie cu structură corelată carbamazepină şi oxcarbazepină. Nu s-a identificat mecanismul prin care este afectat metabolismul osos.

În studiile placebo controlate care au implicat pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani cu crize convulsive parţiale la debut (238 pacienţi trataţi cu acetat de eslicarbazepină şi 189 la care s-a administrat placebo), 35,7% dintre pacienţii trataţi cu acetat de eslicarbazepină şi 19% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au prezentat reacţii adverse. Reacţiile adverse cele mai frecvente în grupul tratat cu acetat de eslicarbazepină au fost diplopie (5,0%), somnolenţă (8,0%) şi vărsături (4,6%).

Profilul reacţiilor adverse ale acetatului de eslicarbazepină este în general similar la toate grupele de vârstă. În grupa de vârstă cuprinsă între 6 şi 11 ani, reacţiile adverse cele mai frecvente, observate la mai mult de doi pacienţi trataţi cu acetat de eslicarbazepină, au fost diplopie (9,5%), somnolenţă (7,4%), ameţeli (6,3%), convulsii (6,3%) şi greaţă (3,2%); în grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 18 ani, reacţiile adverse au fost somnolenţă (7,4%), vărsături (4,2%), diplopie (3,2%) şi oboseală (3,2%). Siguranţa Zebinix la copii cu vârsta de cel mult 6 ani nu a fost încă stabilită.

Profilul de siguranţă al acetatului de eslicarbazepină a fost în general similar între pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi, cu excepţia agitaţiei (frecventă, 1,3%) şi durerii abdominale (frecventă, 2,1%), care au fost mai frecvente la copii comparativ cu adulţii. Ameţelile, somnolenţa, vertijul, astenia, tulburările de mers, tremorul, ataxia, tulburările de echilibru, vederea înceţoşată, diareea, erupţiile cutanate tranzitorii şi hiponatriemia au fost mai puţin frecvente la copii comparativ cu adulţii.

Dermatita alergică (mai puţin frecventă, 0,8%) a fost raportată numai la copii şi adolescenţi.

Datele privind siguranța pe termen lung la copii și adolescenți rezultate din extensii în regim deschis ale studiului de fază III au fost comparabile cu profilul de siguranță cunoscut al medicamentului, fără constatări noi care să constituie motive de îngrijorare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Simptomele observate în urma unui supradozaj cu acetat de eslicarbazepină sunt asociate, în principal, cu simptome la nivelul sistemului nervos central (de exemplu convulsii de orice fel, status epilepticus) şi tulburări cardiace (de exemplu aritmie cardiacă). Nu se cunoaşte niciun antidot specific.

Tratamentul simptomatic şi de sprijin trebuie aplicat de la caz la caz. Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină pot fi îndepărtaţi în mod eficient prin hemodializă, dacă acest lucru este necesar (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF04

Nu se cunosc mecanismele exacte de acţiune ale acetatului de eslicarbazepină. Totuşi, studiile electrofiziologice in vitro indică faptul că atât acetatul de eslicarbazepină cât şi metaboliţii stabilizează starea de inactivitate a canalelor de sodiu voltaj-dependente, blocând revenirea lor la starea activată şi împiedicând astfel generarea repetată de impulsuri nervoase.

Efectul farmacodinamic

Acetatul de eslicarbazepină şi metaboliţii săi activi au împiedicat apariţia convulsiilor în modelele non-clinice predictive pentru convulsiile la om. La om, activitatea farmacologică a acetatului de eslicarbazepină se exercită în principal prin metabolitul activ al eslicarbazepinei.

Eficacitatea acetatului de eslicarbazepină ca terapie adjuvantă a fost demonstrată în patru studii de fază

III dublu-orb placebo controlate la 1703 de pacienţi adulţi repartizaţi randomizat, cu epilepsie parţială refractară la tratamentul cu unul până la trei medicamente antiepileptice administrate concomitent.

Oxcarbazepina şi felbamatul nu au fost admise ca medicamente concomitente în cadrul acestor studii.

Acetatul de eslicarbazepină a fost testat la doze de 400 mg (numai în cadrul studiilor -301 şi -302), 800 mg şi 1200 mg, o dată pe zi. Acetatul de eslicarbazepină de 800 mg administrat o dată pe zi şi cel de 1200 mg o dată pe zi au fost semnificativ mai eficace decât placebo în reducerea frecvenţei convulsiilor pe o perioadă de întreţinere de 12 săptămâni.

Subiecţii care au prezentat o reducere cu ≥50% (dintre cei 1581 subiecţi analizaţi) a frecvenţei convulsiilor pe durata studiilor de fază III au fost în proporţie de 19,3% pentru placebo, 20,8% pentru acetatul de eslicarbazepină 400 mg, 30,5% pentru acetatul de eslicarbazepină 800 mg şi 35,3% pentru acetatul de eslicarbazepină 1200 mg pe zi.

Eficacitatea acetatului de eslicarbazepină în monoterapie a fost demonstrată în cadrul unui studiu în dublu-orb, controlat activ (cu carbamazepină cu eliberare controlată), care a inclus 815 pacienţi adulţi repartizaţi randomizat, nou-diagnosticaţi cu crize convulsive cu debut parţial. Acetatul de eslicarbazepină a fost testat în doze de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg administrate o dată pe zi. Dozele comparatorului activ, carbamazepina cu eliberare controlată, au fost de 200 mg, 400 mg şi 600 mg, de două ori pe zi. Toţi subiecţii au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra dozajul minim şi, numai în cazul în care a apărut o convulsie, doza a fost crescută ulterior până la următorul nivel de dozaj. Dintre cei 815 pacienţi randomizaţi, la 401 pacienţi s-a administrat acetat de eslicarbazepină o dată pe zi [271 pacienţi (67,6%) au rămas la o doză de 800 mg, 70 pacienţi (17,5%) au rămas la o doză de 1200 mg iar 60 pacienţi (15,0%) au primit tratament cu 1600 mg]. În cadrul analizei principale privind eficacitatea, în care pacienţii care au renunţat la tratament erau consideraţi ca fiind fără răspuns terapeutic, 71,1% dintre subiecţi au fost clasificaţi ca fiind fără convulsii în grupul cu acetat de eslicarbazepină şi 75,6% în grupul cu carbamazepină cu eliberare controlată, în timpul perioadei de evaluare de 26 săptămâni (diferenţa medie privind riscul -4,28%, interval de încredere 95%: [-10,30; 1,74]. Efectul terapeutic observat în perioada de evaluare cu durata de 26 săptămâni a fost menţinut timp de peste 1 an de tratament, 64,7% dintre subiecţii cu acetat de eslicarbazepină şi 70,3% dintre subiecţii cu carbamazepină cu eliberare controlată fiind clasificaţi ca fiind fără convulsii (diferenţa medie privind riscul -5,46%, interval de încredere 95%: [-11,88; 0,97]. ]. In cazul analizei apariţiei convulsiilor, analiză bazată pe analiza timpului până la momentul crizei (analiza de tip Kaplan-Meier şi regresie Cox), estimarea de tip Kaplan-Meier la sfârşitul perioadei de evaluare a fost de 0,06 cu carbamazepină şi 0,12 cu acetat de eslicarbazepină; iar până la sfârşitul 1 an cu risc adiţional ridicat cu 0,11 cu carbamazepină şi 0,19 cu acetat de eslicarbazepină (p=0.0002).

După 1 an, probabilitatea ca subiecţii să se retragă din studiu ca urmare a reacţiilor adverse sau a lipsei de eficacitate a fost de 0,26 pentru acetatul de eslicarbazepină şi de 0,21 pentru carbamazepina cu eliberare controlată.

Eficacitatea acetatului de eslicarbazepină în ceea ce priveşte conversia la monoterapie a fost evaluată în cadrul a două studii în dublu-orb, randomizate, controlate, la care au participat 365 pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale la debut. Acetatul de eslicarbazepină a fost testat în doze zilnice de 1200 mg şi de 1600 mg. Frecvenţele în ceea ce priveşte absenţa convulsiilor pe întreaga perioadă de monoterapie cu durata de 10 săptămâni au fost de 7,6% (1600 mg) şi de 8,3% (1200 mg) într-unul din studii şi, respectiv, de 10% (1600 mg) şi 7,4% (1200 mg) în celălalt studiu.

Siguranța și eficacitatea acetatului de eslicarbazepină ca terapie adjuvantă la pacienții vârstnici cu crize convulsive parţiale au fost evaluate în cadrul unui studiu controlat fără lot control, cu durata de 26 de săptămâni, la 72 pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Datele arată că incidența reacțiilor adverse la această grupă de pacienți (65,3%) este similară celei observate la populația generală, în cadrul studiilor dublu-orb privind epilepsia (66,8%). Cele mai frecvente reacții adverse individuale au fost amețeală (12,5% dintre subiecți), somnolență (9,7%), oboseală, convulsii și hiponatriemie (8,3% fiecare), rinofaringită (6,9%) și infecții ale tractului respirator superior (5,6%). În total, 50 dintre cei 72 subiecți care au început tratamentul au completat perioada de tratament de 26 săptămâni, corespunzând unei rate de retenție de 69,4% (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la vârstnici). Există date limitate privind monoterapia disponibilă la pacienţii vârstnici. Numai la un număr mic de subiecţi (N=27) cu vârsta peste 65 ani s-a administrat acetat de eslicarbazepină în cadrul studiului cu monoterapie.

Eficacitatea şi siguranţa acetatului de eslicarbazepină ca tratament adjuvant pentru crizele convulsive parţiale la debut la copii au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază II la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani (N=123) şi în cadrul unui studiu de fază III la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani (N=304). Ambele studii au fost în regim dublu-orb şi placebo controlate, cu o durată de întreţinere de 8 săptămâni (studiul 208) şi, respectiv, de 12 săptămâni (studiul 305). Studiul 208 a inclus 2 extensii suplimentare în regim deschis, pe termen lung (1 an în partea II și 2 ani în partea III), iar studiul 305 a inclus 4 perioade de extensie ulterioare în regim deschis, pe termen lung (1 an în partea II, III și IV și 2 ani în partea V). Acetatul de eslicarbazepină a fost testat la doze de 20 şi 30 mg/kg şi zi, până la un maximum de 1200 mg/zi. Doza ţintă a fost de 30 mg/kg corp şi zi în cadrul studiului 208 şi de 20 mg/kg corp şi zi în cadrul studiului 305. Dozele au putut fi ajustate în funcţie de tolerabilitate şi de răspunsul la tratament.

În cadrul perioadei în dublu-orb a studiului de fază II, obiectivul secundar a fost evaluarea eficacităţii.

Scăderea mediei celor mai mici pătrate în ceea ce priveşte frecvenţa standardizată a convulsiilor de la momentul iniţial până în perioada de tratament de întreţinere a fost semnificativ (p<0,001) mai mare în cazul administrării acetatului de eslicarbazepină (-34,8%) comparativ cu placebo (-13,8%). Patruzeci şi doi de pacienţi (50,6%) în grupul cu acetat de eslicarbazepină comparativ cu 10 pacienţi (25,0%) în grupul cu placebo au prezentat un răspuns (scădere ≥50% a frecvenţei standardizate a convulsiilor), ceea ce reprezintă o diferenţă semnificativă (p=0,009).

În cadrul perioadei în dublu-orb a studiului de fază III, scăderea mediei celor mai mici pătrate legată de frecvenţa convulsiilor în cazul administrării acetatului de eslicarbazepină (-18,1% faţă de valoarea iniţială) a fost diferită faţă de placebo (-8,6% faţă de valoarea iniţială), dar nu a fost semnificativă statistic (p=0,2490). Patruzeci şi unu de pacienţi (30,6%) în grupul cu acetat de eslicarbazepină comparativ cu 40 pacienţi (31,0%) în grupul cu placebo au răspuns la tratament (scădere ≥50% a frecvenţei standardizate a convulsiilor), ceea ce a determinat o diferenţă nesemnificativă (p=0,9017).

Analizele de subgrup post-hoc pentru studiul de fază III au fost efectuate prin stratificare în funcţie de vârstă şi peste vârsta de 6 ani şi în funcţie de doză. La copiii cu vârsta peste 6 ani, 36 pacienţi (35,0%) în grupul cu acetat de eslicarbazepină comparativ cu 29 pacienţi (30,2%) în grupul cu placebo au răspuns la tratament (p = 0,4759), iar scăderea mediei celor mai mici pătrate în cazul frecvenţei stadardizate a crizelor convulsive a fost mai mare în grupul cu acetat de eslicarbazepină comparativ cu placebo (-24,4% faţă de -10,5%); cu toate acestea, diferenţa de 13,9% nu a fost semnificativă statistic (p = 0,1040). În total, 39% dintre pacienţii din studiul 305 au utilizat doze crescătoare până la doza maximă posibilă (30 mg/kg şi zi). Dintre aceştia, după excluderea pacienţilor cu vârsta de cel mult 6 ani, 14 (48,3%) şi 11 (30,6%) pacienţi în grupul cu acetat de eslicarbazepină şi, respectiv, cu placebo, au răspuns la tratament (p = 0,1514). Cu toate că robusteţea acestor analize de subgrup post-hoc este limitată, datele sugerează o creştere, dependentă de vârstă şi de doză, a magnitudinii efectului.

În extensia ulterioară cu durata de 1 an, în regim deschis (partea II) a studiului de fază III (populație

ITT nr. = 225), rata de răspuns terapeutic totală a fost de 46,7% (cu o creștere constantă de la 44,9% (în săptămânile 1-4) la 57,5% (în săptămânile > 40)). Frecvența mediană totală standardizată a convulsiilor a fost de 6,1 (scăzând de la 7,0 (în săptămânile 1-4) la 4,0 (în săptămânile > 40), având drept rezultat o modificare relativă mediană de -46,7% comparativ cu perioada inițială). Modificarea relativă mediană a fost mai mare în grupul placebo anterior (-51,4%) decât în grupul ESL anterior (-40,4%). Proporția pacienților care au manifestat exacerbare (o creștere de ≥ 25%) comparativ cu perioada inițială a fost de 14,2%.

În cele 3 extensii deschise ulterioare (populație ITT nr. = 148), rata de răspuns terapeutic globală a fost de 26,6% comparativ cu părțile III-V din perioada inițială (mai precis, ultimele 4 săptămâni din partea

II). Frecvența mediană totală standardizată a convulsiilor a fost de 2,4 (având drept rezultat o modificare relativă mediană de -22,9% comparativ cu părțile III-V inițiale). În partea I, scăderea relativă mediană totală a fost mai mare la pacienții tratați cu ESL (-25,8%) decât la pacienții tratați cu placebo (-16,4%). Proporția globală a pacienților care au manifestat exacerbare (o creștere de ≥ 25%) a fost de 25,7% comparativ cu părțile III-V din perioada inițială.

Din cei 183 pacienți care au participat la întreaga durată a părților I și II ale studiului, 152 pacienți au fost înrolați în partea III. Dintre aceștia, 65 pacienți fuseseră tratați cu ESL și 87 pacienți fuseseră tratați cu placebo în timpul perioadei în dublu-orb a studiului. 14 pacienți (9,2%) au încheiat tratamentul deschis cu ESL, pe toată durata părții V. Cel mai frecvent motiv de retragere în timpul oricărei părți a studiului a fost constituit de cererea sponsorului (30 pacienți în partea III [19,7% din pacienții care au intrat în partea III], 9 în partea IV [9,6% din pacienții care au intrat în partea IV] și 43 în partea V [64,2% din pacienții care au intrat în partea V]).

Având în vedere limitările datelor provenite din studii deschise, necontrolate, răspunsul pe termen lung la acetatul de eslicarbazepină în decursul părților deschise ale studiului a fost în general menținut.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zebinix la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul epilepsiei cu crize convulsive cu debut parţial (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acetatul de eslicarbazepină este transformat în proporţie mare în eslicarbazepină. Concentraţia plasmatică a acetatului de eslicarbazepină rămâne de obicei sub limita de cuantificare, după administrarea orală. Cmax al eslicarbazepinei este atins la 2-3 ore după administrarea dozei (tmax). Se poate presupune că biodisponibilitatea este atât de mare, deoarece cantitatea de metaboliţi recuperaţi din urină a corespuns la peste 90% dintr-o doză de acetat de eslicarbazepină.

Eslicarbazepina are aceeași biodisponibilitate (ASC și Cmax) atunci când este administrată pe cale orală, sub formă de comprimat sfărâmat amestecat cu piure de mere și administrat cu apă, ca și un comprimat întreg.

Legarea eslicarbazepinei de proteinele din plasmă este relativ mică (<40%) şi nu depinde de concentraţie. Studiile in vitro au arătat că legarea de proteinele din plasmă nu a fost afectată în mod relevant de prezenţa warfarinei, diazepamului, digoxinei, fenitoinei şi tolbutamidei. Legarea warfarinei, diazepamului, digoxinei, fenitoinei şi tolbutamidei nu a fost afectată semnificativ de prezenţa eslicarbazepinei.

Acetatul de eslicarbazepină este biotransformat rapid şi în proporţie mare în metabolitul său principal, eslicarbazepina, prin hidroliză la primul pasaj hepatic. Concentraţiile stabile în plasmă se obţin după 4-5 zile de administrare în doză unică zilincă, în concordanţă cu un timp de înjumătăţire plasmatică cuprins într-un interval de 20-24 de ore. În studiile la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi epileptici adulţi, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică a eslicarbazepinei a fost de 10-20 ore, respectiv de 13-20 de ore. Metaboliţii minori din plasmă sunt R-licarbazepina şi oxcarbazepina, care s-au dovedit a fi activi, precum şi conjugaţii cu acid glucuronic ai acetatului de eslicarbazepină, eslicarbazepină, R-licarbazepină şi oxcarbazepină.

Acetatul de eslicarbazepină nu îşi afectează propriul metabolism sau clearance.

Eslicarbazepina este un inductor slab al CYP3A4 şi prezintă proprietăţi inhibitorii în ceea ce priveşte

CYP2C19 (conform celor prezentate la pct. 4.5).

În studiile cu eslicarbazepină efectuate pe hepatocite umane proaspăt recoltate s-a observat o inducere uşoară a glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de conjugaţi glucuronici şi nemodificaţi. În total, eslicarbazepina şi glucuronoconjugaţii săi reprezintă mai mult de 90% din totalul metaboliţilor eliminaţi în urină, aproximativ două treimi sub formă nemodificată şi o treime sub formă de glucuronoconjugaţi.

Farmacocinetica acetatului de eslicarbazepină este liniară şi proporţională cu doza în intervalul 400-1200 mg, atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţi.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Profilul farmacocinetic al acetatului de eslicarbazepină nu este afectat la pacienţii vârstnici având un clearance al creatininei >60 ml/min (vezi pct. 4.2).

Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală. Un studiu la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară până la severă a indicat dependenţa clearance-ului de funcţia renală. Pe durata tratamentului cu Zebinix, ajustarea dozei este recomandată la pacienţii adulţi şi copii cu vârsta peste 6 ani, cu un clearance al creatininei <60 ml/min (vezi pct. 4.2).

La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 6 ani, administrarea acetatului de eslicarbazepină nu este recomandată. La această vârstă, activitatea intrinsecă a procesului de eliminare nu a atins încă maturarea.

Hemodializa îndepărtează metaboliţii acetatului de eslicarbazepină din plasmă.

Farmacocinetica şi metabolizarea acetatului de eslicarbazepină au fost evaluate la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată după administrarea de doze orale repetate. Insuficienţa hepatică moderată nu a afectat farmacocinetica acetatului de eslicarbazepină. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica acetatului de eslicarbazepină nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Studiile la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi au arătat că farmacocinetica acetatului de eslicarbazepină nu a fost afectată de sex.

Similar adulţilor, administrarea acetatului de eslicarbazepină la copii a demonstrat faptul că acesta este transformat extensiv în eslicarbazepină. Concentraţiile plasmatice de acetat de eslicarbazepină rămân de obicei sub limita de cuantificare în urma administrării pe cale orală. Cmax a eslicarbazepinei este obţinută la 2 până la 3 ore după administrarea dozei (tmax). S-a demonstrat faptul că greutatea corporală prezintă un efect asupra volumului de distribuţie şi clearance-ului. În plus, nu se poate exclude un rol al vârstei, independent de greutatea corporală, legat de clearance-ul acetatului de eslicarbazepină, în special la grupul cu vârsta cea mai mică (2-6 ani).

Copii cu vârsta de cel mult 6 ani

Farmacocinetica populaţională demonstrează că la subgrupul de copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 6 ani, sunt necesare doze de 27,5 mg/kg şi zi şi de 40 mg/kg şi zi pentru a se obţine expuneri echivalente dozelor terapeutice de 20 mg/kg şi zi şi 30 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta peste 6 ani.

Copii cu vârsta peste 6 ani

Farmacocinetica populaţională arată că o expunere comparabilă la eslicarbazepină este observată la doze cuprinse între 20 şi 30 mg/kg şi zi la copii cu vârsta peste 6 ani şi la adulţi cu 800 mg şi, respectiv, cu 1200 mg de acetat de eslicarbazepină administrat o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Reacţiile adverse observate în studiile la animale au apărut la valori ale expunerii cu mult mai mici faţă de valorile expunerii clinice la eslicarbazepină (principalul metabolit activ farmacologic al acetatului de eslicarbazepină). Ca atare, nu a fost determinată marja de siguranţă pe baza expunerii comparative.

Dovada nefrotoxicităţii a fost observată în studiile privind toxicitatea după doze repetate la şobolan, dar nu a apărut în studiile la şoareci şi câini şi este concordantă cu exacerbarea nefropatiei cronice evolutive spontane la această specie.

Hipertrofia hepatică centrolobulară a fost observată în studiile privind toxicitatea după doze repetate la şoareci şi şobolani, iar în cadrul studiilor privind carcinogenitatea la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice. Aceste constatări sunt concordante cu efectul inductor asupra enzimelor hepatice microzomiale, un efect care nu a fost observat la pacienţii cărora li s-a administrat acetat de eslicarbazepină.

În cadrul studiilor cu doze repetate administrate la câini tineri, profilul de toxicitate a fost comparabil celui observat la animale adulte. În cadrul studiului cu durata de 10 luni, scăderi ale conţinutului mineral osos, suprafeţei osoase şi/sau densităţii minerale osoase la nivelul vertebrelor lombare şi/sau femurului au fost observate la femele cărora li s-au administrat doze mari, la valori ale expunerii inferioare valorilor de expunere clinică la eslicarbazepină la copii.

Studiile cu acetat de eslicarbazepină privind genotoxicitatea nu indică un risc special pentru om.

S-a observat afectarea fertilităţii la femelele de şobolan; scăderi ale implantării la nivelul uterului şi ale viabilităţii embrionilor pot indica de asemenea efecte asupra fertilităţii feminine, totuşi nu s-au efectuat numărători ale corpului luteal. Acetatul de eslicarbazepină nu a fost teratogen la şobolan sau la iepure, dar a indus anomalii scheletice la şoarece. Întârzieri ale osificării, scăderi ale greutăţii fetale, creşterea anomaliilor scheletice şi viscerale au fost observate la doze toxice materne în cadrul studiilor de embriotoxicitate la şoarece, şobolan şi iepure. O întârziere a dezvoltării sexuale a generaţiei F1 a fost observată în cadrul studiilor peri-/postnatale la şoarece şi şobolan.

Povidonă K 29/32

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din aluminiu/aluminiu sau PVC/aluminiu incluse în cutii din carton conţinând 7, 14 sau 28 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugalia tel: +352 986 60 fax: +352 986 61 99 e-mail: info@bial.com

EU/1/09/514/001-006

Data primei autorizări: 21 Aprilie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 Ianuarie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.