XYDALBA 500mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă ALLERGAN - prospect medicament

Xydalba 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine hidroclorură de dalbavancină, echivalent cu dalbavancină 500 mg.

După reconstituire, 1 ml conţine dalbavancină 20 mg.

Soluţia perfuzabilă diluată trebuie să aibă o concentraţie finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml (vezi pct. 6.6).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare albă până la aproape albă şi galben deschis.

Xydalba este indicat în tratamentul infecţiilor bacteriene acute ale pielii şi ale structurii epiteliale (IBAPSE) la pacienți adulţi, adolescenți și copii cu vârsta de cel puțin 3 luni (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

Doza de dalbavancină recomandată este de 1500 mg, administrată fie ca o perfuzie unică de 1500 mg, fie ca o perfuzie de 1000 mg urmată de administrarea unei perfuzii de 500 mg după o săptămână (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și mai puțin de 18 ani

Doza de dalbavancină recomandată este o doză unică de 18 mg/kg (maximum 1 500 mg).

Sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni și mai puțin de 6 ani

Doza de dalbavancină recomandată este o doză unică de 22,5 mg/kg (maximum 1 500 mg).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii adulți, adolescenți și copii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei  30 ml/min până la 79 ml/min). Ajustarea dozelor nu este necesară la pacienţii adulți care urmează o schemă de hemodializă programată în mod regulat (de 3 ori/săptămână), iar dalbavancina poate fi administrată independent de programarea în timp a hemodializei.

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală cronică, care prezintă un clearance al creatininei < 30 ml/min şi care nu urmează o schemă de hemodializă programată în mod regulat, doza de dalbavancină recomandată este redusă fie la 1000 mg, administrată ca o perfuzie unică, fie la 750 mg, urmată de administrarea unei doze de 375 mg după o săptămână (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile informații suficiente pentru a recomanda ajustarea dozei pentru pacienți cu vârsta mai mică de 18 ani care prezintă un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2. Informațiile disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze.

Nu se recomandă ajustarea dozelor de dalbavancină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A). Prescrierea dalbavancinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Child-Pugh B & C) trebuie efectuată cu atenţie întrucât nu există date disponibile privind determinarea schemei de tratament adecvate (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea dalbavancinei la copii cu vârsta < 3 luni nu a fost încă stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Xydalba trebuie reconstituit şi ulterior diluat înainte de a fi administrat prin perfuzie intravenoasă pe durata a 30 de minute. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Dalbavancina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alte glicopeptide, întrucât se poate dezvolta hipersensibilitate încrucişată. Dacă apare o reacţie alergică la dalbavancină, administrarea trebuie întreruptă şi se impune iniţierea unui tratament adecvat pentru reacţia alergică.

Au fost raportate colită asociată cu administrarea de medicamente antibacteriene şi colită pseudomembranoasă în legătură cu aproape toate antibioticele, iar severitatea acestora poate varia de la uşoară la letală. Astfel, este important să se ia în considerare acest diagnostic în cazul pacienţilor care prezintă diaree în timpul sau ulterior tratamentului cu dalbavancină (vezi pct. 4.8). Într-o astfel de situaţie, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu dalbavancină şi utilizarea măsurilor de susținere, alături de administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides (anterior Clostridium) difficile. În cazul acestor pacienţi este contraindicat tratamentul cu antiperistaltice.

Xydalba trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă, cu un timp total de perfuzare de 30 de minute pentru a reduce la minimum riscul de apariţie a reacţiilor legate de perfuzie. Perfuziile intravenoase rapide cu medicamente antibacteriene glicopeptidice pot cauza reacţii, inclusiv hiperemie în partea superioară a corpului, urticarie, prurit şi/sau erupţii cutanate tranzitorii. Întreruperea sau administrarea mai lentă a perfuziei poate avea ca rezultat dispariţia acestor reacţii.

Informaţiile privind eficacitatea şi siguranţa dalbavancinei la pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min sunt limitate. Pe baza simulărilor, este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor adulți cu insuficienţă renală cronică ce prezintă un clearance al creatininei < 30 ml/min și care nu urmează o schemă de hemodializă regulată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Nu sunt disponibile informații suficiente pentru a recomanda ajustarea dozei pentru pacienți cu vârsta mai mică de 18 ani care prezintă un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2.

În cazul infecţiilor mixte în care se suspectează prezența de bacterii Gram-negativ, pacienţii trebuie să urmeze, de asemenea, un tratament cu unul sau mai multe medicamente antibacteriene adecvate împotriva bacteriilor Gram-negativ (vezi pct. 5.1).

Utilizarea antibioticelor poate favoriza dezvoltarea în exces a microorganismelor rezistente. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate.

Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea dalbavancinei în cazul administrării a mai mult de două doze (la interval de o săptămână). În cazul studiilor majore din IBAPSE, tipurile de infecții tratate s-au limitat numai la celulită/erizipele, abcese și infecții ale plăgilor. Nu s-a experimentat utilizarea dalbavancinei în tratamentul pacienților imunocompromiși sever.

Acest medicament conţine sodiu (23 mg) mai puţin de 1 mmol per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Rezultatele provenind dintr-un studiu de screening al receptorilor, desfăşurat in vitro, nu indică o interacţiune probabilă cu alte ţinte terapeutice sau un potenţial de interacţiuni farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1).

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile medicamentoase cu dalbavancină.

Dalbavancina nu este metabolizată de enzimele CYP in vitro, așadar există o probabilitate foarte mică pentru ca inductorii sau inhibitorii CYP administrați concomitent să influențeze farmacocinetica dalbavancinei.

Nu se cunoaşte dacă dalbavancina este un substrat pentru captarea hepatică şi transportorii de eflux.

Administrarea în asociere cu inhibitori ai acestor transportori poate creşte expunerea la dalbavancină.

Exemple ale unor astfel de inhibitori ai transportorilor sunt inhibitori de protează potenţi, verapamil, chinidină, itraconazol, claritromicină şi ciclosporină.

Se preconizează că potenţialul de interacţiune al dalbavancinei cu alte medicamente metabolizate de enzimele CYP este mic, deoarece aceasta nu este nici un inhibitor, nici un inductor al enzimelor CYP in vitro. Nu există date privind rolul dalbavancinei ca inhibitor al CYP2C8.

Nu se cunoaște dacă dalbavancina este un inhibitor al transmițătorilor. Expunerea sporită la substraturile transmițătorilor sensibile la activitatea transmițătorilor inhibați, precum statinele și digoxina, nu poate fi exclusă în cazul combinării cu dalbavancina.

Datele provenite din utilizarea dalbavancinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Xydalba nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial așteptat justifică în mod clar riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă dalbavancina se excretă în laptele uman. Totuşi, dalbavancina se excretă în laptele femelelor de şobolan care alăptează şi este posibil să fie excretată în laptele matern uman. Dalbavancina nu este absorbită bine prin administrare orală; totuşi, nu se poate exclude un impact asupra florei gastrointestinale sau orale a sugarului. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a continua/întrerupe tratamentul cu Xydalba, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile la animale au indicat o fertilitate redusă (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul posibil pentru oameni.

Xydalba poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, deoarece la un număr mic de pacienţi s-a raportat ameţeală (vezi pct. 4.8).

În studii clinice de fază 2/3, dalbavancina a fost administrată, fie ca o perfuzie unică de 1500 mg, fie ca o perfuzie de 1000 mg urmată de administrarea unei perfuzii de 500 mg după o săptămână, la 2.473 de pacienţi adulți. Cele mai frecvente reacţii adverse apărute la ≥ 1% dintre pacienţii trataţi cu dalbavancină au fost greaţă (2,4%), diaree (1,9%) şi cefalee (1,3%) şi, în general, au avut o severitate uşoară până la moderată.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în studii clinice de fază 2/3 cu dalbavancină. Reacţiile adverse sunt redate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă. Categoriile frecvenţelor sunt derivate în funcţie de următoarele convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Tabelul 1.

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare aparate, sisteme şi

organe Infecţii şi infestări infecţie micotică vulvovaginală, infecţie a

tractului urinar, infecţie fungică, colită cu Clostridioides (anterior Clostridium) difficile, candidoză orală

Tulburări anemie, trombocitoză, eozinofilie, hematologice şi leucopenie, neutropenie limfatice

Tulburări ale reacţie sistemului anafilactică imunitar

Tulburări scăderea poftei de mâncare metabolice şi de nutriţie

Tulburări psihice insomnie

Tulburări ale cefalee disgeuzie, ameţeală sistemului nervos

Tulburări hiperemie facială tranzitorie, flebită vasculare

Tulburări tuse bronhospasm respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- greaţă, diaree constipaţie, durere abdominală, dispepsie, intestinale disconfort abdominal, vărsături

Afecţiuni cutanate prurit, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii şi ale ţesutului subcutanat

Tulburări ale prurit vulvovaginal aparatului genital şi ale sânului

Tulburări reacţii legate de perfuzie generale şi la nivelul locului de administrare

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare aparate, sisteme şi

organe Investigaţii valori crescute ale lactat dehidrogenazei diagnostice sangvine, valori crescute ale

alaninaminotransferazei, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute ale acidului uric sangvin, rezultate anormale la testele funcţiei hepatice, valori crescute ale transaminazelor, valori crescute ale fosfatazei alcaline sangvine, valori crescute ale trombocitelor, creşterea temperaturii corporale, valori crescute ale enzimelor hepatice, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii adverse în funcţie de aparate

Utilizarea glicopeptidelor (vancomicină şi teicoplanină) a fost asociată cu ototoxicitate; pacienţii care urmează tratament concomitent cu un medicament ototoxic, precum aminoglicozida, pot fi expuşi unui risc crescut.

Siguranța dalbavancinei a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 în care au fost incluși 168 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și mai puțin de 18 ani, cu IBAPSE, tratați cu dalbavancină (90 de pacienți tratați cu o doză unică de dalbavancină și 78 de pacienți, toți cu vârsta de cel puțin 3 luni, tratați cu două doze de dalbavancină). În general, rezultatele privind siguranța dalbavancinei la acești pacienți copii și adolescenți au fost similare cu cele observate la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există informaţii specifice disponibile privind tratamentul supradozajului cu dalbavancină, deoarece în studiile clinice nu s-a observat toxicitate care limitează doza administrată. În cadrul studiilor de fază 1, voluntarilor sănătoşi li s-au administrat doze unice de până la 1500 mg și doze cumulate de până la 4500 mg pe parcursul unei perioade de până la 8 săptămâni, fără a se semnala toxicitate sau rezultate alarmante din punct de vedere clinic la testele de laborator. În cadrul studiilor de fază 3, pacienților li s-au administrat doze unice de până la 1500 mg.

Abordarea terapeutică a supradozajului cu dalbavancină trebuie să constea în monitorizare şi aplicarea unor măsuri generale de susţinere. Deşi nu există informaţii disponibile referitoare în mod specific la utilizarea hemodializei în tratamentul supradozajului, trebuie să se reţină faptul că în cadrul unui studiu de fază 1 la pacienţi cu insuficienţă renală, mai puţin de 6% din doza de dalbavancină recomandată a fost eliminată după 3 ore de hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, antibacteriene glicopeptidice, codul

ATC: J01XA04.

Dalbavancina este un lipoglicopeptid bactericid.

Mecanismul său de acţiune asupra bacteriilor sensibile Gram-pozitiv presupune întreruperea sintezei peretelui celular prin legarea de capătul terminal D-alanil-D-alanină al peptidei stem din unitatea precursoare a peretelui celular, peptidoglican, împiedicând legarea încrucişată (transpeptidare şi transglicozilare) a subunităţilor dizaharidice, ceea ce are ca rezultat moartea celulelor bacteriene.

Toate bacteriile Gram-negativ sunt rezistente inerent la dalbavancină.

Rezistenţa la dalbavancină în cazul Staphylococcus spp. şi Enterococcus spp. este mediată de VanA, un genotip care are ca rezultat modificarea peptidei vizate la nivelul peretelui celular al unităţii precursoare. Pe baza studiilor in vitro, activitatea dalbavancinei nu este afectată de alte clase ale genelor cu rezistenţă la vancomicină.

CMI ale dalbavancinei sunt mai mari în cazul stafilococilor intermediari sensibili la vancomicină (VISA) decât în cazul tulpinilor totalmente sensibile la vancomicină. În cazul în care organismele izolate cu CMI mai mari ale dalbavancinei reprezintă fenotipuri stabile şi sunt corelate cu rezistenţa la celelalte glicopeptide, atunci mecanismul probabil ar presupune creşterea numărului de ţinte ale glicopeptidelor de la nivelul peptidoglicanului precursor.

În studiile in vitro nu s-a observat prezenţa unei rezistenţe încrucişate între dalbavancină şi alte clase de antibiotice. Rezistența la meticilină nu are impact asupra activității dalbavancinei.

În cadrul studiilor in vitro nu s-a observat antagonism între dalbavancină şi alte antibiotice utilizate în mod frecvent (spre ex. cefepimă, ceftazidim, ceftriaxonă, imipenem, meropenem, amikacină, aztreonam, ciprofloxacină, piperacilină/tazobactam şi trimetoprim/sulfametoxazol) la efectuarea testărilor împotriva a 12 specii de patogeni Gram-negativ (vezi pct. 4.5).

Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) determinate de Comisia Europeană privind

Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) sunt:

- Staphylococcus spp.: sensibil ≤ 0,125 mg/l; rezistent > 0,125 mg/l, - streptococi beta-hemolitici din grupele A, B, C, G: sensibili ≤ 0,125 mg/l; rezistenţi > 0,125 mg/l, - streptococi din grupul viridans (numai grupul Streptococcus anginosus): sensibili ≤ 0,125 mg/l; rezistenţi > 0,125 mg/l.

Activitatea bactericidă împotriva stafilococilor in vitro este dependentă de timp, la concentrații serice ale dalbavancinei similare celor obținute la doza recomandată la oameni. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică in vivo a dalbavancinei pentru S. aureus a fost investigată utilizând un model neutropenic al infecţiei la animale. Aceasta a indicat faptul că activitatea antibacteriană a dalbavancinei pare să fie cel mai bine corelată cu raportul dintre zona de sub curba concentrației plasmatice a substanței nelegate în funcție de timp și concentrația minimă inhibitoare (fASC/CMI).

Studiile clinice au demonstrat eficacitate împotriva patogenilor enumeraţi în cazul IBAPSE, sensibili la dalbavancină in vitro:

- Staphylococcus aureus, - Streptococcus pyogenes, - Streptococcus agalactiae, - Streptococcus dysgalactiae, - Grupul Streptococcus anginosus (include S. anginosus, S. intermedius şi S. constellatus), Activitate antibacteriană împotriva altor patogeni relevanţi

Nu s-a stabilit eficacitatea clinică împotriva următorilor patogeni, deşi studiile in vitro sugerează faptul că aceştia ar fi sensibili la dalbavancină în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândite:

- streptococi din grupul G - Clostridium perfringens, - Peptostreptococcus spp.

Xydalba a fost evaluat la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și < 18 ani, cu

IBAPSE, în cadrul unui studiu clinic de fază 3, în regim deschis, randomizat, controlat cu comparator.

În studiu au fost incluși 168 de pacienți tratați cu dalbavancină (90 de pacienți tratați cu o doză unică de dalbavancină și 78 de pacienți, toți cu vârsta de cel puțin 3 luni, tratați cu două doze de dalbavancină) și 30 de pacienți tratați cu comparator. Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței și tolerabilității Xydalba, iar obiectivele secundare au inclus evaluarea eficacității și a farmacocineticii. Eficacitatea a fost un obiectiv final descriptiv. Rata de vindecare clinică la TOC (mITT) a fost de 95,1% (78/82) în grupul cu doză unică de Xydalba, 97,3% (72/74) în grupul cu două doze de Xydalba și 100% (30/30) în grupul cu comparator.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xydalba la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în IBAPSE (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evidenţiată la subiecţi sănătoşi, pacienţi şi grupe speciale de pacienţi. Expunerile sistemice la dalbavancină sunt direct proporţionale cu doza administrată, în conformitate cu dozele unice care au variat între 140 mg și 1120 mg, indicând farmacocinetica liniară a dalbavancinei. Nu s-a observat o acumulare a dalbavancinei în urma administrării mai multor perfuzii intravenoase o dată pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni (1000 mg în ziua 1, urmată de până la 7 doze săptămânale de 500 mg) la adulţi sănătoşi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu terminal de eliminare (t1/2) a fost 372 (variind între 333 şi 405) ore. Farmacocinetica dalbavancinei este cel mai bine descrisă utilizând un model cu trei componente (fazele distribuţionale α şi β, urmate de o fază terminală de eliminare). Astfel, timpul de înjumătăţire distribuţional (t1/2β), care constituie cea mai mare parte a profilului concentraţie-timp relevant din punct de vedere clinic, a variat între 5 și 7 zile şi corespunde cu administrarea unei doze săptămânale.

Parametrii farmacocinetici estimaţi ai dalbavancinei în urma administrării de două doze şi respectiv a dozei unice sunt indicaţi în tabelul 2 de mai jos.

Tabelul 2.

Parametrii farmacocinetici medii (SD) ai dalbavancinei pentru adulți utilizând analiza farmacocinetică populațională1

Parametru Două doze2 Doză unică3

Cmax (mg/l) Ziua 1: 281 (52) Ziua 1: 411 (86)

Ziua 8: 141 (26)

ASC0-ziua14 (mg*h/l) 18100 (4600) 20300 (5300)

CL (l/h) 0,048 (0,0086) 0,049 (0,0096) 1 Sursa: DAL-MS-01. 2 1000 mg în ziua 1 + 500 mg în ziua 8; studiul DUR001-303 subiecți cu probă farmacocinetică evaluabilă. 3 1500 mg; studiul DUR001-303 subiecți cu probă farmacocinetică evaluabilă.

Concentraţiile plasmatice ale dalbavancinei în raport cu timpul în urma administrării de două doze şi respectiv a dozei unice sunt indicate în Figura 1.

Figura 1. Concentraţiile plasmatice ale dalbavancinei în raport cu timpul la pacienţi adulți tipici cu IBAPSE (simulare utilizând modelul farmacocinetic populaţional) atât pentru o doză unică, cât şi pentru două doze.

400 Regim 1 500 mg Ziua 1 00 mg Ziua 1 + 500 mg Ziua 8 1 8 15 Timp (zile)

Clearance-ul şi volumul de distribuţie la starea de echilibru sunt similare la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu infecţii. Volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost similar volumului de lichid extracelular. Dalbavancina se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice umane, în mod principal de albumină. Legarea dalbavancinei de proteinele plasmatice este de 93% şi nu depinde de concentraţia medicamentului, insuficienţa renală sau insuficienţa hepatică. În urma administrării unei doze unice de 1000 mg pe cale intravenoasă la voluntari sănătoşi, ASC în cazul lichidelor din pustulele cutanate a atins valoarea (dalbavancină legată sau nelegată) aproximativă de 60% din ASC plasmatică în ziua a şaptea după administrarea dozei.

Concentrația de dalbavancină (mg/l)

Nu s-au identificat metaboliţi în cantităţi semnificative în plasma umană. Metaboliţii hidroxi- dalbavancina şi manozil aglicona au fost detectaţi în urină (< 25% din doza administrată). Căile metabolice responsabile pentru producerea acestor metaboliţi nu au fost identificate; totuşi, datorită contribuţiei relativ minore a metabolismului la eliminarea globală a dalbavancinei, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase prin inhibarea sau inducţia metabolizării dalbavancinei. Hidroxi-dalbavancina şi manozil aglicona au indicat o activitate antibacteriană semnificativ mai redusă în comparaţie cu dalbavancina.

În urma administrării unei doze unice de 1.000 mg la subiecţi sănătoşi, din doza de dalbavancină administrată în urină s-a excretat în medie 19% până la 33% sub formă de dalbavancină şi 8% până la 12% sub forma metabolitului hidroxi-dalbavancină. Aproximativ 20% din doza administrată a fost excretată în fecale.

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 28 de subiecţi adulți cu diverse grade de insuficienţă renală şi la 15 subiecţi de control corespunzători, care prezentau o funcţie renală normală. În urma administrării unei doze unice de 500 mg sau 1.000 mg de dalbavancină, clearance-ul plasmatic mediu (CLT) a fost redus cu 11%, 35% şi, respectiv, 47% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (CLCR 50-79 ml/min), moderată (CLCR 30-49 ml/min) şi, respectiv, severă (CLCR < 30 ml/min), în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. ASC medie în cazul subiecţilor cu un clearance al creatininei < 30 ml/min a fost de aproximativ două ori mai mare. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a scăderii CLT plasmatice medii şi a creşterii asociate a ASC0-∞ observate în cadrul acestor studii farmacocinetice cu dalbavancină administrată la subiecţi cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica dalbavancinei la subiecţi cu boală renală în stadiu terminal, care urmează o schemă de dializă renală programată în mod regulat (de 3 ori pe săptămână) a fost similară farmacocineticii observate la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, mai puţin de 6% dintr-o doză administrată fiind eliminată după 3 ore de hemodializă. Pentru instrucţiuni privind administrarea dozelor la subiecţi adulți cu insuficienţă renală, consultaţi pct. 4.2.

Nu sunt disponibile date despre farmacocinetică observate la pacienți copii și adolescenți cu insuficiență renală severă. ASC medie preconizată a dalbavancinei pentru subiecți copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (CLCR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) a fost cu aproximativ 13-30% mai mare în comparație cu pacienții copii și adolescenți cu funcție renală normală, tratați cu aceeași doză, pe baza unor modele farmacocinetice populaţionale.

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 17 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă şi comparată cu farmacocinetica la 9 subiecţi sănătoşi corespunzători cu funcţie hepatică normală. ASC medie nu s-a modificat la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală; totuşi, ASC medie a scăzut cu 28% şi, respectiv, 31% la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Cauza și semnificația clinică a expunerii scăzute la subiecții cu insuficiență hepatică moderată până la severă nu sunt cunoscute. Pentru instrucţiuni privind administrarea dozelor la subiecţi cu insuficienţă hepatică, consultaţi pct. 4.2.

Nu s-au observat diferenţe clinice semnificative legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica dalbavancinei la subiecţii sănătoşi sau la pacienţii cu infecţii. Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de sex.

Farmacocinetica dalbavancinei nu a fost modificată în mod semnificativ în funcţie de vârstă; astfel, ajustarea dozei nu este necesară în funcţie de vârstă (vezi pct. 4.2). Experienţa cu dalbavancină la vârstnici este limitată: 276 de pacienţi cu vârsta ≥ 75 de ani au fost incluşi în studiile clinice de fază 2/3, din care 173 au urmat tratament cu dalbavancină. În studiile clinice au fost incluşi pacienţi cu vârsta de până la 93 de ani.

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 218 pacienți copii și adolescenți individuali [cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 17 ani, inclusiv un nou-născut prematur (vârsta gestațională de 36 de săptămâni; n = 1) și nou-născuți la termen (vârsta gestațională între 37 și 40 de săptămâni; n = 6)] cu un clearance al creatininei de cel puțin 30 ml/min/1,73 m2. Nu sunt disponibile informații suficiente pentru a evalua expunerea la dalbavancină la pacienți copii și adolescenți cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2. Valoarea ASC0-120h plasmatice preconizate prin modelare pentru dalbavancină la nou-născuții prematuri în momentul nașterii (vârsta gestațională între 26 de săptămâni și < 37 de săptămâni) a fost de aproximativ 60% din cea a pacienților adulți.

Tabelul 3.

Parametrii farmacocinetici medii simulați (SD) ai dalbavancinei pentru copii și adolescenți și adulți utilizând analiza farmacocinetică populațională1 Nou- Nou- Sugar mic Sugar Copil mic Copil Adolescent Adult

Parametru născut născut la

prematur termen VG 26-- 1 lună - 3 luni - 2 ani - 6 ani - 12 ani - > = 18 ani

Interval Naștere - < 37 de < 3 luni < 2 ani < 6 ani < 12 ani < 18 ani

vârstă 1 lună săptămâni Doză 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 18 mg/kg 18 mg/kg 1 500 mg

Cmax (mg/l) 231 (89) 306 (130) 306 (130) 307 (130) 304 (130) 259 (110) 251 (110) 425 (100)

ASC0-120h 6 620 9 000 9 080 9 490 10 200 8 870 9 060 10 800 (mg*h/l) (2 000) (2 900) (3 000) (3 100) (3 200) (2 900) (3 100) (3 200) 1 Sursa: DAL-MS-02.

La toate grupele de vârstă pentru copii și adolescenți, procentul de pacienți care au atins obiectivele de farmacocinetică/farmacodinamică legate de activitatea medicamentului in vivo a fost de cel puțin 90% pentru CMI de până la 0,125 mg/l.

Toxicitatea dalbavancinei a fost evaluată după administrarea la şobolani şi câini a unor doze zilnice pe cale intravenoasă, pe durata unei perioade de până la 3 luni. Toxicitatea dependentă de doză a inclus probe histologice şi de chimie a serului prin care s-a evidenţiat afectare renală şi hepatică, scăderea valorilor parametrilor eritrocitari şi iritaţie la locul injecţiei. Exclusiv în cazul câinilor şi în funcţie de doza administrată, s-au observat reacţii legate de perfuzie, caracterizate prin inflamarea şi/sau înroşirea pielii (neasociate cu locul injecţiei), paloare a mucoaselor, salivare, vărsături, sedare şi uşoare scăderi ale tensiunii arteriale şi creşteri ale frecvenţei cardiace. Aceste reacţii legate de perfuzie au fost tranzitorii (s-au remis în decurs de o oră după administrarea dozei) şi au fost atribuite eliberării de histamină. Profilul toxicităţii dalbavancinei la şobolanii tineri a concordat cu cel observat anterior la şobolanii adulţi în cazul administrării aceloraşi doze (mg/kg/zi).

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat niciun efect teratogen. La şobolani, la expuneri de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea clinică, s-a semnalat scăderea fertilităţii şi o creştere a incidenţei letalităţii embrionare, scăderea greutăţii fătului şi a osificării scheletului şi creşterea mortalităţii neonatale. La iepuri, a survenit avort în legătură cu toxicitatea maternă la expuneri sub intervalul de dozaj terapeutic la oameni.

Nu s-au desfăşurat studii pe termen lung privind carcinogenicitatea. Dalbavancina nu a fost mutagenă sau clastogenă în cazul unei baterii de teste privind genotoxicitatea in vitro şi in vivo.

Manitol (E421)

Lactoză monohidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Soluţiile de clorură de sodiu pot cauza precipitare şi nu se pot utiliza pentru reconstituire sau diluare (vezi pct. 6.6).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau alte soluții intravenoase, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Pulbere uscată: 4 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul perioadei de utilizare a Xydalba a fost demonstrată atât pentru concentratul reconstituit, cât şi pentru soluţia diluată pentru 48 de ore sau la temperaturi sub 25°C. Stabilitatea totală în timpul perioadei de utilizare de la reconstituire până la administrare nu trebuie să depăşească 48 de ore.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul perioadei de utilizare, anterior utilizării, constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi între 2-8°C, decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. A nu se congela.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de unică folosinţă din sticlă de tip I, de 48 ml, cu dop din cauciuc elastomeric şi sigiliu detaşabil de culoare verde.

Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.

Xydalba trebuie reconstituit cu apă sterilă pentru injecţii şi, ulterior, diluat cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Flacoanele de Xydalba sunt exclusiv de unică folosinţă.

Pentru reconstituirea şi diluarea Xydalba trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică. 1. Conţinutul fiecărui flacon trebuie reconstituit adăugând lent 25 ml de apă pentru injecţii. 2. A nu se agita. Pentru a evita formarea spumei, alternaţi între rotirea lentă şi răsturnarea flaconului până la dizolvarea completă a conţinutului acestuia. Timpul de reconstituire poate fi de până la 5 minute.

3. Concentratul reconstituit în flacon conţine dalbavancină 20 mg/ml. 4. Concentratul reconstituit trebuie să fie o soluţie transparentă, incoloră până la galbenă, fără particule vizibile. 5. Concentratul reconstituit trebuie apoi diluat cu soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). 6. Pentru a dilua concentratul reconstituit, volumul adecvat de concentrat din concentratul de 20 mg/ml trebuie transferat din flacon într-o pungă sau sticlă pentru perfuzie intravenoasă, care conţine soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). De exemplu: 25 ml de concentrat conţine dalbavancină 500 mg.

7. După diluare, soluţia perfuzabilă trebuie să aibă o concentraţie finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml 8. Soluţia perfuzabilă trebuie să fie transparentă, incoloră până la galbenă, fără particule vizibile. 9. Dacă se observă prezenţa unor particule sau o decolorare a soluţiei, aceasta trebuie eliminată.

Xydalba nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau soluţii intravenoase. Soluţiile care conţin clorură de sodiu pot cauza precipitare şi NU trebuie utilizate pentru reconstituire sau diluare. Compatibilitatea concentratului reconstituit de Xydalba a fost stabilită exclusiv în raport cu soluția perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Dacă se utilizează o linie intravenoasă comună pentru administrarea altor medicamente, suplimentar față de Xydalba, linia trebuie spălată înainte și după fiecare perfuzie de Xydalba cu glucoză 5%, soluție perfuzabilă.

Utilizare la copii și adolescenți

Pentru pacienții copii și adolescenți, doza de Xydalba va varia în funcție de vârsta și de greutatea copilului, până la maximum 1 500 mg. Se transferă doza necesară de soluție de dalbavancină reconstituită, în conformitate cu instrucțiunile de mai sus, în funcție de greutatea copilului, din flacon într-o pungă sau sticlă pentru perfuzie intravenoasă, care conține soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Soluția diluată trebuie să aibă o concentrație finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml.

Tabelul 4 de mai jos oferă informații pentru prepararea unei soluții perfuzabile cu o concentrație finală de 2 mg/ml sau 5 mg/ml (suficientă pentru majoritatea schemelor terapeutice), care trebuie administrată cu ajutorul unui injectomat, pentru a atinge o doză de 22,5 mg/kg la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 12 luni și greutatea între 3 și 12 kg. Pot fi preparate concentrații alternative, însă trebuie să fie asigurat un interval al concentrației finale de 1 mg/ml până la 5 mg/ml de dalbavancină. Consultați Tabelul 4 pentru a confirma calculele. Valorile afișate sunt aproximative. Rețineți că tabelul NU include toate dozele calculate posibile pentru fiecare grupă de vârstă, însă poate fi utilizat pentru a estima volumul aproximativ, pentru a verifica calculul.

Tabelul 4. Prepararea Xydalba (concentrație finală a perfuziei de 2 mg/ml sau 5 mg/ml, care trebuie administrată cu ajutorul unui injectomat) la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 12 luni (doză de 22,5 mg/kg) Greutate Doză (mg) Volumul soluției Volumul de Concentrația Volumul total pacient (kg) de atins de dalbavancină solvent - soluție finală a soluției dozat cu ajutorul 22,5 mg/kg reconstituită perfuzabilă de de dalbavancină injectomatului (ml) (20 mg/ml) care glucoză pentru perfuzie trebuie extras din 50 mg/ml (5%) flacon (ml) de adăugat pentru amestecare (ml) 3 67,5 33,8 4 90,0 45,0 5 112,5 56,3 10 ml 90 ml 2 mg/ml 6 135,0 67,5 7 157,5 78,8 8 180,0 90,0 9 202,5 40,5 10 225,0 45,0 20 ml 60 ml 5 mg/ml 147,5 49,5 12 270,0 54,0 Eliminare

Eliminaţi orice cantitate de soluţie reconstituită care rămâne neutilizată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße 67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/14/986/001

Data primei autorizări: 19 februarie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 05 decembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.