XOLAIR 300mg soluție injectabilă prospect medicament

Xolair 150 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Xolair 300 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Xolair 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Xolair 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Xolair 150 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine 150 mg de omalizumab* în 1 ml soluție.

Xolair 300 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține 300 mg de omalizumab* în 2 ml soluție.

Xolair 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare stilou injector preumplut conține 150 mg de omalizumab* în 1 ml soluție.

Xolair 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare stilou injector preumplut conține 300 mg de omalizumab* în 2 ml soluție.

*Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat produs pe o linie de celule mamifere din ovar de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecție)

Soluţie transparentă până la puţin opalescentă, incoloră până la galben-maroniu deschis.

Astm alergic

Xolair este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta cuprinsă între 6 până la < de 12 ani).

Tratamentul cu Xolair trebuie avut în vedere numai la pacienţii cu astm bronşic mediat cu certitudine de IgE (imunoglobulină E) (vezi pct. 4.2).

Xolair este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic la pacienţii cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi care au funcţia pulmonară redusă (FEV1 <80%), precum şi simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruşte în timpul nopţii şi care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta 2 cu acţiune de lungă durată.

Copii (cu vârsta între 6 şi <12 ani)

Xolair este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului astmului bronşic la pacienţii cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer şi simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruşte în timpul nopţii şi care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta 2 cu acţiune de lungă durată.

Rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

Xolair este indicat ca terapie adjuvantă, în asociere cu corticosteroizi cu administrare intranazală (CSIN), în tratamentul adulților (cu vârsta de 18 ani și peste) cu RSCcPN severă la care terapia cu

CSIN nu asigură controlul adecvat al bolii.

Urticarie spontană cronică (USC)

Xolair este indicat ca tratament adjuvant al urticariei spontane cronice la pacienţi adulţi şi adolescenţi (12 ani şi peste această vârstă), cu răspuns neadecvat la tratamentul cu antihistaminice H1.

Tratamentul trebuie iniţiat de către medici calificaţi în diagnosticarea şi tratamentul astmului bronşic sever persistent, rinosinuzitei cronice cu polipoză nazală (RSCcPN) sau urticariei spontane cronice.

Astm alergic și rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

Stabilirea dozei pentru astmul alergic și RSCcPN urmează aceleași principii de dozare. Doza şi frecvenţa administrării adecvate de omalizumab pentru aceste afecțiuni sunt stabilite în funcţie de cantitatea iniţială de IgE (UI/ml), determinată înainte de începerea tratamentului, şi greutatea corporală (kg). Înainte de administrarea dozei iniţiale, pacienţilor trebuie să li se determine concentraţia IgE prin orice determinare uzuală a IgE totale serice, pentru stabilirea dozei. Pe baza acestor determinări, pentru fiecare administrare pot fi necesare 75 până la 600 mg de omalizumab, administrate fracţionat în 1 până la 4 injectări.

Este puţin probabil ca pacienţii cu astm alergic, cu concentraţia IgE inițială mai mică de 76 UI/ml să obţină beneficii terapeutice (vezi pct. 5.1). Înaintea iniţierii terapiei, medicii care prescriu acest medicament trebuie să se asigure că pacienţii adulţi şi adolescenţi, cu valori ale concentraţiei IgE mai mici de 76 UI/ml şi copii (cu vârsta de la 6 până la <12 ani) cu valori ale concentraţiei IgE mai mici de 200 UI/ml prezintă reactivitate certă (RAST) in vitro la un alergen permanent.

În Tabelul 1 puteţi vedea o schemă de conversie, iar Tabelele 2 şi 3 prezintă schemele privind determinarea dozei.

Omalizumab nu trebuie administrat pacienţilor care, înainte de începerea tratamentului, prezintă valori ale concentraţiei plasmatice de IgE sau ale greutăţii corporale, exprimate în kilograme, în afara limitelor din tabelul de dozare.

Doza maximă recomandată este de 600 mg omalizumab la fiecare două săptămâni.

Tabelul 1 Conversia dozei din mg în număr de seringi/stilouri injectoare preumplute*, număr de injectări** şi volum total de injectat pentru fiecare administrare

Doză (mg) Număr de seringi/stilouri injectoare* Număr de Volum total de injecţii injectat (ml) 75 mg 150 mg 300 mg* 75 0 ,5 150 0 ,0 225 1 2 1,5 300 0 0 2,0 375 2,5 450 0 2 3,0 525 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0

*Xolair 300 mg seringă preumplută și toate concentrațiile Xolair stilou injector preumplut nu sunt indicate utilizării de către pacienții cu vârsta <12 ani.

**Acest tabel reprezintă numărul minim de injecții pentru pacienți, însă există alte asocieri posibile de seringă/stilou injector pentru obținerea dozei dorite.

Tabelul 2 ADMINISTRAREA LA FIECARE 4 SĂPTĂMÂNI. Dozele de omalizumab (miligrame per doză) administrate prin injectare subcutanată la fiecare 4 săptămâni Greutate corporală (kg)

Concen-traţie iniţială

IgE 20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125-(UI/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 >100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 >200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 >300-400 225 225 300 450 450 450 600 600 >400-500 225 300 450 450 600 600 >500-600 300 300 450 600 600 >600-700 300 450 600 >700-800 >800-900 ADMINISTRARE LA FIECARE 2 SĂPTĂMÂNI >900- VEZI TABEL 3 >00-

*Greutatea corporală sub 30 kg nu a fost studiată în studiul pivot pentru RSCcPN.

Tabelul 3 ADMINISTRAREA LA FIECARE 2 SĂPTĂMÂNI. Dozele de omalizumab (miligrame per doză) administrate prin injectare subcutanată la fiecare 2 săptămâni Greutate corporală (kg)

Concen-traţie iniţială

IgE 20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125-(UI/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 30-100 ADMINISTRARE LA FIECARE 4 SĂPTĂMÂNI >100-200 VEZI TABEL 2 >200-300 375 >300-400 450 525 >400-500 375 375 525 600 >500-600 375 450 450 600 >600-700 225 375 450 450 525 >700-800 225 225 300 375 450 450 525 600 >800-900 225 225 300 375 450 525 600 >900- 225 300 375 450 525 600 >00- 225 300 375 450 600 >00- 300 300 450 525 600 Date insuficiente pentru a recomanda o 00 doză >00- 300 375 450 525 1 300 >1 300- 300 375 525 600 1 500

*Greutatea corporală sub 30 kg nu a fost studiată în studiul pivot pentru RSCcPN.

Durata tratamentului, monitorizare şi ajustări ale dozei

Astm alergic

Xolair este destinat tratamentului de lungă durată. Studiile clinice au demonstrat că durează cel puţin 12-16 săptămâni ca tratamentul să-şi dovedească eficacitatea. La 16 săptămâni de la începerea tratamentului cu Xolair, pacienţii trebuie evaluaţi de către medicii acestora, pentru determinarea eficacităţii tratamentului, înaintea administrării unor injecţii suplimentare. Decizia de continuare a tratamentului după 16 săptămâni sau ulterior trebuie să fie argumentată de observarea unei îmbunătăţiri semnificative în ceea ce priveşte controlul general al astmului bronşic (vezi pct. 5.1;

Evaluarea generală de către medic a eficacităţii tratamentului).

Rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

În studiile clinice pentru RSCcPN, au fost observate modificări ale scorului privind polipii nazali (SPN) și ale scorului privind congestia nazală (SCN) la 4 săptămâni. Necesitatea continuării terapiei trebuie reevaluată periodic în funcție de severitatea bolii pacientului și de nivelul de control al bolii.

Astm alergic și rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

Întreruperea tratamentului conduce, în general, la recurenţa concentraţiilor crescute de IgE libere şi a simptomelor asociate. Concentraţiile totale ale IgE cresc în timpul tratamentului şi rămân crescute timp de până la un an de la întreruperea acestuia. Prin urmare, o nouă determinare a concentraţiilor de

IgE în timpul tratamentului nu poate fi utilizată ca indicator pentru determinarea dozelor.

Determinarea dozelor în cazul întreruperii tratamentului pe timp de mai puţin de un an trebuie să se bazeze pe concentraţiile plasmatice ale IgE obţinute la determinarea iniţială a dozei. Concentraţiile serice totale ale IgE pot fi determinate din nou pentru stabilirea dozei, dacă tratamentul a fost întrerupt timp de un an sau mai mult.

Dozele trebuie ajustate în cazul unor modificări semnificative ale greutăţii corporale (vezi Tabelele 2 şi 3).

Urticarie spontană cronică (USC)

Doza recomandată este de 300 mg, administrată prin injectare subcutanată, la intervale de patru săptămâni. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 300 mg sau sub forma a două injecții subcutanate a 150 mg.

Medicilor prescriptori li se recomandă să evalueze periodic necesitatea continuării tratamentului.

Experienţa din studiile clinice privind tratamentul de lungă durată pentru această indicaţie este descrisă la pct. 5.1.

Datele disponibile privind administrarea omalizumab la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt limitate, dar nu există nicio dovadă că pacienţii vârstnici necesită o doză diferită faţă de pacienţii adulţi tineri.

Nu au fost efectuate studii privind efectul funcţiei renale sau hepatice afectate asupra farmacocineticii omalizumabului. Din cauza faptului că clearance-ul omalizumabului la doze clinice este dominat de sistemul reticulo-endotelial (SRE), este improbabil ca acesta să fie modificat de insuficienţa renală sau hepatică. Deoarece nu se recomandă o anumită ajustare a dozei pentru aceşti pacienţi, omalizumab trebuie administrat cu precauţie (vezi pct. 4.4).

În astmul alergic, siguranţa şi eficacitatea omalizumab la pacienţii copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

În RSCcPN, siguranța și eficacitatea omalizumab la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

În USC, siguranţa şi eficacitatea omalizumab la pacienţii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Doar pentru administrare subcutanată. Omalizumab nu trebuie administrat pe cale intravenoasă sau intramusculară.

Xolair 300 mg seringă preumplută și toate concentrațiile Xolair stilou injector preumplut nu sunt indicate utilizării de către pacienții cu vârsta <12 ani. Xolair 75 mg seringă preumplută și Xolair 150 mg seringă preumplută pot fi utilizate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani cu astm alergic.

Dacă este nevoie de mai mult de o injecție pentru a obține doza necesară, injecțiile trebuie administrate în două sau mai multe locuri de injectare (Tabelul 1).

Pacienții fără antecedente cunoscute de anafilaxie își pot autoadministra Xolair sau medicamentul le poate fi administrat de un aparținător, începând cu doza a patra, dacă un medic stabilește că acest lucru este adecvat (vezi pct. 4.4). Pacientul sau aparținătorul trebuie să fi fost instruit anterior cu privire la tehnica corectă de injectare și la recunoașterea primelor semne și simptome ale reacțiilor adverse grave.

Pacienții sau aparținătorii trebuie instruiți să administreze cantitatea întreagă de Xolair în conformitate cu instrucțiunile de utilizare furnizate în prospect.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Omalizumab nu este indicat pentru tratamentul crizelor acute de astm bronşic, bronhospasmului acut sau stării de rău astmatic.

Omalizumab nu a fost studiat la pacienţii cu sindrom hiperimunoglobulinic E sau aspergiloză bronhopulmonară alergică sau pentru profilaxia reacţiilor anafilactice, inclusiv a celor provocate de alergeni alimentari, dermatită atopică sau rinită alergică. Omalizumab nu este indicat pentru tratamentul acestor afecţiuni.

Tratamentul cu omalizumab nu a fost studiat la pacienţii cu tulburări autoimune, condiţii mediate de complexe imune sau cu insuficienţă renală sau hepatică pre-existente (vezi pct. 4.2). Se recomandă prudenţă atunci când omalizumab este administrat la aceste populaţii de pacienţi.

După începerea tratamentului cu omalizumab, nu se recomandă întreruperea bruscă a corticosteroizilor administraţi sistemic sau inhalator în astmul alergic sau RSCcPN. Reducerea dozei de corticosteroizi trebuie efectuată sub supravegherea directă a unui medic şi poate fi necesar ca aceasta să fie efectuată gradat.

Reacţii alergice de tip I

Pot apărea reacţii alergice locale sau sistemice de tip I, inclusiv anafilaxie şi şoc anafilactic, în momentul administrării omalizumab, chiar după o lungă durată de tratament. Totuși, majoritatea acestor reacţii au apărut în interval de 2 ore de la prima şi următoarele injectări de omalizumab, dar unele au apărut după 2 ore şi chiar după mai mult de 24 ore de la injectare. Cele mai multe reacții anafilactice au apărut după administrarea primelor 3 doze de omalizumab. Prin urmare, primele 3 doze trebuie administrate fie de către un profesionist din domeniul sănătății, fie sub supravegherea acestuia.

Antecedentele de anafilaxie care nu sunt asociate cu administrarea omalizumab pot constitui un factor de risc pentru apariția anafilaxiei în urma administrării de omalizumab. De aceea, pentru pacienții cu antecedente cunoscute de anafilaxie, omalizumab trebuie administrat de un profesionist din domeniul sănătății, care trebuie să aibă disponibile pentru utilizare, imediat după administrarea de omalizumab, medicamente pentru tratamentul reacţiilor anafilactice. Dacă apar o reacție anafilactică sau alte reacții alergice grave, administrarea de omalizumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratament adecvat. Pacienţii trebuie informaţi că sunt posibile reacţii de acest tip şi, în cazul apariţiei reacţiilor alergice, trebuie solicitată îngrijire medicală promptă.

Au fost detectaţi anticorpi la omalizumab la un număr mic de pacienţi în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). Relevanţa clinică a anticorpilor anti-omalizumab nu este bine înţeleasă.

Boala serului

Boala serului şi reacţii asemănătoare bolii serului, care sunt reacţii alergice de tip III întârziate, au fost observate la pacienţii trataţi cu anticorpi monoclonali umanizaţi, din care face parte omalizumab.

Mecanismul fiziopatologic sugerat include formarea şi depunerea de complexe imune datorită dezvoltării de anticorpi împotriva omalizumab. De obicei, debutul a avut loc la 1-5 zile de la administrarea primei injecţii sau a injecţiilor ulterioare, şi după un tratament de lungă durată.

Simptomele care sugerează boala serului includ artrită/artralgii, erupţii cutanate (urticarie sau alte forme), febră şi limfadenopatie. Antihistaminicele şi corticosteroizii pot fi utili pentru prevenirea sau tratarea acestei afecţiuni, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice simptome suspectate.

Sindromul Churg-Strauss şi sindromul hipereozinofilic

Rar, pacienţii cu astm bronşic sever pot prezenta sindrom hipereozinofilic sistemic sau vasculită granulomatoasă eozinofilică alergică (Sindrom Churg-Strauss), ambele fiind de obicei tratate cu corticosteroizi cu administrare sistemică.

În cazuri rare, pacienţii trataţi cu medicamente antiasmatice, inclusiv omalizumab, pot prezenta sau dezvolta eozinofilie sistemică şi vasculită. Aceste evenimente sunt frecvent asociate cu reducerea tratamentului cu corticosteroizi administraţi oral.

La aceşti pacienţi, medicul trebuie să fie atent la apariţia eozinofiliei marcate, erupţiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale, complicaţiilor cardiace şi/sau neuropatiei.

În toate cazurile severe ale tulburărilor sistemului imunitar menţionate mai sus trebuie avută în vedere întreruperea administrării omalizumab.

Infestări parazitare (helminţi)

IgE pot fi implicate în răspunsul imunitar în cazul unor infestări helmintice. Un studiu placebo controlat la pacienţii alergici, cu risc crescut cronic de infestare helmintică, a demonstrat o uşoară creştere a proporţiei de infestare la asocierea omalizumab, deşi durata, severitatea şi răspunsul la tratament ale infestărilor au fost nemodificate. Proporţia de infestare helmintică în programul clinic general, care nu a fost conceput pentru detectarea acestor infestări, a fost mai mică de 1 la 00 pacienţi. Cu toate acestea, este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de infestări helmintice, în special în cazul călătoriilor în zone în care infestările helmintice sunt endemice. În cazul în care pacienţii nu răspund la tratamentul anti-helmintic recomandat, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu omalizumab.

Persoane sensibile la contactul cu latexul (seringă preumplută)

Capacul acului seringii preumplute conţine un derivat de latex cauciuc natural. Nu a fost depistat latex cauciuc natural în capacul acului. Cu toate acestea, nu a fost studiată utilizarea Xolair soluţie injectabilă în seringă preumplută la persoanele sensibile la latex, prin urmare există un risc potenţial de reacţii de hipersensibilitate care nu pot fi excluse complet.

Deoarece IgE poate fi implicată în răspunsul imunologic la anumite infestări helmintice, omalizumab poate reduce indirect eficacitatea medicamentelor administrate pentru tratarea infestărilor helmintice sau a altor infestări parazitice (vezi pct. 4.4).

Enzimele citocromului P450, pompele de eflux şi mecanismele de legare a proteinelor nu sunt implicate în clearance-ul omalizumab; de aceea, potenţialul interacţiunilor este mic. Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune ale omalizumab cu medicamente sau vaccinuri. Nu există motive farmacologice pe baza cărora să se presupună că medicamentele prescrise uzual, utilizate pentru tratamentul astmului bronşic, RSCcPN sau USC, vor interacţiona cu omalizumab.

Astm alergic

În studiile clinice, omalizumab a fost frecvent utilizat în asociere cu corticosteroizi inhalatori şi orali, agonişti beta inhalatori cu acţiune de scurtă durată şi cu acţiune de lungă durată, modificatori de leucotriene, teofiline şi antihistaminice orale. Nu au existat indicii că siguranţa omalizumab a fost modificată de aceste medicamente utilizate frecvent pentru tratamentul astmului bronşic. Există date limitate privind utilizarea omalizumab în asociere cu imunoterapie specifică (tratament de hiposensibilizare). În cadrul unui studiu clinic în care omalizumab a fost administrat concomitent cu imunoterapie, s-a stabilit că siguranţa şi eficacitatea privind utilizarea omalizumab cu imunoterapia specifică nu sunt diferite faţă de administrarea omalizumab în monoterapie.

Rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

În studiile clinice, omalizumab a fost utilizat în asociere cu spray imtranazal cu mometazonă conform protocolului. Alte medicamente administrate concomitent, utilizate frecvent, au inclus alți corticosteroizi cu administrare intranazală, bronhodilatori, antihistaminice, antagoniști ai receptorilor de leukotriene, adrenergice/simpatomimetice și anestezice nazale cu administrare locală. Nu a existat nicio indicație conform căreia siguranța omalizumab a fost modificată în urma utilizării concomitente a acestor medicamente frecvent folosite.

Urticarie spontană cronică (USC)

În studiile clinice cu USC, omalizumab a fost utilizat în asociere cu antihistaminice (anti-H1, anti-H2) şi antagonişti ai receptorilor de leukotriene (LTRAs). Nu au existat dovezi conform cărora siguranţa omalizumab a fost modificată când acesta a fost utilizat împreună cu aceste medicamente, în ce priveşte profilul cunoscut de siguranţă în astmul alergic. În plus, o analiză a farmacocineticii nu a evidenţiat niciun efect relevant al antihistaminicelor H2 şi LTRAs asupra farmacocineticii omalizumabului (vezi pct. 5.2).

Studiile clinice privind USC au inclus câţiva pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 17 ani, cărora li s-a administrat omalizumab împreună cu antihistaminice (anti-H1, anti-H2) şi LTRAs. Nu au fost efectuate studii la copiii cu vârsta sub 12 ani.

Un volum moderat de date privind femeile gravide (între 300 și 00 rezultate ale sarcinilor), pe baza registrului de sarcini și raportărilor spontane de după punerea pe piață, nu evidențiază toxicitate care să determine malformații sau toxicitate fetală/neonatală. Un studiu prospectiv de înregistrare privind sarcina (EXPECT), efectuat la 250 femei gravide cu astm bronșic, expuse la omalizumab, a evidențiat faptul că prevalența anomaliilor congenitale majore a fost similară (8,1% comparativ cu 8,9%) între

EXPECT și pacienți cu boală similară (astm bronșic moderat și sever). Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale studiului, inclusiv eșantionul redus de participanți și design-ul nerandomizat.

Omalizumab traversează bariera placentară. Cu toate acestea, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare nici directe, nici indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Omalizumab a fost asociat cu scăderea, dependentă de vârstă a plachetelor sanguine la primatele non-umane, cu o sensibilitate relativ crescută la animalele tinere (vezi pct. 5.3).

Dacă este clinic necesar, utilizarea omalizumab poate fi avută în vedere în timpul sarcinii.

Imunoglobulinele G (IgGs) sunt prezente în laptele uman și, prin urmare, se anticipează că omalizumab va fi prezent în laptele uman. Datele la primate altele decât oameni au evidenţiat excreţia omalizumab în lapte (vezi pct. 5.3).

Studiul EXPECT, care a inclus 154 sugari care au fost expuși la omalizumab în timpul sarcinii și pe durata alăptării, nu a evidențiat efecte adverse asupra sugarului alăptat. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale studiului, inclusiv eșantionul redus de participanți și design-ul nerandomizat.

Administrate oral, proteinele imunoglobulină G sunt supuse proteolizei intestinale și au nivel redus de biodisponibilitate. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați. Ca urmare, dacă este clinic necesar, utilizarea omalizumab poate fi avută în vedere în timpul alăptării.

Nu există date privind fertilitatea la om pentru omalizumab. În studiile non-clinice, special concepute, privind fertilitatea, la primate altele decât oameni, inclusiv studiile referitoare la împerechere, nu s-au observat afectarea fertilităţii la masculi sau femele, după administrarea de doze repetate la niveluri de dozare de până la 75 mg/kg. Suplimentar, nu au fost observate efecte de genotoxicitate în cadrul unui studiu non-clinic, separat, privind genotoxicitatea.

Omalizumab nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Astm alergic și rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

În timpul studiilor clinice privind astmul alergic la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost cefaleea și reacţiile la locul injectării, incluzând durere la locul injectării, inflamaţie, eritem, prurit. În studiile clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < de 12 ani, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au inclus cefalee, pirexie şi dureri în regiunea abdominală superioară. Majoritatea acestor reacţii au avut o severitate uşoară sau moderată.

În studii clinice la pacienți cu vârsta ≥18 ani cu RSCcPN, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, amețeală, artralgie, durere în partea superioară a abdomenului și reacții la locul de injectare.

Listă sub formă de tabel privind reacţiile adverse

Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse înregistrate în studiile clinice în întregul grup de siguranţă cu astm alergic și RSCcPN tratat cu Xolair, clasificate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/00) şi foarte rare (<1/10 000). Reacţiile raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4 Reacţii adverse în astmul alergic și RSCcPN

Mai puţin frecvente Faringită

Rare Infestări parazitare

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie idiopatică, incluzând cazuri severe

Rare Reacţie anafilactică, alte afecţiuni alergice grave, apariţia de anticorpi anti-omalizumab

Cu frecvenţă necunoscută Boala serului, poate include febră şi limfadenopatie

Frecvente Cefalee*

Mai puţin frecvente Sincopă, parestezie, somnolenţă, ameţeli#

Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică, eritem facial tranzitor

Mai puţin frecvente Bronhospasm alergic, tuse

Rare Edem laringian

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită granulomatoasă alergică (de exemplu sindrom Churg-

Strauss)

Frecvente Dureri în regiunea abdominală superioară**,#

Mai puţin frecvente Semne şi simptome dispeptice, diaree, greaţă

Mai puţin frecvente Fotosensibilitate, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Rare Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Alopecie

Frecvente Artralgie†

Rare Lupus eritematos sistemic (LES)

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie, edeme la nivelul articulaţiilor

Foarte frecvente Pirexie**

Frecvente Reacţii la locul injectării, precum inflamaţie, eritem, durere, prurit

Mai puţin frecvente Simptome asemănătoare gripei, edeme la nivelul braţelor, creşteri în greutate, fatigabilitate

*: Foarte frecvente la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < de 12 ani

**: La copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi < de 12 ani #: Frecvente în studiile privind polipoza nazală †: Cu frecvenţă necunoscută în studiile privind astmul alergic

Urticarie spontană cronică (CSU)

Siguranţa şi tolerabilitatea omalizumabului au fost investigate la administrarea dozelor de 75 mg, 150 mg şi 300 mg, la intervale de patru săptămâni, la 975 pacienţi cu USC, dintre care la 242 s-a administrat placebo. Per total, 733 pacienţi au fost trataţi cu omalizumab timp de până la 12 săptămâni şi 490 pacienţi au fost trataţi timp de până la 24 săptămâni. Dintre aceştia, 412 pacienţi au fost trataţi timp de până la 12 săptămâni, iar 333 pacienţi au fost trataţi timp de până la 24 săptămâni, cu administrarea unei doze de 300 mg.

Listă sub formă de tabel privind reacţiile adverse

Un tabel separat (Tabel 5) indică faptul că reacţiile adverse asociate indicaţiei USC care rezultă din diferenţele de dozare şi cele privind populaţiile de tratament (cu factori de risc semnificativ diferiţi, co-morbidităţi, medicaţii concomitente şi vârstă [de exemplu studiile privind astmul au inclus copii cu vârste de 6-12 ani]).

Tabelul 5 enumeră reacţiile adverse (evenimente care apar la ≥1% pacienţi din orice grup de tratament şi ≥2% mai frecvent la orice grup de tratament cu omalizumab decât la administrarea placebo (după o analiză medicală)), raportate la administrarea a 300 mg în cadrul a trei studii centralizate, de fază III.

Reacţiile adverse prezentate sunt împărţite în două grupe: cele identificate în perioada de tratament de 12 săptămâni şi cele identificate în perioada de tratament de 24 săptămâni.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente reacţii menţionate mai întâi. Categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii adverse se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 5 Reacţii adverse din baza de date de siguranţă centralizată privind USC (ziua 1 până la săptămâna 24) la administrarea omalizumab 300 mg

Omalizumab studiile 1, 2 şi 3 centralizate Categoria de frecvenţă 12 săptămâni

Placebo N=242 300 mg N=412

Sinuzită 5 (2,1%) 20 (4,9%) Frecvente

Cefalee 7 (2,9%) 25 (6,1%) Frecvente

Artralgie 1 (0,4%) 12 (2,9%) Frecvente

Reacţie la locul de 2 (0,8%) 11 (2,7%) Frecvente administrare*

Omalizumab studiile 1 şi 3 centralizate Categoria de frecvenţă 24 săptămâni

Placebo N=163 300 mg N=333

Infecţie a căilor 5 (3,1%) 19 (5,7%) Frecvente respiratorii superioare

* Deşi nu se evidenţiază o diferenţă de 2% comparativ cu placebo, au fost incluse reacţiile la locul de administrare deoarece toate cazurile au fost evaluate prin prisma cauzei asociate tratametului studiat.

În cadrul unui studiu desfășurat pe parcursul a 48 săptămâni, la 81 de pacienți cu UCS s-a administrat omalizumab 300 mg la intervale de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Profilul de siguranță al utilizării pe termen lung a fost similar profilului de siguranță observat în cadrul studiilor desfășurate pe o perioadă de 24 săptămâni pentru indicația UCS.

Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.4.

În timpul studiilor clinice, reacţiile anafilactice au fost rare. Totuşi, datele de după punerea pe piaţă în urma unei cercetări cumulate în baza de date de siguranţă au evidenţiat un total de 898 cazuri de anafilaxie. Pe baza unei expuneri estimate de 566 923 pacienţi ani, aceasta a determinat o rată de raportare de aproximativ 0,20%.

Evenimente arteriale tromboembolice (EAT)

În cadrul studiilor clinice controlate şi în timpul analizelor intermediare ale unui studiu observaţional s-a observat un dezechilibru numeric al EAT. Definiţia obiectivului compus reprezentat de EAT a inclus accidentul vascular cerebral, atacul ischemic tranzitoriu, infarctul miocardic, angina instabilă şi decesul din cauze cardiovasculare (inclusiv deces din cauze necunoscute). În cadrul analizei finale a studiului observaţional, rata EAT per 00 pacienţi ani a fost de 7,52 (115/15 286 pacienţi ani) pentru pacienţii trataţi cu Xolair şi de 5,12 (51/9 963 pacienţi ani) pentru pacienţii din grupul de control. În cadrul unei analize multivariate care a verificat factorii iniţiali de risc cardiovascular, raportul de risc a fost de 1,32 (interval de încredere 95%, 0,91-1,91). În cadrul unei analize separate a studiilor clinice centralizate, care a inclus toate studiile clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu durata de 8 sau mai multe săptămâni, rata EAT per 00 pacienţi ani a fost de 2,69 (5/1 856 pacienţi ani) pentru pacienţii trataţi cu Xolair şi de 2,38 (4/1 680 pacienţi ani) pentru pacienţii trataţi cu placebo (raport incidenţă 1,13, interval de încredere 95%, 0,24-5,71).

În studiile clinice, câţiva pacienţi au avut numărul de trombocite sub limita inferioară a intervalului valorilor normale. După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri izolate de trombocitopenie idiopatică, incluzând cazuri severe.

Infestări parazitare

Un studiu placebo controlat la pacienţii alergici, cu risc crescut, cronic de infestare helmintică, a demonstrat o uşoară creştere a proporţiei de infestări la asocierea omalizumab, care nu a fost semnificativă statistic. Durata, severitatea şi răspunsul la tratament ale infestărilor au fost nemodificate (vezi pct. 4.4).

Lupus eritematos sistemic

La pacienții cu astm bronșic moderat până la sever și USC au fost raportate cazuri de lupus eritematos sistemic (LES) în studiile clinice și experiența de după punerea pe piață. Patogenia LES nu este bine înțeleasă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a determinat doza maximă tolerată de Xolair. Pacienţilor li s-au administrat intravenos doze unice de până la 4 000 mg, fără evidenţierea de efecte toxice limitante de doză. Cea mai mare doză cumulată administrată pacienţilor a fost de 44 000 mg, pe o perioadă de 20 săptămâni şi această doză nu a produs niciun efect acut nedorit.

Dacă se suspectează un supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru detectarea oricăror semne sau simptome anormale. Trebuie găsit şi instituit un tratament medicamentos adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii, alte medicamente sistemice pentru afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii, codul ATC: R03DX05.

Astm alergic și rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat, obținut prin recombinare ADN care se leagă în mod selectiv de imunoglobulina umană E (IgE) și previne legarea IgE de FcRI (receptor IgE de mare afinitate) de bazofile şi mastocite, reducând astfel cantitatea de IgE libere, disponibilă pentru declanşarea cascadei alergice. Anticorpul este kappa IgG1 care conține regiuni-cadru umane împreună cu regiuni complementare de anticorp sursă murinic care se leagă de IgE.

Tratamentul subiecţilor atopici cu omalizumab a determinat scăderea numărului receptorilor FcRI (fenomen de down-regulation) de pe suprafaţa bazofilelor. Omalizumab inhibă inflamația mediată de

IgE, fapt evidențiat de numărul redus de eozinofile din sânge și țesuturi și de mediatorii inflamatorii diminuați, inclusiv IL-4, IL-5 și IL-13, prin celule care aparțin sau nu sistemului imunitar înnăscut si adaptativ.

Astm alergic

După stimularea cu un alergen, eliberarea histaminei in vitro din bazofilele izolate de la subiecţii trataţi cu omalizumab fost redusă cu aproximativ 90%, comparativ cu valorile obţinute înaintea tratamentului.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu astm alergic, concentraţiile serice ale IgE libere au fost reduse, în funcţie de doză, în prima oră după prima doză şi menţinute în intervalul dintre doze. La un an după întreruperea administrării omalizumab, concentraţiile IgE au revenit la valorile anterioare tratamentului, fără observarea unui rebound al concentraţiilor IgE după eliminarea medicamentului.

Rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

În studiile clinice la pacienții cu RSCcPN, tratamentul cu omalizumab a condus la o reducere a IgE plasmatice libere (aprox. 95%) și la o creștere a valorilor plasmatice totale ale IgE, la un nivel similar cu cel observat la pacienții cu astm alergic. Valorile plasmatice IgE totale au crescut din cauza formării complexelor omalizumab-IgE care au o rată mai lentă de eliminare comparativ cu IgE liber.

Urticarie spontană cronică (USC)

Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat, obținut prin recombinare ADN care se leagă în mod selectiv de imunoglobulina umană E (IgE) și scade valorile IgE liber. Anticorpul este kappa IgG1 care conține regiuni-cadru umane împreună cu regiuni complementare de anticorp sursă murinic care se leagă de IgE. Ulterior, activitatea receptorilor IgE (FcεRI) la nivel celular este scăzută. Nu se înţelege în întregime modul în care acest fapt duce la o ameliorare a simptomelor USC.

În studiile clinice la pacienţii cu USC, supresia maximă a IgE liber s-a observat la 3 zile de la administrarea primei doze subcutanate. După administrarea repetată a dozei la intervale de 4 săptămâni, concentraţiile plasmatice anterioare dozei ale IgE liber au rămas stabile între săptămânile 12 şi 24 de tratament. După întreruperea administrării omalizumab, concentraţiile IgE liber au crescut spre valorile concentraţiilor anterioare tratamentului într-o perioadă de urmărire de 16 săptămâni în care nu s-a administrat tratament.

Astm alergic

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta ≥12 ani

Eficacitatea şi siguranţa omalizumab au fost demonstrate într-un studiu de 28 săptămâni dublu orb, placebo controlat (studiul 1), care a implicat 419 pacienţi cu astm alergic sever, cu vârsta cuprinsă între 12-79 ani, care au avut funcţie pulmonară redusă (FEV1 estimat la 40-80%) şi control redus al simptomelor astmatice, în ciuda dozelor mari de corticosteroizi şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată, administraţi inhalator. Pacienţii eligibili au prezentat numeroase crize astmatice, care au necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi sau au fost spitalizaţi sau s-au prezentat la camera de gardă în ultimul an datorită crizelor severe de astm bronşic, în ciuda tratamentului continuu cu doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată, administraţi inhalator.

Omalizumab sau placebo s-au administrat subcutanat ca tratament adjuvant la tratamentul cu dipropionat de beclometazonă (sau echivalent) >00 micrograme şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată. Au fost permise tratamente de întreţinere cu corticosteroizi orali, teofilină şi modificatori de leucotriene (la 22%, 27%, respectiv la 35% dintre pacienţi).

Obiectivul principal a fost frecvenţa crizelor de astm bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi sistemici în cure. Omalizumab a redus frecvenţa crizelor de astm bronşc cu 19% (p = 0,153). Evaluări suplimentare, care au demonstrat semnificaţie statistică (p<0,05) în favoarea omalizumab, au inclus reducerea crizelor severe (când funcţia pulmonară a pacientului a fost redusă sub 60% din valoarea maximă proprie şi necesită corticosteroizi sistemici) şi a vizitelor de urgenţă din cauza astmului bronşic (cuprinzând spitalizări, prezentare la camera de gardă şi vizite neprogramate la doctor) precum şi îmbunătăţirea evaluării generale efectuate de către medic a eficacităţii tratamentului, calităţii vieţii asociată astmului (CVA), simptomelor astmului şi funcţiei pulmonare.

Într-o analiză de subgrup, probabilitatea de a obţine beneficii semnificative clinic cu omalizumab a fost mult mai mare la pacienţii cu concentraţii ale IgE totale ≥76 UI/ml înainte de tratament. La aceşti pacienţi din studiul 1, omalizumab a redus frecvenţa crizelor de astm bronşic cu 40% (p = 0,002). În plus, mai mulţi pacienţi din populaţia cu IgE totale ≥76 UI/ml din programul omalizumab pentru astmul bronşic sever au obţinut răspunsuri semnificative clinic. Tabelul 6 cuprinde rezultatele obţinute în cadrul populaţiei din studiul 1.

Tabelul 6 Rezultatele studiului 1 Întreaga populaţie a studiului 1 Omalizumab Placebo

N=209 N=210

Crizele de astm bronşic

Evaluare pe o perioadă de 0,74 0,92 28 săptămâni % reducere, valoare p pentru 19,4%, p = 0,153 raportul evaluării

Crize severe de astm bronşic

Evaluare pe o perioadă de 0,24 0,48 28 săptămâni % reducere, valoare p pentru 50,1%, p = 0,002 raportul evaluării

Vizite de urgenţă

Evaluare pe o perioadă de 0,24 0,43 28 săptămâni % reducere, valoare p pentru 43,9%, p = 0,038 raportul evaluării

Evaluarea generală de către medic % persoane care au răspuns* 60,5% 42,8%

Valoare p** <0,001

Îmbunătăţire CVA % de pacienţi cu îmbunătăţire ≥0,5 60,8% 47,8%

Valoare p 0,008

* Îmbunătăţire semnificativă sau control complet

** Valoare p a distribuţiei generale a evaluării

Studiul 2 a evaluat eficacitatea şi siguranţa omalizumab în cadrul unei populaţii de 312 persoane cu astm alergic sever care au corespuns cu populaţia din studiul 1. În acest studiu deschis, tratamentul cu omalizumab a condus la o reducere cu 61% a frecvenţei crizelor de astm bronşic semnificative clinic, comparativ numai cu tratamentul uzual pentru astm bronşic.

Patru mari studii suplimentare, de susţinere, placebo controlate, cu durata de 28 până la 52 săptămâni, la 1 722 adulţi şi adolescenţi (studiile 3, 4, 5, 6) au evaluat eficacitatea şi siguranţa omalizumab la pacienţii cu astm bronşic sever persistent. Majoritatea pacienţilor erau controlaţi inadecvat, dar au primit tratament concomitent pentru astm, într-o cantitate mai mică decât pacienţii din studiile 1 sau 2.

Studiile 3-5 au utilizat ca obiectiv principal crizele, în timp ce studiul 6 a evaluat în primul rând scăderea utilizării corticosteroizilor inhalatori.

În studiile 3, 4 şi 5, pacienţii trataţi cu omalizumab au prezentat o reducere a frecvenţei crizelor de astm bronşic cu 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p<0,001) şi 57,6% (p<0,001) comparativ cu placebo.

În studiul 6, un număr semnificativ mai mare de pacienţi cu astm alergic server, trataţi cu omalizumab, au putut să reducă doza de fluticazonă până la ≤500 micrograme pe zi fără afectarea controlului astmului (60,3%), comparativ cu grupul placebo (45,8%, p<0,05).

Scorurile privind calitatea vieţii au fost determinate utilizând chestionarul Juniper Asthma-related

Quality of Life. În cazul tuturor celor şase studii, s-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă statistic, faţă de începerea tratamentului, în ceea ce priveşte scorurile privind calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu omalizumab, comparativ cu grupul placebo sau cel de control.

Evaluarea generală de către medic a eficacităţii tratamentului:

Evaluarea generală de către medic a fost efectuată în cinci din studiile menţionate anterior, ca determinare generală a controlului astmului bronşic, fiind efectuată de către medicul curant. Medicul a putut lua în calcul PEF (fluxul expirator maxim), simptomele din timpul zilei şi al nopţii, utilizarea medicaţiei de salvare, spirometria şi crizele. În toate cele cinci studii, s-a considerat că un procent semnificativ mai mare din pacienţii trataţi cu omalizumab a înregistrat fie o îmbunătăţire marcată, fie un control complet al astmului, comparativ cu pacienţii cărora la s-a administrat placebo.

Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani <12 ani

Principalele dovezi care susţin siguranţa şi eficacitatea omalizumab la grupa de vârstă de la 6 la <12 ani provin dintr-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat (studiul 7).

Studiul 7 a fost un studiu placebo controlat care a inclus un subgrup specific de pacienţi (N=235), aşa cum este definit în această indicaţie, care au fost trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator cu doze mari (≥500 µg/zi echivalent fluticazonă) plus agonist beta cu acţiune de lungă durată.

Exacerbarea clinic semnificativă a fost definită drept o agravare a simptomelor de astm determinată clinic de investigator, care necesită dublarea dozei iniţiale de corticosteroizi administraţi inhalator timp de cel puţin 3 zile şi/sau tratament cu corticosteroizi sistemici de urgenţă (administraţi oral sau intravenos) timp de cel puţin 3 zile.

În grupul specific de pacienţi cărora li s-au administrat corticosteroizi administraţi inhalator cu doze mari, grupul căruia i s-a administrat omalizumab a prezentat o rată statistic semnificativ mai mică de exacerbări clinic semnificative ale astmului decât grupul căruia i s-a administrat placebo. La 24 săptămâni, diferenţa dintre ratele grupurilor de tratament a reprezentat o scădere cu 34% (raport rată 0,662, p = 0,047) la pacienţii care au primit omalizumab faţă de placebo. În cea de-a doua perioadă de tratament, dublu-orb, cu durata de 28 săptămâni, diferenţa dintre ratele înregistrate de grupurile de tratament a reprezentat o scădere de 63% (raport rată 0,37, p<0,001) pentru pacienţii care au primit omalizumab faţă de cei care au primit placebo.

În perioada de tratament dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni (inclusiv faza cu durată de 24 săptămâni cu administrare de steroizi în doză fixă şi faza cu durata de 28 săptămâni cu ajustare a dozei de steroizi), diferenţa dintre ratele înregistrate de grupurile de tratament a reprezentat o scădere relativă cu 50% (raport rată 0,504, p<0,001) a exacerbărilor la pacienţii cărora li s-a administrat omalizumab.

Grupul căruia i s-a administrat omalizumab a înregistrat scăderi mai mari ale terapiei de urgenţă cu beta-agonişti decât grupul placebo la finele perioadei de tratament de 52 săptămâni, deşi diferenţa dintre grupurile de tratament nu a fost statistic semnificativă. Pentru evaluarea globală a a eficacităţii tratamentului, la finele perioadei de tratament dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, în subgrupul de pacienţi cu afecţiune severă cărora li s-au adiministrat corticosteroizi administraţi inhalator cu doze mari plus agonişti beta cu acţiune de lungă durată, procentajul de pacienţi cu eficacitate 'excelentă” a tratamentului a fost mai mare, iar procentajele de pacienţi cu eficacitate 'moderată” sau 'slabă” au fost mai reduse în grupul tratat cu omalizumab în comparaţie cu grupul placebo; diferenţa dintre grupuri a fost statistic semnificativă (p<0,001), în timp ce nu au existat diferenţe între grupurile cărora li s-a administrat omalizumab şi grupurile cu placebo în ce priveşte scorurile subiective ale pacienţilor privind Calitatea Vieţii.

Rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

Siguranța și eficacitatea omalizumab au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, la pacienți cu RSCcPN (Tabelul 7). Pacienții au utilizat omalizumab sau placebo subcutanat, la interval de 2 sau 4 săptămâni (vezi pct. 4.2). Toți pacienții au utilizat terapie intranazală de bază cu mometazonă pe durata studiului. Pentru includerea în studiu nu a fost necesară operație chirurgicală sino-nazală anterioară sau utilizare sistemică anterioară de corticosteroizi. Pacienții au utilizat omalizumab sau placebo timp de 24 săptămâni, urmat de o perioadă de monitorizare de 4 săptămâni. Caracteristicile demografice sau inițiale, inclusiv comorbidități alergice, sunt descrise în

Tabelul 7.

Tabelul 7 Caracteristici demografice sau inițiale în studiile privind polipoza nazală

Parametru Studiul 1 privind polipoza Studiul 2 privind polipoza nazală nazală

N=138 N=127

Vârsta medie (ani) (DS) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) % bărbați 63,8 65,4

Pacienți care au utilizat 18,8 26,0 corticosteroizi sistemici în anul anterior (%)

Scor endoscopic bilateral 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) privind polipii nazali (NPS):

mediu (DS), interval 0-8

Scor privind congestia nazală 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) (NCS): medie (DS), interval 0-

Scor privind simțul olfactiv: 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) medie (DS), interval 0-3

Scor total SNOT-22: medie 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) (DS) interval 0-110

Eozinofile sanguine 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) (celule/µl): medie (DS)

Total IgE UI/ml: medie (DS) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5)

Astm bronșic (%) 53,6 60,6 Ușor (%) 37,8 32,5 Moderat (%) 58,1 58,4 Sever (%) 4,1 9,1

Afecțiune respiratorie 19,6 35,4 exacerbată de aspirină (%)

Rinită alergică 43,5 42,5

DS = deviere standard; SNOT-22 = Chestionar privind Testul 22 pentru rezultate sino-nazale; IgE =

Imunoglobulină E; IU = unități internaționale. Pentru SPN, SCN și SNOT-22, scorurile mai mari indică o severitate mai mare a bolii.

Obiectivele primare au fost scorul privind polipii nazali bilaterali (SPN) și scorul mediu zilnic privind congestia nazală (SCN) în săptămâna 24. În ambele studii 1 și 2 privind polipoza nazală, pacienții care au utilizat omalizumab au prezentat ameliorări mai mari față de valoarea inițială în săptămâna 24 ale

SPN și SCN medie săptămânală, mai mari comparativ cu cele asociate cu pacienții care și-au administrat placebo. Rezultatele din studiile 1 și 2 privind polipoza nazală sunt evidențiate în

Tabelul 8.

Tabelul 8 Modificare față de valoarea inițială în săptămâna 24 a scorurilor clinice din studiul 1 privind polipoza nazală, studiul 2 privind polipoza nazală și datele centralizate Studiul 1 Studiul 2 Rezultate centralizate privind polipoza nazală privind polipoza nazală privind polipoza nazală Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab

N 66 72 65 62 1334

Scor polipi nazali

Valoare medie inițială 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31

Modificare medie LS 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99 în săptămâna 24

Diferență (IC 95%) -1,14 (-1,59, -0,69) -0,59 (-1,05, -0,12) -0,86 (-1,18, -0,54) valoare p <0,000,0140 <0,0001

Media pe 7 zile a scorului privind congestia nazală zilnică

Valoare medie inițială 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34

Modificare medie LS -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80 în săptămâna 24

Diferență (IC 95%) -0,55 (-0,84, -0,25) -0,50 (-0,80, -0,19) -0,52 (-0,73, -0,31) valoare p 0,0004 0,0017 <0,0001

STSN

Valoare medie inițială 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47

Modificare medie LS -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75 în săptămâna 24

Diferență (IC 95%) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33) valoare p 0,0001 <0,0001 <0,0001

SNOT-22

Valoare medie inițială 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54

Modificare medie LS -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10 în săptămâna 24

Diferență (IC 95%) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16) valoare p <0,0001 <0,0001 <0,0001 (DMI = 8,9)

UPSIT

Valoare medie inițială 13,56 12,78 13,27 12,87 13,42,82

Modificare medie LS 0,63 4,44 0,44 4,3,54 4,38 în săptămâna 24

Diferență (IC 95%) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) valoare p 0,0024 0,0011 <0,0001

LS = cel mai mic pătrat; IC = interval de confidență; STSN = Scor total simptome nazale; SNOT-22 =

Chestionar privind Testul 22 pentru rezultate sino-nazale; UPSIT = Test identificare simț olfactiv efectuat de

Universitatea din Pennsylvania; DMI = diferență minimă importantă.

Figura 1 Modificare medie față de valoarea inițială a scorului privind congestia nazală și modificare medie față de valoarea inițială a scorului privind polipoza nazală, pe grupe de tratament din studiul 1 și studiul 2 privind polipoza nazală 0.25 Studiul 1/Placebo (N=66) Studiul 2/Placebo (N=65) 0.25 Studiul 1/Placebo (N=66) Studiul 2/Placebo (N=65)

Studiul 1/Omalizumab (N=72) Studiul 2/Omalizumab (N=62) Studiul 1/Omalizumab (N=72) Studiul 2/Omalizumab (N=62) 0.00 0.00

- 0.25 -0.25

- 0.50 -0.50

- 0.75 -0.75

- 1.00 -1.00

- 1.25 Analiză secundară Analiză primară a -1.25 Analiză secundară Analiză primară a a eficacității eficacității a eficacității eficacității

Val. inițială 4 8 12 16 20 24 Val. 4 8 12 16 20 24 săpt. inițială săpt.

Într-o analiză centralizată prespecificată a tratamentului de salvare (corticosteroizi sistemici administrați timp de ≥3 zile consecutive sau polipectomie nazală) pe o perioadă de tratament de 24 săptămâni, procentul de pacienți care au necesitat tratament de salvare a fost mai mic la cei care au utilizat omalizumab comparativ cu cei care au utilizat placebo (2,3%, respectiv 6,2%). Riscul relativ asociat cu administrarea anterioară de tratament de salvare la pacienții care au utilizat omalizumab comparativ cu placebo a fost de 0,38 (IC 95%: 0,10, 1,49). În niciunul dintre studii nu au fost raportate operații chirurgicale sino-nazale.

Eficacitatea și siguranța pe termen lung ale tratamentului cu omalizumab la pacienții cu RSCcPN, care au participat în studiile clinice 1 și 2 privind polipoza nazală, au fost evaluate într-un studiu deschis, de extensie. Datele privind eficacitatea, provenite din acest studiu, sugerează faptul că beneficiul clinic adus în săptămâna 24 a fost menținut până în săptămâna 52. Datele privind siguranța au corespuns, în general, profilului de siguranță cunoscut al omalizumab.

Urticaria spontană cronică (USC)

Eficacitatea şi siguranţa omalizumab au fost demonstrate în cadrul a două studii randomizate, placebo controlate, de fază III (studiile 1 şi 2) la pacienţii cu USC care au continuat să prezinte simptome deşi li s-a administrat tratament cu antihistaminice H1 în doza aprobată. Un al treilea studiu (studiul 3) a evaluat, în primul rând, siguranţa omalizumab la pacienţii cu USC care au continuat să prezinte simptome deşi li s-a administrat tratament cu antihistaminice H1 de până la patru ori doza aprobată şi tratament cu antihistaminice H2 şi/sau LTRA. Cele trei studii au înrolat 975 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 75 ani (vârstă mediană 42,3 ani; 39 pacienţi cu vârsta de 12-17 ani, 54 pacienţi ≥65 ani; 259 bărbaţi şi 716 femei). Toţi pacienţii trebuiau să aibă un control necorespunzător al simptomelor, conform evaluării punctajului săptămânal privind urticaria (UAS7, interval 0-42) de ≥16 şi unui punctaj săptămânal privind severitatea mâncărimii (care constituie o componentă a UAS7; interval 0-21) de ≥8 timp de 7 zile anterior randomizării, deşi li se administrase tratament cu antihistaminice timp de minim 2 săptămâni în prealabil.

În studiile 1 şi 2, pacienţii au prezentat un punctaj săptămânal mediu al mâncărimii între 13,7 şi 14,5 la momentul iniţial şi un punctaj UAS7 mediu de 29,5, respectiv de 31,7. Pacienţii din studiul 3 privind siguranţa au prezentat un un punctaj săptămânal mediu al mâncărimii de 13,8 şi un punctaj mediu

UAS7 de 31,2 la momentul iniţial. În cadrul tuturor celor trei studii, pacienţii au raportat faptul că li s-au administrat, în medie, 4 până la 6 medicamente (inclusiv antihistaminice H1) pentru tratarea simptomelor USC, anterior înrolării în studiu. Pacienţilor li s-a administrat omalizumab în doze de 75 mg, 150 mg sau 300 mg sau placebo prin injectare subcutanată, la intervale de 4 săptămâni timp de

Modificare medie față de valoarea inițială a scorului privind polipii nazali

Modificare medie față de valoarea inițială a scorului privind polipii nazali Privind congestia nazalaă 24 şi 12 săptămâni în studiile 1, respectiv 2, şi 300 mg sau placebo prin injectare subcutanată, la intervale de 4 săptămâni timp de 24 săptămâni în cadrul studiului 3. Toate studiile au inclus o perioadă de urmărire, în care nu s-a administrat tratament, cu durata de 16 săptămâni.

Obiectivul final principal a fost modificarea faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 a punctajului săptămânal privind severitatea mâncărimii. Omalizumab administrat în doze de 300 mg a scăzut punctajul săptămânal privind severitatea mâncărimii cu 8,55 până la 9,77 (p<0,0001) comparativ cu o scădere de 3,63 până la 5,14 pentru placebo (vezi Tabelul 9). În continuare, au fost observate rezultate semnificative din punct de vedere statistic în ce priveşte ratele repondenţilor pentru

UAS7≤6 (în săptămâna 12) care au fost mai mari pentru grupurile cărora li s-a administrat tratament în doze de 300 mg, variind între 52-66% (p<0,0001) comparativ cu 11-19% pentru grupurile cărora li s-a administrat placebo, un răspuns complet (UAS7=0) fiind obţinut de 34-44% (p<0,0001) dintre pacienţii trataţi cu 300 mg comparativ cu 5-9% dintre pacienţi din grupurile în care s-a administrat placebo. Pacienţii din grupurile de tratament administrat în doze de 300 mg au atins cea mai mare proporţie medie de zile fără angioedem din săptămâna 4 în săptămâna 12, (91,0-96,1%; p<0,001) comparativ cu grupurile cărora li s-a administrat placebo (88,1-89,2%). Modificarea medie faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 în DLQI total pentru grupurile de tratament în doze de 300 mg a fost mai mare (p<0,001) decât pentru placebo, evidenţiind o variaţie a modificării de 9,7-10,3 puncte comparativ cu 5,1-6,1 puncte pentru grupurile corespondente în care s-a administrat placebo.

Tabelul 9 Modificarea faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 a punctajului săptămânal privind severitatea mâncărimii, studiile 1, 2 şi 3 (populaţie mITT*) Omalizumab

Placebo 300 mg

Studiul 1 N 80 81 Medie (DS) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73) Diferenţa dintre mediile LS comparativ - −5,80 cu placebo1 IÎ 95% pentru diferenţă - −7,49,−4,10 Valoare p comparativ cu placebo2 - <0,0001

Studiul 2 N 79 79 Medie (DS) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95) Diferenţa dintre mediile LS comparativ - −4,81 cu placebo 1 IÎ 95% pentru diferenţă - −6,49,−3,13 Valoare p comparativ cu placebo2 - <0,0001

Studiul 3 N 83 252 Medie (DS) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01) Diferenţa dintre mediile LS comparativ - -4,52 cu placebo 1 IÎ 95% pentru diferenţă - −5,97, −3,08 Valoare p comparativ cu placebo2 - <0,0001

*Populaţie cu intenţie modificată de tratament (mITT): a inclus toţi pacienţii care au fost randomizaţi şi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul studiat.

BOCF (Baseline Observation Carried Forward/Observaţie iniţială continuată) a fost utilizată pentru a imputa datele lipsă. 1 Media LS a fost estimată folosind un model ANCOVA. Criteriile au fost punctajul săptămânal iniţial privind severitatea mâncărimii (<13 faţă de ≥13) şi masa corporală iniţială (<80 kg faţă de ≥80 kg). 2 valoarea p este derivată din ANCOVA t-test.

Figura 2 indică punctajul săptămânal mediu privind severitatea mâncărimii, în timp, în cadrul studiului 1. Punctajele săptămânale medii privind severitatea mâncărimii au scăzut semnificativ, evidenţiind un efect maxim în jurul săptămânii 12, care s-a menţinut pe perioada de tratament de 24 săptămâni. Rezultatele au fost similare în studiul 3.

În toate cele trei studii, punctajul săptămânal mediu privind severitatea mâncărimii a scăzut treptat în timpul perioadei de urmărire de 16 săptămâni, în care nu s-a administrat tratament, odată cu reapariţia simptomelor. Valorile medii la sfârşitul perioadei de urmărire au fost similare valorilor din grupul placebo, dar inferioare valorilor medii respective iniţiale.

Figura 2 Punctajul săptămânal mediu privind severitatea mâncărimii în timp, studiul 1 (populaţie mITT) Săpt. 12

Placebo Obiectiv primar Omalizumab 300 mg 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Săptămâna Omalizumab sau placebo administrate

BOCF=baseline observation carried forward/ Observaţie iniţială continuată; mITT=populaţie cu intenţie modificată de tratament

Valoarea rezultatelor privind eficacitatea, observate în săptămâna 24 de tratament a fost comparabilă cu cea observată în săptămâna 12:

Pentru 300 mg, în studiile 1 şi 3, scăderea medie faţă de valoarea iniţială a punctajului săptămânal mediu privind severitatea mâncărimii a fost de 9,8 şi 8,6, procentajul de pacienţi cu UAS7≤6 a fost de 61,7% şi 55,6%, iar procentajul de pacienţi cu răspuns complet (UAS7=0) a fost de 48,1%, respectiv 42,5% (toate p<0.0001, comparativ cu placebo).

Datele provenite din studiile clinice la adolescenţi (12 până la 17 ani) au inclus un total de 39 pacienţi dintre care la 11 li s-a administrat doza de 300 mg. Rezultatele pentru doza de 300 mg sunt disponibile pentru 9 pacienţi în săptămâna 12 şi 6 pacienţi în săptămâna 24, şi evidenţiază o mărime similară a răspunsului la tratamentul cu omalizumab comparativ cu populaţia adultă. Modificarea medie faţă de valoarea iniţială a punctajului săptămânal privind severitatea mâncărimii a evidenţiat o scădere cu 8,25 în săptămâna 12 şi cu 8,95 în săptămâna 24. Ratele repondenţilor au fost: 33% în săptămâna 12 şi 67% în săptămâna 24 pentru UAS7=0, şi 56% în săptămâna 12 şi 67% în săptămâna 24 pentru UAS7≤6.

În cadrul unui studiu desfășurat pe parcursul a 48 săptămâni, 206 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și 75 ani au fost înrolați timp de 24 săptămâni într-o perioadă de tratament deschisă în care s-a administrat omalizumab 300 mg la interval de 4 săptămâni. Pacienții care au răspuns la tratament pe parcursul acestei perioade deschise au fost apoi randomizați și li s-a administrat tratament cu omalizumab 300 mg (81 pacienți) sau placebo (53 pacienți), la interval de 4 săptămâni, pentru încă 24 săptămâni.

Punctaj mediu săptămânal privind severitatea mâncărimii

Dintre pacienții care au rămas pe tratament cu omalizumab timp de 48 săptămâni, 21% au prezentat agravare a simptomatologiei clinice (scor UAS7 12 timp de cel puțin 2 săptămâni consecutive după randomizare, între săptămânile 24 și 48), comparativ cu 60,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo, la săptămâna 48 (diferență ˗39,4%, p<0,0001, IÎ 95%: −54,5%, −22,5%).

Farmacocinetica omalizumab a fost studiată la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu astm alergic, ca şi la la pacienții adulți cu RSCcPN și pacienţii adulţi şi adolescenţi cu USC. Caracteristicile de farmacocinetică generale ale omalizumab sunt similare la aceste categorii de pacienţi.

După administrarea subcutanată, omalizumab este absorbit cu o biodisponibilitate medie absolută de 62%. După o singură administrare subcutanată la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic sau

USC, omalizumab a fost absorbit lent, atingând concentraţii plasmatice maxime după o perioadă medie de 6-8 zile. La pacienţii cu astm, după administrarea de doze repetate de omalizumab, la starea de echilibru, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, din Ziua 0 până în

Ziua 14, au fost de până la 6 ori mai mari decât cele după prima doză.

Farmacocinetica omalizumab este liniară la doze mai mari de 0,5 mg/kg. După administrarea dozelor de 75 mg, 150 mg sau 300 mg, la intervale de 4 săptămâni, la pacienţi cu USC, concentraţiile plasmatice ale omalizumab au crescut proporţional cu valoarea dozei.

Administrarea Xolair fabricat ca formulă liofilizată sau lichidă a condus la profiluri plasmatice similare de concentraţie-timp ale omalizumab.

In vitro, omalizumab formează cu IgE complexe de dimensiuni limitate. In vitro şi in vivo nu au fost observate complexe precipitate şi complexe cu masa moleculară mai mare de un milion Daltoni. Pe baza farmacocineticii populaţionale, distribuţia omalizumab a fost similară la pacienţii cu astm alergic şi la pacienţii cu USC. La pacienţi, după administrare subcutanată, volumul aparent de distribuţie a fost de 78 ± 32 ml/kg.

Clearance-ul omalizumab implică procesele de eliminare ale IgG, precum şi clearance-ul prin legare specifică şi formare de complexe cu ligandul ţintă, IgE. Eliminarea IgG la nivel hepatic cuprinde degradarea în sistemul reticulo-endotelial şi celulele endoteliale. De asemenea, IgG intacte sunt eliminate prin bilă. La pacienţii cu astm bronşic, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a omalizumab este în medie 26 zile, cu un clearance mediu aparent de 2,4 ± 1,1 ml/kg şi zi. Dublarea greutăţii corporale se dublează aproximativ clearance-ul aparent. La pacienţii cu USC, pe baza simulărilor de farmacocinetică populaţională, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a omalizumab la starea de echilibru a fost, în medie, de 24 zile, iar clearance-ul aparent la starea de echilibru, la un pacient cu masă corporală de 80 kg, a fost de 3,0 ml/kg şi zi.

Caracteristici la populaţiile de pacienţi

Vârstă, rasă/etnie, sex, indice de masă corporală

Pacienţi cu astm alergic și rinosinuzită cronică cu polipoză nazală (RSCcPN)

S-au analizat proprietăţile farmacocinetice populaţionale ale omalizumabului pentru a evalua efectele asupra caracteristicilor demografice. Analizele acestor date limitate sugerează că, la pacienţii cu astm, nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de vârstă (6-76 ani pentru pacienții cu astm alergic; 18 până la 75 ani pentru pacienții cu RSCcPN), rasă/etnie, sex sau indice de masă corporală (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu USC

Efectele caracteristicilor demografice şi ale altor factori asupra expunerii la omalizumab au fost evaluate pe baza farmacocinetii populaţionale. Suplimentar, au fost evaluate efecte covariate prin analizarea relaţiei dintre concentraţiile de omalizumab şi răspunsurile clinice. Aceste analize sugerează că nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu USC în funcţie de vârstă (12-75 ani), rasă/etnie, sex, masă corporală, index de masă corporală, IgE iniţial, autoanticorpi anti-FcRI sau administrare concomitentă de antihistaminice H2 sau LTRAs.

Nu există date farmacocinetice sau farmacodinamice pentru pacienţii cu astm alergic sau USC cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Siguranţa omalizumab a fost studiată pe maimuţele cynomolgus, deoarece omalizumab se leagă cu afinitate similară de IgE umane şi ale cynomolgus. După administrare subcutanată sau intravenoasă de doze repetate, la unele maimuţe s-au detectat anticorpi ai omalizumab. Cu toate acestea, nu s-a observat toxicitate aparentă precum tulburări mediate prin complexe imune sau citotoxicitate dependentă de complement. Nu există dovezi ale unui răspuns anafilactic determinat de degranularea mastocitelor la maimuţele cynomolgus.

Administrarea cronică de omalizumab la valori ale dozei de până la 250 mg/kg (de minim 14 ori doza clinică maximă în mg/kg conform tabelului recomandat de dozare) a fost bine tolerată la primatele non-umane (animale adulte şi tinere), cu excepţia scăderii trombocitelor, dependente de doză şi de vârstă, cu o sensibilitate crescută la animalele tinere. Concentraţia plasmatică necesară pentru a produce o scădere cu 50% a numărului de trombocite faţă de valoarea iniţială la o maimuţă adultă cynomolgus a fost de aproximativ 4 până la 20 ori mai mare decât concentraţiile plasmatice clinice maxime anticipate. În plus, la maimuţele cynomolgus, la locurile de injectare s-au observat hemoragie acută şi inflamaţie.

Nu s-au efectuat studii specifice de carcinogenitate cu omalizumab.

În studiile de reproducere la maimuţele cynomolgus, doze de până la 75 mg/kg pe săptămână (de minim 8 ori doza clinică maximă recomandată în mg/kg pe o perioadă de 4 săptămâni), administrate subcutanat, nu au evidenţiat toxicitate maternă, embriotoxicitate sau teratogenitate, când au fost administrate în timpul organogenezei şi nu au evidenţiat reacţii adverse asupra creşterii fetale sau neonatale, când au fost administrate în timpul ultimei perioade a sarcinii, al naşterii şi alăptării.

La maimuţele cynomolgus, omalizumab se excretă în laptele matern. Concentraţiile din lapte ale omalizumab au fost 0,15% din concentraţiile serice materne.

Arginină clorhidrat

Clorhidrat de histidină monohidrat

Histidină

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

18 luni.

Produsul poate fi păstrat la o temperatură de 25°C pentru o durată totală de 48 ore.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C)

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Xolair 150 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută (ac fix de mărimea 26, protecție de culoare mov pentru seringă)

Xolair 150 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este furnizat sub formă de 1 ml soluție într-un cilindru de seringă preumplută (sticlă de tip I), cu ac fix de mărimea 26 (oțel inoxidabil), piston cu opritor (tip I) și protecție pentru ac.

Mărimi de ambalaj: ambalaje conținând 1 seringă preumplută și ambalaje colective conținând 4 (4 x 1); 6 (6 x 1) sau 10 (10 x 1) seringi preumplute.

Xolair 150 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută (ac fix de mărimea 27, piston de culoare mov)

Xolair 150 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este furnizat sub formă de 1 ml soluție într-un cilindru de seringă preumplută (sticlă de tip I), cu ac fix de mărimea 27 (oțel inoxidabil), piston cu opritor (tip I) și protecție pentru ac.

Mărimi de ambalaj: ambalaje conținând 1 seringă preumplută și ambalaje colective conținând 3 (3 x 1) sau 6 (6 x 1) seringi preumplute.

Xolair 300 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Xolair 300 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este furnizat sub formă de 2 ml soluție într-un cilindru de seringă preumplută (sticlă de tip I), cu ac fix de mărimea 27 (oțel inoxidabil), piston cu opritor (tip I) și protecție pentru ac.

Mărimi de ambalaj: ambalaje conținând 1 seringă preumplută și ambalaje colective conținând 3 (3 x 1) sau 6 (6 x 1) seringi preumplute.

Xolair 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Xolair 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut este furnizat sub formă de 1 ml soluție într-un cilindru de stilou injector preumplut (sticlă de tip I), cu ac fix de mărimea 27 (oțel inoxidabil), piston cu opritor (tip I) și protecție pentru ac.

Mărimi de ambalaj: ambalaje conținând 1 stilou injector preumplut și ambalaje colective conținând 3 (3 x 1) sau 6 (6 x 1) stilouri injectoare preumplute.

Xolair 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Xolair 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut este furnizat sub formă de 2 ml soluție într-un cilindru de stilou injector preumplut (sticlă de tip I), cu ac fix de mărimea 27 (oțel inoxidabil), piston cu opritor (tip I) și protecție pentru ac.

Mărimi de ambalaj: ambalaje conținând 1 stilou injector preumplut și ambalaje colective conținând 3 (3 x 1) sau 6 (6 x 1) stilouri injectoare preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Seringa preumplută de unică folosință este pentru administrare unică. Aceasta trebuie scoasă din frigider cu 30 minute înainte de injectare pentru a ajunge la temperatura camerei.

Stilou injector preumplut

Stiloul injector preumplut de unică folosință este pentru administrare unică. Acesta trebuie scos din frigider cu 30 minute înainte de injectare pentru a ajunge la temperatura camerei.

Instrucţiuni de eliminare

Eliminaţi imediat seringa utilizată sau stiloul injector utilizat într-un container pentru obiecte ascuţite.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

Xolair 150 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/05/319/008

EU/1/05/319/009

EU/1/05/319/010

EU/1/05/319/011

EU/1/05/319/024

EU/1/05/319/025

EU/1/05/319/026

Xolair 300 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/05/319/012

EU/1/05/319/013

EU/1/05/319/014

Xolair 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/05/319/027

EU/1/05/319/028

EU/1/05/319/029

Xolair 300 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/05/319/015

EU/1/05/319/016

EU/1/05/319/017

Data primei autorizări: 25 octombrie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 iunie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.