XIMLUCI 10mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Ximluci 10 mg/ml soluţie injectabilă

Un ml conţine ranibizumab 10 mg*. Fiecare flacon conţine ranibizumab 2,3 mg în 0,23 ml soluţie.

Acesta furnizează o cantitate adecvată pentru a se administra o doză unică de 0,05 ml care conține ranibizumab 0,5 mg la pacienți adulți.

*Ranibizumab este un fragment de anticorp monoclonal umanizat produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie de recombinare a ADN-ului.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecție)

Soluţie apoasă, limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la ușor maroniu.

Ximluci este indicat la adulţi pentru:

* Tratamentul neovascularizaţiei (forma umedă) din cadrul degenerescenţei maculare senile (DMS)

* Tratamentul afectării acuităţii vizuale determinate de edem macular diabetic (EMD)

* Tratamentul retinopatiei diabetice proliferative (RDP)

* Tratamentul afectării acuităţii vizuale determinate de edemul macular secundar ocluziei venei retiniene (OVR de ramură sau centrală)

* Tratamentul afectării acuității vizuale determinate de neovascularizația coroidală (NVC)

Ximluci trebuie administrat de un oftalmolog cu experienţă în injectarea intravitroasă.

Doza recomandată de Ximluci la adulți este de 0,5 mg administrată ca injecţie unică intravitroasă.

Aceasta corespunde unui volum de injectare de 0,05 ml. Intervalul de timp dintre două doze injectate în acelaşi ochi trebuie să fie de minimum patru săptămâni.

Tratamentul la adulți este început cu o injecţie pe lună până când se atinge acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de evoluţie a bolii, şi anume acuitatea vizuală a pacientului este stabilă şi nu apar modificări ale altor semne şi simptome ale bolii în timpul continuării tratamentului. La pacienţii cu DMS, forma umedă, EMD, RDP şi OVR, pot fi necesare iniţial trei sau mai multe injecţii lunare, consecutive.

În continuare, intervalele de monitorizare şi tratament trebuie stabilite de medic şi trebuie să fie în funcţie de evoluţia bolii, conform evaluării parametrilor acuităţii vizuale şi/sau anatomici.

Dacă, în opinia medicului, parametrii vizuali şi anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea Ximluci trebuie întreruptă.

Monitorizarea evoluţiei bolii poate include examinarea clinică, testarea funcţională sau tehnici de imagistică medicală (de exemplu, tomografie în coerenţă optică sau angiografie cu fluoresceină).

Dacă pacienţii sunt trataţi conform schemei de tratament cu posibilitate de prelungire, odată ce este obţinută acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de evoluţie a bolii, intervalele de administrare a tratamentului pot fi prelungite treptat până când reapar semnele de evoluţie a bolii sau acuitatea vizuală este afectată. Intervalul de administrare a tratamentului trebuie prelungit cu maximum două săptămâni o dată pentru DMS, forma umedă, şi poate fi prelungit cu până la o lună o dată pentru EMD. Pentru RDP și OVR, intervalele de administrare a tratamentului pot, de asemenea, să fie prelungite treptat, cu toate acestea, există date insuficiente pentru a trage o concluzie cu privire la durata acestor intervale. Dacă reapare evoluţia bolii, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scurtat în consecinţă.

Tratamentul afectării acuității vizuale determinate de NVC trebuie stabilit în mod individual, la fiecare pacient, în funcție de activitatea bolii. Este posibil ca unii pacienții să necesite o singură injecție în primele 12 luni; alții pot avea nevoie de administrarea cu o frecvență mai mare a tratamentului, care să includă o injecție lunară. Pentru NVC secundară miopiei patologice (MP), este posibil ca mulți pacienți să necesite numai una sau două injecții în primul an de tratament (vezi pct. 5.1).

Ximluci şi fotocoagularea cu laser în cazul EMD şi în cazul edemului macular secundar BRVO

Există o oarecare experienţă privind ranibizumab administrat concomitent cu fotocoagulare cu laser (vezi pct. 5.1). Atunci când se administrează în aceeaşi zi, Ximluci trebuie administrat la cel puţin 30 minute după fotocoaguarea cu laser. Ximluci poate fi administrat pacienţilor cărora li s-a administrat anterior fotocoagulare cu laser.

Ximluci şi terapia fotodinamică cu verteporfină în tratamentul NVC secundară MP

Nu există experienţă privind administrarea concomitentă a ranibizumab şi verteporfină.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Există experienţă limitată la pacienţii cu EMD, cu vârsta peste 75 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Ranibizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, nu sunt necesare precauţii speciale la această grupă de pacienţi.

Siguranţa şi eficacitatea Ximluci la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile la pacienții adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu afectare a acuității vizuale determinate de NVC, sunt prezentate la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Flacon de unică folosinţă, exclusiv pentru administrare intravitroasă.

Deoarece volumul conținut de flacon (0,23 ml) este mai mare decât doza recomandată (0,05 ml pentru adulți), o parte din volumul conținut de flacon trebuie eliminată înainte de administrare.

Ximluci trebuie inspectat vizual înainte de administrare pentru a detecta eventualele particule şi modificări de culoare.

Procedura de injectare trebuie să aibă loc în condiţii aseptice, ceea ce presupune utilizarea unui dezinfectant chirurgical pentru mâini, utilizarea de mănuşi sterile, a unui câmp steril şi a unui specul de pleoape steril (sau un echivalent) şi disponibilitatea de a efectua o paracenteză sterilă (dacă este cazul). Antecedentele medicale ale pacientului privind reacţiile de hipersensibilitate trebuie evaluate cu atenţie înainte de efectuarea procedurii intravitroase (vezi pct. 4.4). Înainte de injectare trebuie să se administreze un anestezic adecvat şi un bactericid topic cu spectru larg pentru a dezinfecta tegumentul periocular, suprafaţa pleoapelor şi suprafaţa oculară, în conformitate cu practica locală.

La adulți, pentru injectare, acul trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, evitându-se meridianul orizontal şi ţintind spre centrul globului ocular. Apoi se administrează volumul de injectat de 0,05 ml; pentru următoarele injectări trebuie utilizată o altă zonă sclerală.

Pentru informaţii privind prepararea produsului medicamentos înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu infecţii oculare sau perioculare active sau suspectate.

Pacienţii cu inflamaţii intraoculare active severe.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacţii aferente injectării intravitroase

Injectările intravitroase, inclusiv cele cu ranibizumab, s-au asociat cu endoftalmită, inflamaţii intraoculare, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură retiniană şi cataractă traumatică iatrogenă (vezi pct. 4.8). Atunci când se administrează Ximluci, trebuie întotdeauna să se folosească tehnici adecvate de injectare aseptică. Suplimentar, pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul săptămânii ulterioare injectării, pentru a permite tratamentul precoce în cazul apariţiei unei infecţii. Pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze fără întârziere oricare simptome care indică endoftalmita sau oricare dintre evenimentele menţionate mai sus.

La adulți, s-au observat creşteri tranzitorii ale presiunii intraoculare (PIO) după 60 minute de la injectarea ranibizumab. De asemenea, au fost identificate creşteri susţinute ale PIO (vezi pct. 4.8). Atât presiunea intraoculară, cât şi perfuzarea nervului optic trebuie monitorizate şi menţinute la valori corespunzătore.

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele acestor reacţii adverse posibile şi trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului curant dacă prezintă aceste semne, cum sunt durere oculară sau senzaţie accentuată de disconfort, agravare a înroşirii ochilor, vedere înceţoşată sau reducerea acuităţii vizuale, intensificare a senzaţiei de corp străin în ochi sau sensibilitate accentuată la lumină (vezi pct. 4.8).

Datele limitate privind utilizarea bilaterală a ranibizumab (inclusiv administrarea în aceeaşi zi) nu sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse sistemice comparativ cu tratamentul unilateral.

Ranibizumab prezintă un potenţial de imunogenitate. Deoarece există posibilitatea creşterii expunerii sistemice la pacienţii cu EMD, nu poate fi exclus un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii la această grupă de pacienţi. De asemenea, pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze creşterea severităţii oricărei inflamaţii intraoculare, care poate fi un simptom clinic pus pe seama formării de anticorpi intraoculari.

Utilizarea concomitentă a altor anti-FECV (factor endotelial de creştere vasculară)

Ximluci nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-FECV (sistemice sau oculare).

Întreruperea utilizării Ximluci la adulți

Utilizarea trebuie întreruptă şi tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de următorul tratament programat în cazul:

* unei scăderi a acuităţii vizuale corectată optim (AVCO) ≥ 30 litere comparativ cu ultima evaluare a acuităţii vizuale;

* unei presiuni intraoculare ≥ 30 mm Hg;

* unei rupturi retiniene;

* unei hemoragii subretiniene care afectează centrul foveei, sau dacă suprafaţa hemoragiei este ≥ 50% din suprafaţa totală a leziunii;

* chirurgiei intraoculare efectuate sau planificate în precedentele sau următoarele 28 zile.

Factorii de risc asociaţi cu apariţia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar al retinei după terapia anti-FECV pentru DMS, forma umedă, și posibil, de asemenea, alte forme ale NVC includ desprinderea mare şi/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Tratamentul cu ranibizumab trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii care prezintă aceşti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar al retinei.

Dezlipire regmatogenă de retină sau cu perforaţii maculare la adulți

Tratamentul trebuie întrerupt la subiecţii cu dezlipire regmatogenă de retină sau cu perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4.

Grupe de pacienţi la care sunt disponibile date limitate

Există numai o experienţă limitată în tratamentul pacienţilor cu EMD determinat de diabetul zaharat de tip I. Ranibizumab nu a fost studiat la pacienţi cărora li s-au administrat anterior injecţii intravitroase, la pacienţi cu infecţii sistemice active sau la pacienţi cu afecţiuni oftalmice concomitente, cum este dezlipirea de retină sau perforaţii maculare. Există experienţă limitată privind tratamentul cu ranibizumab la pacienţii cu diabet zaharat având HbA1c peste 108 mmol/mol (12%) şi nu există experiență la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată. Această lipsă de informaţii trebuie avută în vedere de către medic atunci când tratează astfel de pacienţi.

Datele disponibile sunt insuficiente pentru a trage o concluzie cu privire la efectul ranibizumab la pacienții cu OVR care prezintă deteriorarea ischemică ireversibilă a funcției vizuale.

La pacienţii cu MP, există date limitate privind efectul ranibizumab la pacienţii care au fost supuşi anterior unui tratament nereuşit cu terapie fotodinamică cu verteporfină (vPDT). De asemenea, în timp ce s-a observat un efect consistent la pacienţii cu leziuni subfoveale şi juxtafoveale, există date insuficiente pentru a trage concluzii asupra efectului ranibizumab la pacienţii cu MP şi leziuni extrafoveale.

Efecte sistemice raportate la administrarea intravitroasă

Au fost raportate reacţii adverse sistemice, inclusiv hemoragii non-oculare şi evenimente arteriale tromboembolice, după injectarea intravitroasă a inhibitorilor FECV.

Există date limitate privind siguranţa tratamentului pentru EMD, edem macular determinat de OVR şi

NVC secundară MP la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente ischemice tranzitorii. Este necesară precauţie în cazul tratamentului acestor pacienţi (vezi pct. 4.8).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Pentru utilizarea complementară a tratamentului fotodinamic (TFD) cu verteporfină şi a Ximluci pentru tratamentul DMS forma umedă şi MP, vezi pct. 5.1.

Pentru utilizarea complementară a fotocoagulării laser şi Ximluci in EMD şi BRVO, vezi pct. 4.2 și pct. 5.1.

În studiile clinice privind tratamentul afectării vizuale cauzate de EMD, rezultatul privind acuitatea vizuală sau grosimea retinei în regiunea centrală (GRRC) la pacienţii trataţi cu ranibizumab nu a fost afectat de tratamentul concomitent cu tiazolidinedione.

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Nu sunt disponbile date clinice privind sarcinile expuse în ceea ce priveşte ranibizumab. Studiile la maimuţele cynomolgus nu au evidenţiat efecte nocive, directe sau indirecte, asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Expunerea sistemică la ranibizumab este scăzută după administrarea oculară, dar din cauza mecanismului său de acţiune, ranibizumabul trebuie considerat ca fiind potenţial teratogen şi embrio-/fetotoxic. Astfel, ranibizumabul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul anticipat depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Femeilor care doresc să rămână gravide şi au fost tratate cu ranibizumab li se recomandă să aştepte ce puţin 3 luni de la administrarea ultimei doze de ranibizumab înainte de a concepe un copil.

Nu se cunoaşte dacă ranibizumab se elimină în laptele uman. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Ximluci.

Nu există date disponibile privind fertilitatea.

Procedura de tratare poate determina tulburări de vedere temporare, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste simptome nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când aceste tulburări de vedere temporare nu dispar.

Majoritatea reacţiilor adverse raportate după administrarea ranibizumab sunt legate de procedura de injectare intravitrosă.

Cele mai frecvente reacţii adverse oculare raportate după injectarea ranibizumab sunt: dureri oculare, hiperemie oculară, presiune intraoculară crescută, vitrită, desprindere vitroasă, hemoragie retiniană, tulburări de vedere, flocoane intravitreene, hemoragie conjunctivală, iritaţie oculară, senzaţie de corp străin în ochi, hiperlacrimaţie, blefarită, senzaţie de uscăciune oculară şi prurit ocular.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse non-oculare includ sunt cefalee, nazofaringită şi artralgie.

Reacţii adverse raportate mai puţin frecvent, dar mai grave, includ endoftalmită, cecitate, dezlipire de retină, ruptură retiniană şi cataractă traumatică iatrogenă (vezi pct. 4.4).

Reacţiile advese prezentate după administrarea ranibizumab în studiile clinice sunt prezentate sumar în tabelul de mai jos.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel#

Reacţiile adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte frecvente Rinofaringită

Frecvente Infecţii ale tractului urinar*

Frecvente Anemie

Frecvente Hipersensibilitate

Frecvente Anxietate

Foarte frecvente Cefalee

Foarte frecvente Vitrită, dezlipire de corp vitros, hemoragie retiniană, tulburări de vedere, durere oculară, flocoane intravitreene, hemoragie conjunctivală, iritaţie oculară, senzaţie de corp străin la nivelul ochilor, hiperlacrimaţie, blefarită, xeroftalmie, hiperemie oculară, prurit ocular.

Frecvente Degenerare retiniană, tulburări retiniene, dezlipire de retină, ruptură de retină, dezlipire a epiteliului retinian pigmentat, ruptură a epiteliului retinian pigmentat, scăderea acuităţii vizuale, hemoragie vitroasă, tulburări la nivelul corpului vitros, uveită, irită, iridociclită, cataractă, cataractă subcapsulară, opacifiere a capsulei posterioare, keratită punctiformă, abraziune corneană, congestie a camerei anterioare, vedere înceţoşată, hemoragie la locul de injecţie, hemoragie oculară, conjunctivită, conjunctivită alergică, secreţie oculară, fotopsie, fotofobie, disconfort ocular, edem palpebral, durere palpebrală, hiperemie conjunctivală.

Mai puţin frecvente Orbire, endoftalmită, hipopion, hifemă, keratopatie, aderenţă iriană, depozite corneene, edem cornean, striuri corneene, durere la locul de injecţie, iritaţie la locul de injecţie, senzaţie anormală la nivelul ochiului, iritaţie palpebrală.

Frecvente Tuse

Frecvente Greaţă

Frecvente Reacţii alergice (erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit, eritem)

Foarte frecvente Artralgie

Foarte frecvente Creştere a presiunii intraoculare # Reacţiile adverse au fost definite ca evenimente adverse (observate la un procent de cel puţin 0,5% din pacienţi) care au apărut cu o frecvenţă mai mare (cel puţin 2 procente) la pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu Ximluci 0,5 mg comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat tratament de control (placebo sau verteporfină PDT).

* observate numai la pacienţii cu EMD

Reacţii adverse asociate clasei terapeutice

În cadrul studiilor de fază III la pacienţi cu DMS, forma umedă, frecvenţa totală a hemoragiilor non-oculare, un eveniment advers potenţial asociat cu inhibarea sistemică a FECV (factorul endotelial de creştere vasculară), a fost uşor crescută la pacienţii trataţi cu ranibizumab. Cu toate acestea, nu a existat un tipar omogen între diferitele hemoragii. Există un risc teoretic de evenimente arteriale tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral şi infarct miocardic, ulterioare administrării intravitroase de inhibitori ai FECV. În studiile clinice efectuate cu ranibizumab a fost observată o incidenţă scăzută a evenimentelor arteriale tromboembolice la pacienţi cu DMS, EMD, RDP și NVC şi nu au existat diferenţe majore între grupurile tratate cu ranibizumab în comparaţie cu medicaţia de control.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Cazuri de administrare accidentală a unei doze mai mari decât cea recomandată s-au raportat din studiile clinice la pacienţi cu DMS, forma umedă, şi după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse cele mai frecvent asociate cu aceste cazuri raportate au fost creşterea presiunii intraoculare, cecitatea temporară, scăderea acuităţii vizuale, edemul cornean, durerea la nivelul corneei şi durerea oculară. În caz de supradozaj, trebuie monitorizată şi corectată presiunea intraoculară, dacă medicul consideră că este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice, medicamente antineovascularizaţie, codul

ATC: S01LA04.

Ximluci este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe website-ul Agenției

Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Ranibizumabul este un fragment de anticorp monoclonal recombinant umanizat care acţionează împotriva factorului A de creştere a endoteliului vascular uman (FECV-A). Acesta se leagă cu afinitate mare de izoformele FECV-A (de exemplu FECV110, FECV121 şi FECV165), prevenind astfel legarea FECV-A de receptorii săi RFECV-1 şi RFECV-2. Legarea FECV-A de receptorii săi duce la proliferarea celulelor endoteliale şi la neovascularizaţie, precum şi la creşterea permeabilităţii vasculare, considerându-se că toţi aceşti factori contribuie la progresia formei neovasculare a degenerescenţei maculare senile, la apariţia miopiei patologice și NVC sau la afectarea vizuală cauzată fie de edemul macular diabetic, fie de edemul macular secundar OVR la adulți.

În cazul DMS, forma umedă, siguranţa şi eficacitatea clinică a ranibizumab au fost evaluate în trei studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate activ sau doar simulat, cu durata de 24 luni, la pacienţi cu DMS neovasculară. În aceste studii a fost inclus un număr total de 1323 pacienţi (879 în grupul activ şi 444 în grupul de control).

În studiul FVF2598g (MARINA), 716 pacienţi cu leziuni clasice minime sau oculte, dar nu clasice, au fost randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra lunar ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg sau placebo.

În studiul FVF2587g (ANCHOR), 423 pacienţi cu leziuni NVC predominant clasice au fost randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra ranibizumab 0,3 mg lunar, ranibizumab 0,5 mg lunar sau TFD cu verporfină (la momentul inițial și la fiecare 3 luni dacă angiofluorografia indica persistenţa sau recurenţa scurgerilor vasculare).

Măsurile-cheie sunt prezentate sumar în Tabelul 1 şi Figura 1.

Tabelul 1 Rezultatele înregistrate în luna 12 şi luna 24 a studiului FVF2598g (MARINA) şi

FVF2587g (ANCHOR) FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR)

Evaluarea Luna Placebo Ranibizumab TFD cu Ranibizumab rezultatului (n = 238) 0,5 mg verteporfină 0,5 mg (n = 240) (n = 143) (n = 140)

Pierderea acuităţii Luna 12 62% 95% 64% 96% vizuale < 15 litere Luna 24 53% 90% 66% 90% (%)a (menţinerea vederii, criteriu de evaluare final principal)

Îmbunătăţirea Luna 12 5% 34% 6% 40% acuităţii vizuale Luna 24 4% 33% 6% 41% ≥ 15 litere (%)a

Modificarea medie a Luna 12 -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) acuităţii vizuale Luna 24 -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) (litere) (DS)a a p < 0,01

Figura 1 Modificarea medie a acuităţii vizuale comparativ cu nivelul iniţial până în luna 24 în studiul FVF2598g (MARINA) şi în studiul FVF2587g (ANCHOR)

Rezultatele din ambele studii au indicat faptul că tratamentul continuu cu ranibizumab poate aduce un beneficiu şi în cazul pacienţilor care au pierdut ≥ 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC) în primul an de tratament.

Au fost observate beneficii vizuale semnificative din punct de vedere statistic, raportate de pacienți, în

MARINA și ANCHOR la administrarea tratamentului cu ranibizumab față de grupele de control, conform măsurătorilor efectuate de NEI VFQ-25.

În studiul FVF3192g (PIER), 184 pacienți cu toate formele de DMS neovasculară, au fost randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg sau placebo, o dată pe lună pentru 3 doze consecutive continându-se cu administrarea a câte o doză la fiecare 3 luni.

Din luna 14 a studiului, pacienţilor cărora li s-a administrat placebo li s-a permis să li se administreze ranibizumab şi din luna 19 au fost posibile tratamente mai frecvente. Pacienţii cărora li s-a administrat ranibizumab în studiul PIER au fost trataţi în medie cu un total de 10 tratamente.

După o îmbunătăţirea iniţială a acuităţii vizuale (în urma dozelor lunare), în medie, acuitatea vizuală a pacienţilor s-a redus la administrarea dozei trimestriale, revenind în luna 12 la nivelul iniţial, iar acest efect s-a menţinut la majoritatea pacienţilor trataţi cu ranibizumab (82%) până în luna 24. Date limitate provenind de la un număr limitat de subiecţi cărora li s-a administrat placebo și cărora mai târziu li s-a administrat ranibizumab au sugerat că iniţierea precoce a tratamentului ar putea fi asociată cu o mai bună conservare a acuităţii vizuale.

Datele din două studii (MONT BLANC, BPD952A2308 şi DENALI, BPD952A2309), efectuate post-aprobare, au confirmat eficacitatea ranibizumab, dar nu au demonstrat niciun efect suplimentar al administrării asociate de verteporfină (Visudyne PDT) şi ranibizumab comparativ cu ranibizumab administrat în monoterapie.

Siguranța și eficacitatea ranibizumab la pacienții cu afectare a acuității vizuale determinate de NVC în

MP au fost evaluate pe baza datelor colectate într-o perioadă de 12 luni din studiul F2301 (RADIANCE), pivot, controlat, dublu-orb. În acest studiu 277 pacienți au fost randomizați în raport de 2:2:1 în următoarele brațe de tratament:

* Grupul I (ranibizumab 0,5 mg, schemă de dozare determinată de criterii de 'stabilitate”, definite ca absență a modificărilor AVOC comparativ cu două evaluări lunare anterioare).

* Grupul II (ranibizumab 0,5 mg, schemă de dozare determinată de criterii de 'activitatea bolii”, definite ca afectare a acuității vizuale atribuită scurgerilor de lichid intraretinian sau subretinian sau scurgerilor active, determinate de leziunea NVC, conform evaluării efectuate prin tomografia în coerență optică și/sau angiografie fluorescentă).

* Grupul III (vPDT - pacienților li s-a permis administrarea tratamentului cu ranibizumab din

Luna 3).

În Grupul II, care reprezintă dozarea recomandată (vezi pct. 4.2), 50,9% dintre pacienți au necesitat 1 sau 2 injecții, 34,5% au necesitat 3 până la 5 injecții, iar 14,7% au necesitat 6 până la 12 injecții în perioada de 12 luni a studiului. 62,9% din pacienții din Grupul II nu au necesitat injecții în ultimele 6 luni ale studiului.

Rezultatele-cheie provenite din studiul RADIANCE sunt sintetizate în Tabelul 2 și Figura 2.

Tabelul 2 Rezultate în Lunile 3 și 12 (RADIANCE) Grup I Grup II Grup III

Ranibizumab Ranibizumab vPDTb 0,5 mg 0,5 mg 'stabilitatea 'activitatea bolii” acuității vizuale” (n=116) (n=55) (n=105)

Luna 3

Modificarea medie a AVOC medii din +10,5 +10,6 +2,2

Luna 1 în Luna 3 comparativ cu valoarea inițialăa (litere)

Procentajul de pacienți care au obținut ≥15 litere sau au atins ≥84 litere în AVOC 38,1% 43,1% 14,5%

Luna 12

Număr de injecții până în Luna 12:

Medie 4,6 3,5 N/A

Mediană 4,0 2,5 N/A

Modificarea medie a AVOC medii din +12,8 +12,5 N/A

Luna 1 în Luna 12 comparativ cu valoarea inițială (litere)

Procentajul de pacienți care au obținut ≥15 litere sau au atins ≥84 litere în AVOC 53,3% 51,7% N/A a p<0,00001 comparație cu controlul vPDT b Control comparativ până în Luna 3. Pacienților randomizați pentru a li se adminstra vPDT li s-a permis să administreze tratament cu ranibizumab începând cu Luna 3 (în Grupul III, 38 pacienți au administrat ranibizumab începând cu Luna 3)

Figura 2 Modificare medie față de valoarea inițială AVOC, în timp, până în Luna 12 (RADIANCE)

Îmbunătățirea acuității vizuale a fost însoțită de o scădere a grosimii retinei în regiunea centrală.

Beneficiile raportate de pacienți au fost observate în brațele de tratament cu ranibizumab comparativ cu vPDT (valoare p <0,05) în ceea ce privește îmbunătățirea scorului compus și a mai multor subscale (vedere generală, activități efectuate la apropiere, sănătate mentală și dependență) din NEI VFQ-25.

Siguranța și eficacitatea clinică a ranibizumab la pacienții cu afectare a acuității vizuale, determinate de NVC, au fost evaluate pe baza datelor pe o perioadă de 12 luni din studiul G2301 (MINERVA), pivot, controlat cu placebo, dublu-orb. În acest studiu, 178 pacienți adulți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra:

* ranibizumab 0,5 mg la momentul inițial, urmat de o schemă de dozare personalizată, determinată de activitatea bolii, conform evaluării în funcție de acuitatea vizuală și/sau parametrii anatomici (de exemplu, afectarea acuității vizuale, lichid intra/subretinian, hemoragie sau scurgeri);

* injecție cu placebo la momentul inițial, urmată de o schemă de tratament personalizată, determinată de activitatea bolii.

În Luna 2, tuturor pacienților li s-a administrat tratament deschis, cu ranibizumab, după cum a fost necesar.

Rezultatele-cheie provenite din MINERVA sunt sintetizate în Tabelul 3 și Figura 3. S-a observat o îmbunătățire a acuității vizuale, care a fost însoțită de o scădere a grosimii retinei în regiunea centrală în perioada de 12 luni.

Numărul mediu de injecții administrate în perioada de 12 luni a fost de 5,8 în brațul de tratament în care s-a administrat ranibizumab comparativ cu 5,4 la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo, care au fost eligibili pentru a li se administra ranibizumab începând cu Luna 2. În brațul de tratament în care s-a administrat placebo, la 7 din 59 pacienți nu s-a administrat niciun tratament cu ranibizumab în cadrul studiului în perioada de 12 luni.

Tabelul 3 Rezultate în Luna 2 (MINERVA) Ranibizumab Placebo (n=59) 0,5 mg (n=119)

Modificarea medie a AVOC față de valoarea inițială 9,5 litere -0,4 litere până în Luna 2 a

Pacienți care au obținut ≥15 litere față de momentul 31,4% 12,3% inițial sau care au atins 84 litere în Luna 2

Pacienți care nu au pierdut >15 litere față de 99,2% 94,7% momentul inițial în Luna 2

Scăderea GRRCb față de momentul inițial până în 77 µm -9,8 µm

Luna 2 a a Comparație unilaterală p<0,001 cu placebo b GRRC - grosimea retinei în regiunea centrală.

Figura 3 Modificare medie față de AVOC inițială, în timp, până în Luna 12 (MINERVA)

Când se compară ranibizumab cu placebo în Luna 2, a fost observat un efect constant al tratamentului atât în toate grupurile, cât și în subgrupurile cu o anumită etiologie la momentul inițial:

Tabelul 4 Efectul tratamentului în toate grupurile și în subgrupurile cu etiologie la momentul inițial

Etiologie generală și etiologie la Efectul tratamentului Numărul pacienților momentul inițial comparativ cu placebo [n] (tratament + [litere] placebo)

Generală 9,9 178

Striații angioide 14,6 27

Retinocoroidopatie post-inflamatorie 6,5 28

Corioretinopatie seroasă centrală 5,0 23

Corioretinopatie idiopatică 11,4 63

Diverse etiologiia 10,6 37 a cuprinde diverse etiologii cu frecvență scăzută de apariție, care nu sunt incluse în alte subgrupuri

În studiul pivot G2301 (MINERVA), la cinci pacienți adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 12 până la 17 ani, cu afectare a acuității vizuale, secundare NVC, s-a administrat tratament în regim deschis, cu ranibizumab 0,5 mg la momentul inițial, urmat de o schemă personalizată de tratament, ca pentru populația adultă. AVOC a fost îmbunătățită față de valoarea inițială până în Luna 12, la toți cei cinci pacienți, între 5 și 38 litere (în medie 16,6 litere). Îmbunătățirea acuității vizuale a fost însoțită de o stabilizare sau scădere a grosimii retinei în regiunea centrală, în perioada de 12 luni. Numărul mediu de injecții cu ranibizumab administrate în studiu pe peioada de 12 luni a fost de 3 (între 2 și 5). Per total, tratamentul cu ranibizumab a fost bine tolerat.

Tratamentul afectării acuităţii vizuale determinate de EMD

Eficacitatea şi siguranţa ranibizumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, cu comparator activ, cu durata de minimum 12 luni. Un total de 868 pacienţi (708 cu comparator activ şi 160 cu comparator simulat) au fost înscrişi în aceste studii.

În cadrul studiului de fază II D2201 (RESOLVE), 151 pacienţi au fost trataţi cu ranibizumab (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n=51) sau cu tratament simulat (n = 49) prin administrare de injecţii intravitroase lunare. Modificarea medie a AVOC medii din Luna 1 în Luna 12 comparativ cu valoarea de bază a fost de +7,8 (±7,72) litere la pacienţii centralizaţi, trataţi cu ranibizumab (n = 102 comparativ cu -0,1 (±9,77) litere pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; modificarea medie a AVCO în Luna 12 față de valoarea inițială a fost de 10,3 (±9,1) litere comparativ cu -1,4 (±14,2) litere respectiv (p < 0,0001 pentru diferenţa de tratament).

În studiul D2301 (RESTORE), de fază III, 345 pacienţi au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 pentru a li se adminstra ranibizumab 0,5 mg în monoterapie şi placebo fotocoagulare cu laser, ranibizumab 0,5 mg asociat cu fotocoagulare cu laser sau placebo injectabil şi fotocoagulare cu laser. 240 pacienţi, care finalizaseră anterior studiul RESTORE cu durata de 12 luni, au fost înrolaţi în studiul prelungit, extins, multicentru, cu durata de 24 săptămâni (Studiu prelungit RESTORE). Pacienţii au fost trataţi cu ranibizumab 0,5 mg, cu administrare la nevoie sau pro re nata (PRN), în acelaşi ochi, ca fiind studiul principal (D2301 RESTORE).

Evaluarea rezultatelor este sintetizată în Tabelul 5 (RESTORE şi studiul prelungit) şi Figura 4 (RESTORE).

Figura 4 Modificarea medie a acuităţii vizuale de la valoarea iniţială în timp în cadrul studiului D2301 (RESTORE)

Efectul la 12 luni a fost uniform în majoritatea subgrupurilor. Cu toate acestea, pacienţii cu o AVOC > 73 litere și edem macular, cu grosimea retinei în regiunea centrală < 300 µm, nu au părut să beneficieze în urma tratamentului cu ranibizumab comparativ cu fotocoagularea cu laser.

Tabelul 5 Rezultate în Luna 12 în studiul D2301 (RESTORE) şi în Luna 36 în studiul D2301-

E1 (studiul prelungit RESTORE)

Evaluarea rezultatelor în Luna 12 Ranibizumab Ranibizumab Laser comparativ cu valoarea iniţială în studiul 0,5 mg 0,5 mg + Laser

D2301 (RESTORE) n = 115 n = 118 n = 110

Modificarea medie a AVOC medii din 6,1 (6.4)a 5,9 (7,9)a 0,8 (8,6)

Luna 1 în Luna 12a (±DS)

Modificarea medie a AVOC în Luna 12 6,8 (8.3)a 6,4 (11,8)a 0,9 (11,4) (±DS)

Îmbunătăţirea cu ≥15 litere sau a AVOC 22,6 22,9 8,2 ≥ 84 litere în Luna 12 (%)

Număr mediu de injecții (Lunile 0-11) 7,0 6,8 7,3 (placebo)

Evaluarea rezultatelor în Luna 36 Anterior Anterior Anterior comparativ cu valoarea iniţială din studiul ranibizumab ranibizumab laser

D2301 (RESTORE) în studiul D2301-E,5 mg 0,5 mg + laser (studiul prelungit RESTORE) n=83 n=83 n=74

Modificarea medie a AVOC medii în

Luna 24 (DS) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0)

Modificarea medie a AVOC medii în

Luna 36 (DS) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4)

Îmbunătăţirea cu ≥ 15 litere sau a AVOC ≥ 84 litere în Luna 36 (%) 27,7 30,1,6

Număr mediu de injecții (Lunile 12-35)* 6,8 6,0 6,5 ap < 0,0001 pentru comparaţii între braţul în cadrul căruia s-a administrat ranibizumab şi braţul în cadrul căruia s-a administrat laser. n în D2301-E1 (studiu prelungit RESTORE) este numărul de pacienţi cu o valoare atât la momentul iniţial al D2301 (RESTORE) (Luna 0), cât şi la vizita din Luna 36.

* Procentul de pacienți cărora nu li s-a administrat tratament cu ranibizumab în timpul perioadei de prelungire a studiului a fost de 19%, 25% și 20% în grupele în care s-a administrat anterior ranibizumab, ranibizumab + laser, respectiv laser.

Au fost observate beneficii semnificative din punct de vedere statistic, raportate de pacienți, pentru majoritatea funcțiilor vizuale, la administrarea tratamentului cu ranibizumab (cu sau fără terapie cu laser) față de grupurile de control, conform măsurătorilor efectuate de NEI VFQ-25. Pentru alte subscări incluse în acest chestionar, nu au putut fi stabilite diferențe în funcție de tratament.

Profilul de siguranţă de lungă durată al ranibizumab observat în prelungirea studiului pe o perioadă de 24 luni este conform cu profilul de siguranţă cunoscut al ranibizumab.

În studiul D2304 (RETAIN), de fază IIIb, 372 pacienți au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 pentru a li se administra:

* ranibizumab 0,5 mg concomitent cu fotocoagulare cu laser, conform schemei de tratament cu posibilitate de prelungire a studiului (TE),

* ranibizumab 0,5 mg în monoterapie, conform schemei TE,

* ranibizumab 0,5 mg în monoterapie, conform schemei PRN.

În toate grupele, ranibizumab a fost administrat lunar până când AVCO a fost stabilă, timp de minimum trei evaluări lunare consecutive. În schema de tratament cu posibilitate de prelungire, ranibizumab a fost administrat la intervale de 2-3 luni. În toate grupele, tratamentul lunar a fost reînceput la scăderea AVCO din cauza evoluţiei EMD şi continuat până la atingerea unei AVCO stabile.

Numărul de vizite în cadrul planificării tratamentului, după cele 3 injecții inițiale, a fost de 13 și 20 pentru schema de tratament cu posibilitate de prelungire, respectiv cu administrare la nevoie. În cazul ambelor scheme de tratament cu posibilitate de prelungire, peste 70% dintre pacienţi au menţinut valoarea AVCO, cu o frecvenţă medie a vizitelor de ≥ 2 luni.

Evaluările rezultatelor sunt sintetizate în Tabelul 6.

Tabelul 6 Rezultatele studiului D2304 (RETAIN)

Evaluarea rezultatelor Schema de tratament Schema de tratament Schema de tratament comparativ cu valoarea cu posibilitate de cu posibilitate de cu administrare la iniţială prelungire prelungire nevoie ranibizumab ranibizumab ranibizumab 0,5 mg + laser 0,5 mg în monoterapie 0,5 mg n = 117 n = 125 n = 117

Modificarea medie a

AVOC medii din

Luna 1 în Luna 12 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0) (DS)

Modificarea medie a

AVOC medii din

Luna 1 în Luna 24 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) (DS)

Modificarea medie a

AVOC în Luna 24 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) (DS)

Îmbunătăţirea cu ≥ 15 litere sau a AVOC ≥ 84 litere în 25,6 28,0 30,8

Luna 24(%)

Nunăr mediu de injecții (Luni 0-23) 12,4 12,8 10,7 ap < 0,0001 pentru evaluarea non-inferiorităţii faţă de PRN

În studiile privind EMD, îmbunătăţirea AVOC a fost însoţită de o reducere în timp a valorii medii a

GRRC în toate grupele de tratament.

Tratamentul RDP

Siguranța și eficacitatea clinică a ranibizumab la pacienții cu RDP au fost evaluate în Protocolul S care a comparat tratamentul cu ranibizumab 0,5 mg administrat sub formă de injecții intravitroase cu fotocoagularea panretiniană (FPR). Criteriul final principal a fost modificarea medie a acuității vizuale în anul 2. Suplimentar, modificarea severității retinopatiei diabetice (DR) a fost evaluată pe baza fotografiilor fundului de ochi, utilizând scorul severității DR (DRSS).

Protocolul S a fost un studiu multicentric, randomizat, controlat activ, paralel, de non-inferioritate, de fază III, în care au fost înrolați 305 pacienți (394 ochi în cadrul studiului), cu RDP, cu sau fără EMD la momentul inițial. Studiul a comparat administrarea de ranibizumab 0,5 mg sub formă de injecții intravitroase cu tratamentul standard cu FPR. Un total de 191 ochi (48,5%) au fost randomizați pentru a se administra ranibizumab 0,5 mg și 203 ochi (51,5%) au fost randomizați pentru a se administra

FPR. Un total de 88 ochi (22,3%) au prezentat EMD la momentul inițial: 42 (22,0%) și 46 (22,7%) ochi în grupurile în care s-a administrat ranibizumab, respectiv FPR.

În acest studiu, modificarea medie a acuității vizuale în anul 2 a fost de +2,7 litere în grupul în care s-a administrat ranibizumab, comparativ cu -0,7 litere în grupul în care s-a administrat PRP. Diferența privind media celor mai mici pătrate a fost de 3,5 litere (IÎ 95%: [0,2 la 6,7]).

În anul 1, 41,8% dintre ochi au prezentat o ameliorare de ≥2 trepte a DRSS la administrarea tratamentului cu ranibizumab (n=189), comparativ cu 14,6% ochi tratați cu FPR (n=199). Diferența estimată între ranibizumab și laser a fost de 27,4% (IÎ 95%: [18,9, 35,9]).

Tabelul 7 Ameliorarea sau agravarea DRSS cu ≥2 sau ≥3 trepte în anul 1 în Protocolul S (Metoda LOCF)

Modificare pe Protocol S categorii față de Ranibizumab FPR Diferență în procente momentul inițial 0,5 mg (N=199) (%), IÎ (N=189)

Ameliorare ≥2 trepte n (%) 79 29 27,4 (41,8%) (14,6%) (18,9, 35,9)

Ameliorare ≥3 trepte n (%) 54 6 25,7 (28,6%) (3,0%) (18,9, 32,6)

Agravare ≥2 trepte n (%) 3 23 -9,9 (1,6%) (11,6%) (-14,7, -5,2)

Agravare ≥3 trepte n (%) 1 8 -3,4 (0,5%) (4,0%) (-6,3, -0,5)

DRSS = scorul severității retinopatiei diabetice, n = număr de pacienți care au îndeplinit condiția la vizită, N = număr total de ochi din studiu.

În anul 1, în grupul tratat cu ranibizumab în cadrul Protocolului S, ameliorarea ≥2 trepte a DRSS a corespuns ochilor fără EMD (39,9%) și cu EMD la momentul initial (48,8%).

O analiză a datelor în anul 2 din Protocolul S a demonstrat că 42,3% (n=80) dintre ochii din grupul tratat cu ranibizumab a prezentat o ameliorare de ≥2 trepte a DRSS față de momentul inițial, comparativ cu 23,1% (n=46) dintre ochii din grupul tratat cu FPR. În grupul tratat cu ranibizumab, a fost observată o ameliorare de ≥2 trepte a DRSS față de valoarea inițială la 58,5% (n=24) dintre ochii cu EMD la momentul inițial și la 37,8% (n=56) dintre ochii fără EMD.

De asemenea, DRSS a fost evaluat în trei studii separate, controlate activ, de fază 3, privind EMD (ranibizumab 0,5 mg PRN comparativ cu terapie cu laser) care au inclus un total de 875 pacienți dintre care aproximativ 75% au fost de origine asiatică. Într-o metaanaliză a acestor studii, 48,4% dintre cei 315 pacienți cu scoruri DRSS gradabile din subgrupa de pacienți cu DR non-proliferativă moderat severă (NPDR) sau mai severă la momentul inițial au prezentat o ameliorare a DRSS de ≥2 trepte în

Luna 12 atunci când au fost tratați cu ranibizumab (n = 192), față de 14,6% dintre pacienții tratați cu terapie cu laser (n = 123). Diferența estimată dintre ranibizumab și terapia cu laser a fost de 29,9% (IÎ 95%: [20,0, 39,7]). La 405 pacienți gradabili DRSS cu NPDR moderat sau mai bine, s-a observat o ameliorare a DRSS de ≥2 trepte la 1,4% și 0,9% pacienți din grupele în care s-a administrat ranibizumab, respectiv terapie cu laser.

Tratamentul afectării acuităţii vizuale determinate de edemul macular secundar OVR

Siguranţa şi eficacitatea clinică a ranibizumab la pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale ca urmare a edemului macular secundar OVR au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate,

BRAVO şi CRUISE care au inclus subiecţi cu BRVO (n = 397), respectiv CRVO (n = 392). În ambele studii, subiecţilor li s-au administrat ranibizumab 0,3 mg sau 0,5 mg intravitros sau injecţii cu placebo.

După 6 luni, pacienţii din braţele de control au trecut la 0,5 mg ranibizumab.

Măsurile-cheie din BRAVO şi CRUISE sunt prezentate sumar în Tabelul 8 şi Figurile 5 şi 6.

Tabelul 8 Rezultate în lunile 6 şi 12 (BRAVO și CRUISE) BRAVO CRUISE Placebo/ Ranibizumab Placebo/ Ranibizumab

Ranibizumab 0,5 mg Ranibizumab 0,5 mg 0,5 mg (n=131) 0,5 mg (n=130) (n=132) (n=130)

Modificarea 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) medie a acuităţii vizuale în luna 6a (litere) (DS) (criteriul final primar)

Modificarea 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) medie a

AVCO în luna 12 (litere) (DS)

Plus de 28,8 61,6,9 47,7 ≥ 15 litere sau acuitate vizuală în luna 6a (%)

Plus de 43,9 60,3 33,1 50,8 ≥ 15 litere sau acuitate vizuală în luna 12 (%)

Proporţia (%) 61,4 34,4 Nu se aplică. Nu se aplică. de pacienţi cărora li s-a administrat terapie de urgenţă cu laser în ultimele 12 luni ap < 0,0001 pentru ambele studii

Figura 5 Modificare medie faţă de AVCO iniţială în timp, în luna 6 şi luna 12 (BRAVO)

Figura 6 Modificare medie faţă de AVCO iniţială în timp, în luna 6 şi luna 12 (CRUISE)

În ambele studii, îmbunătăţirea vederii a fost însoţită de o reducere continuă şi semnificativă a edemului macular măsurat prin grosimea centrală a retinei.

La pacienţii cu CRVO (CRUISE şi studiul de extensie HORIZON): Subiecţii la care s-a administrat placebo în primele 6 luni, cărora ulterior li s-a administrat ranibizumab nu au atins îmbunătăţiri comparabile ale acuităţii vizuale până în Luna 24 (~6 litere) faţă de subiecţii trataţi cu ranibizumab de la începutul studiului (~12 litere).

Au fost observate beneficii semnificative din punct de vedere statistic, raportate de pacienți, în subscările privind activitatea vizuală de aproape și la distanță la administrarea tratamentului cu ranibizumab față de grupa de control, conform măsurătorilor efectuate de NEI VFQ-25.

Siguranța clinică și eficacitatea pe termen lung (24 luni) a ranibizumab la pacienții cu afectare vizuală cauzată de edemul macular secundar OVR au fost evaluate în studiile BRIGHTER (BRVO) și

CRYSTAL (CRVO). În ambele studii, subiecților li s-a administrat o schemă de dozare de 0,5 mg ranibizumab PRN, pe baza unor criterii individualizate de stabilire a dozei. BRIGHTER a fost un studiu randomizat, activ controlat, cu 3 brațe de tratament, care a comparat ranibizumab 0,5 mg administrat în monoterapie sau în asociere cu fotocoagulare suplimentară cu laser, cu fotocoagularea cu laser administrată în monoterapie. După 6 luni, subiecților din brațul de tratament în care s-a administrat tratament cu laser li s-a putut administra ranibizumab 0,5 mg. CRYSTAL a fost un studiu cu un singur braț de tratament, în care s-a administrat ranibizumab 0,5 mg în monoterapie.

Măsurile-cheie din studiile BRIGHTER și CRYSTAL sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultatele în lunile 6 și 24 (BRIGHTER și CRYSTAL) BRIGHTER CRYSTAL Ranibizumab Ranibizumab Laser* Ranibizumab 0,5 mg 0,5 mg + Laser N=90 0,5 mg

N=180 N=178 N=356

Modificarea medie a

AVOC în +14,8 +14,8 +6,0 +12,0 luna 6a (10,7) (11,13) (14,27) (13,95) (litere) (DS)

Modificarea medie a

AVOC în +15,5 +17,3 +11,6 +12,1 luna 24b (13,91) (12,61) (16,09) (18,60) (litere) (DS)

Îmbunătăţirea cu ≥ 15 litere a AVOC în 52,8 59,6 43,3 49,2 luna 24 (%)

Număr mediu de injecții 11,4 (DS) (5,81) 11,3 (6,02) NA 13,1 (6,39) (Lunile 0-23) a p<0,0001 pentru ambele comparații în studiul BRIGHTER în luna 6: Ximluci 0,5 mg comparativ cu Laser și Ximluci 0,5 mg + tratament cu laser comparativ cu tratament cu laser. b p<0,0001 pentru ipoteză nulă în studiul CRYSTAL conform căreia modificarea medie în luna 24 față de valoarea inițială este zero.

* Începând cu luna 6, a fost permis tratamentul cu ranibizumab 0,5 mg (24 pacienți au fost tratați numai cu tratament cu laser).

În studiul BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg în asociere cu tratament suplimentar cu laser s-a dovedit non-inferior comparativ cu ranibizumab administrat în monoterapie față de valoarea inițială în luna 24 (IÎ 95% -2,8, 1,4).

În ambele studii, în luna 1, a fost observată o scădere rapidă și semnificativă din punct de vedere statistic a grosimii retinei în regiunea centrală față de valoarea inițială. Acest efect a fost menținut până la luna 24.

Efectul tratamentului cu ranibizumab a fost similar indiferent de prezența ischemiei retiniene. În studiul BRIGHTER, pacienții cu ischemie (N=46) sau fără (N=133) și tratați cu ranibizumab în monoterapie au prezentat o modificare medie față de valoarea inițială, de +15,3, respectiv +15,6 litere, în luna 24. În studiul CRYSTAL, pacienții cu ischemie (N=53) sau fără (N=300) și tratați cu ranibizumab în monoterapie au prezentat o modificare medie față de valoarea inițială, de +15,0, respectiv +11,5 litere.

Efectul obținut, în ceea ce privește îmbunătățirea acuității vizuale, a fost observat la toți pacienții tratați cu ranibizumab 0,5 mg în monoterapie, indiferent de durata bolii acestora, atât în BRIGHTER, cât și în CRYSTAL. La pacienții cu o durată a bolii de <3 luni, în luna 1, a fost observată o creștere a acuității vizuale cu 13,3 și 10,0 litere; și 17,7 și 13,2 litere în luna 24 în BRIGHTER, respectiv

CRYSTAL. Îmbunătăţirea acuităţii vizuale la pacienții cu o durată a bolii ≥12 luni a fost de 8,6, respectiv 8,4 litere în cele două studii. Trebuie avută în vedere începerea tratamentului la momentul stabilirii diagnosticului.

Profilul de siguranță pe termen lung al ranibizumab observat în studiile cu durata de 24 luni corespunde profilului de siguranță cunoscut al ranibizumab.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ranibizumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în DMS neovasculară, afectarea acuităţii vizuale determinate de EMD, afectarea acuităţii vizuale determinate de edemul macular secundar OVR, afectarea acuităţii vizuale determinate de NVC și retinopatie diabetică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea intravitroasă lunară de ranibizumab la pacienţii cu DMS neovasculară, concentraţiile plasmatice de ranibizumab au fost, în general, scăzute, cu valori maxime situate (Cmax), în general, sub concentraţia de ranibizumab necesară pentru inhibarea activităţii biologice a FECV cu 50% (11-27 ng/ml, după cum s-a estimat cu ajutorul unui test in vitro de proliferare celulară). Cmax a fost proporţională cu doza în intervalul de dozare între 0,05 şi 1,0 mg/ochi. Concentraţiile plasmatice la un număr limitat de pacienţi cu EMD indică faptul că nu poate fi exclusă o expunere sistemică uşor mai ridicată în comparaţie cu cele observate la pacienţii cu DMS neovasculară. Concentraţiile plasmatice ale ranibizumab la pacienţii cu OVR au fost similare sau uşor mai mari în comparaţie cu cele observate la pacienţii cu DMS neovasculară.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională şi de dispariţie a ranibizumabului din plasmă la pacienţii cu DMS neovasculară trataţi cu doza de 0,5 mg, timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al ranibizumabului de la nivelul corpului vitros este de aproximativ 9 zile. După administrarea lunară de ranibizumab 0,5 mg/ochi, Cmax de ranibizumab din plasmă, atinsă după aproximativ o zi de la administrarea dozei se anticipează că variază, în general, între 0,79 şi 2,90 ng/ml iar Cmin se anticipează că variază, în general, între 0,07 şi 0,49 ng/ml. Concentraţiile plasmatice ale ranibizumab se anticipează a fi de aproximativ 90000 ori mai mici decât concentraţiile intravitroase de ranibizumab.

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici ai ranibizumab la pacienţii cu insuficienţă renală. În cadrul unei analize de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu

DMS neovasculară, 68% (136 din 200) dintre pacienţi prezentau insuficienţă renală (46,5% uşoară [50-80 ml/min], 20% moderată [30-50 ml/min] şi 1,5% severă [< 30 ml/min]). La pacienţii OVR 48,2% (253 din 525) aveau insuficienţă renală (36,4% uşoară, 9,5% moderată şi 2,3% severă).

Clearence-ul sistemic a fost puţin mai scăzut, dar acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere clinic.

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale ranibizumab la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Administrarea bilaterală intravitroasă de ranibizumab la maimuţa cynomolgus, în doze cuprinse între 0,25 mg/ochi şi 2,0 mg/ochi o dată la fiecare 2 săptămâni timp de până la 26 săptămâni a produs efecte oculare dependente de doză.

La nivel intraocular, s-au observat creşteri dependente de doză ale congestiei camerei anterioare şi a celulelor atingând nivelul maxim după 2 zile de la injecţie. În general, severitatea răspunsului inflamator a scăzut după injectările ulterioare sau în perioada de vindecare. În segmentul posterior au existat infiltrate de celule ale corpului vitros şi de corp străin care, de asemenea, au avut tendinţa de a depinde de doză şi care s-au menţinut, în general, până la sfârşitul perioadei de tratament. În studiul de 26 săptămâni, severitatea inflamaţiei de la nivelul corpului vitros a crescut odată cu numărul de injecţii. Cu toate acestea, după vindecare s-au observat semne privind reversibilitatea acestora.

Caracterul şi încadrarea în timp a inflamaţiei segmentului posterior sugerează un răspuns al anticorpilor mediat pe cale imunologică, care poate fi irelevant din punct de vedere clinic. La unele animale s-a observat formarea cataractei după o perioadă relativ lungă de inflamaţie intensă, sugerând faptul că modificările de la nivelul cristalinului au fost secundare unei inflamaţii severe. S-a observat o creştere temporară a presiunii intraoculare ca urmare a injectărilor intravitroase, indiferent de doză.

Modificările oculare microscopice au fost asociate cu inflamaţia şi nu au indicat procese degenerative.

S-au observat modificări ale inflamaţiei granulomatoase de la nivelul discului optic în cazul unor ochi.

Aceste modificări de la nivelul segmentului posterior s-au redus iar în unele cazuri au dispărut în timpul perioadei de recuperare.

Nu s-au observat semne de toxicitate sistemică după administrarea intravitroasă. Într-un subgrup de animale la care s-a administrat medicamentul, s-au evidenţiat anticorpi plasmatici şi vitroşi la ranibizumab.

Nu sunt disponibile date privind carcinogenitatea sau mutagenitatea.

La maimuţele gestante, tratamentul intravitros cu ranibizumab, care a avut ca rezultat expuneri sistemice maximale de 0,9-7 ori mai mari decât expunerea clinică prevăzută în scenariul cel mai pesimist, nu a dus la toxicitate asupra dezvoltării fetale sau teratogenitate şi nu a avut niciun efect asupra greutăţii sau structurii placentei, deşi, pe baza efectului său farmacologic, ranibizumab trebuie privit ca având potenţial teratogen şi embriotoxic/fetotoxic.

Absenţa efectelor mediate de ranibizumab asupra dezvoltării embrio-fetale este legată în mod plauzibil, în principal, de incapacitatea fragmentului Fab de a traversa placenta. Cu toate acestea, a fost descris un caz în care mama a prezentat concentraţii plasmatice mari de ranibizumab, iar ranibizumab a fost prezent în plasma fetală, sugerând că anticorpul anti-ranibizumab a acţionat ca proteină transportatoare (conţinând regiune Fc) pentru ranibizumab, aşadar reducând clearance-ul plasmatic matern şi permiţând transferul placentar. Cum investigaţiile privind dezvoltarea embrio-fetală au fost efectuate la animale gestante, sănătoase, iar boala (de exemplu, diabet zaharat) poate modifica permeabilitatea placentară spre un fragment Fab, studiul trebuie interpretat cu rezerve.

Trehaloză dihidrat

Clorură de histidină monohidrat

Histidină

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat la temperatura camerei (25°C), timp de până la 48 ore.

Ambalaj conținând numai flaconul

Un flacon (din sticlă de tip I), cu dop (din cauciuc bromobutilic), conținând 0,23 ml soluţie sterilă.

Ambalaj conținând flacon + ac cu filtru

Un flacon (din sticlă de tip I), cu dop (din cauciuc bromobutilic), conținând 0,23 ml soluţie sterilă și un ac steril cu filtru, bont, de 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Ambalaj conținând numai flaconul

Flaconul este exclusiv de unică folosinţă. Orice cantitate neutilizată din produs trebuie eliminată după administrare. Nu trebuie utilizat niciun flacon care arată semne de deteriorare sau deschidere.

Sterilitatea nu poate fi garantată dacă sigiliul ambalajului nu este intact.

Pentru pregătire și injectare intravitroasă, sunt necesare următoarele dispozitive medicale de unică folosință:

- un ac steril cu filtru de 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm)

- o seringă sterilă de 1 ml (incluzând un marcaj de 0,05 ml) și un ac pentru injectare (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm).

Aceste dispozitive medicale nu sunt incluse în acest ambalaj.

Ambalaj conținând flacon + ac cu filtru

Flaconul și acul cu filtru sunt exclusiv de unică folosinţă. Reutilizarea poate conduce la infectare şi/sau alte boli/leziuni. Toate componentele sunt sterile. Nu trebuie utilizată nicio componentă cu ambalaj care arată semne de deteriorare sau deschidere. Sterilitatea nu poate fi garantată dacă sigiliul ambalajului componentei nu este intact.

Pentru pregătire și injectare intravitroasă, sunt necesare următoarele dispozitive medicale de unică folosință:

- un ac cu filtru de 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, provided)

- o seringă sterilă de 1 ml (incluzând un marcaj de 0,05 ml, nu este inclusă în acest ambalaj) un ac pentru injectare (30G x ½″; nu este inclus în acest ambalaj)

- o seringă cu volum redus și de înaltă precizie, prevăzută împreună cu un ac pentru injectare (30G x ½″) în kitul VISISURE (nu este inclus în acest ambalaj), pentru copiii născuți prematur

La pregătirea Ximluci pentru administrare intravitroasă la adulți, vă rugăm să urmaţi următoarele instrucţiuni:

1. Înainte de aspirare, se scoate capacul flaconului și se curăță septumul flaconului (de exemplu, cu un tampon cu alcool 70%).

2. Asamblaţi un ac cu filtru de 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) la o seringă de 1 ml, folosind o tehnică aseptică. Împingeţi acul bont cu filtru în centrul dopului flaconului până când acul atinge baza flaconului.

3. Aspiraţi toată cantitatea de lichid din flacon, menţinând flaconul în poziţie dreaptă, uşor înclinat, pentru a uşura extragerea completă.

4. Asiguraţi-vă că pistonul este tras înapoi suficient când goliţi flaconul, pentru a goli complet acul cu filtru.

5. Lăsaţi acul bont cu filtru în flacon şi desprindeţi seringa de ac. Acul bont cu filtru trebuie înlăturat după extragerea conţinutului flaconului şi nu trebuie folosit pentru injectarea intravitroasă.

6. Ataşaţi ferm un ac pentru injecţie (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) la seringă, în condiţii aseptice.

7. Înlăturaţi cu grijă capacul de la acul pentru injecţie fără a desprinde acul pentru injecţie de seringă.

Notă: ţineţi de partea inferioară a acului pentru injecţie atunci când înlăturaţi capacul.

8. Eliminaţi cu atenţie aerul din seringă odată cu surplusul de soluție şi ajustaţi doza la marcajul de 0,05 ml de pe seringă. Seringa este acum gata pentru injectare.

Notă: Nu curăţaţi acul pentru injecţie. Nu trageţi înapoi pistonul.

După injectare, nu se pune la loc capacul pe ac şi nu se detaşează de pe seringă. Se elimină seringa utilizată împreună cu acul într-un recipient pentru deşeuri medicale ascuţite sau în conformitate cu reglementările locale.

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel

Germania

EU/1/22/1691/001

EU/1/22/1691/002

Data primei autorizări: 09 Noiembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.