XERMELO 250mg comprimate filmate prospect medicament

Xermelo 250 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține telotristat etiprat, echivalent cu etil telotristat 250 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 168 mg .

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate.

Comprimate filmate ovale, de culoare albă până la alb-gălbui, (cu dimensiuni de aproximav 17 mm lungime și 7,5 mm lățime), marcate cu ‘T-E’ pe o față și cu ‘250’ pe cealaltă față.

Xermelo este indicat pentru tratamentul diareii din cadrul sindromului carcinoid, în combinație cu terapia cu analog de somatostatină (ASS), la adulții care nu sunt controlați în mod corespunzător prin terapia cu ASS.

Doza recomandată este 250 mg de trei ori pe zi.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obține de obicei în 12 săptămâni de tratament.

Se recomandă reevaluarea beneficiului tratamentului continuu la un pacient care nu răspunde în această perioadă de timp.

Pe baza variabilității ridicate observate între indivizi, nu se poate exclude acumularea la subgrupe de pacienți cu sindrom carcinoid. Prin urmare, nu se recomandă administrarea unor doze mai mari (vezi pct. 5.2).

În cazul omiterii unei doze, pacienții trebuie să ia doza ulterioară la următorul moment programat.

Pacienții nu trebuie să ia o doză dublă pentru a compensa o doză uitată.

Nu sunt disponibile recomandări specifice cu privire la doze la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară nicio modificare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă; care nu necesită dializă (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauție, se recomandă ca pacienții cu insuficiență renală severă să fie monitorizați pentru a vedea daca apar semne de toleranța redusă.

Utilizarea Xermelo nu este recomandată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (EGFR <15 ml/min care necesită dializă), deoarece eficacitatea și siguranța administrării

Xermelo la acești pacienți nu au fost stabilite.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh A), poate fi necesară reducerea dozei la 250 mg de două ori pe zi, în funcție de toleranță. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor

Child Pugh B), poate fi necesară reducerea dozei la 250 mg o dată pe zi, în funcție de toleranță.

Utilizarea telotristat nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child Pugh

C) (vezi pct. 5.2).

Nu există o utilizare relevantă a telotristat la copii și adolescenți în indicația de sindrom carcinoid.

Xermelo trebuie luat împreună cu alimente (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Au fost observate în studiile clinice creșteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8).

Este indicată monitorizarea paraclinică a valorilor serice ale enzimelor hepatice înainte și în timpul tratamentului cu telotristat, așa cum este indicat clinic. La pacienții cu insuficiență hepatică, se recomandă monitorizarea continuă a reacțiilor adverse și a agravării disfuncției hepatice.

La pacienții care dezvoltă simptome care sugerează disfuncție hepatică trebuie testate enzimele hepatice și trebuie întrerupt tratamentul cu telotristat dacă se suspectează leziuni hepatice. Terapia cu telotristat nu trebuie reluată decât dacă leziunea hepatică poate fi explicată printr-o altă cauză.

Telotristat reduce frecvența motilității intestinale (MI). Constipația a fost raportată la pacienții care utilizează o doză mai mare (500 mg). Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele constipației. În cazul apariției constipației, trebuie reevaluată utilizarea telotristat și a altor terapii concomitente care afectează motilitatea intestinului.

Depresia, starea depresivă și scăderea interesului au fost raportate în studiile clinice și după autorizarea medicamentului la unii pacienți tratați cu telotristat (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze medicilor orice simptome de depresie, stare depresivă și interes scăzut.

Xermelo conține lactoză anhidră ca excipient. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Administrarea concomitentă cu Xermelo a octreotidei cu acțiune de scurtă durată a redus semnificativ expunerea sistemică la etil telotristat și telotristat, metabolitul activ (vezi pct. 5.2). Dacă este necesară administrarea concomitentă de octreotidă cu acțiune de scurtă durată cu Xermelo, octereotida cu acțiune de scurtă durată trebuie administrată la cel puțin 30 de minute după utilizarea Xermelo.

Valoarea CI50 al inhibării cauzate de loperamidă asupra metabolismului etil telotristat de către CES2 a fost de 5,2 µM (vezi pct. 5.2). În studiile clinice de fază 3, telotristat a fost administrat în mod obișnuit în asociere cu loperamidă, fără influențe dovedite asupra siguranței.

Telotristat a indus activarea CYP2B6 in vitro (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu Xermelo poate scădea eficacitatea medicamentelor care sunt substraturi ale CYP2B6 (de exemplu, acidul valproic, bupropiona, sertralina) prin scăderea expunerii sistemice. Este recomandată monitorizarea în caz de eficacitate suboptimală.

Utilizarea concomitentă cu Xermelo poate scădea eficacitatea medicamentelor care sunt substraturi ale

CYP3A4 (de exemplu, midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatină, etinilestradiol, amlodipină, ciclosporină ...), prin scăderea expunerii sistemice (vezi pct. 5.2). Este recomandată monitorizarea în caz de eficacitate suboptimală.

Utilizarea concomitentă cu Xermelo poate modifica expunerea medicamentelor care sunt substraturi

CES2 (de exemplu prasugrel, irinotecan, capecitabină și flutamidă) (vezi pct. 5.2). Dacă administrarea concomitentă este inevitabilă, monitorizați eficacitatea suboptimă și reacțiile adverse.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu telotristat.

Nu există date privind utilizarea etil telotristat la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Xermelo nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu se cunoaște dacă etil telotristatul și metabolitul său sunt excretați în laptele matern. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Pacientele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu telotristat.

Nu s-au efectuat studii privind efectul telotristatului asupra fertilității la om. Telotristatul nu a avut efect asupra fertilității în studiile la animale (vezi pct. 5.3).

Xermelo are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate să apară oboseală după administrarea de telotristat, pacienții care prezintă oboseală trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când simptomele dispar. (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacții adverse raportate la pacienții tratați cu telotristat au fost durerea abdominală (26%), creșterea concentrației plasmatice a gamma-glutamil transferazei (11%) și oboseala (10%). În general, reacțiile adverse au fost de intensitate ușoară sau moderată. Reacția adversă cea mai frecvent raportată care a dus la întreruperea tratamentului cu telotristat a fost durerea abdominală, la 7,1% dintre pacienți (5/70).

Reacțiile adverse raportate într-un set de date de siguranță privind 70 de pacienți cu sindrom carcinoid cărora li s-a administrat etil telotristat 250 mg de 3 ori pe zi în asociere cu terapia cu ASS în studiile clinice controlate cu placebo sunt enumerate în Tabelul 1. Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și clasificate în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1,000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1 - Reacții adverse raportate la pacienții tratați cu Xermelo

Clase de Foarte frecvente Frecvente Mai puțin aparate, frecvente sisteme și organe

Tulburări Depresie, stare depresivă psihiatrice

Tulburări Scădere a poftei de mâncare metabolice și de nutriție

Tulburări ale Cefalee sistemului nervos

Tulburări Durere abdominalăa, Distensie abdominală, Fecalomc, gastro- greață constipație, obstrucție intestinale flatulență intestinală

Tulburări Creștere a concentrației Creștere a valorii serice a alanin hepatobiliare plasmatice a gama- aminotransferazei (ALT), glutamil transferazeib creștere a valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), creștere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline (FAL)

Tulburări Fatigabilitate Edem periferic, generale și la febră cu valori mari nivelul locului de administrare a Durere abdominală (inclusiv dureri abdominale superioare și inferioare) b Creștere a concentrației plasmatice a gama-glutamil transferazei (inclusiv termenii preferați de creștere a concentrației plasmatice a gamma-glutamil transferazei, gamma-glutamil transferază și valori anormale ale testelor funcției hepatice /valori serice crescute ale enzimelor hepatice care au implicat valori crescute ale concentrației plasmatice a gama-glutamil transferazei). c Fecalomul a a fost observat doar într-un studiu clinic la o doză de 500 mg tid (de două ori doza recomandată).

În cazul pacienților tratați cu telotristat, au fost raportate creșteri ale ALT > 3 × limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau creșteri ale concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline > 2 LSVN, cele mai multe cazuri fiind raportate la o doză mai mare (500 mg). Acestea nu au fost asociate cu creșterea concomitentă a bilirubinei serice totale. Creșterile au fost în mare măsură reversibile la întreruperea sau reducerea dozei sau valorile modificate au revenit la normal, menținând tratamentul la aceeași doză. Pentru abordarea clinică a valorilor serice crescute ale enzimelor hepatice, vezi pct. 4.4.

Cea mai frecvent raportată reacție adversă la pacienții cărora li s-a administrat etil telotristat 250 mg de 3 ori pe zi a fost durerea abdominală (25,7%; 18/70), față de placebo (19,7%; 14/71). Distensia abdominală a fost raportată la 7,1% dintre pacienții (5/70) cărora li s-a administrat etil telotristat 250 mg de 3 ori pe zi, față de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo (3/71). Flatulența a fost observată la 5,7% dintre pacienți (4/70) din grupul la care s-a administrat etil telotristat 250 mg și, respectiv, la 1,4% (1/71) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare sau moderate și nu au limitat tratamentul în studiu.

Constipația a fost raportată la 5,7% dintre pacienți (4/70) din grupul tratat cu etil telotristat 250 mg și la 4,2% dintre pacienții (3/71) din grupul la care s-a administrat placebo. A fost observată o constipație severă la 3 pacienți tratați cu o doză mai mare (500 mg) din populația globală inclusă în studiul de siguranță (239 pacienți).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există o experiență clinică limitată privind supradozajul cu telotristat la om. Au fost raportate tulburări gastro-intestinale incluzând greață, diaree, durere abdominală, constipație și vărsături la subiecții sănătoși care au luat o doză unică de 1500 mg într-un studiu de fază I.

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă tratament simptomatic general.

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism: produse diverse pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AX15

Atât promedicamentul (etil telotristat), cât și metabolitul său activ (telotristat) sunt inhibitori ai L-triptofan hidroxilazei (TPH1 și TPH2, etapele care limitează viteza în biosinteza serotoninei).

Serotonina joacă un rol critic în reglarea mai multor procese fiziologice majore, incluzând secreția, motilitatea, inflamația și sensibilitatea tractului gastrointestinal, fiind secretată în exces la pacienții cu sindrom carcinoid. Prin inhibarea TPH1 la nivel periferic, telotristatul reduce producerea de serotonină, ameliorând astfel simptomele asociate cu sindromul carcinoid.

În studiile de fază I, administrarea de etil telotristat la subiecții sănătoși (interval de doze: 100 mg o dată pe zi până la 500 mg de 3 ori pe zi) a indus o reducere semnificativă statistic față de valoarea inițială a concentrației plasmatice a serotoninei totale și a acidului 5-hidroxiindoleacetic urinar în 24 ore (u5-HIAA), în comparație cu placebo.

La pacienții cu sindrom carcinoid, telotristatul a determinat scăderea u5-HIAA (vezi Tabelul 3 pentru studiul TELESTAR și informațiile furnizate pentru studiul TELECAST). S-au observat reduceri semnificative statistic ale u5-HIAA pentru administrarea de etil telotristat 250 mg de 3 ori pe zi, comparativ cu placebo, în ambele studii de fază 3.

Eficacitatea și siguranța telotristat în tratamentul sindromului carcinoid la pacienții cu tumori neuroendocrine metastazate care au utilizat tratament cu ASS a fost stabilită într-un studiu clinic de 12 de săptămâni dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, multicentric, de fază 3, efectuat la pacienți adulți, care a inclus o extensie de 36 de săptămâni în care toți pacienții au fost tratați în regim deschis cu telotristat (studiul TELESTAR).

Eficacitatea a fost evaluată la un total de 135 pacienți. Vârsta medie a fost de 64 de ani (între 37 și 88 de ani), 52% au fost bărbați și 90% de rasă albă. Toți pacienții erau diagnosticați cu tumori neuroendocrine bine diferențiate metastazate și sindrom carcinoid. Aceștia au fost tratați cu SSA și au avut > 4 scaune pe zi (MI).

Studiul a inclus o perioadă de tratament dublu-orb de 12 săptămâni (TDO), în care pacienților li s-a administrat inițial placebo (n=45), etil telotristat 250 mg (n=45) sau o doză mai mare (etil telotristat 500 mg; n=45) de 3 ori pe zi. În timpul studiului, pacienților li s-a permis să utilizeze medicamentul de urgență (terapie ASS cu acțiune de scurtă durată) și antidiareice pentru ameliorarea simptomatică, dar trebuiau să utilizeze o terapie stabilă cu ASS cu durată lungă de acțiune pe durata perioadei TDO.

Xermelo a fost administrat cu 15 minute înainte de masă sau în decurs de o oră după masă.

Tabelul 2: Răspunsul MI (studiul TELESTAR) Etil telotristat

Parametru Placebo 250 mg de 3 ori pe zi

Număr de pacienți 45 45

MI/zi la momentul inițial Media valorii inițiale 5.2 (1.35) 6.1 (2.07) (DS)

Criteriul principal de Număr de pacienți 45 45 evaluare: modificarea de la valoarea inițială Schimbare medie în a MI/zi, în medie, în 12 săptămâni: medie ˗0.6 (0.83) ˗1.4 (1.37) 12 săptămâni (AS)

Diferența medie a

- -- -0.6 celor mai mici pătrate

ANCOVAa IÎ 97.5% pentru

- -- -1.16, -0.06 diferență valoarea p --- 0.01

Procentul pacienților Număr de pacienți 45 45 cu răspuns durabilb Respondenți, n (%) 9 (20.0) 20 (44.4)c

MI = motilitatea intestinală; IÎ = interval de încredere; tid=de trei ori pe zi; DS = deviația standard.

a. Analiza covarianței incluzând grupul de tratament și stratificarea valorii urinare a 5-HIAA la randomizare ca efecte fixe și numărul inițial de MI ca o covarianță fixă.

b. Definit ca procent al persoanelor care au răspuns cu o reducere ≥30% a numărului zilnic de MI pentru ≥50% din timpul perioadei TDO.

c. p=0.01

Când se observă efectul complet al telotristat (în ultimele 6 săptămâni ale perioadei TDO), procentul persoanelor care au răspuns cu cel puțin 30% reducere a MI a fost de 51% (23/45) în grupul tratat cu doza de 250 mg, față de 22% (10/45) în grupul la care s-a administrat placebo (analiză post-hoc).

În perioada de TDO de 12 săptămâni a studiului, s-au observat reduceri săptămânale medii ale frecvenței MI în cazul administrării de telotristat încă din primele 3 săptămâni, cu cele mai mari reduceri înregistrate în ultimele 6 săptămâni ale perioadei TDO, comparativ cu placebo (vezi Figura 1).

Figura 1 - Modificarea medie față de valoarea inițială a MI în săptămâna de studiu în perioada

TDO, populația în intenție de tratament

Procentele pacienților care au raportat scăderi față de valoarea inițială a frecvenței zilnice MI (medie pe 12 săptămâni) au fost:

- Pacienți cu o reducere medie de cel puțin 1 MI pe zi: 66,7% (etil telotristat 250 mg) și 31,1% (placebo);

- Pacienți cu o reducere medie de cel puțin 1,5 MI pe zi: 46,7% (etil telotristat 250 mg) și 20,0% (placebo);

- Pacienți cu o reducere medie de cel puțin 2 MI pe zi: 33,3% (etil telotristat 250 mg) și 4,4% (placebo).

Tabelul 3: Excreția u5-HIAA la momentul inițial și săptămâna 12 (studiul TELESTAR) Etil telotristat

Parametru Placebo 250 mg de 3 ori pe zi

Excreția u5-HIAA Număr de pacienți 44 42 (mg/24 ore) la Media valorii inițialea momentul inițial (DS) 81.0 (161.01) 92.6 (114.90)

Procentul de Număr de pacienți 28 32 schimbare față de Procentul de schimbare valoarea inițială a la săptămâna 12: Media 14.4 (57.80) -42.3 (41.96) excreției u5-HIAA (AS) (mg/24 ore) la Estimarea diferenței de -53.4 c săptămâna 12 --- tratament (95% IÎ)b (-69.32, -38.79)

IÎ = interval de încredere; tid = de 3 ori pe zi; DS = deviația standard; u5-HIAA = acid 5-hidroxiindoleacetic urinar.

a. Datele inițiale bazate pe toți pacienții cu date la momentul inițial.

b. Testele statistice au utilizat o statistică restrânsă la 2-eșantioane a Clasificării Sumei Wilcoxon (testul van Elteren) stratificată prin valoarea u5-HIAA la randomizare. IÎ s-au bazat pe estimatorul

Hodges-Lehmann al diferenței mediane pereche.

c. p<0.001

Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament pentru valorile finale de eritem facial și durere abdominală.

O analiză post-hoc a arătat că numărul mediu de injecții zilnice cu ASS cu acțiune de scurtă durată utilizate pentru terapia de urgență pe perioada TDO de 12 săptămâni a fost de 0,3 în grupul tratat cu etil telotristat 250 mg și de 0,7 în grupul la care s-a administrat placebo.

A fost realizat un studiu secundar de intervievare pre-specificată a pacienților la ieșirea din studiu, pentru a evalua relevanța și semnificația clinică a îmbunătățirilor simptomelor în cazul a 35 de pacienți. Au fost adresate întrebări participanților din lotul orb pentru a caracteriza în continuare gradul de schimbare înregistrat în timpul procesului. 12 pacienți au fost 'foarte mulțumiți', toți fiind tratați cu telotristat. Procentele de pacienți care au fost 'foarte mulțumiți' au fost de 0/9 (0%) la cei la care s-a administrat placebo, 5/9 (56%) la cei la care s-a administrat etil telotristat 250 mg de 3 ori pe zi și 7/15 (47%) la cei la care s-a administrat o doză mai mare de etil telotristat.

În ansamblu, 18 pacienți (13,2%) au întrerupt prematur studiul în perioada TDO, 7 pacienți din grupul la care s-a administrat placebo, 3 din grupul tratat cu doza de etil telotristat 250 mg și 8 în grupul tratat cu doză mai mare. La sfârșitul perioadei TDO de 12 săptămâni, 115 pacienți (85,2%) au intrat în perioada de extensie în regim deschis cu durata de 36 de săptămâni, în cadrul căreia toți pacienții au fost randomizați pentru a li se administra o doză mai mare de etil telotristat (500 mg) de 3 ori pe zi.

Într-un studiu de fază III cu protocol similar (TELECAST), la un total de 76 de pacienți a fost evaluată eficacitatea. Vârsta medie a fost de 63 de ani (între 35 și 84 de ani), 55% au fost bărbați și 97% de rasă albă.

Toți pacienții erau diagnosticați cu tumori neuroendocrine bine diferențiate metastazate și cu sindrom carcinoid. Majoritatea pacienților (92,1%) au avut mai puțin de 4 MI pe zi și toți, cu excepția a 9, au fost tratați cu terapie ASS.

Criteriul principal de evaluare a fost modificarea procentuală față de valorile inițiale ale u5-HIAA în săptămâna 12. Excreția medie a u5-HIAA la momentul inițial a fost de 69,1 mg/24 ore în grupul tratat cu doza de 250 mg (n = 17) și de 84,8 mg/24 ore în grupul la care s-a administrat placebo (n = 22).

Modificarea procentuală față de valoarea inițială a excreției u5-HIAA în săptămâna 12 a fost de + 97,7% în grupul la care s-a administrat placebo față de -33,2% în grupul tratat cu doza de 250 mg.

Numărul mediu de MI zilnice la momentul inițial a fost de 2,2 în grupul la care s-a administrat placebo (n = 25) și, respectiv, 2,5 în grupul tratat cu doza de 250 mg (n = 25). Modificarea de la valoarea inițială a mediei MI zilnice pe durata a 12 săptămâni a fost de +0,1 în grupul la care s-a administrat placebo și, respectiv, de -0,5 în grupul tratat cu doza de 250 mg. Administrarea de etil telotristat 250 mg a demonstrat îmbunătățirea consistenței scaunului, măsurată prin scala Bristol de apreciere a scaunelor, comparativ cu placebo. 40% dintre pacienți (10/25) au prezentat răspuns durabil (așa cum este definit în Tabelul 2) în grupul tratat cu etil telotristat 250 mg, față de 0% în grupul la care s-a administrat placebo (0/26) (p = 0,001).

Într-un studiu de faza 3, de extindere, pe termen lung, multicentric, în regim deschis, non-pivot (nerandomizat) au fost evaluate siguranța și tolerabilitatea pe termen lung a telotristatului. Pacienții cu sindrom carcinoid care au participat la orice studiu cu Xermelo, de faza 2 sau faza 3, au fost eligibili să intre în studiu la același nivel de doză, așa cum a fost identificat în studiul inițial, timp de cel puțin 84 de săptămâni de tratament. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță semnificative.

Criteriul secundar al acestui studiu a fost evaluarea schimbărilor în calitatea vieții pacienților (QOL) până la Săptămâna 84. QOL a fost în general stabilă pe parcursul studiului.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xermelo la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul sindromului carcinoid (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica etil telotristatului și a metabolitului său activ au fost caracterizate pe grupe de voluntari sănătoși și de pacienți cu sindrom carcinoid.

După administrarea orală la voluntari sănătoși, etil telotristatul a fost rapid absorbit și aproape complet transformat în metabolitul său activ. Concentrațiile plasmatice maxime ale etil telotristatului au fost atinse în intervalul 0,53 până la 2,00 ore, iar cele ale metabolitului său activ în intervalul 1,50 - 3,00 ore după administrarea orală. După administrarea unei doze unice de 500 mg de etil telotristat (dublu față de doza recomandată) în condiții de repaus alimentar la subiecții sănătoși, valorile medii Cmax și

ASC0-inf au fost de 4,4 ng/ ml și respectiv de 6,23 ng*oră/ml pentru etil telotristat. Cmax medie și

ASC0-inf au fost de 610 ng/ml și respectiv 2320 ng*oră/ml pentru telotristat.

La pacienții cu sindrom carcinoid care urmau o terapie cu ASS cu acțiune de lungă durată, a existat, de asemenea, o conversie rapidă a etil telotristatului în metabolitul său activ. O variabilitate ridicată (intervalul CV% între 18% și 99%) la etil telotristat și parametrii metabolitului său activ au fost observate în cadrul valorilor globale de farmacocinetică. Valorile medii ale parametrilor de farmacocinetică pentru etil telotristat și metabolitul său activ au fost neschimbate între săptămâna 24 și săptămâna 48, ceea ce sugerează atingerea stării de echilibru la sau înaintea săptămânii 24.

Într-un studiu privind efectul alimentelor, administrarea dozei de 500 mg etil telotristat cu o masă bogată în lipide a dus la o expunere mai mare la compusul de bază (Cmax, ASC0-tlast și ASC0-∞ fiind cu 112%, 272% și respectiv 264% mai mari, comparativ cu starea de repaus alimentar) și la metabolitul său activ (Cmax, ASC0-tlast și ASC0-∞ fiind cu 47%, 32% și respectiv 33% mai mari, comparativ cu starea de repaus alimentar).

Atât etil telotristat cât și metabolitul său activ sunt legați de proteinele plasmatice umane în proporție > 99%.

După administrarea orală, etil telotristatul este hidrolizat prin intermediul carboxilesterazelor la metabolitul său activ major. Singurul metabolit al telotristat (metabolit activ) reprezentând în mod constant >10% din concentrația plasmatică totală a medicamentului a fost metabolitul oxidat decarboxilat dezaminat al acestuia, LP-951757. Expunerea sistemică la LP-951757 a reprezentat aproximativ 35% din expunerea sistemică la telotristat (metabolit activ) în studiul privind echilibrul de masă. LP-951757 a fost inactiv farmacologic la TPH1 in vitro.

Telotristatul (metabolit activ) a determinat in vitro o creștere dependentă de concentrație a nivelurilor

ARNm ale CYP2B6 (creștere > 2 ori și > 20% din controlul pozitiv, cu efect maxim observat similar cu controlul pozitiv), sugerând posibila inducție a CYP2B6 (vezi pct. 4.5).

Nu s-a demonstrat că etil telotristatul și metabolitul său activ sunt inductori ai CYP3A4 la concentrații plasmatice relevante sistemic, pe baza constatărilor in vitro. Potențialul etil telotristatului ca inductor al CYP3A4 nu a fost evaluat la concentrațiile anticipate la nivelul intestinului, din cauza solubilității sale scăzute in vitro.

Etil telotristatul se angajează in vitro într-o interacțiune allosterică cu CYP3A4, rezultând în același timp o conversie redusă de midazolam în 1’-OH-MDZ și o conversie crescută la 4-OH-MDZ.

În cadrul unui studiu in vivo privind interacțiunea inter-medicamentoasă (DDI) cu midazolam (un substrat CYP3A4 sensibil), după administrarea de doze repetate de etil telotristat, expunerea sistemică la midazolamul administrat concomitent a scăzut semnificativ (vezi pct. 4.5). Când midazolam 3 mg a fost administrat concomitent pe cale orală după o perioadă de 5 zile de tratament cu etil telotristat 500 mg de 3 ori pe zi (de două ori doza recomandată), valorile medii ale Cmax și ASC0-inf ale midazolamului au scăzut cu 25%, respectiv 48%, comparativ cu administrarea de midazolam în monoterapie. De asemenea, Cmax medie și ASC0-inf ale metabolitului activ, 1'-hidroximidazolam, au scăzut cu 34%, respectiv 48%.

Pe baza rezultatelor in vitro, nu este de așteptat nicio interacțiune clinic relevantă cu alți citocromi

P450.

Valoarea CI50 referitoare la inhibarea pe care loperamida o are asupra metabolizării etil telotristatului prin CES2 a fost 5,2 µM (vezi pct. 4.5).

In vitro, etil telotristatul a inhibat CES2 cu o CI50 de aproximativ 0,56 μM.

In vitro, etil telotristatul a inhibat P-gp, dar metabolitul său activ nu a prezentat concentrații relevante clinic.

Etil telotristatul a inhibat transportul mediat de MRP2 (inhibare 98%).

Într-un studiu clinic specific DDI, Cmax și ASC ale fexofenadinei (un substrat al P-gp și MRP-2) au crescut cu 16% când o doză unică de 180 mg fexofenadină a fost administrată oral concomitent cu o doză de etil telotristat 500 mg administrată de 3 ori pe zi (de două ori doza recomandată), timp de 5 zile. Pe baza creșterii mici observate, interacțiunile clinic semnificative cu substraturile P-gp și MRP-2 sunt puțin probabile.

Etil telotristatul a inhibat in vitro BCRP (IC50 = 20 µM), dar metabolitul său activ telotristat nu a prezentat nicio inhibare semnificativă a activității BCRP (IC50 > 30 µM). Potențialul de interacțiune medicamentoasă in vivo prin inhibarea BCRP este considerat scăzut.

Pe baza constatărilor in vitro, nu este de așteptat nicio interacțiune clinică relevantă cu alți transportatori.

Un studiu care a examinat efectul octreotidei cu acțiune de scurtă durată (3 doze de 200 micrograme injectate subcutanat la interval de 8 ore) asupra farmacocineticii unei dozei unice de etil telotristat 500 mg la voluntari sănătoși a arătat o scădere cu 86% și 81% a mediei geometrice a valorilor Cmax și

ASC0-tlast ale etil telotristatului (vezi pct. 4.5). Nu s-au observat expuneri reduse într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, multicentric, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienții adulți cu sindrom carcinoid care urmau terapia ASS cu durată lungă de acțiune.

Relația (relațiile) farmacocinetică/farmacodinamică

Administrarea concomitentă de telotristat etiprat (Xermelo, sarea hipurată a etil telotristat) cu medicamente antiacide (omeprazol și famotidină) a arătat că ASC a etil telotristat a crescut de 2-3 ori, în timp ce ASC a metabolitului activ (telotristat) nu s-a modificat. Deoarece etil telotristatul este rapid transformat în metabolitul său activ, care este de peste 25 ori mai activ decât etil telotristatul, nu sunt necesare ajustări ale dozei atunci când se utilizează Xermelo cu medicamente antiacide.

După administrarea orală a unei doze unice de 500 mg de 14C- etil telotristat, aproximativ 93% din doză a fost recuperată. Majoritatea a fost eliminată în materiile fecale.

Etil telotristatul și telotristatul au o eliminare renală redusă după administrarea orală (mai puțin de 1% din doza recuperată din urină).

După administrarea unei doze unice de 250 mg de etil telotristat la voluntari sănătoși, concentrațiile în urină ale etil telotristat au fost aproape de sau sub limita de cuantificare (<0,1 ng/ml). Clearance-ul renal al telotristatului a fost de 0,126 l/oră.

După administrarea orală a unei doze unice de 500 mg 14C- etil telotristat la voluntari sănătoși timpul de înjumătățire plasmatică aparent al etil telotristatului a fost de aproximativ 0,6 ore și cel al metabolitului său activ a fost de 5 ore. După administrarea unei doze de 500 mg de 3 ori pe zi, timpul de înjumătățire plasmatică aparent terminal a fost de aproximativ 11 ore.

La pacienții tratați cu doza de 250 mg de trei ori pe zi, s-a observat o ușoară acumulare de telotristat, cu un raport mediu de acumulare bazat pe ASC0-4ore de 1,55 [minim 0,25; maxim 5,00; n = 11; săptămâna 12], cu o variabilitate ridicată inter-pacienți (%CV = 72%). La pacienții tratați cu o doză de 500 mg de trei ori pe zi (dublu față de doza recomandată) s-a observat un raport median de acumulare bazat pe ASC0-4ore de 1,095 (minim 0,274; maxim 11,46; n = 16; săptămâna 24) cu o variabilitate ridicată inter-subiect (%CV = 141,8%).

Pe baza variabilității mari inter-pacienți observate, nu se poate exclude acumularea la o subgrupă de pacienți cu SC.

Influența vârstei asupra farmacocineticii etil telotristatului și metabolitului său activ nu a fost evaluată în mod concludent. Nu s-a efectuat niciun studiu specific la populația vârstnică.

A fost efectuat un studiu pentru investigarea impactului insuficienței renale asupra farmacocineticii unei doze unice de etil telotristat 250 mg. Opt subiecți cu insuficiență renală severă până la moderată care nu necesitau dializă (eGFR ≤ 33 ml/min la screening și ≤ 40 ml/min în ziua precedentă administrării) și opt subiecți sănătoși sau cu insuficiență renală ușoară [EGFR ≥88 ml/min la screening și ≥ 83 ml/min în ziua precedentă administrării] au fost incluși în acest studiu.

La subiecții cu insuficiență renală severă până la moderată s-a observat o creștere (de 1,3 ori) a Cmax etil telotristat și o creștere (<1,52 ori) a expunerii plasmatice (ASC) și Cmax ale metabolitului său activ telotristat, comparativ cu subiecții sănătoși și cu subiecții cu insuficiență renală ușoară. Variabilitatea parametrilor principali ai LP-778902 în plasmă a fost mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă până la moderată, cu CV% variind de la 53,3% pentru Cmax până la 77,3% pentru ASC, comparativ cu, 45,4% pentru Cmax și 39,7% pentru ASC la subiecții sănătoși și subiecții cu insuficiență renală ușoară .

Administrarea unei doze unice de 250 mg a fost bine tolerată la subiecții cu insuficiență renală severă până la moderată.

În general, insuficiența renală severă până la moderată nu a determinat o modificare semnificativă clinic a profilului FC sau siguranța etil telotristat și a metabolitului său telotristat. De aceea, ajustarea dozei nu pare necesară la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, care nu necesită dializă. Având în vedere variabilitatea mare observată, se recomandă ca măsură de precauție ca pacienții cu insuficiență renală severă să fie monitorizați pentru semne de tolerabilitate redusă.

Eficacitatea și siguranța la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (EGFR <15 ml/min/1,73 m² necesitând dializă) nu au fost stabilite.

A fost efectuat un studiu cu privire la influența insuficienței hepatice cu subiecți cu insuficiență hepatică ușoară și moderată și la subiecți sănătoși. La o doză unică de 500 mg, expunerile la compusul inițial și la metabolitul său activ (pe baza ASC0-last) au fost mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (de 2,3 și, respectiv de 2,4 ori) și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (de 3,2 și respectiv de 3,5 ori), comparativ cu subiecții sănătoși. Administrarea unei doze unice de 500 mg a fost bine tolerată. O reducere a dozei poate fi necesară la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (respectiv scorurile A și B Child Pugh) pe baza tolerabilității (vezi pct. 4.2).

Un studiu cliniculterior privind insuficiența hepatică a fost realizat la subiecți cu insuficiență hepatică severă și la subiecți sănătoși. La o doză unică de 250 mg, expunerea la compusul inițial (ASC t și Cmax) a fost crescută cu 317,0% și, respectiv, 529,5%, iar la metabolitul activ (AUC t, AUCinf și Cmax) cu 497%, 500% și 217% , respectiv, pentru subiecții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. În plus, timpul de înjumătățire plasmatică a metabolitului activ a fost crescut, adică timpul de înjumătățire plasmatică mediu a fost de 16,0 ore la subiecții cu insuficiență hepatică severă, comparativ cu 5,47 ore la subiecți sănătoși. Pe baza acestor constatări, administrarea telotristat etiprat nu se recomandă la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scorul C

Child Pugh) (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după administrarea de doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La șobolani a fost observată scăderea serotoninei cerebrale (5-HT) la doze ≥ 1000 mg/kg și zi de telotristat etiprat administrate per os. Valorile 5-HIAA la nivel cerebral au fost neschimbate la toate dozele de etil telotristat studiate. Pentru metabolitul activ LP-778902, aceste valori sunt de aproximativ 14 ori mai mari decât expunerea la om (ASC total), la doza maximă recomandată (DMRO) de 750 mg pe zi.

Într-un studiu de toxicitate cu administrare de doze repetate, cu durata de 26 săptămâni, efectuat la șobolani, a fost determinată doza la care nu apar reacții adverse (NOAEL) de 50 mg/kg și zi. Acesta este de aproximativ 0,4 ori mai mare decât expunerea la om (ASC total) la DMRO de 750 mg/zi pentru metabolitul activ LP-778902. La doze de 200 și 500 mg/kg și zi, s-au observat degenerări/necroze în porțiunile nonglandulare și/sau glandulare ale stomacului și/sau proteine crescute sub formă de picături în porțiunile glandulare. Modificările microscopice ale tractului gastro-intestinal s-au reversat după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni. Relevanța acestor constatări gastrointestinale la om nu este cunoscută.

La câini, s-au observat scăderi ale valorilor 5-HT și 5-HIAA la nivel cerebral la dozele de 200 mg/kg și zi și, respectiv, 30 mg/kg și zi de telotristat etiprat administrate per os. Aceasta este de aproximativ 21 de ori mai mare decât expunerea la om (ASC total) la DMRO de 750 mg/zi pentru metabolitul activ LP-778902. Nu s-a observat o scădere a valorilor 5-HT și 5-HIAA la nivel cerebral după administrarea intravenoasă a metabolitului activ. Semnificația clinică a scăderii a valorii 5-HIAA la nivel cerebral cu sau fără o scădere concomitentă a valorilor 5-HT la nivel cerebral nu este cunoscută.

Într-un studiu cu durata de 39 de săptămâni de toxicitate cu administrare de doze repetate la câini a fost determinat NOAEL de 300 mg/kg și zi. Semnele clinice au fost limitate la creșterea frecvenței eliminării de materii fecale lichide la toate dozele. Aceasta este de aproximativ 20 de ori expunerea la om (ASC total) la DMRO de 750 mg/zi pentru metabolitul activ LP-778902.

Potențialul carcinogen al telotristat etiprat a fost studiat la șoareci transgenici (26 săptămâni) și la șobolani (104 săptămâni). Aceste studii au confirmat faptul că telotristatul nu a crescut incidența tumorilor în funcție de specie ori de sex, la doze corespunzătoare unei expuneri de aproximativ 10 până la 15 ori și de 2 până la 4,5 ori expunerea umană la metabolitul activ la MRHD, la șoareci, respectiv la șobolani.

La șobolani, nu au existat efecte adverse asupra fertilității masculine și feminine. Dezvoltarea prenatală la șobolani și iepuri a fost afectată de creșterea letalității prenatale (creșterea resorbțiilor timpurii și tardive), însă nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltării postnatale la șobolani.

NOAEL pentru toxicitatea parentală/maternă/prenatală și postnatală este de 500 mg/kg și zi la șobolani, corespunzând la valori de 3 până la 4 ori expunerea estimată la om (ASC0-24) la metabolitul activ LP 778902 la MRHD. La iepuri, NOAEL pentru toxicitatea maternă și prenatală este de 125 mg/kg și zi, corespunzând la valori de 1,5 până la 4 ori expunerea estimată la om (ASC0-24) la metabolitul activ LP 778902 la MRHD.

Hidroxipropilceluloză

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Filmul

Alcool poli(vinilic) (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Nu este cazul.

5 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al, ambalate în cutii de carton.

Ambalajele conțin 90 sau 180 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

SERB SAS 40 Avenue George V 75008 Paris

Franța

EU/1/17/1224/001

EU/1/17/1224/002

Data primei autorizări: 18 Septembrie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 iunie 2022

LL/AAAA

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/ și pe site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a

Dispozitivelor Medicale www.anm.ro.