Prospect XENESO 5mg comprimate filmate

Xeneso 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține 5 mg tadalafil.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 49,286 mg (sub formă de monohidrat) și hidroxistearat de macrogolglicerol 2,25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate de culoare albă, cu dimensiunea de aproximativ 5,9 mm, rotunde, biconvexe, gravate cu 'T17” pe o parte și cu 'H” pe cealaltă parte.

Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi.

Pentru ca tadalafil să fie eficace, este necesară prezenţa stimulării sexuale.

Tratamentul semnelor și simptomelor hiperplaziei benigne de prostată la bărbații adulți.

Xeneso nu este pentru utilizare la femei.

Disfuncţie erectilă la bărbaţii adulţi

În general, doza recomandată este de 10 mg, administrată înainte de activitatea sexuală anticipată şi înainte sau după ingestia de alimente.

La pacienţii la care tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate încerca administrarea unei doze de 20 mg.

Medicamentul se poate administra cu cel puţin 30 minute înainte de activitatea sexuală.

Frecvenţa maximă recomandată pentru administrare este o dată pe zi.

Tadalafil 10 mg şi 20 mg este destinat utilizării înaintea activităţii sexuale anticipate şi nu este recomandat pentru administrare zilnică continuă.

La pacienții pentru care se anticipează o utilizare frecventă de Xeneso (de cel puțin de două ori pe săptămână), o schemă de administrare o dată pe zi cu cele mai mici doze de Xeneso poate fi considerată adecvată, în funcție de alegerea pacientului și recomandarea medicului.

La aceşti pacienţi doza recomandată este de 5 mg o dată pe zi, administrată aproximativ la aceeași oră a zilei. În funcţie de tolerabilitatea individuală, doza poate fi scăzută la 2,5 mg pe zi.

Pentru doza de 2,5 mg sunt disponibile alte medicamente.

Schema de tratament adecvată pentru administrare zilnică continuă trebuie reevaluată periodic.

Hiperplazia benignă de prostată la bărbații adulți

Doza recomandată este de 5 mg, administrată aproximativ la aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente.

Pentru bărbații adulți tratați atât pentru hiperplazia benignă de prostată, cât și pentru disfuncția erectilă, doza recomandată este, de asemenea, de 5 mg, administrată aproximativ la aceeași oră în fiecare zi.

Pacienții care nu tolerează tadalafil 5 mg pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată trebuie să ia în considerare o terapie alternativă, deoarece eficacitatea tadalafilului 2,5 mg pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată nu a fost demonstrată.

Bărbaţii vârstnici

La pacienţii vârstnici nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Bărbaţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă doza maximă recomandată este de 10 mg.

Schema de tratament cu tadalafil 2,5 mg sau 5 mg, atât pentru tratamentul disfuncției erectile, cât și pentru hiperplazia benignă de prostată, nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct.

4.4 și 5.2).

Bărbaţi cu insuficienţă hepatică

Doza recomandată de Xeneso este de 10 mg luată înainte de activitatea sexuală anticipată, înainte sau după masă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) există date clinice limitate privind siguranţa Xeneso; medicul care recomandă medicamentul trebuie să efectueze pentru fiecare pacient în parte o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Schema de tratament cu tadalafil o dată pe zi, atât pentru tratamentul disfuncției erectile, cât și pentru hiperplazia benignă de prostată, nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică; prin urmare, dacă este prescris, medicul trebuie să efectueze pentru fiecare pacient evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Bărbaţi cu diabet zaharat

La pacienţii diabetici nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Nu există date relevante pentru administrarea Xeneso în tratamentul disfuncţiei erectile la copii şi adolescenţi.

Pentru administrare orală.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea Xeneso este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrați organici (vezi pct. 4.5).

Xeneso nu trebuie utilizat la bărbaţii cu boli cardiace, la care nu este recomandată activitatea sexuală.

Medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu boli cardiovasculare preexistente.

Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice şi, în consecinţă, utilizarea tadalafilului este contraindicată:

- pacienţilor cu infarct miocardic apărut în ultimele 90 zile,

- pacienţilor cu angină instabilă sau cu angină care apare în timpul actului sexual,

- pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasa II clasificarea NYHA sau mai mare, apărută în ultimele 6 luni,

- pacienţilor cu aritmii necontrolate, hipotensiune arterială (< 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune fără control terapeutic adecvat,

- pacienţilor cu accident vascular cerebral apărut în ultimele 6 luni.

Xeneso este contraindicat la pacienţii cu pierdere a vederii la nivelul unui ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), indiferent dacă acest episod are sau nu legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor PDE5, care includ tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).

Înaintea tratamentului cu Xeneso

Înaintea tratamentului farmacologic, trebuie efectuat istoricul medical şi examenul fizic pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi pentru a determina posibilele cauze de bază.

Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţie erectilă, medicii trebuie să ia în considerare statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.

Tadalafil are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) şi accentuează astfel efectele hipotensive ale nitraţilor (vezi pct. 4.3).

Înainte de inițierea tratamentului cu tadalafil pentru hiperplazia benignă de prostată, pacienții trebuie examinați pentru a exclude prezența carcinomului de prostată și evaluați cu atenție pentru afecțiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3).

Evaluarea disfuncţiei erectile trebuie să includă şi determinarea potenţialelor cauze subiacente, precum şi identificarea tratamentului corespunzător, după un examen clinic adecvat. Nu se cunoaşte dacă Xeneso este eficient la pacienţii care au avut intervenţii chirurgicale în zona pelviană sau la cei cu prostatectomie radicală fără prezervarea nervilor erectori.

Sistemul cardiovascular

În studiile clinice şi/sau studii după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, angină pectorală instabilă, aritmie ventriculară, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, durere precordială, palpitaţii şi tahicardie. Majoritatea pacienţilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Cu toate acestea, nu se poate determina cu siguranţă dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori de risc, de administrarea Xeneso, de activitatea sexuală sau de o asociere a acestora sau altor factori.

La pacienţii care utilizează concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil poate determina o scădere a tensiunii arteriale. Atunci când se iniţiază tratamentul zilnic cu tadalafil, trebuie luată în considerare posibilitatea ajustării dozei tratamentului antihipertensiv.

La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa1 adrenergice, administrarea concomitentă de Xeneso poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Asocierea tadalafil cu doxazosin nu este recomandată.

Au fost raportate tulburări de vedere, care includ corioretinopatie seroasă centrală (CRSC) şi cazuri de

NOAIN în legătură cu administrarea de tadalafil şi a altor inhibitori PDE5. Cele mai multe cazuri de

CRSC s-au remis spontan după oprirea administrării tadalafilului. În ceea ce privește NOAIN, analiza datelor observaționale sugerează un risc crescut al instalării neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN) la bărbați cu disfuncție erectilă după expunere episodică la tadalafil sau alt inhibitor de

PDE5. Deoarece acest aspect poate fi important pentru toți pacienții expuși la tadalafil, în cazul unei tulburări de vedere apărută brusc, afectarea acuității vizuale și/sau defecte ale câmpului vizual, pacientul nu trebuie să oprească Xeneso şi trebuie să anunțe imediat medicul (vezi pct. 4.3).

Scăderea sau pierderea subită a auzului

Au fost raportate cazuri de pierdere subită a auzului după administrarea de tadalafil. Deși au existat și alți factori de risc în unele cazuri (precum vârsta, diabet zaharat, hipertensiune arterială și istoric medical anterior de pierdere a auzului) pacienții trebuie sfătuiți să oprească tratamentul cu tadalafil și să solicite imediat ajutorul medical în cazul scăderii sau pierderii bruște a auzului.

Datorită expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienţei clinice limitate şi a lipsei posibilităţii de a influenţa eliminarea prin dializă, tratamentul zilnic cu Xeneso nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă.

Există date clinice limitate privind siguranţa administrării unei doze unice de Xeneso la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C). Administrarea o dată pe zi, fie pentru tratamentul disfuncției erectile, fie pentru hiperplazia benignă de prostată, nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică. Dacă este recomandat tratament cu Xeneso, medicul trebuie să efectueze pentru fiecare pacient evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

Priapismul şi deformările anatomice ale penisului

Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, poate apărea afectarea tisulară peniană şi pierderea definitivă a potenţei.

Xeneso trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Utilizarea cu inhibitori ai CYP3A4

Xeneso trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol şi eritromicină), deoarece există riscul creşterii expunerii la tadalafil (ASC) în cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Xeneso şi alte tratamente pentru disfuncţie erectilă

Siguranţa şi eficacitatea asocierii Xeneso cu alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfuncţiei erectile nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze Xeneso în aceste asocieri de medicamente.

Xeneso conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Hidrostearat de macrogolglicerol

Poate cauza disconfort la nivelul stomacului și diaree.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

S-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu doze de 10 mg şi/sau 20 mg tadalafil, aşa cum este prezentat mai jos. În studiile clinice privind interacţiunile în care a fost utilizată numai doza de 10 mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interacţiunile relevante clinic la doze mai mari.

Efectele altor substanţe asupra tadalafilului

Inhibitori ai citocromului P450

Tadalafilul este metabolizat în principal de către CYP3A4. Ketoconazolul (200 mg zilnic), un inhibitor selectiv al CYP3A4, a crescut ASC pentru tadalafil (10 mg) de 2 ori şi Cmax cu 15% faţă de valorile ASC şi

Cmax pentru tadalafil administrat în monoterapie. Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut ASC pentru tadalafil (20 mg) de 4 ori şi Cmax cu 22%. Ritonavirul, un inhibitor de protează (200 mg de două ori pe zi), care inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut ASC pentru tadalafil (20 mg) de 2 ori, fără modificarea Cmax. Deşi nu au fost studiate interacţiuni specifice, administrarea concomitentă de alţi inhibitori de protează, cum este saquinavir, precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul şi sucul de grapefruit trebuie făcută cu prudenţă, fiind de aşteptat să crească valoarea concentraţiilor plasmatice ale tadalafilului (vezi pct. 4.4).

În consecinţă, incidenţa reacţiilor adverse prezentate la pct. 4.8 poate fi crescută.

Nu se cunoaşte rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) în distribuţia tadalafilului. Astfel, există posibilitatea interacţiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.

Inductori ai citocromului P450

Un inductor al CYP3A4, rifampicina, a scăzut ASC pentru tadalafil cu 88% faţă de valorile ASC pentru tadalafil administrat în monoterapie (10 mg). Se poate anticipa că această expunere redusă va scădea eficacitatea tadalafil; amploarea scăderii eficacităţii este necunoscută. De asemenea, este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina, să scadă concentraţiile plasmatice ale tadalafilului.

Efectele tadalafilului asupra altor medicamente

În studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor.

De aceea, administrarea Xeneso la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pe baza rezulatelor unui studiu clinic în care s-au administrat zilnic doze de 20 mg de tadalafil timp de 7 zile şi 0,4 mg nitroglicerină sublingual la momente diferite la 150 pacienți, această interacţiune a durat peste 24 ore, și nu a mai fost detectabilă la 48 ore după ultima doză de tadalafil. Prin urmare, la un pacient la care se prescrie orice doză de Xeneso (5 mg-20 mg) şi la care administrarea nitraţilor este absolut necesară pentru o situație care pune viața în pericol, trebuie să treacă cel puţin 48 ore de la ultima doză de Xeneso înainte de a lua în considerare administrarea nitraţilor. În aceste cazuri, nitraţii trebuie administraţi numai sub supraveghere medicală atentă şi monitorizare hemodinamică adecvată.

Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)

Administrarea concomitentă de doxazosin (4 mg şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca doză unică) creşte semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această asociere nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

În studiile de interacţiune efectuate la voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost raportate pentru alfuzosin sau tamsulosin. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează tadalafil la pacienţii care urmează tratament cu oricare alfa-blocant, şi în mod special la vârstnici. Tratamentele trebuie iniţiate cu doza minimă şi ajustate progresiv.

În studiile de farmacologie clinică a fost examinat potenţialul tadalafilului de accentuare a efectelor hipotensive în cazul medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzând blocantele ale canalelor de calciu (amlodipină), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocante ale receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diuretice tiazidice (bendrofluazidă) şi blocante ale receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri şi doze, singure sau în asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice şi/sau alfa-adrenergice). Tadalafil (în doză de 10 mg, cu excepţia studiilor cu blocante ale receptorilor angiotensinei

II şi cu amlodipină, în care s-a administrat o doză de 20 mg) nu a interacţionat semnificativ clinic cu nici una dintre aceste clase. Într-un alt studiu de farmacologie clinică, tadalafil (20 mg) a fost evaluat în asociere cu până la patru clase de antihipertensive. La pacienţii care utilizau mai multe antihipertensive, modificările valorilor tensiunii arteriale determinate în ambulator păreau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. În acest sens, la pacienţii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind însă asociată cu simptome de hipotensiune arterială la majoritatea pacienţilor. La pacienţii care au primit concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în general (cu excepţia blocantelor alfa-adrenergice-vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă clinic. Analiza datelor unui studiu clinic de fază 3 nu a evidenţiat nicio diferenţă a evenimentelor adverse la pacienţii care au utilizat tadalafil cu sau fără medicaţie antihipertensivă. Cu toate acestea, pacienţii trebuie să primească recomandările clinice corespunzătoare cu privire la o posibilă scădere a tensiunii arteriale atunci când sunt trataţi cu medicamente antihipertensive.

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat niciun efect clinic benefic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori 5 alfa-reductază

Într-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasteridă 5 mg cu placebo plus finasteridă 5 mg în ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reacţii adverse noi.

Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interacţiune medicament-medicament care să evalueze efectele tadalafilului cu inhibitorii 5 alfa-reductază (I-5AR) este necesară prudenţă la administrarea concomitentă de tadalafil cu I-5AR.

Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, teofilina)

Când tadalafil 10 mg a fost administrat cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un studiu de farmacologie clinică, nu a existat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect farmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm). Cu toate că acest efect este minor şi nu a avut o semnificaţie clinică în acest studiu, el trebuie luat în considerare în cazul administrării concomitente a acestor medicamente.

Etinilestradiol şi terbutalină

S-a demonstrat că tadalafil determină o creştere a biodisponibilităţii orale a etinilestradiolului; o creştere similară poate fi aşteptată şi la administrarea orală a terbutalinei, cu toate că semnificația clinică în acest caz nu este evidentă.

Concentraţiile alcoolului etilic (media concentrațiilor maxime de alcool în sânge de 0,08%) nu au fost modificate în cazul administrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale concentraţiei de tadalafil la 3 ore după administrarea concomitentă cu alcool etilic. Alcoolul etilic a fost administrat într-un mod care să crească la maximum rata de absorbţie a alcoolului (repaus alimentar nocturn şi încă 2 ore după administrarea alcoolului etilic). Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% pentru un bărbat cu greutate de 80 kg) dar, la unii subiecţi, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Când tadalafil a fost administrat cu doze mai mici de alcool (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arterială, iar ameţeala a apărut cu o frecvenţă similară cazurilor în care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Nu este de aşteptat ca tadalafil să cauzeze inhibiţia sau inducţia semnificativă clinic a clearance-ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat că tadalafil nu inhibă sau induce izoenzimele CYP450, incluzând CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 şi CYP2C19.

Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarina)

Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau

R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către warfarină.

Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic.

Medicamente antidiabetice

Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu medicamente antidiabetice.

Xeneso nu este pentru utilizare la femei.

Există informaţii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile însărcinate. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea

Xeneso în cursul sarcinii.

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreţia tadalafilului în lapte.

Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Xeneso nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

La câini au fost observate efecte care pot indica afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată scăderea numărului de spermatozoizi din spermă (vezi pct. 5.1 și pct. 5.3).

Xeneso are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate că ameţeala a fost similară în studiile clinice la grupurile tratate cu placebo şi tadalafil, înainte de a conduce vehicule și de a folosi utilaje pacienţii trebuie să fie conștienți de modul în care reacţionează în mod individual la Xeneso.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii care iau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostată au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia şi mialgia, la care incidenţa creşte o dată cu creşterea dozei de tadalafil. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi au fost în general uşoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate cu tadalafil o dată pe zi au fost experimentate în primele 10 până la 30 zile de la începutul tratamentului.

Rezumat tabelar al reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate din raportări spontane şi în studii clinice controlate cu placebo (cuprinzând un total de 8022 pacienţi trataţi cu tadalafil şi 4422 pacienţi la care s-a administrat placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfuncţiei erectile şi tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostată.

Convenţia folosită pentru estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Mai puţin Frecvență

Foarte frecvente Frecvente Rare frecvente necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de Angioedem2 hipersensibilitate

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli Accident vascular cerebral1 (include episoade hemoragice), sincopă, accident ischemic tranzitoriu1,migrenă2, crize convulsive 2, amnezie tranzitorie

Tulburări oculare Vedere înceţoşată, Defect de câmp Corioretinopatie senzaţii descrise ca vizual, edem seroasă centrală durere oculară palpebral, hiperemie conjunctivală,neuro-patie optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN)2 , ocluzie vasculară retiniană2

Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Surditate bruscă

Tulburări cardiace1 Tahicardie, Infarct miocardic, palpitaţii angină pectorală instabilă2, aritmie ventriculară2

Tulburări vasculare Hiperemie Hipotensiune facială arterială 3, hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Congestie nazală Dispnee, epistaxis

Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Durere abdominală, vărsături, greață, reflux gastro-esofagian

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate Urticarie,

Sindrom Stevens-

Johnson2, dermatită exfoliativă2, hiperhidroză (transpiraţii în exces)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dorsalgii, mialgii, durere la nivelul extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Erecţii prelungite Priapism, hemoragie la nivelul penisului, hematospermie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere Edem facial2, moarte precordială1, edeme subită de origine periferice, cardiacă1, 2 fatigabilitate (1) Majoritatea pacienţilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi (vezi pct. 4.4).

(2) Reacţii adverse din perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă care nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate (3) Mai frecvent raportate în cazul administrării tadalafil la pacienţi care utilizau deja medicamente antihipertensive.

Descrierea unor reacţii adverse selectate

La pacienţii trataţi zilnic cu tadalafil faţă de cei trataţi cu placebo s-a observat o incidenţă uşor crescută a modificărilor pe electrocardiogramă (ECG), în principal bradicardie sinusală. Cele mai multe dintre aceste modificări ECG nu au fost asociate cu reacţii adverse.

Date din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienţi în vârstă de peste 65 ani fie pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sunt limitate. În studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie în tratamentul disfuncției erectile, diareea a fost raportată mai frecvent la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani. În studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o dată pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, au fost raportate mai frecvent ameţeală şi diaree la pacienţii în vârstă de peste 75 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi s-au administrat doze zilnice multiple de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici. În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile de susţinere standard, după cum este necesar.

Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.

Grupa farmacoterapeutică: urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cod ATC:

G04BE08.

Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Atunci când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid nitric, inhibarea PDE5 de către tadalafil produce creşterea valorilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, apare relaxarea muşchilor netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia.

Tadalafil nu are efect în absenţa stimulării sexuale.

Efectul inhibării PDE5 asupra concentrației de GMPc în corpul cavernos este observat și în mușchiul neted al prostatei, vezicii urinare și vascularizației acestora. Relaxarea vasculară rezultată crește perfuzia sanguină, ceea ce poate fi mecanismul prin care simptomele hiperplaziei benigne de prostată sunt reduse.

Aceste efecte vasculare pot fi completate de inhibarea activității nervului aferent vezicii urinare și de relaxarea mușchiului neted al prostatei și vezicii urinare.

Studiile in vitro au arătat că tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic decât efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de peste 10.000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de sânge, ficat şi alte organe.

Tadalafil este de 10.000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5 în comparaţie cu PDE3 este importantă pentru că PDE3 este o enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de fototransducţie. Tadalafil este, de asemenea, de 10.000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE7 până la PDE10.

Tadalafil administrat la subiecţi sănătoşi, comparativ cu placebo, nu a produs diferenţe semnificative ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg), ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mmHg, respectiv de 4,6 mmHg) şi nicio modificare semnificativă a frecvenţei cardiace.

Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe

Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafilului pentru PDE6 în comparaţie cu PDE5. În cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1%).

S-au efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) şi 20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării zilnice.

În două din aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi cantității de spermă asociate tratamentului cu tadalafil fără semnificație clinică. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificări ale altor parametri ca de exemplu motilitate, morfologia spermatozoizilor şi prezența hormonului foliculinostimulant (FSH).

Disfuncție erectilă

Pentru a defini perioada de răspuns la tadalafil, s-au efectuat trei studii clinice la 1.054 pacienţi, în ambulator. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a funcţiei erectile şi a capacităţii de a avea un act sexual reuşit, timp de până la 36 ore după administrare, precum şi a capacităţii pacienţilor de a obţine şi de a menţine erecţii pentru un act sexual reuşit, comparativ cu placebo, începând cel mai devreme de la 16 minute după administrare.

Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, efectuat pe 186 pacienţi (dintre care 142 au utilizat tadalafil și 44 au utilizat placebo) cu disfuncţie erectilă secundară unui traumatism spinal, tadalafil a ameliorat semnificativ funcţia erectilă, cu un procent mediu pe subiect de încercări reuşite de act sexual de 48% pentru pacienţii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doză la alegerea pacientului și administrată la nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.

Pentru evaluarea administrării tadalafilului în doze unice de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, au fost inițial desfăşurate 3 studii clinice care au inclus 853 pacienţi de vârste (interval 21-82 ani) și etnii diferite, cu disfuncţie erectilă de diferite grade de severitate (uşoară, moderată, severă) și etiologii diverse. În cele două studii primare de eficacitate în populaţia generală, proporţiile medii pe subiect de acte sexuale reuşite au fost 57 şi 67% pentru tadalafil 5 mg, şi respectiv 50% pentru tadalafil 2,5 mg, comparativ cu 31 şi 37% pentru placebo. Într-un studiu la pacienţi cu disfuncţie erectilă secundară diabetului zaharat, proporţiile medii pe subiect de încercări reuşite de act sexual au fost 41 şi 46% pentru tadalafil 5 mg, respectiv 2,5 mg comparativ cu 28% pentru placebo. Majoritatea pacienţilor din cele trei studii au răspuns la tratamentele anterioare cu inhibitori PDE5, administrate în funcţie de necesitate. Într-un studiu ulterior, 217 pacienţi fără tratament anterior cu inhibitori PDE5 au fost randomizaţi la tratament cu tadalafil 5 mg administrat odată pe zi sau placebo. Proporţiile medii pe subiect de încercări reuşite de act sexual au fost 68% pentru tadalafil în comparaţie cu 52% pentru placebo.

Hiperplazie benignă de prostată

Substanța activă tadalafil a fost studiată în 4 studii clinice cu durată de 12 săptămâni care au înrolat peste 1.500 pacienţi cu semne şi simptome de hiperplazie benignă de prostată. Îmbunătăţirea în totalul scorului simptomului internaţional de prostată cu administrare de tadalafil 5 mg în cele 4 studii a fost -4,8, -5,6, -6,1 and -6,3 comparativ cu -2,2, -3,6, -3,8 şi -4,2 la administrare de placebo. Îmbunătăţirile în totalul scorului simptomului internaţional de prostată au apărut în mai puţin de o săptămână. În unul dintre studii, care a conţinut şi tamsulosin 0,4 mg ca şi comparator activ, îmbunătăţirea în totalul scorului simptomului internaţional de prostată cu tadalafil 5 mg, tamsulosin şi placebo au fost -6,3, -5,7 şi respectiv -4,2.

Unul dintre aceste studii a evaluat imbunătăţirile disfuncţiei erectile şi semnelor și simptomelor hiperplaziei benigne de prostată la pacienții cu ambele afecţiuni. Îmbunătățirile în domeniul funcţiei erectile al indexului internaţional al funcţiei erectile şi în totalul scorului simptomului internaţional de prostată în acest studiu au fost 6,5 şi -6,1 cu tadalafil 5 mg, comparativ cu 1,8 şi respectiv -3,8 cu placebo.

Proporţia medie per subiect a încercărilor reuşite de act sexual a fost de 71,9% cu tadalafil 5 mg comparativ cu 48,3% cu placebo.

Menţinerea efectului a fost evaluată într-o extensie deschisă a unuia dintre studii care a arătat că îmbunătăţirea în totalul scorului simptomului internaţional de prostată observat la 12 săptămâni a fost menţinut până la 1 an de tratament cu tadalafil 5 mg.

A fost desfășurat un singur studiu clinic la pacienți copii și adolescenți cu distrofie musculară Duchene (DMD) în care nu a fost observată nicio dovadă de eficacitate. Studiul cu tadalafil randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brațe paralele de tratament care a inclus 331 de băieți cu vârste cuprinse între 7-14 ani cu sindrom DMD primind concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioadă dublu-orb de 48 de săptămâni în care pacienții au fost randomizați pentru a primi terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg și placebo zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate în scăderea declinului funcției locomotorii măsurată ca prin distanţa parcursă în mers timp de 6 minute (minute walk distance, MWD):

media celor mai mici pătrate pentru 6MWD după 48 de săptămâni de tratament a fost -51,0 metri (m) în grupul placebo, comparativ cu -64,7 m în grupul care a primit tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) şi -59,1 m în grupul care a primit tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). În plus, nu au existat dovezi ale eficacității în niciuna dintre analizele secundare efectuate în acest studiu. Rezultatele globale de siguranță provenite din acest studiu sunt în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al tadalafil și cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populație pediatrică cu sindrom DMD care primește tratament cu corticosteroizi.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile la care au participat sub-grupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.

Tadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime observate (Cmax) este atinsă într-un timp mediu de 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a tadalafil după administrarea orală nu a fost determinată.

Rata şi gradul de absorbţie pentru tadalafil nu sunt influenţate de alimente, astfel Xeneso poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara) nu are efecte semnificative clinic asupra ratei şi gradului absorbţiei.

Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 63 l, indicând faptul că tadalafilul se distribuie în ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94% din tadalafilul plasmatic este legat de proteine. Legarea de proteine nu este afectată de disfuncţia renală.

Mai puţin de 0,0005 % din doza administrată apare în sperma subiecţilor sănătoşi.

Tadalafil este metabolizat predominant de către izoenzima 3A4 din citocromul P450 (CYP). Metabolitul circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel puţin 13.000 de ori mai puţin selectiv decât tadalafil pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat ca acesta să fie activ clinic, la concentraţiile de metaboliți observate.

Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 2,5 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 17,5 ore la subiecţii sănătoşi. Tadalafil se excretă predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61% din doză) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36% din doză).

Farmacocinetica tadalafilului la subiecţii sănătoşi este liniară sub aspectul timpului şi dozei. În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) creşte proporţional cu doza. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după adminsitrarea dozei zilnice timp de 5 zile.

Datele de farmacocinetică determinate în evaluarea populaţiei de pacienţi cu disfuncţie erectilă sunt similare cu datele de farmacocinetică la subiecţii fără disfuncţie erectilă.

Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafilului administrat oral, rezultând o expunere (ASC) cu 25% mai mare comparativ cu subiecţii sănătoşi în vârstă de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea dozei.

În studiile de farmacologie clinică cu doză unică de tadalafil (până la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) a crescut de aproape două ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50 ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final în tratament cu dializă. La pacienţii hemodializaţi, Cmax a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.

Expunerea la tadalafil (ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (clasificarea Child-

Pugh clasa A şi clasa B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o doză de 10 mg. Există date clinice limitate privind siguranţa administrării Xeneso la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C). Nu există date disponibile cu privire la administrarea tadalafil în doză unică zilnică la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă Xeneso este prescris o dată pe zi, medicul prescriptor va trebui să efectueze pentru fiecare pacient o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.

Pacienţii cu diabet zaharat

Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mică decât valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind siguranţa, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Nu au existat nicio dovadă de teratogenitate, toxicitate embrionară sau fetală la şobolan sau şoarece care au primit tadalafil până la 1.000 mg/kg corp/zi. Într-un studiu care a evaluat dezvoltarea prenatală şi postnatală la şobolan, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg corp/zi. La femele gestante de şobolan, ASC determinată pentru medicamentul liber la această doză, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decât ASC la om pentru doza de 20 mg.

Nu a existat afectarea fertilităţii la masculi și femele de şobolan. Administrarea de tadalafil la câine, zilnic, timp de 6 până la 12 luni, în doze de 25 mg/kg corp/zi (rezultând o expunere de cel puţin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât cea observată la om, la care s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi peste, a apărut regresia epiteliului tubilor seminiferi, care a determinat scăderea spermatogenezei la unii dintre câini. Vezi, de asemenea, pct. 5.1.

Lactoză monohidrat

Copovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hidroxistearat de macrogolglicerol

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Film de acoperire:

Hipromeloză 2910 (E464)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

Talc (E553b)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister transparent din PVC/PE/Aclar//Al, în cutie de carton.

Mărimi de ambalaj: cutie cu 12, 14 și 28 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Antibiotice SA

Str. Valea Lupului, Nr. 1, Municipiul Iaşi, Jud. Iaşi,

România

16213/2025/01-03

Data primei autorizări: Octombrie 2025

Octombrie 2025

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România: http://www.anm.ro.