XANTHADU 0.02mg / 3mg comprimate filmate prospect medicament

Xanthadu 3 mg/0,02 mg comprimate filmate

24 comprimate filmate (comprimate active), de culoare roz:

Fiecare comprimat filmat conţine drospirenonă 3 mg şi etinilestradiol 0,02 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 44 mg 4 comprimate filmate placebo (inactive), de culoare albă:

Comprimatul nu conţine substanţă activă

Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 89,5 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate.

Comprimatul activ este un comprimat filmat rotund, de culoare roz, cu diametrul de 5,7 mm.

Comprimatul placebo este un comprimat filmat rotund, de culoare albă, cu diametrul de 5,7 mm.

Contracepţie orală.

Decizia de a prescrie Xanthadu trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul administrării Xanthadu comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Mod de administrare: administrare orală.

Cum se administrează Xanthadu

Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, aproximativ la aceeaşi oră, cu puţin lichid dacă este necesar, în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Trebuie utilizat un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutive. Fiecare blister ulterior se începe în ziua următoare administrării ultimului comprimat din blisterul anterior. Sângerarea de întrerupere începe, de regulă, în zilele 2-3 de la începerea administrării comprimatelor placebo (ultimul rând) şi este posibil să nu se încheie înainte de începerea următorului blister.

Cum se începe tratamentul cu Xanthadu

- În cazul în care în luna precedentă nu s-a utilizat un contraceptiv hormonal

Începerea administrării comprimatelor trebuie să se facă din prima zi a ciclului menstrual (prima zi de sângerare menstruală).

- Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic)

Femeia trebuie să înceapă administrarea Xanthadu de preferat în ziua care urmează celei în care s-a administrat ultimul comprimat activ (ultimul comprimat conţinând substanţe active) din COC utilizat anterior, însă cel mai târziu în ziua de după intervalul fără comprimate sau cu comprimate placebo din

COC anterior. În cazul utilizării unui inel vaginal sau a unui plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă să utilizeze Xanthadu de preferat în ziua îndepărtării inelului, însă cel mai târziu în ziua în care s-ar fi efectuat următoarea aplicare a inelului.

- Trecerea de la o metodă contraceptivă care conţine doar un progestativ (comprimat care conţine doar progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare de progestativ

Pacienta poate oricând să treacă de la un comprimat care conţine doar progestativ (de la un implant sau de la un DIU în ziua în care acesta a fost îndepărtat, de la o formă injectabilă atuni cand trebuie administrată următoarea injecţie), dar în toate aceste cazuri trebuie să utilizeze şi o metodă contraceptivă suplimentară tip barieră în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatelor.

- După un avort în primul trimestru de sarcină

Pacienta poate începe imediat administrarea Xanthadu. Atunci când se procedează astfel pacienta nu trebuie să utilizeze metode contraceptive suplimentare.

- După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină

Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea Xanthadu din ziua 21 - 28 după naştere sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Atunci când pacientele încep administrarea mai târziu, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare tip barieră în primele 7 zile. Totuşi, dacă deja a avut loc un contact sexual trebuie exclusă sarcina sau pacienta va aştepta prima sângerare menstruală înainte de începerea tratamentului cu contraceptive orale combinate (COC).

Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.

Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate

Comprimatele placebo din ultimul rând (al 4-lea) al blisterului pot să nu fie utilizate. Totuşi, acestea trebuie aruncate pentru a evita prelungirea neintenţionată a fazei în care se administrează comprimate placebo. Următoarele recomandări se referă numai la omiterea comprimatelor active:

Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la ultima administrare, protecţia contraceptivă nu este redusă.

Pacienta trebuie să administreze comprimatul cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, administrând următoarele comprimate la ora obişnuită.

Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ultima administrare, protecţia contraceptivă poate fi redusă.

Atunci când administrarea a fost omisă trebuie respectate două reguli de bază:

1. administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 4 zile 2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de administrare neîntreruptă.

În concordanţă cu acestea, pot fi luate următoarele măsuri:

- Zilele 1-7

Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte comprimate la ora obişnuită. În plus, in următoarele 7 zile trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual neprotejat, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Cu cât este mai mare numărul de comprimate omise şi cu cât sunt mai aproape de faza cu comprimate placebo, cu atât este mai mare riscul de sarcină.

- Zilele 8-14

Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte comprimate la ora obişnuită. Presupunând că femeia a utilizat corect comprimatele în primele 7 zile şi apoi a omis o administrare, nu este nevoie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară. Totuşi, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie sfătuită să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară în următoarele 7 zile.

- Zilele 15-24

Riscul de reducere a protecţiei contraceptive este iminent, din cauza apropierii fazei cu comprimate placebo.

Totuşi, prin ajustarea schemei de administrare poate fi prevenită reducerea protecţiei contraceptive. Prin respectarea uneia dintre cele două opţiuni de mai jos nu mai este nevoie să se utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară, cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă pacienta să fi administrat corect toate comprimatele. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste două opţiuni şi să utilizeze o metodă suplimentară de protecţie pentru următoarele 7 zile.

Pacienta trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, imediat ce şi-a amintit, chiar dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată.

1. Ea va continua apoi să utilizeze comprimatele la ora obişnuită, până ce se termină toate comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo de pe ultimul rând trebuie aruncate. Următorul blister va trebui început imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de sfârşitul celui de-al doilea blister, dar poate prezenta pete sau sângerări neregulate în timpul administrării comprimatelor.

2. De asemenea, pacienta poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor din blisterul respectiv. În acest caz, ea va trebui să utilizeze comprimatele placebo de pe ultimul rând timp de până la 4 zile, inclusiv zilele în care a omis comprimate şi să continue apoi imediat cu următorul blister.

Dacă femeia a omis utilizarea de comprimate şi apoi nu prezintă sângerare de întrerupere în perioada de utilizare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini.

Recomandări în caz de vărsături sau diaree severă

În caz de tulburări gastrointestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia substanţelor active poate să nu fie completă şi trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile survin în următoarele 3-4 ore după administrarea comprimatelor active, trebuie utilizat cât mai curând posibil un nou comprimat (de înlocuire). Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat în următoarele 12 ore faţă de ora obişnuită la care se utilizează comprimatele. Dacă trec mai mult de 12 ore, este valabilă recomandarea pentru comprimate omise de la pct. 4.2 ('Abordarea terapeutică în cazul omiterii unor comprimate'). Dacă femeia nu doreşte să îşi modifice programul normal de administrare a comprimatelor, aceasta trebuie să utilizeze comprimatul(ele) suplimentar(e) dintr-un alt blister.

Cum se întârzie apariţia sângerării menstruale

Pentru amânarea apariţiei sângerării menstruale, femeia trebuie să continue cu un alt blister de Xanthadu fără să utilizeze comprimatele placebo din ambalajul curent. Această prelungire se poate face cât de mult se doreşte până la finalul comprimatelor active din cel de-al doilea blister. In acest timp, pacienta poate prezenta sângerări intermenstruale sau pete (spotting). Apoi se reia administrarea obişnuită a Xanthadu după perioada de utilizare a comprimatelor placebo.

Pentru a modifica ziua de debut a sângerării menstruale în altă zi a săptămânii decât cea cu care s-a obişnuit în cadrul schemei curente, femeia poate fi sfătuită să scurteze faza de administrare a comprimatelor placebo cu câte zile doreşte. Odată cu scurtarea intervalului de pauză creşte riscul ca ea să nu prezinte sângerare de întrerupere, ci să prezinte sângerări intermenstruale sau pete în timpul utilizării blisterului ulterior (aşa cum se întâmplă atunci când se întârzie apariţia sângerării menstruale).

Informații suplimentare referitoare la grupe speciale de paciente

Copii și adolescemți

Xanthadu este indicat doar după menarhă.

Xanthadu nu este indicat după menopauză.

Xanthadu este contraindicat la femei cu boli hepatice severe. Vezi și pct. 4.3 și 5.2.

Pacienți cu insufiență renală

Xanthadu este contraindicat la femei cu insuficiență renală severă sau insuficiență renală acută. Vezi și pct. 4.3 și 5.2.

Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în prezenţa următoarelor condiţii enumerate mai jos. Dacă oricare dintre aceste condiţii apare pentru prima dată în timpul administrării contraceptivelor hormonale combinate, administrarea trebuie întreruptă imediat.

* Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)

* Tromboembolism venos - TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])

* Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistența la

PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina

C, deficitul de proteină S

* Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)

* Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4)

* Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)

* Tromboembolismul arterial - tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală)

* Boală cerebrovasculară - accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))

* Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic).

* Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale.

* Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi:

* diabetul zaharat cu simptome vasculare

* hipertensiunea arterială severă * dislipoproteinemie severă

- Prezenţă sau antecedente de boală hepatică severă cât timp valorile funcţiei hepatice nu au revenit la normal.

- Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută

- Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau in antecedente

- Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu ale organelor genitale şi ale sânilor)

- Sângerări vaginale de etiologie necunoscută

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Xanthadu este contraindicat pentru utilizarea concomitentă cu medicamentele care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir sau medicamente care conțin glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Xanthadu.

În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Xanthadu.

Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat.

Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice).

- Tulburări circulatorii

Riscul de tromboembolism venos (TEV)

Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Xanthadu, pot prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acestea. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu Xanthadu, modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).

Se estimează1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr cuprins între 9 și 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel.

În ambele cazuri, numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.

În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

- ------------------------- 1Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel. 2Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6

Număr de evenimente TEV la 10000 femei în decurs de un an

Număr de evenimente TEV

Persoane care nu CHC care conțin CHC care conțin utilizează CHC (2 levonorgestrel drospirenonă (9-12 evenimente) (5-7 evenimente) evenimente)

Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul).

Xanthadu este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEV

Factor de risc Observație

Obezitate (indice de masă corporală peste 30 Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. kg/m2) Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenți și alți factori de risc.

Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării majoră, orice fel de intervenție chirurgicală la pilulei (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecție nivelul picioarelor sau al pelvisului sau traumatism cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea major acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei sarcini nedorite. Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Xanthadu.

Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alți factori de risc

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în înainte de a se decide în legătură cu utilizarea special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de oricărui CHC. 50 ani).

Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală

Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă

Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani

Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind 'Fertilitatea, sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)

În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

- edem unilateral al membrului inferior și/sau piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior;

- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în ortostatism sau în timpul mersului,

- senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; eritem sau modificări de culoare ale tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:

- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide;

- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;

- durere toracică marcată;

- vertij sau amețeală severe;

- ritm cardiac rapid rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu 'senzația de lipsă de aer”, 'tusea”) sunt nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, edem și modificare de culoare ușoară spre albastru a unei extremități.

Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Xanthadu este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEA

Factor de risc Observație

Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani

Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să utilizeze o metodă contraceptivă diferită.

Hipertensiunea arterială

Obezitate (indice de masă corporală peste 30 Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. kg/m2)

Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în înainte de a se decide în legătură cu utilizarea special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de oricărui CHC 50 ani).

Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia

Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia adverse de natură vasculară valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic.

În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului;

- apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării;

- apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;

- apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;

- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;

- pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.

Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:

- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui, brațului sau sub stern;

- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;

- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;

- transpirație, greață, vărsături sau amețeală;

- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;

- ritm cardiac rapid sau neregulat.

- Tumorile

În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care utilizează o perioadă îndelungată COC (>5 ani), dar persistă o controversă în ceea ce priveşte gradul în care această constatare este atribuită efectelor comportamentului sexual şi altor factori, cum este virusul papilomului uman (HPV).

O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent COC. Riscul suplimentar dispare gradat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au utilizat recent sau care utilizează în prezent COC este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Aceste studii nu oferă dovezi privind cauzalitatea. Riscul crescut observat poate fi determinat de un diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale COC sau ambelor. Neoplasmele mamare diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată COC tind să fie mai puţin avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu utilizează COC.

În cazuri rare, la femeile care utilizează COC au fost raportate tumori hepatice benigne şi, mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au dus la hemoragii intraabdominale care au pus viaţa în pericol. La femeile care utilizează COC trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial o tumoră hepatică atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominală.

În cazul utilizării COC cu doze mari de hormoni (50 µg etinilestradiol) riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus. Rămâne de confirmat dacă acest lucru este valabil şi pentru COC cu doze mai reduse de hormoni.

- Alte afecţiuni

Componenta progestativă din Xanthadu este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor nu se preconizează nicio creştere a concentraţiilor plasmatice de potasiu. Într-un studiu clinic, totuşi, la unii pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi utilizare concomitentă de medicamente care economisesc potasiul, concentraţiile plasmatice de potasiu au crescut uşor, însă nesemnificativ, în timpul administrării de drospirenonă. Prin urmare, se recomandă verificarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament la pacienţii care prezintă insuficienţă renală şi concentraţii plasmatice pre-tratament ale potasiului aflate la marginea superioară a intervalului de referinţă, în special în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiul. Vezi de asemenea pct. 4.5.

Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de pancreatită în cazul în care utilizează COC.

Deşi, la multe femei care utilizează COC, au fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale, cazurile relevante clinic sunt rare. Întreruperea imediată a COC se justifică numai în aceste cazuri rare. Dacă în timpul utilizării unui COC în cazul hipertensiunii preexistente, valorile tensiunii arteriale în mod constant ridicate sau o creştere semnificativă a acesteia nu răspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv, utilizarea COC trebuie oprită. Dacă se consideră adecvat, utilizarea COC poate fi reluată dacă se pot obţine valori normale ale tensiunii arteriale cu ajutorul tratamentului antihipertensiv.

Următoarele afecțiuni au fost raportate că pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi în timpul utilizării COC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea COC este neconcluzivă: icter şi/sau prurit colestatic, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a auzului legată de otoscleroză.

Administrarea de estrogeni exogeni poate induce sau exacerba simptomele de angioedem ereditar sau dobândit.

Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până când testele funcţiei hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.

Deşi COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării regimului terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care utilizează

COC cu doză mică (conţinând < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie în timpul utilizării COC, în special la iniţierea tratamentului.

În timpul utilizării COC s-au raportat agravarea epilepsiei, bolii Crohn şi a colitei ulcerative.

Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu tendinţă la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării COC.

Depresia și starea depresivă sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportamentul suicidar și sinucidere. Femeile trebuie sfătuite să contacteze medicul în cazul modificărilor de dispoziție și al simptomelor depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului.

Xanthadu conține lactoză și sodiu

Fiecare comprimat de culoare roz din acest medicament conţine lactoză monohidrat 44 mg per comprimat, fiecare comprimat de culoare albă conţine lactoză anhidră 89,5 mg. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conține sodiu”.

Creșterea valorilor serice ale ALT

În timpul studiilor clinice efectuate la pacienții tratați pentru infecții cu virus hepatitic C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, cu sau fără ribavirină, s-au înregistrat creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT) de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) mai frecvent la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptivele hormonale combinate (CHC). În plus, la pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir au fost observate creșteri ale valorilor serice ale ALT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, precum CHC (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Xanthadu, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Xanthadu comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.

Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.

Eficacitate redusă

Eficacitatea COC poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii unor comprimate (vezi pct. 4.2), al tulburărilor gastrointestinale apărute în timpul administrării comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau în cazul unui tratament medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).

Reducerea controlului menstruaţiei

Similar tuturor contraceptivelor orale combinate pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale) în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri.

Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri anterioare regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa malignităţii sau sarcina. Acestea pot include chiuretajul.

La unele femei este posibil să nu apară sângerarea de întrerupere în timpul fazei în care se administrează comprimate placebo. În cazul în care COC a fost utilizat în conformitate cu instrucţiunile descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu au fost administrate în conformitate cu aceste indicaţii, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente 2 sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini înainte de a continua administrarea COC.

Notă: Trebuie consultate informaţiile de prescriere a medicamentelor administrate concomitent pentru a identifica interacţiunile posibile.

- Influenţa altor medicamente asupra Xanthadu

Interacțiunile pot să apară cu medicamente care induc enzimele microzomale care pot determina o creștere a clearance-ului hormonilor sexuali și care pot duce la sângerări neregulate și/sau la eșecul contraceptiv.

Management

Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. Inducția maximă enzimatică este observată în general în câteva săptămâni. După întreruperea terapiei cu medicamente, inducția enzimatică poate fi susținută timp de aproximativ 4 săptămâni.

Tratament pe termen scurt

Femeile care urmează tratament cu medicamente inductoare enzimatice ar trebui să utilizeze temporar o metodă de barieră sau o altă metodă de contracepție în plus față de COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe întreaga durată a tratamentului medicamentos concomitent și timp de 28 de zile după întreruperea acestuia. Dacă tratamentul medicamentos continuă și după sfârșitul comprimatelor active din pachetul cu COC, comprimatele placebo trebuie eliminate și următorul pachet de COC trebuie început imediat.

La femeile cu tratament pe termen lung cu substanțe active inductoare enzimatice hepatice, se recomandă o altă metodă contraceptivă non-hormonală.

Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatură.

Substanțele care cresc clearance-ul COC (eficacitatea diminuată a COC prin inducerea enzimatică), de exemplu:

Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamente pentru tratamentul HIV ca: ritonavir, nevirapină și efavirenz și eventual felbamat, griseofulvin, oxcarbazepină, topiramat și produsele care conțin remedii pe bază de plante medicinale (Hypericum perforatum).

Substanțe cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:

Atunci când este administrat concomitent cu COC, multe combinații de inhibitori de protează HIV și inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază, inclusiv combinații cu inhibitori ai VHC, pot crește sau scădea concentrația plasmatică a estrogenului sau progestinelor. Efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri.

De aceea, informațiile de prescriere concomitentă a medicamentelor pentru HIV/VHC trebuie consultate pentru a identifica posibilele interacțiuni și orice recomandări conexe. Pentru orice eventualitate, femeile care utilizează medicamente care conțin un inhibitor de protează sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază, ar trebui să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de tip barieră.

Substanțe care diminuează clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):

Relevanța clinică a potențialelor interacțiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate crește concentrațiile plasmatice ale estrogenului sau progestinei sau ambelor.

Într-un studiu mutidoză cu o combinație de drospirenonă (3 mg/zi)/etinilestradiol (0,02 mg/zi), administrarea concomitentă de ketoconazol, inhibitor puternic al CYP3A4, timp de 10 zile a crescut ASC (0-24h) de 2, 7 ori la drospirenonă și de 1, 4 ori la etinilestradiol.

Etoricoxibul în doze de 60 până la 120 mg/zi crește concentrațiile plasmatice ale etinilestradiolului de 1,4 până la 1,6 ori, când este administrat concomitent cu un contraceptiv hormonal combinat care conține 0,035 mg etinilestradiol.

- Efectul Xanthadu asupra altor medicamente

COC pot afecta metabolismul anumitor substanțe active. În consecință, concentrațiile plasmatice și tisulare pot fie să crească (de exemplu, ciclosporină) sau să scadă (de exemplu, lamotrigină).

Pe baza studiilor de interacțiune in vivo efectuate la voluntari de sex feminin care utilizează omeprazol, simvastatină pe cale orală și midazolam ca substrat marker, este puțin probabil să apară o interacțiune relevantă din punct de vedere clinic în cazul administrării a drospirenonei la doze de 3 mg cu metabolizarea mediată de citocromul P450 a altor substanțe active.

Datele clinice sugerează că etinilestradiolul inhibă clearance-ul substraturilor CYP1A2 conducând la o creștere ușoară (de exemplu, teofilină) sau moderată (de exemplu, tizanidină) a concentrației lor plasmatice.

- Interacțiuni farmacodinamice

Administrarea concomitentă cu medicamentele care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, cu sau fără ribavirină, sau glecaprevir/pibrentasvir poate mări riscul de creștere a valorilor serice ale ALT (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Ca urmare, femeile care utilizează Xanthadu trebuie să treacă la o metodă alternativă de contracepție (de exemplu metode de contracepție numai cu progestagen sau metode non-hormonale) înainte de începerea tratamentului cu această combinație de medicamente. Xanthadu poate fi reluat la 2 săptămâni după terminarea tratamentului cu această combinație de medicamente.

La pacienţii fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei cu inhibitori ai ECA sau a

AINS nu a indicat un efect semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice de potasiu. Cu toate acestea, utilizarea concomitentă a Xanthadu cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc potasiul nu a fost studiată. În acest caz trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament. Vezi de asemenea pct. 4.4.

- Alte interacţiuni

- Teste de laborator

Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor teste de laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, renale şi suprarenale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), cum este globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general, modificările sunt în limitele valorilor normale. Drospirenona produce o creştere a activităţii reninei plasmatice şi a aldosteronului plasmatic datorită unei slabe activităţi antimineralocorticoide.´

Administrarea Xanthadu este contraindicată în timpul sarcinii.

Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu Xanthadu, administrarea trebuie întreruptă imediat. Studii epidemiologice extensive nu au evidenţiat nicio creştere a riscului de malformaţii congenitale la nou-născuţii femeilor care au utilizat COC înainte de sarcină, şi niciun efect teratogen atunci când COC au fost administrate în timpul sarcinii fără a se conştientiza prezenţa sarcinii.

Studiile efectuate la animale au evidenţiat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3) Pe baza acestor date provenind de la animale, nu se pot exclude reacţiile adverse cauzate de acţiunea hormonală a substanţelor active. Totuşi, experienţa generală cu COC în timpul sarcinii nu a furnizat dovezi ale unor reacţii adverse efective la om.

Datele disponibile privind utilizarea Xanthadu în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale Xanthadu asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau nou-născutului. Până în prezent nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.

Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Xanthadu în perioada post partum (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Alăptarea poate fi influenţată de COC, care pot reduce cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. Prin urmare, utilizarea COC nu trebuie recomandată în general până când femeia care alăptează nu a înţărcat complet copilul. În timpul utilizării COC se pot elimina în laptele matern mici cantităţi de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţi ai acestora. Aceste cantităţi pot afecta copilul.

Xanthadu este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informaţii legate de fertilitate, a se vedea pct 5.1.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele de

COC.

Pentru reacții adverse grave la utilizatoarele de COC vezi și pct. 4.4.

În timpul utilizării Xanthadu s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA ASO). Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice. S-a folosit cel mai potrivit termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie şi afecţiunile sinonime şi asociate.

Reacţii adverse la medicament care au fost asociate cu utilizarea Xanthadu drept contraceptiv oral sau în tratamentul acneei vulgare moderate, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organe frecvente necunoscută (care (≥1/100 şi <1/10) (≥1/10000 şi nu poate fi (Versiunea (≥1/1000 şi <1/100) <1/1000) estimată din

MedDRA 9.1) datele disponibile)

Infecţii şi infestări Candidoză

Tulburări Anemie hematologice şi Trombocitemie limfatice

Tulburări ale Reacţie alergică Hipersensibilitate sistemului Exacerbarea a imunitar simptomelor angioedemului ereditar și dobândit

Tulburări Tulburări endocrine endocrine

Tulburări Creştere a apetitului metabolice şi de alimentar nutriţie Anorexie

Tulburări psihice Labilitate Depresie Anorgasmie emoţională Nervozitate Insomnie

Somnolenţă

Tulburări ale Cefalee Ameţeli Vertij sistemului nervos Parestezii Tremor

Tulburări oculare Conjunctivită

Xeroftalmie

Tulburări cardiace Tahicardie

Tulburări Migrenă Flebită vasculare Vene varicoase Tulburări vasculare

Hipertensiune Epistaxis arterială Sincopă

Tromboembolism arterial (TEA)

Tulburări gastro- Greaţă Durere abdominală Mărire a abdomenului intestinale Vărsături Tulburări gastro- Dispepsie intestinale

Flatulenţă Senzaţie de

Gastrită plenitudine gastro-

Diaree intestinală Hernie hiatală

Candidoză orală

Constipaţie

Xerostomie

Tulburări Durere biliară hepatobiliare Colecistită

Afecţiuni cutanate Acnee Cloasmă Eritem polimorf şi ale ţesutului Prurit Eczemă subcutanat Erupţie cutanată Alopecie tranzitorie Dermatită acneiformă

Piele uscată

Eritem nodos

Hipertricoză

Vergeturi

Dermatită de contact

Dermatită fotosensibilă

Noduli cutanaţi

Tulburări Dureri de spate musculo-scheletice Durere la nivelul şi ale ţesutului extremităţilor conjunctiv Crampe musculare

Tulburări ale Mastodinie Candidoză vaginală Dispareunie aparatului genital Metroragie* Durere pelvină Vulvovaginită şi sânului Amenoree Mărire a sânilor Sângerare postcoitală Sân fibrochistic Sângerare de

Sângerări întrerupere uterine/vaginale* Chist mamar

Secreţie genitală Hiperplazie mamară

Bufeuri Neoplasm mamar

Vaginită Polip cervical

Tulburări Atrofie endometrială menstruale Chist ovarian

Dismenoree Mărire a uterului

Hipomenoree

Menoragie

Uscăciune vaginală

Suspiciuni la testul

Babeş-Papanicolau

Scădere a libido-ului

Tulburări generale Astenie Stare de rău general şi la nivelul locului Transpiraţie în de administrare exces (Edem generalizat, edem periferic, edem facial)

Investigaţii Creştere în greutate Scădere în greutate diagnostice

*Sângerările neregulate se remit în general odată cu continuarea tratamentului

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.

La femeile care utilizează COC s-au raportat următoarele reacţii adverse grave, care sunt detaliate la pct. 4.4:

- tulburări tromboembolice venoase;

- tulburări tromboembolice arteriale;

- hipertensiune arterială;

- tumori hepatice;

- apariţie sau agravare a unor afecţiuni pentru care asocierea cu utilizarea COC nu este concludentă:

boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;

- cloasmă;

- tulburări acute sau cronice ale funcţiei hepatice care pot necesita întreruperea utilizării COC până când markerii funcţiei hepatice revin la valori normale.

Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută în rândul utilizatoarelor COC.

Având în vedere că frecvenţa neoplasmului mamar la femeile sub 40 ani este rară, numărul crescut este mic comparativ cu riscul general de neoplasm mamar. Legătura de cauzalitate cu COC nu este cunoscută.

Pentru informaţii suplimentare, vezi pct.4.3 și pct. 4.4.

Interacțini

Sângerarea de întrerupere și/sau eșecul contracepției pot să apară ca urmare a interacțiunilor altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu Xanthadu . Pe baza experienţei generale cu COC, simptomele care pot să apară în caz de supradozaj cu comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi sângerări de întrerupere. Sângerarea de întrerupere poate să apară chiar și la fete care nu au ciclu menstrual (anterior menarhei), în cazul în care iau accidental acest medicament. Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică : progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12

Indice Pearl pentru eşecul metodei: 0.41 (limita superioară bilaterală a intervalului de încredere 95% : 0.85).

Indice general Pearl (eşecul metodei + eşec din punct de vedere al pacientului): 0,80 (superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%: 1.30).

Efectul contraceptiv al Xanthadu se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cei mai importanţi sunt inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului.

In a 3-cycle ovulation inhibition study comparing drospirenone 3 mg/ethinylestradiol 0.20 mg in a 24-day-regimen and a 21-day-regimen, the 24-day-regimen was associated with greater suppression of follicular development. After intentionally introduced dosing errors during the third cycle of treatment, a greater proportion of women in the 21-day-regimen showed ovarian activity including escape ovulations compared to the women taking the 24-day-regimen. Ovarian activity returned to pre-treatment levels during the post-treatment cycle in 91.8% of the women who took the 24-day regimen.

Xanthadu este un contraceptiv oral combinat care conţine etinilestradiol şi progestogenul drospirenonă. La doze terapeutice, drospirenona prezintă şi proprietăţi antiandrogenice şi antimineralocorticoide slabe. Este lipsită de orice activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă. Acestea conferă drospirenonei un profil biochimic şi farmacologic foarte asemănător cu al progesteronului natural.

Există indicaţii din studiile clinice că proprietăţile antimineralocorticoide slabe ale Xanthadu implică un uşor efect anti mineralocorticoid.

S-au efectuat două studii multicentrice, în regim dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei utiizării Xanthadu la femeile cu acnee vulgară moderată.

După şase luni de tratament, comparativ cu placebo, Xanthadu a evidenţiat o reducere mai mare, semnificativă statistic, cu 15,6% (49,3% comparativ cu 33,7%) a leziunilor inflamatorii, cu 18,5% (40,6 comparativ cu 22,1%) a leziunilor neinflamatorii şi cu 16,5% (44,6% comparativ cu 28,1%) a numărului total de leziuni. În plus, un procent mai crescut de subiecţi, 11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) a evidenţiat o evaluare 'fără acnee” sau 'aproape fără acnee” pe Scala de evaluare statică globală a investigatorului (ISGA).

Drospirenonă

Drospirenona administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet. După o singură administrare, concentraţia plasmatică maximă de aproximativ 38 ng/ml se atinge după 1- 2 ore de la ingestie.

Biodisponibilitatea absolută este cuprinsă între 76 şi 85%. Administrarea concomitentă de alimente nu influenţează biodisponibilitatea.

După administrarea orală, concentraţiile plasmatice de drospirenonă scad cu un timp de înjumătăţire prin eliminare de 31 ore.

Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de globulinele care leagă hormonii sexuali (SHBG - globulina de legare a hormonilor sexuali) sau globulinele care leagă corticoizii (CBG-globulina de legare a cortizolului). Numai 3- 5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este prezentă sub formă de steroid liber. Creşterea SHBG indusă de etinilestradiol nu influenţează legarea de proteinele plasmatice a drospirenonei. Volumul aparent mediu de distribuţie al drospirenonei este de 3,7 ± 1,21/kg.

După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. Metaboliţii principali din plasmă sunt reprezentaţi de forma acidă a drospirenonei generată de ruperea inelului lactonei şi 4,5-dihidro-drospirenon-3 sulfat, formaţi prin reducere și sulfatare ulterioare. Drospirenona este, de asemenea, supusă metabolismului oxidativ catalizat de CYP3A4.

In vitro, drospirenona este capabilă să inhibe slab până la moderat citocromul P450, enzimele CYP1A1,

CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4.

Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min şi kg. Drospirenona se excretă în cantităţi foarte mici sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt excretaţi prin materiile fecale şi urină într-un raport de aproximativ 1,2-1,4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor în urină şi materiile fecale este de aproximativ 40 ore.

Condiţii la starea de echilibru

În timpul unui ciclu de tratament, concentraţia plasmatică maximă a drospirenonei la starea de echilibru de aproximativ 70 ng/ml este atinsă după aproximativ 8 zile de tratament. Acumularea drospirenonei în plasmă cu un factor de aproximativ 3 este un rezultat al raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de administrare.

Efectul insuficienţei renale

Concentraţiile plasmatice de drospirenonă la starea de echilibru la femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Clcr de 50-80 ml/min) au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice de drospirenonă au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu insuficienţă renală moderată (Clcr de 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă renală uşoară şi moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a evidenţiat efecte clinice semnificative asupra concentraţiei plasmatice de potasiu.

Efectul insuficienţei hepatice

Într-un studiu cu doză unică, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cele cu funcţie hepatică normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată nu a determinat nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi factori care predispun pacientele la hiperpotasemie) nu s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că drospirenona este bine tolerată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor B pe scala Child-Pugh).

Grupuri etnice

Nu s-au observat diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi caucaziene.

După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea orală a unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută ca urmare a conjugării presistemice şi metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă de alimente reduce biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la ceilalţi nu se observă nicio modificare.

Concentraţia plasmatică a etinilestradiolul scade în două faze, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul se leagă în proporţie mare (aproximativ 98,5%), dar nespecific de albumina plasmatică şi induce creşterea concentraţiei plasmatice a SHBG. Pentru etinilestradiol a fost determinat un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.

Etinilestradiolul supus considerabil metabolismului primului pasaj intenstinal şi hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat îndeosebi prin hidroxilare aromatică cu formarea unei varietăţi largi de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi; aceştia sunt prezenţi ca metaboliţi liberi şi conjugaţi cu glucuronide şi sulfaţi. Rata clearance-ului metabolic al etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min şi kg.

In vitro, etinilestradiol este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 și CYP1A2 precum și un inhibitor al CYP3A4/5, CYP2C8 și CYP2J2.

Etinilestradiolul este excretat în cantitate nesemnificativă sub formă nemetabolizată. Metaboliţii etinilestradiolului sunt excretaţi urinar şi biliar într-o proporţie de 4:6, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 zi.

Condiţii la starea de echilibru

Starea de echilibru este realizată în timpul celei de a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi etinilestradiolul se acumulează în plasmă cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.

La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului s-au limitat la cele asociate modului de acţiune farmacologică recunoscut. În special, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care au fost considerate specifice speciilor. La expuneri care le depăşesc pe cele ale utilizatoarelor de Xanthadu, s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale la fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe. Studiile pentru evaluarea riscului asupra mediului înconjurător au demonstrat că etinilestradiolul și drospirenona prezintă risc potențial asupra mediului acvatic (vezi pct. 6.6).

Comprimate filmate active (roz):

- Nucleul comprimatului: o Lactoză monohidrat o Amidon pregelatinizat (din porumb) o Povidonă K-30 Croscarmeloză sodică o Polisorbat 80 o Stearat de magneziu

- Filmul: o Alcool polivinilic o Dioxid de titan (E 171) o Macrogol 3350 o Talc o Oxid galben de fer (E172) o Oxid roşu de fer (E172) o Oxid negru de fer (E172)

Comprimate filmate placebo (albe):

- Nucleul comprimatului: o Lactoză anhidră o Povidonă K-30 o Stearat de magneziu

- Filmul: o Alcool polivinilic o Dioxid de titan o Macrogol 3350 o Talc

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30ºC.

Blister din PVC/PVdC-Al transparent până la slab opac.

Mărimi de ambalaj: 1 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo) 3 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo) 6 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo) 13 x 28 comprimate filmate (24 comprimate active plus 4 comprimate placebo)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament prezintă risc potențial asupra mediului acvatic (vezi pct. 5.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

HEATON k.s.

Na Pankráci 332/14 140 00 - Praga 4

Republica Cehă

11652/2019/01-04

Autorizare - Noiembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019

Martie 2022