XALVOBIN 500mg comprimate filmate prospect medicament

Xalvobin 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, în formă de capsulă, de culoarea piersicii, marcate cu '500” pe o faţă și netede pe cealaltă față, cu dimensiunea de aproximativ 17,1 mm x 8,1 mm.

Xalvobin este indicat pentru tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III (Stadiul

Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

Xalvobin este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi pct. 5.1).

Xalvobin este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).

Xalvobin este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De asemenea, Xalvobin este indicat în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.

Xalvobin trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților în timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi respectiv, 2.

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar

Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m2, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric

În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2,administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1.

Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu influenţează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină şi oxaliplatină în asociere este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat, în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus capecitabină.

Calcularea dozei de Xalvobin

Tabelul 1

Calcularea dozei standard şi a dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2

Valoarea dozei de 1250 mg/m2 (de două ori pe zi ) Doza totală Numărul de comprimate de Doza redusă Doza redusă 150 mg şi/sau 500 mg per (75%) (50%) 1250 mg/m2 administrare (pentru fiecare 625 mg/m2 administrare de dimineaţa şi 950 mg/m2 seara)

Suprafaţa Doza per 150 mg 500 mg Doza per Doza per corporală (m2) administrare administrare administrare (mg) (mg) (mg) ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450

Tabelul 2

Calcularea dozei standard şi a dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2

Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi ) Doza totală Numărul de comprimate de Doza redusă Doza redusă 150 mg şi/sau 500 mg per (75%) (50%) 1000 mg/m2 administrare (pentru fiecare administrare de dimineaţa şi 750 mg/m2 500 mg/m2 seara)

Suprafaţa Doza per 150 mg 500 mg Doza per Doza per corporală (m2) administrare administrare administrare (mg) (mg) (mg) ≤1,26 1150 800 600 1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 10002,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:

Date generale

Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate.

Tabelul 3

Schema de reducere a dozei de capecitabină în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)

Gradele de toxicitate∗ Ajustările dozei în cadrul unui Ajustarea dozei pentru ciclu de tratament următorul ciclu/doză (% din doza iniţială)

* Gradul 1 Se menţine valoarea dozei Se menţine valoarea dozei

* Gradul 2

Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la 100% gradul 0-1

A doua manifestare 75%

A treia manifestare 50%

A patra manifestare Se întrerupe definitiv nu este cazul tratamentul

* Gradul 3

Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la 75%

A doua manifestare gradul 0-1 50%

A treia manifestare Se întrerupe definitiv nu este cazul tratamentul

* Gradul 4

Prima manifestare Se întrerupe definitiv 50% tratamentul sau

Dacă medicul consideră că este în beneficiul pacientului să continue tratamentul, se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1

A doua manifestare Se întrerupe definitiv nu este cazul tratamentul

*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul

Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer,

Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l.

Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente

Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) corespunzăto(a)r(e).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) administrate în asociere, utilizarea tuturor medicamentelor trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină, administrarea de capecitabină trebuie continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament antineoplazic, conform Informaţiilor de

Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e) trebuie întrerupt definitiv, administrarea de capecitabină poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu capecitabină.

Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente

Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicament(e).

Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:

Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică determinată de ciroză sau hepatită.

Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml) la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă reacţii adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplica atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul 'Vârstnici” de mai jos).

În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Cu toate acestea, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2, de două ori pe zi.

Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon, colorectal, gastric şi cancer de sân.

Comprimatele de Xalvobin trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.

- Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la fluorouracil

- La pacienţii cu deficit total, cunoscut, al activităţii dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) (vezi pct. 4.4)

- În timpul sarcinii şi alăptării

- La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe

- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă

- La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)

- Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5)

- Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.

Toxicitatea limitativă pentru doză

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.

Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea

Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă în antecedente sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată.

Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. În cazul apariţiei accelerate a reacţiilor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).

Sindromul mână-picior

Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau al picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.

Gradul 2 al acestui sindrom este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau a picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 al acestui sindrom este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau ale picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice. Sindromul mână-picior persistent sau sever (Gradul 2 şi mai mare) poate duce în cele din urmă la pierderea amprentelor, care poate impacta identificarea prin scanare a amprentelor. Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele ulterioare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.

Există dovezi conform cărora dexpantenolul este eficient în cazul profilaxiei sindromului mână-picior, la pacienții tratați cu capecitabină.

Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia

Ȋn timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic

Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice

Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice

Ȋntr-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către capecitabină.

Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Ȋn absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de >3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.

Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).

Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD)

Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, inflamare a mucoaselor, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD.

Pacienţii cu activitate scăzută sau absentă a DPD, o enzimă implicată în metabolizarea florouracilului, au un risc crescut de reacţii adverse grave, care pun viaţa în pericol sau sunt letale, cauzate de utilizarea de florouracil. Deşi deficienţa de DPD nu poate fi precis definită, se cunoaşte că pacienţii cu anumite mutaţii genetice homozigote sau heterozigote compuse la locul genei DPYD, care determină absenţa completă sau aproape completă a activităţii enzimatice a DPD (aşa cum a rezultat din experimentele de laborator), au riscul cel mai crescut de toxicitate care pune viaţa în pericol sau este fatală şi nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). Nu s-a dovedit sigură niciun fel de doză la pacienţii cu absenţă completă a activităţii DPD.

În cazul pacienţilor cu deficienţă de DPD parţială (precum cei cu mutaţii heterozigote la locul genei

DPYD), unde beneficiile utilizării Xalvobin depăşesc riscurile (luând în considerare alternativa potrivită de regim chimioterapic non-floropirimidinic), aceştia trebuie trataţi cu extremă prudenţă şi monitorizaţi frecvent cu ajustarea dozei în funcţie de toxicitate. Nu sunt date sufciente pentru a se recomanda o doză specifică pacienţilor cu deficienţă partială a activităţii DPD determinată în urma unui test specific.

La pacienţii trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.

Complicaţii oftalmologice

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare.

Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.

Capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens-

Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450

Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice

La pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante de tip derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau de sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină, şi în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57% cu o creştere de 91% a valorii INR.

Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Ȋn timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.

Acid folinic/Acid folic

Un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conține capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficiența de folat, din cauza similarității dintre acidul folinic și acidul folic.

Sorivudină şi analogi

A fost descrisă o interacţiune semnificativă clinic între sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. Prin urmare, capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu capecitabină.

A fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-

DFUR, 5-FU şi FBAL).

S-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.

Interferon alfa

Ȋn cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m2 pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi administrată în monoterapie.

Ȋn cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în monoterapie este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal, DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.

Oxaliplatină

Nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la metaboliţii acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.

Bevacizumab

Nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu oxaliplatina.

Interacţiunea cu alimente

Ȋn toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca, capecitabina să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimente reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul tratamentului.

Nu există studii cu privire la utilizarea de capecitabină la gravide; cu toate acestea, trebuie presupus despre capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină.

Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, fatigabilitate şi greaţă.

Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilele de siguranţă pentru utilizarea de capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal metastatic şi tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburările gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitatea, asteniea, anorexiea, cardiotoxicitatea, accentuarea disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism.

Tabelul rezumatului reacţiilor adverse

RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de capecitabină sunt enumerate în Tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în monoterapie şi în

Tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Capecitabina administrată în monoterapie:

Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile

M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare, conform incidenţei generale din analiza globală.

Tabelul 4

Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie

Aparate şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare/Foarte rare sisteme frecvente Toate gradele Severe şi/sau care pot (din experienţa

Toate pune viaţa în pericol Ulterioară punerii pe gradele (grad 3-4) sau care piaţă) sunt considerate relevante clinic

Infecţii şi - Infecţii cu Sepsis, infecţii ale infestări virusul tractului urinar, celulită, herpetic, amigdalită, faringită, rinofaringită, candidoză orală, gripă, infecţii ale gastroenterită, infecţii tractului fungice, infecţii, abces respirator dentar inferior

Tumori - - Lipom benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi sau polipi)

Tulburări - Neutropenie, Neutropenie febrilă, hematologice şi anemie pancitopenie, limfatice granulocitopenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie hemolitică, creştere a valorii INR (International normalised Ratio)/timp de protrombină prelungit

Tulburări ale - - Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări Anorexie Deshidratare, Diabet zaharat, metabolice şi scădere în hipokalemie, tulburări de nutriţie greutate ale apetitului alimentar, malnutriţie, hipertrigliceridemie

Tulburări - Insomnie, Confuzie, atac de psihice depresie panică, dispoziţie depresivă, scădere a libido-ului

Tulburări ale - Cefalee, Afazie, tulburări de Leucoencefalopatie toxică sistemului letargie, memorie, ataxie, (foarte rară) nervos ameţeli, sincopă, tulburări de parestezie, echilibru, tulburări disgeuzie senzoriale, neuropatie periferică

Tulburări - Creştere a Reducere a acuităţii Stenoza canalului oculare secreţiei vizuale, diplopie lacrimal (rară), tulburări lacrimale, la nivelul corneei (rare), conjunctivită, keratită (rară), keratită iritaţie la punctată (rară)

Aparate şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare/Foarte rare sisteme frecvente Toate gradele Severe şi/sau care pot (din experienţa

Toate pune viaţa în pericol Ulterioară punerii pe gradele (grad 3-4) sau care piaţă) sunt considerate relevante clinic nivelul ochilor

Tulburări - - Vertij, durere la nivelul acustice şi urechilor vestibulare

Tulburări - - Angină pectorală Fibrilaţie ventriculară cardiace instabilă, angină (rară), prelungire a pectorală, ischemie intervalului QT (rară), miocardică, fibrilaţie torsadă a vârfurilor (rară), atrială, aritmie, bradicardie (rară), tahicardie, tahicardie vasospasm (rar) sinusală, palpitaţii

Tulburări - Tromboflebită Tromboză venoasă vasculare profundă, hipertensiune arterială, peteşii, hipotensiune arterială, bufeuri, răcire a extremităţilor

Tulburări - Dispnee, Embolism pulmonar, respiratorii, epistaxis, tuse, pneumotorax, toracice şi rinoree hemoptizie, astm mediastinale bronşic, dispnee de efort

Tulburări Diaree, Hemoragie Obstrucţie intestinală, gastrointestinale vărsături, gastro- ascită, enterită, gastrită, greaţă, intestinală, disfagie, durere la stomatită, constipaţie, nivelul abdomenului durere durere la inferior, esofagită, abdominală nivelul disconfort abdominal, abdomenului tulburare de reflux superior, gastro-esofagian, colită, dispepsie, scaune hemoragice flatulenţă, xerostomie

Tulburări - Hiperbilirubine- Icter Insuficienţă hepatică hepatobiliare mie, valori (rară), hepatită colestatică anormale ale (rară) testelor funcţiei hepatice

Afecţiuni Sindrom de Erupţie cutanată Vezicule, ulcer cutanat, Lupus eritematos cutanat cutanate şi ale eritrodiz- tranzitorie, erupţie cutanată (rar), reacţii adverse ţesutului estezie alopecie, eritem, tranzitorie, urticarie, cutanate severe precum subcutanat palmo- xerodermie, reacţii de sindromul Stevens-plantară** prurit, fotosensibilitate, eritem Johnson şi necroliza hiperpigmentare palmar, inflamaţie la epidermică toxică (foarte cutanată, erupţie nivelul feţei, purpură, rare) (vezi pct. 4.4) cutanată reactivarea sindromului maculară, post- iradiere descuamare a pielii, dermatită, tulburări de pigmentare,

Aparate şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare/Foarte rare sisteme frecvente Toate gradele Severe şi/sau care pot (din experienţa

Toate pune viaţa în pericol Ulterioară punerii pe gradele (grad 3-4) sau care piaţă) sunt considerate relevante clinic afecţiuni ale unghiilor

Tulburări - Durere la Inflamaţie la nivelul musculo- nivelul articulaţiilor, durere scheletice şi ale extremităţilor, osoasă, dureri faciale, ţesutului dureri de spate, rigiditate musculo-conjunctiv artralgii scheletică, slăbiciune musculară

Tulburări - - Hidronefroză, renale şi ale incontinenţă urinară, căilor urinare hematurie, nicturie, creştere a creatininemiei

Tulburări ale - - Hemoragie vaginală aparatului genital şi sânului

Tulburări Fatigabilitate, Febră, edem Edem, frisoane, generale şi la astenie periferic, stare sindrom pseudo-gripal, nivelul locului generală de rigiditate, creştere a de administrare rău, durere temperaturii corpului toracică

** Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă, sindromul de eritrodizestezie palmo-plantară poate duce în cele din urmă la pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4).

Capecitabina în terapie asociată:

Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RAM au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost adăugate numai când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu o incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie (vezi Tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu cele raportate pentru medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în literatură şi/sau în

Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu, neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

Tabelul 5

Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie

Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Rare/Foarte rare

Toate gradele Toate gradele (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă)

Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii ale tractului urinar, candidoză orală, infecţii ale tractului respirator superior, rinite,

Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Rare/Foarte rare

Toate gradele Toate gradele (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă) gripă, +infecţii, herpes oral

Tulburări hematologice +Neutropenie, Supresie medulară, şi limfatice +leucopenie, +neutropenie febrilă +anemie, +febră neutropenică, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului - Hipersensibilitate imunitar

Tulburări metabolice şi Scădere a apetitului Hipokalemie, de nutriţie alimentar hiponatremie, hipomagnezemie, hipocalcemie, hiperglicemie

Tulburări psihice - Tulburări de somn, anxietate

Tulburări ale sistemului Parestezie, Neurotoxicitate, tremor, nervos disestezie, nevralgie, reacţie de neuropatie hipersensibilitate, periferică, hipoestezie neuropatie periferică senzorială, disgeuzie, cefalee

Tulburări oculare Creştere a secreţiei Tulburări de vedere, lacrimale xeroftalmie, durere la nivelul ochilor, scădere a acuităţii vizuale, vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi - Tinitus, hipoacuzie vestibulare

Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, ischemie miocardică/infarct miocardic

Tulburări vasculare Edem la nivelul Eritem facial, hipotensiune membrelor arterială, pusee de inferioare, hipertensiune arterială, hipertensiune bufeuri, flebită arterială, +embolism şi tromboze

Tulburări respiratorii, Durere în gât, Sughiţ, durere faringo- toracice şi mediastinale disestezie faringiană laringiană, disfonie

Tulburări Constipaţie, Hemoragie gastro- gastrointestinale dispepsie intestinală superioară, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, gastrită, distensie abdominală, boală de reflux gastro-esofagian, durere la nivelul cavităţii bucale, disfagie, hemoragie rectală, durere la nivelul abdomenului inferior, disestezie orală, parestezie orală, hipoestezie orală, disconfort abdominal

Aparate şi sisteme Foarte frecvente Frecvente Rare/Foarte rare

Toate gradele Toate gradele (din experienţa ulterioară punerii pe piaţă)

Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie, afecţiuni Hiperhidroză, erupţie ţesutului subcutanat ale unghiilor cutanată eritematoasă, urticarie, transpiraţii nocturne

Tulburări musculo- Mialgie, artralgie, Durere la nivelul scheletice şi ale durere la nivelul maxilarului şi/sau al ţesutului conjunctiv extremităţilor mandibulei, spasme musculare, trismus, slăbiciune musculară

Tulburări renale şi ale - Hematurie, proteinurie, Insuficienţă renală acută căilor urinare scădere a clearance-ului apărută ca o consecinţă a renal al creatininei, disurie deshidratării (rară)

Tulburări generale şi la Febră, slăbiciune, Inflamaţie a mucoaselor, nivelul locului de +letargie, intoleranţă durere la nivelul administrare la căldură membrelor, durere, frisoane, durere toracică, sindrom pseudo-gripal, +febră, reacţie asociată perfuziei, reacţie la locul de injectare, durere la locul perfuziei, durere la locul de injectare

Leziuni, intoxicaţii şi - Contuzii complicaţii legate de procedurile utilizate + Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):

Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului colorectal metastatic şi neoplasmului mamar), iar în grupul la care s-a administrat asocierea capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile, următoarele covariabile au fost asociate semnificativ statistic cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă înaintată (cu creşteri de câte 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).

Diaree (vezi pct. 4.4):

Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile, următoarele covariabile au fost asociate semnificativ statistic cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă înaintată (cu creşteri de câte 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă crescută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):

Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.

Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au retras mai repede din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile, vârsta crescută (cu creşteri de câte 10 ani) a fost asociată semnificativ statistic cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi a diareei şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile, sexul feminin a fost asociat semnificativ statistic cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi a diareei şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%), comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţiile terapeutice şi de susţinere a funcţiilor vitale uzuale, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC:

L01BC06

Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, deşi de obicei într-o concentraţie mai mică. În cazul modelelor de neoplasm xenogrefă umane, capecitabina a demonstrat un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei timidin-fosforilazei determinată de docetaxel.

Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv cu sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).

Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi

ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.

Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon

Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de trei săptămâni, timp de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA, afectarea iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat efectul superior al capecitabinei comparativ cu asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).

Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon

Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru 5-

FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX, comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de 0,87 (IÎ 95% =[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces. Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp median de observaţie de 59 de luni pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX (21%), comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip ITT.

Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic

Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic (SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului colorectal metastatic. În aceste studii, 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m2 leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p0,0002. Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.

Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic

Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.

Vezi Tabelul 6 pentru schemele terapeutice.

Tabelul 6

Schemele terapeutice în studiul NO16966 (mCRC) Tratament Doza iniţială Mod de administrare

FOLFOX-4 Oxaliplatină 85 mg/m2 i.v. în 2 Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale sau ore de 2 săptămâni

FOLFOX-4 + Leucovorin 200 mg/m2 i.v. în 2 Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la

Bevacizumab ore intervale de 2 săptămâni 5-Fluorouracil 400 mg/m2 în 5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v., bolus i.v., urmate fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de 600 mg/m2 i.v. de 2 săptămâni în 22 ore Placebo sau Bevacizumab 5 mg/kg i.v. în 30- Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la 90 minute intervale de 2 săptămâni

XELOX Oxaliplatină 130 mg/m2 i.v. în Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale sau 2 ore de 3 săptămâni

XELOX+ Capecitabină 1000 mg/m2 Capecitabină administrată oral de

Bevacizumab administrare orală două ori pe zi timp de 2 de două ori pe zi săptămâni (urmată de 1 săptămână pauză de tratament)

Placebo sau Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. în Ziua 1, înainte de XELOX, la 30-90 minute intervale de 3 săptămâni 5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin

În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX, comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 7). Rezultatele arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (vezi Tabelul 7). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie a bolii (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 7. Totuşi, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: riscul relativ pentru XELOX, comparativ cu

FOLFOX-4, a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.

Tabelul 7

Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii - studiul NO16966

ANALIZA PRIMARĂ XELOX/XELOX+P/XELOX+BV FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**:

N=1017) RR

Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 97,5%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii

EPP 2459 1,05 (0,94; 1,18)

ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16)

Parametru: Supravieţuirea generală

EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14)

ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) 1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE RR

Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) (IÎ 97,5%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii

EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14)

ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)

Parametru: Supravieţuirea generală

EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13)

ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=populaţia de pacienţi eligibili; **ITT=populaţie în intenţie de tratament

Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO) a fost studiat efectul utilizarii capecitabinei la o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic.

Au fost randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu capecitabină utilizată în monoterapie, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Cu toate acestea, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină).

XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis fie cu FOLFIRI (n=144), fie cu 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau cu

XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015).

Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru

FOLFIRI).

În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu

FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%

XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau

XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI (p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.

Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament

FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.

Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea

FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra

FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).

Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni; p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru XELIRI-Bev.

La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.

Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. 120 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizați pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). După o perioadă mediană de urmărire a populaţiei din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 8

Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK XELOX + bevacizumab XELIRI modificat + Risc relativ bevacizumab IÎ 95% (ITT: N=127) (ITT: N= 120) Valoare p

Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni

ITT 76% 84% -

IÎ 95% 69 - 84% 77 - 90%

Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii

ITT 10,4 luni 12,1 luni 0,93

IÎ 95% 9,0 - 12,0 10,8 - 13,2 0,82 - 1,07 p=0,30

Valoare mediană a supravieţuirii generale

ITT 24,4 luni 25,5 luni 0,90 - 0,68 - 1,19

IÎ 95% 19,3 - 30,7 21,0 - 31,0 p=0,45

Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic

Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi

Tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi

Tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 9.

Tabelul 9

Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967

ANALIZA PRIMARĂ XELOX FOLFOX-4 (PPP*: N=251; ITT**: N=313) (PPP*: N=252; ITT**: N=314)

Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR (IÎ 95%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii

PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24)

ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)

Parametru: Supravieţuirea generală

PPP 388 40,07 (0,88; 1,31)

ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) 6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE

Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR (IÎ 95%)

Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii

PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24)

ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14)

Parametru: Supravieţuirea generală

PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27)

ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=populaţie per-protocol; **ITT=populaţie tip intenţie de tratament

Neoplasm gastric în stadiu avansat:

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 5,0 luni (5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-FU+cisplatină).

Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4 braţe:

- ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).

- ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).

- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).

- EOX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).

În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele terapeutice cu 5-FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatină (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05).

Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.

De asemenea, capecitabina a fost utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în monoterapie au arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză

O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.

Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic

Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).

Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la pacienţii la care nu este indicată terapia cu antracicline

Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză).

Incidenţa totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi de 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.

Toate indicaţiile terapeutice

O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691zile (IÎ 95% 638; 754), cu un risc relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval de doze de 502-3514 mg/m2 şi zi.

Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei (5'-

DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.

După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-

FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.

Valorile ASC0- exprimate în g·oră/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.

Studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.

Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este apoi transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi în ţesuturile tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase). Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, deşi de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.

După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (valori cuprinse într-un interval de la 3,0 - 25,8; n=8).

Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.

5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează

FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Timpii de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) ai capecitabinei, 5'- DFCR, 5'- DFUR, 5-FU şi

FBAL sunt 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt excretaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată.

Terapia asociată

Studiile de fază I care au evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau a paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau a paclitaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra farmacocineticii 5'-DFUR.

O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-

FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina serică, ASAT şi ALAT.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de metastazele hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte, comparativ cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi a 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5'-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.

Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu vârste variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste, vârsta nu influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi a 5-FU. ASC a FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC a FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat, probabil, de modificarea funcţiei renale.

Factori dependenţi de rasă

După administrarea orală a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi (n=18) au prezentat Cmax cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai mică decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5'-DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU).

În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe cynomolgus şi la şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-intestinal, al ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La administrarea de capecitabină s-a observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1379 mg/m2 şi zi).

Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial cancerigen pentru capecitabină.

În studiile standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament (vezi pct. 4.6).

În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a evidenţiat teratogenitate.

Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in vivo).

Croscarmeloză sodică

Celuloză microcristalină

Hipromeloză 5cP

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză 5cP

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Macrogol 400

Oxid de fer roşu (E 172)

Oxid de fer galben (E 172)

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Blistere din PVC - PVdC/Al şi blistere din PVC-PE-PVdC/Al ambalate în cutii de carton.

Mărime de ambalaj: 120 comprimate filmate

Fără cerinţe speciale.

Alvogen IPCo S.ar.l 5 Rue Heienhaff, Senningerberg L-1736

Luxemburg

10263/2017/01-02

Autorizare - Octombrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2017

Octombrie 2017