WELDININ 200mg comprimate filmate prospect medicament

Weldinin 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține sorafenib 200 mg (sub formă de tosilat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roșu-brun, marcate cu '200” pe o față și plane pe cealaltă față, cu un diametru de 12,0 mm ± 5%.

Weldinin este indicat pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (vezi pct. 5.1)

Weldinin este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom cu celule renale în stadiu avansat care nu au răspuns la terapia anterioară pe bază de interferon-alfa sau de interleukină-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii.

Tratamentul cu Weldinin se va efectua sub supravegherea unui medic specializat în terapia antineoplazică.

Doza de Weldinin recomandată pentru adulţi este de 400 mg sorafenib (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg).

Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

În vederea controlului reacţiilor adverse suspectate, se poate impune întreruperea administrării sau scăderea dozei de sorafenib.

În cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului hepatocelular (CHC) și al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat (CCR), doza de Weldinin va fi redusă la două comprimate de sorafenib 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea Weldinin la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date disponibile privind pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 5.2).

Se recomandă monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic la pacienţii cu risc de insuficienţă renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad A sau B (uşoară până la moderată). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad C (severă) (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Pentru administrare orală.

Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul intenţionează să aibă o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Cele mai frecvente reacţii adverse la sorafenib sunt sindromul mână-picior (eritrodizestezie palmo-plantară) şi erupţia cutanată tranzitorie. Erupţia cutanată tranzitorie şi sindromul mână-picior se încadrează în general în CTC (Common Toxicity Criteria) de gradul 1 şi 2 şi apar, în general, în primele şase săptămâni de tratament cu sorafenib. Abordarea terapeutică în cazul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea administrării şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu sorafenib s-a observat o creştere a incidenţei hipertensiunii arteriale. Hipertensiunea arterială a fost, în general, uşoară până la moderată, a survenit la începutul perioadei de tratament şi a cedat la tratamentul standard cu antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie monitorizată în mod regulat şi tratată, dacă este necesar, conform practicilor medicale standard. În cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Utilizarea inhibitorilor căii VEGF la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de inițierea tratamentului cu sorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc, precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

În timpul tratamentului cu sorafenib au fost raportate scăderi ale glicemiei, în unele cazuri simptomatice clinic, care au necesitat spitalizare din cauza pierderii stării de conștiență. În cazul unei hipoglicemii simptomatice, tratamentul cu sorafenib trebuie întrerupt temporar. Nivelul glicemiei la pacienții diabetici trebuie verificat în mod regulat, pentru a evalua dacă doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată.

Administrarea de sorafenib poate fi urmată de un risc hemoragic crescut. Dacă un eveniment hemoragic necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, (studiul 1, vezi pct. 5.1), incidenţa evenimentelor de ischemie cardiacă/infarct miocardic apărute în timpul tratamentului a fost mai mare în grupul tratat cu sorafenib (4,9%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (0,4%). În studiul 3 (vezi pct. 5.1) incidenţa ischemiei cardiace/infarct miocardic apărute în timpul tratamentului a fost de 2,7% în grupul tratat cu sorafenib, comparativ cu 1,3% în grupul la care s-a administrat placebo. Din aceste studii au fost excluşi pacienţii cu boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent.

La pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

S-a arătat că sorafenib prelungește intervalul QT/QTc (vezi pct. 5,1), ceea ce poate conduce la creşterea riscului de aritmii ventriculare. Utilizarea sorafenib trebuie să fie făcută cu prudență la pacienţi diagnosticați cu prelungire a intervalului QTc sau care pot dezvolta prelungire a intervalului QTc, cum sunt pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antracicline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte medicamente care cauzează prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Când se utilizează sorafenib la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului.

Perforaţia gastro-intestinală este un eveniment advers mai puţin frecvent şi a fost raportat la mai puţin de 1% dintre pacienţii tratați cu sorafenib. În unele cazuri, aceasta nu s-a asociat cu tumoră intra-abdominală evidentă. Terapia cu sorafenib trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8).

Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh grad C). Deoarece sorafenib este eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea la medicament ar putea fi crescută în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Administrare concomitentă cu warfarină

Rar, la unii pacienţi la care s-a administrat warfarină în timpul terapiei cu sorafenib s-au constatat evenimente hemoragice sau creşteri ale INR-ului (International Normalised Ratio). La pacienţii la care se administrează concomitent warfarină sau fenprocumonă vor fi monitorizate în mod regulat modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Interacţiunea cu procesul de cicatrizare (vindecare a rănilor)

Nu s-au efectuat studii sistematice cu privire la interacţiunea sorafenib cu procesul de cicatrizare. Ca măsură de precauţie, la pacienţii supuși unor intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare.

Cazuri de SLT, unele dintre ele letale, au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă la pacienţii trataţi cu sorafenib. Factorii de risc pentru SLT includ încărcare tumorală mare, insuficienţă renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială şi urină acidă. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi şi instituirea promptă a tratamentului atunci când este indicat din punct de vedere clinic și hidratarea profilactică trebuie, de asemenea, luată în considerare.

Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală. Trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale.

Se recomandă prudenţă la administrarea sorafenib concomitent cu tipurile de substanțe a căror metabolizare/eliminare este mediată predominant de UGT1A1 (ca irinotecan) sau UGT1A9 (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudenţă atunci când se administrează sorafenib concomitent cu docetaxel (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de neomicină sau alte antibiotice care pot afecta major microflora gastro-intestinală poate duce la o scădere a biodisponibilităţii sorafenib (vezi pct. 4.5). Riscul reducerii concentraţiei plasmatice a sorafenib trebuie luat în considerare înaintea inițierii tratamentului cu antibiotice.

A fost raportată o mortalitate mai mare în cazul pacienţilor cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase trataţi cu sorafenib în asociere cu chemoterapii pe bază de platină. În cadrul a două studii randomizate, privind pacienţii cu carcinom pulmonar cu celule non-mici investigaţi în sub-grupul de pacienţi cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase trataţi cu sorafenib ca terapie adăugată la tratamentul cu paclitaxel/carboplatină, HR pentru rata de supravieţuire globală a fost de 1,81 (IÎ 95% 1,19-2,74), iar pentru cei tratați cu sorafenib ca terapie adăugată la tratamentul cu gemcitabină şi cisplatină, HR pentru rata de supravieţuire globală a fost de 1,22 (IÎ 95% 0.82; 1.80). Nu a fost identificată o cauză dominantă a mortalității, dar o incidenţă crescută a insuficienţei respiratorii, reacții adverse precum hemoragii şi infecţii, au fost observate la pacienţii trataţi cu sorafenib ca terapie adăugată la chemoterapia pe bază de platină.

Pacienţii cu risc crescut, conform grupului de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer

Center), nu au fost incluşi în studiul clinic de fază III privind carcinomul cu celule renale (vezi studiul 1 la pct. 5.1), iar raportul beneficiu/risc nu a fost evaluat pentru aceşti pacienţi.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu'.

Administrarea de rifampicină cu 5 zile înainte de administrarea unei doze unice de sorafenib a produs o scădere medie cu 37% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a sorafenib.

Alţi inductori ai activităţii CYP3A4 şi/sau glucuronoconjugării (de exemplu Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi dexametazona) pot, de asemenea, creşte metabolizarea sorafenib, ducând astfel la scăderea concentraţiilor plasmatice de sorafenib.

Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat o dată pe zi timp de 7 zile la voluntari sănătoşi de sex masculin nu a modificat media ASC în cazul administrării unei doze unice de 50 mg sorafenib. Aceste date sugerează improbabilitatea unor interacţiuni farmacocinetice clinice între sorafenib şi inhibitorii CYP3A4.

Sorafenib a inhibat in vitro CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9, cu o potenţă similară. Totuşi, în studiile clinice de farmacocinetică, administrarea concomitentă de sorafenib 400 mg, de două ori pe zi, împreună cu ciclofosfamidă, un substrat al CYP2B6 sau cu paclitaxel, un substrat al CYP2C8, nu a avut ca rezultat o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic. Aceste date sugerează că sorafenib, în doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi, ar putea să nu fie un inhibitor in vivo al CYP2B6 sau al

CYP2C8.

În plus, tratamentul concomitent cu sorafenib şi warfarină, un substrat al CYP2C9, nu a avut ca rezultat modificări ale TP-INR mediu, comparativ cu placebo. Astfel, și riscul de inhibare a CYP2C9 de către sorafenib in vivo, semnificativă din punct de vedere clinic, poate fi de aşteptat să fie scăzut. Cu toate acestea, la pacienţii aflaţi în tratament cu warfarină sau fenprocumonă trebuie să fie verificat cu regularitate INR (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a sorafenibului cu midazolam, dextrometorfan sau omeprazol, care sunt substraturi ale citocromilor CYP3A4, CYP2D6 şi, respectiv, CYP2C19, nu a influenţat expunerea la aceste substanțe. Acest lucru indică faptul că sorafenib nu este nici inhibitor, nici inductor al acestor izoenzime ale citocromului P450. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni farmacocinetice clinice între sorafenib şi substraturile acestor enzime.

Glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1 şi UGT1A9 a fost inhibată in vitro de sorafenib. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei observaţii (vezi mai jos şi pct. 4.4).

Activitatea CYP1A2 şi CYP3A4 nu s-a modificat în urma tratării culturilor de hepatocite umane cu sorafenib, ceea ce indică improbabilitatea ca sorafenib să fie un inductor al CYP1A2 şi CYP3A4.

S-a demonstrat că proteina de transport, glicoproteina P (P-gp), a fost inhibată in vitro de sorafenib.

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale substraturilor P-gp, cum este digoxina, nu poate fi exclusă pe durata tratamentului concomitent cu sorafenib.

Asocierea cu alte medicamente antineoplazice

În cadrul studiilor clinice, sorafenib a fost administrat concomitent cu diferite alte medicamente antineoplazice în doze uzuale, inclusiv gemcitabină, cisplatină, oxaliplatină, paclitaxel, carboplatină, capecitabină, doxorubicină, irinotecan, docetaxel şi ciclofosfamidă. Sorafenib nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gemcitabinei, cisplatinei, carboplatinei, oxaliplatinei sau ciclofosfamidei.

* Administrarea paclitaxel (225 mg/m2) şi carboplatină (ASC=6) în asociere cu sorafenib (≤400 mg de două ori pe zi), cu o pauză de 3 zile pentru sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/carboplatinei), nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii paclitaxelului.

* Administrarea concomitentă de paclitaxel (225 mg/m2, o dată la fiecare 3 săptămâni) şi carboplatină (ASC=6) în asociere cu sorafenib (400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrarea sorafenib) a avut ca rezultat o creştere cu 47% a expunerii la sorafenib, cu 29% a expunerii la paclitaxel şi o creştere cu 50% a expunerii la 6-OH paclitaxel. Farmacocinetica carboplatinei nu a fost afectată.

Aceste date indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care paclitaxelul şi carboplatina sunt administrate în asociere cu sorafenib, cu o pauză de 3 zile pentru sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/carboplatinei). Nu se cunoaște semnificaţia clinică a creşterii expunerii la sorafenib şi la paclitaxel, ca urmare a administrării concomitente, fără pauză, a sorafenib.

Capecitabină

Administrarea concomitentă a capecitabinei (750-1050 mg/ m2 de două ori pe zi, în zilele 1-14 la fiecare 21 zile) şi a sorafenib (200 sau 400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) nu a avut ca rezultat modificarea semnificativă a expunerii la sorafenib, ci o creştere cu 15-50% a expunerii la capecitabină şi o creştere cu 0-52% a expunerii la 5-FU. Nu se cunoaște semnificaţia clinică a acestor creşteri mici până la medii ale expunerii la capecitabină şi 5-FU, ca urmare a administrării concomitente cu sorafenib.

Doxorubicină/Irinotecan

Tratamentul concomitent cu sorafenib a dus la creşterea cu 21% a ASC pentru doxorubicină. La administrarea concomitentă cu irinotecan, al cărui metabolit activ SN-38 este metabolizat în continuare prin medierea UGT1A1, s-a observat o creştere cu 67-120% a ASC pentru SN-38 şi o creştere cu 26-42% a ASC pentru irinotecan. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii (vezi pct. 4.4).

Docetaxel (75 sau 100 mg/m2 administrat o dată la fiecare 21 zile) când a fost administrat împreună cu sorafenib (200 mg de două ori pe zi sau 400 mg de două ori pe zi administrat în zilele 2 până la 19 ale unui ciclu de 21 zile cu o pauză de 3 zile în jurul administrării de docetaxel) a avut ca rezultat o creştere cu 36-80% a ASC a docetaxel şi o creştere cu 16-32% a Cmax a docetaxelului. Se recomandă prudență în cazul administrării sorafenib cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu neomicină, medicament antimicrobian nesistemic, utilizat pentru eradicarea florei gastro-intestinale, interferă cu recircularea enterohepatică a sorafenib (vezi pct. 5.2

Metabolizare şi Eliminare), ducând la scăderea expunerii la sorafenib. La voluntarii sănătoşi trataţi timp de 5 zile cu neomicină, media expunerii la sorafenib a scăzut cu 54%. Efectele celorlalte antibiotice nu au fost studiate, dar depind de abilitatea acestora de a interfera cu microorganismele cu activitate glucuronidazică.

Nu există date privind utilizarea sorafenib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, incluzând malformaţii (vezi pct. 5.3). La şobolan, s-a demonstrat că sorafenib şi metaboliţii acestuia traversează placenta, anticipându-se astfel efectele dăunătoare ale sorafenib asupra fătului. Sorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este necesar în mod evident şi în urma aprecierii atente a nevoilor mamei şi a riscului pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului.

Nu se cunoaşte dacă sorafenib se elimină prin laptele uman. La animale, sorafenib şi/sau metaboliţii acestuia au fost eliminați prin laptele matern. Deoarece sorafenib poate afecta negativ creşterea şi dezvoltarea sugarului (vezi pct. 5.3), femeile trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu sorafenib.

Rezultatele din studiile la animale au arătat că sorafenib poate afecta fertilitatea atât la bărbaţi cât şi la femei (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Nu s-a demonstrat că sorafenib ar afecta capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai importante reacţii adverse grave au fost infarct miocardic/ischemie, perforaţie gastro-intestinală, hepatită indusă de medicament, hemoragii şi hipertensiune arterială/crize hipertensive.

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost diareea, fatigabilitatea, alopecia, infecțiile, reacția cutanată mână-picior (corespunde sindromului eritrodisestezic palmo-plantar din MedDRA) și erupţia cutanată tranzitorie.

Reacţiile adverse raportate în numeroase studii clinice sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă sunt enumerate în continuare în tabelul 1 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi în funcție de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţi din numeroase studii clinice sau în timpul utilizării de după punerea pe piaţă

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe

Infecții și infecție foliculită infestări

Tulburări limfopenie leucopenie hematologice neutropenie şi limfatice anemie trombocitopenie

Tulburări ale Reacții de angioedem sistemului hipersensibilitate imunitar (inclusiv reacţii cutanate şi urticarie) reacţie anafilactică

Tulburări hipotiroidism hipertiroidism endocrine

Tulburări Anorexie hipocalcemie deshidratare sindrom de metabolice şi hipofosfatemie hipokaliemie liză tumorală de nutriţie hiponatremie hipoglicemie

Tulburări depresie psihice

Tulburări ale neuropatie leucoencefalopatie encefalopatiesistemului senzorială posterioară ° nervos periferică reversibilă* disgeuzie

Tulburări tinitus acustice şi vestibulare

Tulburări insuficienţă prelungire a cardiace cardiacă intervalului QT congestivă* ischemie miocardică şi infarct miocardic*

Tulburări hemoragie eritem facial criză hipertensivă* anevrisme și vasculare (include tranzitoriu disecții hemoragie gastro- arteriale intestinală*, la nivelul tractului respirator* şi cerebrală*) hipertensiune arterială

Tulburări rinoree evenimente respiratorii, disfonie asemănătoare bolii toracice şi pulmonare mediastinale interstiţiale* (pneumonită, pneumonită de iradiere, afecţiuni respiratorii acute, etc.)

Tulburări diaree stomatită pancreatită gastro- greață (inclusiv gastrită intestinale vărsături xerostomie şi perforații gastro-constipație glosodinie) intestinale* dispepsie disfagie boală de reflux gastro-esofagian

Tulburări creştere a valorilor hepatită indusă hepatobiliare bilirubinemiei şi de medicament* icter colecistită colangită

Afecţiuni xerodermie keratoacantom eczemă dermatită de cutanate şi ale erupţie cutanată /carcinom eritem polimorf iradiere ţesutului tranzitorie cutanat cu sindrom subcutanat alopecie celule Stevens-Johnson scuamoase reacție cutanată dermatită vasculită mână-picior** exfoliativă leucocitoclastică eritem acnee necroliză prurit descuamare epidermică cutanată toxică* hiperkeratoză

Tulburări artralgie mialgie rabdomioliză musculo- spasme scheletice şi ale musculare ţesutului conjunctiv

Tulburări renale insuficienţă sindrom nefrotic şi ale căilor renală urinare proteinurie

Tulburări ale disfuncție ginecomastie aparatului erectilă genital şi sânului

Tulburări oboseală astenie generale şi la dureri (inclusiv sindrom nivelul locului dureri la nivelul pseudogripal de administrare cavităţii bucale, inflamație a dureri mucoaselor abdominale, osoase, dureri tumorale şi cefalee) febră

Investigaţii scădere ponderală creştere creştere tranzitorie diagnostice creştere a tranzitorie a a valorilor valorilor amilazei valorilor fosfatazei alcaline creştere a transaminazel sanguine valorilor lipazei or valori anormale ale INR, valori anormale ale timpului de protrombină

* Reacţiile adverse pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Astfel de evenimente sunt mai puțin frecvente sau rare.

** Reacția cutanată mână-picior corespunde sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară din

MedDRA ° Cazurile au fost raportate după punerea pe piaţă.

În studii clinice sponsorizate de către companie a fost raportată insuficienţa cardiacă congestivă ca eveniment advers la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib (N=2276). În cadrul studiului 11213 (CCR) au fost raportate evenimente adverse legate de insuficienţa cardiacă congestivă la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. În cadrul studiului 100554 (CHC) au fost raportate aceste evenimente adverse pentru 0,99% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi 1,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiilor clinice, anumite reacții adverse la medicament, cum sunt reacția cutanată mână-picior, diareea, alopecia, scăderea ponderală, hipertensiunea arterială, hipocalcemia și keratoacantomul/carcinomul spinocelular au apărut cu o frecvență substanțial mai crescută la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat, comparativ cu pacienții din studiile pentru carcinom cu celule renale sau hepatocelular.

S-au raportat foarte frecvent creşteri ale valorilor lipazemiei şi amilazemiei. S-au raportat valori crescute ale lipazemiei, de grad CTCAE 3 sau 4, la 11% și 9% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib în studiul 1 (CCR) și, respectiv, studiul 3 (CHC), faţă de valori cuprinse între 7% și 9% la pacienţii din grupul cu administrare de placebo. S-au raportat valori crescute ale amilazemiei, de grad 3 sau 4 CTCAE, la 1% și 2% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib în studiul 1 și, respectiv, studiul 3, faţă de 3% dintre pacienţii din fiecare grup cu administrare de placebo.

S-a raportat pancreatită manifestă clinic la 2 dintre cei 451 pacienţi trataţi cu sorafenib (de grad 4 CTCAE) în studiul 1, la 1 dintre cei 297 pacienti trataţi cu sorafenib în studiul 3 (de grad 2 CTCAE) și la 1 dintre cei 451 pacienți din grupul cu administrare de placebo (de grad 2 CTCAE) în cadrul studiului 1.

Hipofosfatemia a fost un rezultat de laborator foarte frecvent, observat la 45% şi 35% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, faţă de 12% şi 11% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo în studiul 1, respectiv în studiul 3. Hipofosfatemia de grad 3 CTCAE (1-2 mg/dl) în studiul 1 a fost înregistrată la 13% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 3% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo, iar în studiul 3 s-a raportat la 11% din pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost raportate cazuri de hipofosfatemie de grad 4 CTCAE (<1 mg/dl) nici în grupul tratat cu sorafenib, nici în grupul la care s-a administrat placebo în studiul 1 şi a fost raportat 1 caz în grupul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo în studiul 3. Nu se cunoaşte etiologia hipofosfatemiei asociate tratamentului cu sorafenib.

Rezultate de laborator raportate cu grad 3 sau 4 CTCAE arată o incidenţă ≥5% la pacienţii trataţi cu sorafenib, incluzând limfopenie şi neutropenie.

S-a raportat hipocalcemie la 12% şi la 26,5% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 7,5% şi 14,8% la pacienţii din grupul cu administrare de placebo, în studiul 1 şi, respectiv, studiul 3. Majoritatea raportărilor de hipocalcemie au fost de grad mic (grad 1 sau 2 CTCAE). La 1,1% şi la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,2% şi la 1,1% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo a apărut hipocalcemie de grad 3 CTCAE (6,0-7,0 mg/dl), iar la 1,1% şi la 0,4% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,5% şi la 0% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo din studiul 1 şi, respectiv, 3 a apărut hipocalcemie de grad 4 CTCAE (<6,0 mg/dl). Nu se cunoaşte etiologia hipocalcemiei asociate cu sorafenib.

În studiile 1 şi 3 s-au observat concentraţii plasmatice scăzute de potasiu la 5,4% şi la 9,5% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 0,7% şi respectiv 5,9% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo. Majoritatea raportărilor de hipokaliemie au fost de grad mic (grad 1 CTCAE). În aceste studii, la 1,1% şi la 0,4% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,2% şi la 0,7% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo a apărut hipokaliemie de grad 3 CTCAE. Nu s-au raportat cazuri de hipokaliemie de grad 4 CTCAE.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu sorafenib. Cea mai mare doză de sorafenib studiată clinic a fost de 800 mg de două ori pe zi. Principalele reacţii adverse observate pentru această doză au fost diareea şi evenimentele cutanate. În cazul suspectării supradozajului, se va opri tratamentul cu sorafenib şi se va institui tratament simptomatic, după caz.

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, inhibitori ai protein kinazelor, codul ATC: L01EX02.

Sorafenib acţionează ca inhibitor kinazic cu ţintă multiplă, demonstrând proprietăţi atât antiproliferative, cât şi antiangiogene in vitro şi in vivo.

Sorafenib acţionează ca inhibitor kinazic cu ţintă multiplă, reducând proliferarea celulelor tumorale in vitro. Sorafenib inhibă creşterea tumorală la un spectru larg de xenogrefe de tumori umane pe şoareci atimici, urmată de o scădere a angiogenezei tumorale. Sorafenib inhibă activitatea ţintelor tumorale intracelulare (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT şi FLT-3) şi a celor prezente în vascularizaţia tumorală (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß). Kinazele RAF sunt serin/treonin kinaze, iar c-KIT, FLT-3,

VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß sunt receptori tirozin kinazici.

Siguranţa şi eficacitatea sorafenib au fost studiate la pacienţii cu carcinom hepatocelular (CHC) și la pacienţii cu carcinom cu celule renale (CCR) în stadiu avansat.

Studiul 3 (studiu 100554) a fost de fază III, internaţional, multicentric, randomizat, în dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 602 pacienţi cu carcinom hepatocelular. Caracteristicile demografice şi ale afecţiunilor subiacente au fost comparabile între pacienţii trataţi cu sorafenib şi cei cărora li s-a administrat placebo în privința statusului ECOG (status 0: 54% comparativ cu 54%; status 1: 38% comparativ cu 39%; status 2: 8% comparativ cu 7%), a stadiului TNM (stadiu I: <1% comparativ cu <1%; stadiu II: 10,4% comparativ cu 8,3%; stadiu III: 37,8% comparativ cu 43,6%; stadiu IV: 50,8% comparativ cu 46,9%), şi a stadiului BCLC (stadiu B: 18,1% comparativ cu 16,8%; stadiu C: 81,6% comparativ cu 83,2%; stadiu D: <1% comparativ cu 0%).

Studiul a fost oprit după o analiză interimară a OS (Overall Survival - supraviețuirea globală), care a intersectat limita pre-specificată de eficacitate. Această analiză statistică a OS arată un avantaj semnificativ al sorafenib faţă de placebo pentru OS (HR: 0,69, p=0,00058, vezi tabelul 2).

În acest studiu, există date limitate privind pacienţii cu afectare hepatică Child Pugh B și doar un singur pacient cu Child Pugh C a fost inclus în studiu.

Tabelul 2: Rezultatele eficacitaţii din studiul 3 ( studiu 100554) în carcinomul hepatocelular

Parametrul de eficacitate Sorafenib Placebo Valoarea p HR (N=299) (N=303) (IÎ 95%)

Supravieţuirea globală (OS) 46,3 34,4 0,00058* 0,69 [mediană, săptămâni (IÎ 95%)] (40,9; 57,9) (29,4; 39,4) (0,55; 0,87)

Timp de progresie (TTP) 24,0 12,3 0,000007 0,58 [mediană, săptămâni (IÎ 95%)]** (18,0; 30,0) (11,7; 17,1) (0,45; 0,74)

IÎ = interval de încredere, HR= indicele de risc (hazard ratio) (sorafenib comparativ placebo)

* semnificativ statistic deoarece valoarea p a fost sub valoarea limită O’Brien Fleming pre-specificată de de 0,0077

** evaluare radiologică independentă

Un al doilea studiu de fază III, internațional, multicentric, randomizat, în dublu orb, controlat cu placebo, (Studiul 4, 11849) a evaluat beneficiul clinic al sorafenib la 226 pacienţi cu carcinom hepatocelular în stadiu avansat. Acest studiu desfăşurat în China, Corea şi Taiwan a confirmat constatările Studiului 3 referitor la profilul beneficiu- risc favorabil al sorafenib (HR (OS): 0,68, p=0,01414).

În cadrul factorilor de stratificare pre-stabiliţi (status de performanţă ECOG, prezenţa sau absenţa invaziei vasculare macroscopice şi/sau a extinderii extrahepatice a tumorii) în ambele Studii 3 şi 4, HR a fost în mod constant în favoarea sorafenib faţă de placebo. Analizele exploratorii ale subgrupurilor au sugerat că la pacienţii cu metastaze la distanţă din momentul inițial s-a obţinut un efect al tratamentului mai puțin pronunţat.

Siguranţa şi eficacitatea sorafenib în tratamentul carcinomului cu celule renale (CCR) în stadiu avansat au fost investigate în cadrul a două studii clinice:

Studiul 1 (studiu 11213) a fost un studiu de fază III, multicentric, în dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 903 pacienţi. Au fost incluşi numai pacienţii cu carcinom renal cu celule clare şi cu risc prognostic scăzut şi intermediar, conform MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

Criteriile principale finale de evaluare au fost supraviețuirea globală (OS) şi timpul de supravieţuire fără progresia bolii (PFS, progression-free survival).

Aproximativ jumătate dintre pacienţi au avut un indice de performanţă ECOG egal cu 0, iar jumătate dintre pacienți s-au situat în grupa cu risc prognostic scăzut, conform MSKCC.

PFS a fost evaluat prin evaluări radiologice independente, în orb, pe baza criteriilor RECIST. Analiza PFS a fost efectuată pe baza a 342 evenimente la 769 pacienţi. PFS mediană a fost de 167 zile la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, comparativ cu 84 zile la pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,44; IÎ 95%: 0,35-0,55; p <0,000001). Vârsta, prognosticul conform MSKCC, indicele de performanţă ECOG şi terapia anterioară nu au afectat gradul de eficacitate a tratamentului.

S-a efectuat o analiză intermediară (a doua analiză intermediară) asupra supraviețuirii globale (OS), pe baza a 367 de decese din cei 903 pacienţi. Valoarea alfa nominală pentru această analiză a fost egală cu 0,0094. Supraviețuirea mediană a fost de 19,3 luni la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, faţă de 15,9 luni la pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,77; IÎ 95 %: 0,63 - 0,95; p =0,015). În momentul acestei analize, aproximativ 200 de pacienţi fuseseră transferaţi din grupul cu administrare de placebo în grupul tratat cu sorafenib.

Studiul 2 a fost un studiu de fază II, de întrerupere, la pacienţi cu malignităţi metastazate, inclusiv

CCR. Pacienţii cu boală stabilă în timpul tratamentului cu sorafenib au fost randomizaţi pentru a li se adminstra placebo sau pentru a continua terapia cu sorafenib. Timpul de supravieţuire în absenţa semnelor de evoluţie a bolii (PFS) la pacienţii cu CCR a fost semnificativ superior în grupul de tratament cu sorafenib (163 de zile) faţă de grupul cu administrare de placebo (41 de zile) (p = 0,0001, RR = 0,29).

În cadrul unui studiu clinic de farmacologie, valorile QT/QTc au fost înregistrate la 31 pacienţi, în momentul iniţial (pre-tratament) şi după tratament. După un ciclu de tratament de 28 zile, în perioada în care a fost atinsă concentraţia plasmatică maximă de sorafenib, QTcB a fost prelungit cu 4±19 msec şi

QTcF cu 9±18 msec, comparativ cu placebo, față de momentul iniţial. La niciun subiect nu s-a înregistrat

QTcB sau QTcF >500 msec pe parcursul monitorizării ECG după tratament (vezi pct. 4.4).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu sorafenib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul de pelvis renal şi de rinichi (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcom cu celule clare, nefrom mezoblastic, carcinomul renal medular şi tumora renală rabdoidă) şi carcinomul hepatic şi de duct biliar intrahepatic (excluzând hepatoblastomul) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea sorafenib sub formă de comprimate, biodisponibilitatea relativă medie este de 38-49% faţă de cea a unei soluţii orale. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută. După administrarea pe cale orală, sorafenib atinge concentraţiile plasmatice maxime în aproximativ 3 ore. La administrarea împreună cu alimente bogate în grăsimi, absorbţia sorafenib a scăzut cu 30%, faţă de administrarea în condiții de repaus alimentar.

Cmax medie şi ASC au crescut mai puțin proporţional pentru dozele de peste 400 mg administrate de două ori pe zi. Procentul de legare in vitro a sorafenib de proteinele plasmatice umane este de 99,5%.

Administrarea de doze repetate de sorafenib timp de 7 zile a dus la o acumulare de 2,5 până la 7 ori mai mare comparativ cu administrarea unei doze unice. Sorafenib atinge concentraţiile plasmatice de echilibru într-un interval de 7 zile, cu un raport dintre media concentraţiilor plasmatice maxime şi a celor minime mai mic decât 2.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminere a sorafenib este de aproximativ 25-48 ore. Sorafenib este metabolizat predominant pe cale hepatică, prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4, precum și prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A9. Forma conjugată a sorafenib poate fi separată în tractul gastro-intestinal prin activitatea bacteriană glucuronidazică, permiţând reabsorbţia substanței active neconjugate. S-a demonstrat că administrarea concomitentă de neomicină interferează cu acest proces, scăzând biodisponibilitatea medie a sorafenib cu 54%.

La concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru, sorafenib reprezintă aproximativ 70-85% dintre substanțele circulante plasmatice analizate. Au fost identificaţi opt metaboliţi ai sorafenib, dintre care cinci detectaţi în plasmă. Principalul metabolit circulant în plasmă al sorafenib, N-oxid piridina, demonstrează o potenţă in vitro similară cu a sorafenib. La concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru, acest metabolit reprezintă aproximativ 9-16% dintre substanțele circulante analizate.

În urma administrării pe cale orală a unei doze de 100 mg de sorafenib sub formă de soluţie, doza a fost recuperată în proporţie de 96% în interval de 14 zile, fiind eliminată prin materiile fecale în proporţie de 77% şi prin urină în proporţie de 19%, sub formă de metaboliţi glucuronoconjugați. Sorafenib nemodificat, reprezentând 51% din doză, a fost detectat în materiile fecale, însă nu şi în urină, indicând o posibilă contribuţie a excreţiei biliare a substanței active nemodificate la eliminarea sorafenib.

Analizele datelor demografice sugerează că farmacocinetica nu este influenţată de vârstă (până la 65 ani), gen sau greutate corporală.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică privind administrarea sorafenib la copii şi adolescenţi.

Nu sunt diferențe relevante clinic privind farmacocinetica între subiecţii caucazieni şi asiatici.

În cadrul a patru studii clinice de fază I, expunerea constantă la sorafenib la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată a fost similară cu expunerea la pacienţii cu funcţie renală normală. În cadrul unui studiu clinic farmacologic (o doză unică de 400 mg sorafenib) nu a fost observată nicio relaţie între expunerea la sorafenib şi funcţia renală la pacienţii cu funcţie renală normală, insuficienţă renală ușoară, moderată sau severă. Nu sunt date disponibile privind pacienţii care necesită dializă.

Expunerea la sorafenib la pacienţii cu carcinom hepatocelular (CHC) cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad A sau B (uşoară până la moderată) a fost comparabilă şi s-a situat între aceleaşi limite cu cea observată la pacienţii fără disfuncţie hepatică. Farmacocinetica sorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică Child-Pugh grad A sau B fără CHC a fost similară cu farmacocinetica observată la voluntari sănătoşi. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Child-Pugh grad C. Deoarece sorafenib este eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea poate fi crescută la acest grup de pacienţi.

Profilul preclinic de siguranţă al sorafenib a fost realizat la şoarece, şobolan, câine şi iepure.

Toxicitatea după doze repetate a evidenţiat modificări (degenerescenţă şi regenerare) la nivelul mai multor organe, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza comparaţiilor ASC).

După administrarea de doze repetate la câini tineri şi în creştere, s-au observat efecte la nivel osos şi la nivelul danturii, pentru expuneri sub nivelul expunerii clinice. Modificările au constat în îngroşarea neregulată a cartilajelor de creştere ale femurului, hipocelularitate medulară în vecinătatea cartilajelor de creştere modificate şi alterări ale compoziţiei dentinei. La câinii adulţi nu au fost induse efecte similare.

A fost efectuat programul standard de studii pentru evaluarea genotoxicității și au fost obținute rezultate pozitive, deoarece a fost observată creșterea numărului de aberații cromozomiale structurale, în cadrul unei evaluări in vitro a celulelor de mamifere (celule ovariene de femele de hamster chinezesc) în privința efectului clastogen în prezența activării metabolice. Sorafenib nu a dovedit genotoxicitate în urma testului

Ames şi nici în urma testului micronucleilor de şoarece in vivo. În urma testului in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), un produs intermediar din procesul de fabricaţie, prezent şi în substanţa activă finită (<0,15%), a prezentat un rezultat pozitiv privind efectul mutagen. În plus, lotul de sorafenib testat în cadrul bateriei standard de studiere a genotoxicității a inclus 0,34% PAPE.

Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea sorafenib.

Nu s-au efectuat studii specifice la animale pentru evaluarea efectului sorafenib asupra fertilităţii. Totuşi, se poate anticipa un efect advers asupra fertilităţii feminine şi masculine, deoarece studiile la animale privind administrarea de doze repetate au demonstrat modificări ale organelor reproductive feminine şi masculine, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza ASC). Modificările tipice au constat în semne de degenerescenţă şi retard la nivelul testiculelor, epididimului, prostatei şi veziculelor seminale la şobolani. La femelele de șobolan s-a constatat necroza centrală a corpilor galbeni şi blocarea dezvoltării foliculului ovarian. La câini, s-a observat degenerescenţa tubulară a testiculelor şi oligospermie.

În urma administrării la şobolani şi la iepuri, sorafenib a demonstrat efecte embriotoxice şi teratogene la expuneri sub nivelul expunerii clinice. Efectele observate au inclus scăderea ponderală a mamei şi a fetusului, incidenţa crescută a resorbţiei fetale şi creşterea numărului de malformaţii externe şi viscerale.

Studiile privind evaluarea riscului pentru mediu au evidențiat faptul că tosilatul de sorafenib are capacitatea de a fi persistent, bioacumulativ şi toxic pentru mediu. Informațiile privind evaluarea riscului pentru mediu sunt disponibile în RPEE al acestui medicament (vezi pct. 6.6).

Hipromeloză 2910 (E464)

Croscarmeloză sodică (E468)

Celuloză microcristalină (E460)

Stearat de magneziu (E470b)

Laurilsulfat de sodiu (E514)

Hipromeloză 2910 (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Cutie cu blistere tip calendar din PVC-PE-PVDC/Al conținând 112 comprimate filmate.

Acest medicament poate prezenta un risc potențial pentru mediu.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta,

Ungaria

14187/2021/01

Data primei autorizări - Noiembrie 2021

Noiembrie 2022