WEGOVY 0.5mg FLEXTOUCH soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Wegovy 0,25 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 0,5 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 1 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 1,7 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 2,4 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 0,25 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 0,5 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 1 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 1,7 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 2,4 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare doză unică a stiloului injector (pen-ului) preumplut conține semaglutidă* 0,25 mg în 0,5 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 0,5 mg.

Fiecare doză unică a stiloului injector (pen-ului) preumplut conține semaglutidă* 0,5 mg în 0,5 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 1 mg.

Fiecare doză unică a stiloului injector (pen-ului) preumplut conține semaglutidă* 1 mg în 0,5 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 2 mg.

Fiecare doză unică a stiloului injector (pen-ului) preumplut conține semaglutidă* 1,7 mg în 0,75 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 2,27 mg.

Fiecare doză unică a stiloului injector (pen-ului) preumplut conține semaglutidă* 2,4 mg în 0,75 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 3,2 mg.

Wegovy 0,25 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține semaglutidă* 1 mg în 1,5 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 0,68 mg. Un stilou injector (pen) preumplut conține 4 doze de 0,25 mg.

Wegovy 0,5 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 1,5 ml: Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține semaglutidă* 2 mg în 1,5 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 1,34 mg. Un stilou injector (pen) preumplut conține 4 doze de 0,5 mg.

3 ml: Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține semaglutidă* 2 mg în 3 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 0,68 mg. Un stilou injector (pen) preumplut conține 4 doze de 0,5 mg

Wegovy 1 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține semaglutidă* 4 mg în 3 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 1,34 mg. Un stilou injector (pen) preumplut conține 4 doze de 1 mg.

Wegovy 1,7 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stiloul injector (pen) preumplut conține semaglutidă* 6,8 mg în 3 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 2,27 mg. Un stilou injector (pen) preumplut conține 4 doze de 1,7 mg.

Wegovy 2,4 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține semaglutidă* 9,6 mg în 3 ml soluție. Un ml soluție conține semaglutidă* 3,2 mg. Un stilou injector (pen) preumplut conține 4 doze de 2,4 mg.

*analog al peptidei umane 1, asemănătoare glucagonului (GLP-1), produs pe celulele de

Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologia ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă

Soluție limpede și incoloră, izotonă; pH=7,4.

Wegovy este indicat ca adjuvant la un regim alimentar hipocaloric și la o activitate fizică crescută pentru gestionarea greutății corporale, inclusiv scăderea în greutate și menținerea greutății, la adulți cu un indice de masă corporală (IMC) inițial de

* ≥30 kg/m2 (obezitate), sau

* ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2 (supraponderalitate) în prezența cel puțin a unei comorbidități legate de greutate, de exemplu, disglicemie (pre-diabet sau diabet zaharat de tip 2), hipertensiune, dislipidemie, apnee în somn de tip obstructiv sau boli cardiovasculare.

Pentru rezultatele studiilor privind reducerea riscului cardiovascular, insuficiența cardiacă legată de obezitate și populațiile studiate, vezi pct. 5.1

Adolescenți (≥12 ani)

Wegovy este indicat ca adjuvant la un regim alimentar hipocaloric și la o activitate fizică crescută, pentru gestionarea greutății corporale, la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu:

* obezitate* și

* greutate corporală de peste 60 kg.

Tratamentul cu Wegovy trebuie întrerupt și reevaluat dacă pacienților adolescenți nu le-a scăzut IMC cu cel puțin 5% după 12 săptămâni de administrare a dozei de 2,4 mg, sau a dozei maxime tolerate.

*Obezitate (IMC ≥ percentila 95) cum sunt definite în graficele de creștere a IMC specifice sexului și vârstei (CDC.gov) (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1 Punctele limită ale IMC pentru obezitate (≥ percentila 95) în funcție de sex și vârstă, la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste (criteriile CDC)

Vârsta (ani) IMC (kg/m ) la percentila 95

Bărbați Femei 12 24,2 25,2 12,5 24,7 25,7 13 25,6,3 13,5 25,6 26,8 14 26,0 27,2 14,5 26,4 27,7 15 26,8 28,1 15,5 27,2 28,5 16 27,5 28,9 16,5 27,9 29,3 17 28,2 29,6 17,5 28,6 30,0

Doza de întreținere de 2,4 mg semaglutidă, administrată o dată pe săptămână, este atinsă începând cu o doză de 0,25 mg. Pentru a reduce probabilitatea apariției simptomelor gastrointestinale, doza trebuie crescută pe o perioadă de 16 săptămâni până la doza de întreținere de 2,4 mg semaglutidă, administrată o dată pe săptămână (vezi Tabelul 2). În caz de simptome gastrointestinale semnificative, luați în considerare întîrzierea creșterii dozei sau scăderea dozei la cea anterioară până la ameliorarea simptomelor. Administrarea de doze săptămânale mai mari de 2,4 mg nu este recomandată.

Tabelul 2 Program de creștere treptată a dozei

Creșterea dozei Doză săptămânală

Săptămânile 1-4 0,25 mg

Săptămânile 5-8 0,5 mg

Săptămânile 9-12 1 mg

Săptămânile 13-16 1,7 mg

Doză de întreținere 2,4 mg

Pentru adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, trebuie aplicat același program de creștere a dozei ca și pentru adulți (vezi Tabelul 2). Doza trebuie crescută până la 2,4 mg (doza de întreținere) sau până la doza maximă tolerată. Administrarea de doze săptămânale mai mari de 2,4 mg nu este recomandată.

La inițierea tratamentului cu semaglutidă, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, trebuie luată în considerare scăderea dozei de insulină sau de medicamente care stimulează secreţia de insulină, administrate concomitent (cum ar fi sulfoniluree) pentru a reduce riscul de hipoglicemie, vezi pct. 4.4.

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile după doza omisă. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână. Dacă se omit mai multe doze, trebuie luată în considerare reducerea dozei inițiale pentru reinițiere.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică la pacienții cu vârsta ≥85 de ani este limitată, iar o sensibilitate mai mare a anumitor persoane în vârstă nu poate fi exclusă.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutida nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/minut/1,73 m2), inclusiv pacienți cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.2).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Semaglutida nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă și trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.

Siguranța și eficacitatea semaglutidei la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite.

Wegovy se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente.

Acesta se injectează subcutanat la nivelul abdomenului, coapsei sau în partea superioară a brațului.

Locul injecției poate fi schimbat. Nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât intervalul dintre două doze este de cel puțin 3 zile (>72 de ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.

La administrarea Wegovy stilou injector (pen) preumplut, de unică folosință, stiloul injector (pen-ul) trebuie apăsat ferm pe piele până când bara galbenă nu se mai mișcă. Injectarea durează aproximativ 5-10 secunde.

Pacienții trebuie sfătuiți să citească cu atenție instrucțiunile de utilizare incluse în prospect înainte de administrarea medicamentului.

Pentru informații suplimentare, înainte de administrare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă.

Utilizarea agoniștilor receptorului GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale care pot cauza deshidratare, care, în cazuri rare, poate duce la deteriorarea funcției renale. Pacienții trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în relație cu reacțiile adverse gastrointestinale și trebuie să ia măsuri de precauție pentru a evita pierderea de lichide.

Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor receptorului GLP-1. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomatologia caracteristică pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidei trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidei nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.

În absența altor semne și simptome de pancreatită acută, doar creșterile nivelurilor enzimelor pancreatice nu sunt predictive pentru pancreatita acută.

Semaglutida nu trebuie utilizată ca substitut pentru insulină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Semaglutida nu trebuie utilizată in combinație cu alți agoniști ai receptorului GLP-1. Acest aspect nu a fost evaluat și se ia în considerație posibilitatea creșterii riscului apariției reacțiilor adverse din cauza supradozării.

Se cunoaște că insulina și sulfonilureea cauzează hipoglicemie. Pacienții tratați cu semaglutidă în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu un agonist al receptorului GLP-1.

La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidă s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.

Pacienții cu retinopatie diabetică care utilizează semaglutidă trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Nu există nicio experiență privind tratamentul cu Wegovy la pacienții cu diabet de tip 2 cu retinopatie diabetică necontrolată sau potențial instabilă. În cazul acestor pacienți, tratamentul cu Wegovy nu este recomandat.

Siguranța și eficacitatea Wegovy nu au fost investigate la pacienți: - tratați cu alte produse pentru gestionarea greutății corporale, - cu diabet de tip 1, - cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2), - cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2), - cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV conform Asociației Cardiologice din New York (NYHA, New York Heart Association).

Nu se recomandă utilizarea la acești pacienți.

Există o experiență limitată cu Wegovy la pacienți: - cu vârsta de 85 de ani sau peste (vezi pct. 4.2), - cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2), - cu boală inflamatorie intestinală, - cu pareză gastrică diabetică.

Se va utiliza cu precauție la acești pacienți.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Semaglutida poate întârzia evacuarea gastrică și poate influența absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Nu s-a observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra ratei de evacuare gastrică, la pacienții tratați cu semaglutidă 2,4 mg, probabil datorită unui efect de toleranță. Semaglutida trebuie utilizată cu prudență la pacienții cărora li se administrează medicamente pe cale orală, care necesită o absorbție gastrointestinală rapidă.

Semaglutida reduce viteza de evacuare gastrică, fapt evaluat prin farmacocinetica paracetamolului în timpul unui test alimentar standardizat. ASC0-60min și Cmax ale paracetamolului au scăzut cu 27% și, respectiv, 23%, după administrarea concomitentă de semaglutidă 1 mg. Expunerea totală la paracetamol (ASC0-5h) nu a fost modificată. De reținut că nu s-a observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra paracetamolului administrat concomitent cu semaglutidă. Nu este necesară ajustarea dozei de paracetamol, atunci când se administrează concomitent cu semaglutidă.

Nu este de așteptat ca semaglutida să diminueze eficacitatea contraceptivelor orale. Aceasta nu a modificat expunerea totală la etinilestradiol și levonorgestrel la un nivel relevant din punct de vedere clinic, atunci când s-a administrat concomitent un medicament contraceptiv oral combinat (0,03 etinilestradiol/ 0,15 mg levonorgestrel) cu semaglutida. Expunerea la etinilestradiol nu a fost modificată; la starea de echilibru, a fost observată o creștere de 20% a expunerii la levonorgestrel. Cmax nu a fost influențată, pentru niciuna dintre substanțele active.

Semaglutida nu a modificat expunerea totală la atorvastatină după administrarea unei doze unice de atorvastatină (40 mg). Cmax a atorvastatinei a fost scăzută cu 38%. Acest lucru a fost considerat irelevant din punct de vedere clinic.

Semaglutida nu a modificat expunerea totală la digoxină sau Cmax a digoxinei după administrarea unei doze unice de digoxină (0,5 mg).

Semaglutida nu a modificat expunerea totală la metformină sau Cmax a metforminei, după administrarea unei doze de 500 mg, de două ori pe zi, timp de 3,5 zile.

Warfarină și alți derivați cumarinici

Semaglutida nu a modificat expunerea totală la R- și S-warfarină sau Cmax ale R- și S-warfarinei după administrarea unei doze unice de warfarină (25 mg), iar efectele farmacodinamice ale warfarinei, măsurate prin raportul internațional normalizat (INR), nu au fost modificate într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri în care valorile INR au scăzut în timpul utilizării concomitente de acenocumarol și semaglutidă. După inițierea tratamentului cu semaglutidă, la pacienții tratați cu warfarină sau cu alți derivați cumarinici, se recomandă monitorizarea frecventa a INR.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze măsuri contraceptive pe durata tratamentului cu semaglutidă.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea semaglutidei la femeile gravide sunt limitate. De aceea, semaglutida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu semaglutidă trebuie întrerupt. Administrarea de semaglutidă trebuie întreruptă cu cel puțin 2 luni înainte de o sarcină planificată, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit (vezi pct. 5.2).

La femelele șobolan cu lactație, semaglutida a fost excretată în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru un copil hrănit la sân. Semaglutida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

Nu se cunoaște efectul semaglutidei asupra fertilității la om. Semaglutida nu a afectat fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară micșorare a numărului de ovulații, în cazul administrării de doze asociate cu pierderea de masă corporală maternă.

Semaglutida nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot să apară amețeli, mai ales, în timpul perioadei de creștere a dozei. Dacă apar ameţeli, conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie să fie efectuată cu precauție.

Dacă semaglutida se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție necesare pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje (vezi pct. 4.4).

În patru studii de fază 3a, 2650 de pacienți adulți au fost expuși la Wegovy. Durata studiilor a fost de 68 de săptămâni. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastrointestinale, inclusiv greața, diareea, constipația și vărsăturile.

În tabelul 3 sunt prezentate reacțiile adverse identificate în studiile clinice la adulți și în raportările de după punerea pe piață a medicamentului. Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe un grup de studii de fază 3a.

Reacțiile adverse asociate cu Wegovy sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea de aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3 Frecvența reacțiilor adverse raportate pentru semaglutidă

Baza de date Frecvență

MedDRA Foarte necunoscută pe aparate, frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare sisteme și organe

Tulburări ale sistemului Reacție imunitar anafilactică

Tulburări Hipoglicemie metabolice și la pacienții cu de nutriție diabet zaharat de tip 2a

Tulburări ale Cefaleeb Amețelib sistemului Disgeuzie nervos (tulburare de pecepție a gustului)b

Disesteziea (tulburare de percepție a senzațiilor)

Tulburări Retinopatie oculare diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2a

Baza de date Frecvență

MedDRA Foarte Mai puțin necunoscută pe aparate, Frecvente Rare sisteme și frecvente frecvente organe

Tulburări Hipotensiune cardiace arterială

Creșterea frecvenței cardiacea,c

Tulburări Vărsăturia,b Gastrităb,c Pancreatită Ocluzie gastro- Diareea,b Boală de acută a intestinală intestinale Constipațiea,b reflux Evacuare

Greațăa,b gastroesofagia gastrică

Durere nb întârziată abdominalăb,c Dispepsieb

Eructațieb

Flatulențăb

Distensie abdominalăb

Tulburări Litiază biliarăa hepatobiliare

Afecțiuni Căderea Angioedem cutanate și ale păruluia țesutului subcutanat

Tulburări Obosealăb,c Reacții adverse generale și la la nivelul nivelul locului locului de de administrare injectarec

Investigații Valori diagnostice crescute ale amilazemieic

Valori crescute ale lipazemieic a) vezi descrierea reacțiilor adverse selectate mai jos b) observate mai ales în perioada de creștere a dozei c) Termeni grupați preferați

Informațiile de mai jos privind reacțiile adverse specifice se referă la studiile de fază 3a, dacă nu se specifică altfel.

Pe parcursul a 68 de săptămâni, greața a apărut la 43,9% dintre pacienții tratați cu semaglutidă (16,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo), diareea la 29,7% (15,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo) și vărsăturile la 24,5% (6,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo).

Majoritatea acestor evenimente au avut severitate ușoară sau moderată și au fost de durată scurtă.

Constipația a apărut la 24,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă (11,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo) și a fost de severitate ușoară până la moderată și de durată mai lungă. La pacienții tratați cu semaglutidă, durata medie a grețurilor a fost de 8 zile, a vărsăturilor de 2 zile, a diareei de 3 zile și a constipației de 47 de zile.

Pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥30 până la <60 ml/minut/1,73 m2) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastrointestinale atunci când sunt tratați cu semaglutidă.

Evenimentele gastrointestinale au dus la întreruperea permanentă a tratamentului la 4,3% dintre pacienți.

Frecvența pancreatitei acute confirmate prin adjudecare, raportată în cadrul studiilor clinice de fază 3a, a fost de 0,2% pentru pacienții tratați cu semaglutidă și respectiv <0,1% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. În studiul SELECT, privind rezultatele cardiovasculare, frecvența pancreatitei acute confirmată prin adjudecare a fost de 0,2% pentru semaglutidă și de 0,3% pentru placebo.

Litiază biliară a fost raportată la 1,6% și a condus la colecistită la 0,6% dintre pacienții tratați cu semaglutidă. Litiază biliară și colecistita au fost raportate la 1,1% și respectiv 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Căderea părului a fost raportată la 2,5% dintre pacienții tratați cu semaglutidă și la 1,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Evenimentele au fost,în principal, de severitate ușoară și majoritatea pacienților s-au recuperat în timpul tratamentului continuu. Căderea părului a fost raportată cel mai frecvent la pacienții cu o scădere mai mare în greutate (≥20%).

În studiile de fază 3a, a fost observată la pacienții tratați cu semaglutidă, o creștere medie de 3 bătăi pe minut (bpm) de la o valoare de bază de 72 bpm. Procentele de subiecți cu o creștere maximă de la valoarea de bază ≥10 bpm, în orice moment în timpul perioadei de tratament, au fost de 67,0% în grupul tratați cu semaglutidă, comparativ cu 50,1% în grupul cărora li s-a administrat placebo.

În concordanță cu proprietățile potențial imunogene ale medicamentelor care conțin proteine sau peptide, pacienții pot dezvolta anticorpi ca urmare a tratamentului cu semaglutidă. Procentul de pacienți testați pozitiv pentru anticorpi anti-semaglutidă, în orice moment după momentul inițial, a fost redus (2,9%) și, la sfârșitul studiului, niciun pacient nu a prezentat anticorpi neutralizanți anti-semaglutidă sau anticorpi anti-semaglutidă cu efect neutralizant asupra GLP-1 endogen. În timpul tratamentului, concentrațiile crescute de semaglutidă ar putea reduce sensibilitatea tesului, prin urmare, nu poate fi exclus riscul de rezultate fals negative. Cu toate acestea, la subiecții testați pozitiv pentru anticorpi în timpul tratamentului și după tratament, prezența anticorpilor a fost tranzitorie și nu a avut niciun impact aparent asupra eficacității și siguranței.

În studiul STEP 2, a fost observată o hipoglicemie semnificativă din punct de vedere clinic la 6,2% (0,1 evenimente/pacient și an) dintre subiecții tratați cu semaglutidă, comparativ cu 2,5% (0,03 evenimente/pacient și an) dintre subiecții cărora li s-a administrat placebo. Apariția hipoglicemiei la subiecții tratați cu semaglutidă a fost observat atât în cazul administrării semaglutidei în asociere cu o sulfoniluree cât și în lipsa asocierii cu aceasta. Un episod (0,2% dintre subiecți, 0,002 evenimente/pacient și an) a fost raportat ca fiind sever la un subiect care nu a fost tratat concomitent cu o sulfoniluree. Riscul de hipoglicemie a crescut atunci când semaglutida a fost administrată în asociere cu o sulfoniluree.

În studiul STEP-HFpEF-DM, a fost observată o hipoglicemie semnificativă din punct de vedere clinic la 4,2% dintre subiecți, atât din grupul subiecților cărora li s-a administrat semaglutidă, cât și din grupul subiecților cărora li s-a administrat placebo, atunci când semaglutida a fost administrată în asociere cu sulfoniluree și/sau insulină (0,065 evenimente/an pacient cu semaglutidă și 0,098 evenimente/an pacient cu placebo ).

Un studiu clinic cu durata de 2 ani a investigat semaglutida 0,5 mg și semaglutida 1 mg comparativ cu placebo, la 3297 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu risc cardiovascular crescut, cu un istoric îndelungat de diabet și cu valori ale glicemiei slab controlate. În acest studiu, au apărut evenimente considerate a fi complicații ale retinopatiei diabetice la mai mulți pacienți tratați cu semaglutidă (3,0%) comparativ cu placebo (1,8%). Acest lucru a fost observat la pacienții cu retinopatie diabetică cunoscută, tratați cu insulină. Diferența de tratament a apărut devreme și a persistat pe tot parcursul studiului. În studiul STEP 2, tulburările retiniene au fost raportate de 6,9% dintre pacienții tratați cu

Wegovy, 6,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă 1 mg și 4,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea evenimentelor au fost raportate ca retinopatie diabetică (4,0%, 2,7% și, respectiv, 2,7%) și retinopatie neproliferativă (0,7%, 0% și, respectiv, 0%).

Disestezie

La 2,1% dintre pacienții tratați cu semaglutidă 2,4 mg și la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, au fost raportate evenimente legate de tabloul clinic al modificărilor sensibilității cutanate, cum sunt parestezie, alodinie, piele sensibilă, disestezie și senzație de arsură la nivel cutanat.

Evenimentele au fost de severitate uşoară până la moderată şi majoritatea pacienţilor s-au recuperat la continuarea tratamentului.

Într-un studiu clinic efectuat la adolescenți cu vârsta de 12 ani până la 18 ani, cu obezitate sau suprapoderali cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate, 133 de pacienți au fost expuși la tratamentul cu Wegovy. Durata studiului clinic a fost de 68 de săptămâni.

În general, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la adolescenți au fost comparabile cu cele observate la populația adultă. Litiaza biliară a fost raportată la 3,8% dintre pacienții tratați cu Wegovy și la 0% dintre pacienții tratați cu placebo.

Nu s-au constatat efecte asupra creșterii sau dezvoltării pubertare după 68 de săptămâni de expunere la tratament.

În studiile clinice SELECT și SUSTAIN 6, la adulții cu o boală cardiovasculară (BCV) cunoscută, profilul reacțiilor adverse a fost similar cu cel observat în studiile de faza 3a de gestionare a greutății corporale.

În studiile clinice HFpEF, la adulții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție prezervată (ICFEP) legată de obezitate, profilul reacțiilor adverse a fost similar cu cel observat în studiile de faza 3a de abordare terapeutică a greutății.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu semaglutidă poate fi asociat cu tulburări gastrointestinale, ce pot duce la deshidratare.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie observat pentru depistarea oricăror semne clinice și trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ06

Semaglutida este un analog GLP-1, cu structură identică în proporție de 94% cu GLP-1 uman.

Semaglutida acționează ca agonist al receptorului GLP-1 ce se leagă selectiv și activează receptorul

GLP-1, ținta pentru GLP-1 nativ.

GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului și al aportului de calorii, fiind prezent în mai multe zone ale creierului implicat în reglarea apetitului.

Studiile la animale arată că semaglutida acționează în creier prin intermediul receptorului GLP-1.

Semaglutida are efecte directe asupra zonelor din creier implicate în reglarea homeostatică a aportului alimentar în hipotalamus și trunchiul cerebral. Semaglutida poate afecta sistemul de recompensă hedonic prin efecte directe și indirecte în zonele cerebrale precum septul, talamusul și amigdala.

Studiile clinice arată că semaglutida reduce aportul de energie, crește senzațiile de sațietate, plinătate și control al alimentației, reduce senzațiile de foame și frecvența și intensitatea poftelor. În plus, semaglutida scade preferința pentru alimentele bogate în grăsimi.

Semaglutida orchestrează contribuțiile homeostatice și hedonice cu funcție executivă pentru reglarea aportului caloric, a apetitului, a recompensei și alegerii alimentelor.

În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că semaglutida reduce glicemia într-un mod dependent de concentrația plasmatică de glucoză prin stimularea secreției de insulină și prin reducerea secreției de glucagon, atunci când glicemia are valori mari. Mecanismul de scădere a glicemiei implică, de asemena, o ușoară încetinire a evacuării gastrice în faza postprandială precoce. În caz de hipoglicemie, semaglutida reduce secreția de insulină și nu inhibă secreția de glucagon.

Receptorii GLP-1 sunt exprimați, de asemenea, la nivelul cordului, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. Semaglutida are un efect benefic asupra concentrațiilor plasmatice ale lipidelor, a scăzut tensiunea arterială sistolică și a redus inflamația în studiile clinice. În plus, studiile la animale au arătat că semaglutida a atenuat dezvoltarea aterosclerozei și a avut o acțiune antiinflamatoare în sistemul cardiovascular.

Mecanismul de acțiune al semaglutidei pentru reducerea riscului cardiovascular este probabil multifactorial, în parte determinat de efectele de scădere în greutate și de efectele asupra factorilor de risc cardiovascular cunoscuți (reducerea tensiunii arteriale, îmbunătățirea profilului lipidic și a metabolismului glucozei și efectele antiinflamatoare, așa cum este demonstrat de reduceri ale proteinei

C reactive de înaltă sensibilitate (hsCRP)). Mecanismul exact de reducere a riscului cardiovascular nu a fost stabilit.

Semaglutida scade pofta de mâncare prin creșterea senzațiilor de plinătate și sațietate, reducând în același timp foamea și consumul potențial de alimente. Într-un studiu clinic de fază 1, aportul de energie în timpul unei mese ad libitum a fost cu 35% mai scăzut cu semaglutidă comparativ cu placebo, după 20 de săptămâni de administrare. Această scădere a fost susținută de un control îmbunătățit al alimentației, o poftă mai mică pentru alimente și o preferință relativ scăzută pentru alimentele bogate în grăsimi. Pofta de mâncare a fost evaluată și in cadrul studiului clinic STEP 5 utilizând Chestionarul de Control al Alimentației (CoEQ - Control of Eating Questionnaire). În săptămâna 104, diferența de tratament estimată atât pentru controlul poftelor, cât și pentru pofta de alimente sărate, a favorizat semnificativ semaglutida, în schimb, nu s-a observat niciun efect clar al semaglutidei asupra poftei de alimente dulci.

Semaglutida 1mg, comparativ cu placebo, a redus concentrațiile de trigliceride și lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) după repaus alimentar cu 12% și, respectiv, 21%. Răspunsul postprandial al trigliceridelor și VLDL la un aport alimentar cu conținut crescut de grăsimi a fost redus cu > 40%.

Eficacitatea și siguranța semaglutidei pentru gestionarea greutății corporale în combinație cu un aport redus de calorii și o activitate fizică crescută au fost evaluate în patru studii clinice, cu o durată de 68 de săptămâni, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, de fază 3a (STEP 1-4). În total, au fost incluși în studiile clinice 4684 de pacienți adulți (2652 randomizați pentru tratamentul cu semaglutidă). În plus, eficacitatea și siguranța pe doi ani a semaglutidei comparativ cu placebo au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3b (STEP 5), care a inclus 304 pacienți (152 pacienți sub tratament cu semaglutidă).

Tratamentul cu semaglutidă a demonstrat o scădere în greutate susținută, superioară statistic și semnificativă clinic, comparativ cu placebo, la pacienții cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate.

În plus, în cadrul studiilor, o proporție mai mare de pacienți au obținut o scădere în greutate ≥5%, ≥10%, ≥15% și ≥20% cu semaglutidă comparativ cu placebo. Reducerea greutății corporale a avut loc indiferent de prezența simptomelor gastrointestinale, cum ar fi greața, vărsăturile sau diareea.

Tratamentul cu semaglutidă a demonstrat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative statistic ale circumferinței taliei, tensiunii arteriale sistolice și a funcției fizice comparativ cu placebo. În plus, semaglutida 2,4 mg a avut un efect benefic general asupra lipidelor plasmatice comparativ cu placebo.

Eficacitatea a fost demonstrată indiferent de vârstă, sex, rasă, etnie, greutate corporală la momentul inițial, IMC, prezența diabetului zaharat de tip 2 și nivelul funcției renale. În cadrul tuturor subgrupurilor au existat variații ale eficacității. S-a observat o scădere relativ mai mare în greutate la femei și la pacienții fără diabet zaharat de tip 2, precum și la pacienții cu o greutate corporală mai scăzută față de cei cu o greutate corporală mai crescută la momentul inițial.

Într-un studiu dublu-orb, cu durata de 68 de săptămâni, 1961 de pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului.

Scăderea în greutate a avut loc timpuriu și a continuat pe toată durata studiului. La sfârșitul tratamentului (săptămâna 68), scăderea în greutate a fost superioară și semnificativă din punct de vedere clinic comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4 și Figura 1). În plus, o proporție mai mare de pacienți au obținut o scădere în greutate ≥5%, ≥10%, ≥15% și ≥20% cu semaglutidă comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Dintre pacienții cu prediabet la momentul inițial, o proporție mai mare de pacienți aveau un status normoglicemic la sfârșitul tratamentului cu semaglutidă comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (84,1% față de 47,8%).

Tabelul 4 STEP 1: Rezultate în săptămâna 68 Semaglutidă Placebo 2,4 mg

Set complet de analiză (N) 1306 655

Valoare inițială (kg) 105,4 105,2

Modificare (%) față de valoarea inițială1,2 -14,9 -2,4 Semaglutidă Placebo 2,4 mg

Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -12,4 [-13,4; -11,5]* -

Modificare (kg) față de valoarea inițială -15,3 -2,6

Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -12,7 [-13,7; -11,7] -

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 83,5* 31,1

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 66,1* 12,0

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 47,9* 4,8

Circumferința taliei (cm)

Valoare inițială 114,6 114,8

Modificare față de valoarea inițială1 -13,5 -4,1

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -9,4 [-10,3; -8,5]* -

Tensiune arterială sistolică (mmHg)

Valoare inițială 126 127

Modificare față de valoarea inițială1 -6,2 -1,1

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -5,1 [-6,3; -3,9]* -

* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 17,1% și 22,4% dintre pacienții randomizați la semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -16,9% și -2,4% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.

- 2,4

- 2,8

- 14,9

- 15,6 (IM)

SăptWămeeâknsi

Weeggoovvyy PPlalacceebboo ImMpuutlatirpel em iumltpipultăa t(iIoMn )( MI)

Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate

Figura 1 STEP 1: Modificarea medie a greutății corporale (%) de la momentul inițial până în săptămâna 68

În continuarea studiului de 68 de săptămâni, a fost efectuat un studiu de extensie, cu durata de 52 de săptămâni, în care nu s-a administrat tratament, în care au fost incluși 327 pacienți, care au încheiat perioada principală de studiu pe tratament cu semaglutidă cu doză de întreținere sau cărora li s-a administrat placebo. În perioada în care nu s-a administrat tratament, de la săptămâna 68 până la săptămâna 120, greutatea corporală medie a crescut în ambele grupuri de tratament. Cu toate acestea, pentru pacienții care au fost tratați cu semaglutidă pe parcursul perioadei principale de studiu, greutatea corporală a acestora s-a menținut la 5,6% sub valoarea inițială, comparativ cu 0,1% pentru grupul la care s-a administrat placebo.

Modificarea greutății corporale (%)

Într-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, 1210 de pacienți cu supraponderalitate sau obezitate (IMC ≥27 kg/m2) și diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați fie pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg, fie pentru administrarea de semaglutidă 1 mg o dată pe săptămână sau placebo.

Pacienții incluși în studiu aveau diabet insuficient controlat (HbA1c 7-10%) și au fost tratați: fie doar cu dietă și exerciții fizice, fie cu 1-3 medicamente antidiabetice administrate pe cale orală. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului.

Tratamentul cu semaglutidă timp de 68 de săptămâni a dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale și a HbA1c comparativ cu placebo (vezi Tabelul 5 și Figura 2).

Tabelul 5 STEP 2: Rezultate în săptămâna 68 Semaglutidă 2,4 mg Placebo

Set complet de analiză (N) 404 403

Valoare inițială (kg) 99,9 100,5

Modificare (%) față de valoarea inițială,2 -9,6 -3,4

Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -6,2 [-7,3; -5,2]* -

Modificare (kg) față de valoarea inițială -9,7 -3,5

Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -6,1 [-7,2; -5,0] -

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 67,4* 30,2

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 44,5* 10,2

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 25,0* 4,3

Circumferința taliei (cm)

Valoare inițială 114,5 115,5

Modificare față de valoarea inițială1 -9,4 -4,5

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -4,9 [-6,0; -3,8]* -

Tensiune arterială sistolică (mmHg)

Valoare inițială 130 130

Modificare față de valoarea inițială1 -3,9 -0,5

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -3,4 [-5,6; -1,3]** -

HbA1c (mmol/mol (%))

Valoare inițială 65,3 (8,1) 65,3 (8,1)

Modificare față de valoarea inițială1 -17,5 (-1,6) -4,1 (-0,4)

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -13,5 [-15,5; -11,4] - (-1,2 [-1,4; -1,1])* -

* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate; **p<0,05 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 11,6% și 13,9% dintre pacienții randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -10,6% și -3,1% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.

- 3,3 -3,4

- 9,9 -9,6 (IM)

SWăpetăemksâ ni

Wegovy PPllaacceebboo IMmuplutitparle imuplutitpaltăio (nIM (M) I)

Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate

Figura 2 STEP 2: Modificarea medie a greutății corporale (kg) de la momentul inițial până în săptămâna 68

Într-un studiu dublu-orb, cu durata de 68 de săptămâni, 611 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. În timpul studiului, toți pacienții au beneficiat de terapie comportamentală intensivă (TCI) constând dintr-o dietă foarte restrictivă, activitate fizică crescută și consiliere comportamentală.

Tratamentul cu semaglutidă și TCI timp de 68 de săptămâni au dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu placebo (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6 STEP 3: Rezultate în săptămâna 68 Semaglutidă 2,4 Placebo mg

Set complet de analiză (N) 407 204

Valoare inițială (kg) 106,9 103,7

Modificare (%) față de valoarea inițială,2 -16,0 -5,7

Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -10,3 [-12,0; -8,6]* -

Modificare (kg) față de valoarea inițială -16,8 -6,2

Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -10,6 [-12,5; -8,8] -

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 84,8* 47,8

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 73,0* 27,1

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 53,5* 13,2

Circumferința taliei (cm)

Valoare inițială 113,6 111,8

Modificare față de valoarea inițială -14,6 -6,3

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -8,3 [-10,1; -6,6]* -

Tensiune arterială sistolică (mmHg)

Valoare inițială 124 124

Modificare față de valoarea inițială1 -5,6 -1,6

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -3,9 [-6,4; -1,5]* -

* p<0,005 (neajustat bilateral) pentru superioritate.

Modificarea greutății corporale (%) 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 16,7% și 18,6% dintre pacienții randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -17,6% și -5,0% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.

Într-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, au fost incluși în studiu 902 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului. Din săptămâna 0 până în săptămâna 20 (inducere), tuturor pacienților li s-a administrat semaglutidă. În săptămâna 20 (momentul inițial), pacienții care au atins doza de întreținere de 2,4 mg au fost randomizați pentru a continua tratamentul sau pentru a trece la placebo. În săptămâna 0 (începutul perioadei de inducere), pacienții au avut o greutate corporală medie de 107,2 kg și un IMC mediu de 38,4 kg/m2.

Pacienții care au atins doza de întreținere de 2,4 mg în săptămâna 20 (momentul inițial) și au continuat tratamentul cu semaglutidă timp de 48 de săptămâni (săptămânile 20-68) au continuat să scadă în greutate și au prezentat o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu cei care au trecut la placebo (vezi Tabelul 7 și Figura 3). Greutatea corporală a crescut constant din săptămâna 20 până în săptămâna 68 la pacienții care au trecut la placebo în săptămâna 20 (momentul inițial). Cu toate acestea, greutatea corporală medie observată a fost mai mică în săptămâna 68 decât la începutul perioadei de inducere (săptămâna 0) (vezi Figura 3). Pacienții tratați cu semaglutidă din săptămâna 0 (inducere) până în săptămâna 68 (sfârșitul tratamentului) au atins o modificare medie a greutății corporale de -17,4%, cu scădere în greutate ≥5% obținută de 87,8% dintre acești pacienți, ≥10% obținută de 78,0% dintre acești pacienți, ≥15% obținută de 62,2% dintre acești pacienți și ≥20% obținută de 38,6% dintre acești pacienți.

Tabelul 7 STEP 4: Rezultate din săptămâna 20 până în săptămâna 68 Semaglutidă 2,4 mg Placebo

Set complet de analiză (N) 535 268

Valoare inițială1 (kg) 96,5 95,4

Modificare (%) față de valoarea inițială1,2,3 -7,9 6,9

Diferență (%) față de placebo2 [IÎ 95%] -14,8 [-16,0; -13,5]* -

Modificare (kg) față de valoarea inițială -7,1 6,1

Diferență (kg) față de placebo2 [IÎ 95%] -13,2 [-14,3; -12,0] -

Circumferința taliei (cm)

Valoare inițială 105,5 104,7

Modificare față de valoarea inițială1 -6,4 3,3

Diferență față de placebo2 [IÎ 95%] -9,7 [-10,9; -8,5]* -

Tensiune arterială sistolică (mmHg)

Valoare inițială 221

Modificare față de valoarea inițială1,2 0,5 4,4

Diferență față de placebo2 [IÎ 95%] -3,9 [-5,8; -2,0]* -

* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Momentul inițial = săptămâna 20 2 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 3 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 5,8% și 11,6% dintre pacienții randomizați pentru administarea de semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -8,1% și 6,5% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo.

- 5,4 -5,0

- 17,7 -17,4 (IM)

SWăpetăemksâ ni

Weeggoovvyy PPllaacceebboo IMmupluttiaprle mimupltuitpaltăi o(nIM (M) I)

Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate

Figura 3 STEP 4: Modificarea medie a greutății corporale (%) din săptămâna 0 până în săptămâna 68

Studiul clinic STEP 5: date pe 2 ani

Într-un studiu dublu-orb cu durata de 104 săptămâni, 304 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. Toți pacienții au urmat o dietă cu conținut scăzut de calorii și au crescut activitatea fizică pe parcursul studiului. La momentul inițial, pacienții aveau un IMC mediu de 38,5 kg/m2 și o greutate corporală medie de 106,0 kg.

Tratamentul cu semaglutidă timp de 104 săptămâni a dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu placebo. La pacienții tratați cu semaglutidă, greutatea corporală medie a scăzut de la momentul inițial până la săptămâna 68, după care s-a atins un platou.

La pacienții cărora li s-a administrat placebo, greutatea corporală medie a scăzut mai puțin și a fost atins un platou după aproximativ 20 de săptămâni de administrare de placebo (vezi Tabelul 8 și

Figura 4). Pacienții tratați cu semaglutidă au atins o modificare medie a greutății corporale de -15,2%, cu scădere în greutate ≥5% obținută de 74,7% dintre acești pacienți, ≥10% obținută de 59,2% dintre acești pacienți și ≥15% obținută de 49,7% dintre acești pacienți. Dintre pacienții cu prediabet la momentul inițial, 80% au obținut un status normoglicemic la sfârșitul tratamentului cu semaglutidă și respectiv 37% din cei cărora li s-a administrat placebo.

Tabelul 8 STEP 5: Rezultate în săptămâna 104 Semaglutidă 2,4 mg Placebo

Set complet de analiză (N) 152 152

Valoare inițială (kg) 105,6 106,5

Modificare (%) față de valoarea inițială1,2 -15,2 -2,6

Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -12,6 [-15,3; -9,8]* -

Modificare (kg) față de valoarea inițială -16,1 -3,2

Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -12,9 [-16,1; -9,8] -

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 74,7* 37,3

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 59,2* 16,8

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 49,7* 9,2

Circumferința taliei (cm)

Valoare inițială 115,8 115,7

Modificarea greutății corporale (%) Semaglutidă 2,4 mg Placebo

Modificare față de valoarea inițială1 -14,4 5,2

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -9,2 [-12,2; -6,2]* -

Tensiune arterială sistolică (mmHg)

Valoare inițială 126 125

Modificare față de valoarea inițială1 -5,7 -1,6

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -4,2 [-7,3; -1,0]* -

* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate, 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 13,2% și 27,0% dintre pacienții randomizați pentru administarea de și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 104 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -16,7% și -0,6% pentru semaglutidă și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.

- 1.9 -2.6

- 15.2

- 15.9

Săptămâni

Wegovy Placebo Imputare multiplă (IM)

Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate

Figura 4 STEP 5: Modificarea medie a greutății corporale (%) din săptămâna 0 până în săptămâna 104

Studiul clinic STEP 8: comparativ cu liraglutid

Într-un studiu de 68 de săptămâni, randomizat, în regim deschis, controlat cu placebo, în perechi, 338 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m2) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au fost randomizați pentru administrarea de o dată pe săptămână, liraglutid 3 mg o dată pe zi sau placebo. Studiile în care semaglutida a fost administrată o dată pe săptămână și liraglutid 3 mg a fost administrat o dată pe zi, la aceeași frecvență de administrare a dozei, au fost studii în regim deschis și fiecare grup de tratament activ a fost dublu-orb față de placebo. Toți pacienții au urmat o dietă cu conținut scăzut de calorii și au crescut activitatea fizică pe parcursul studiului. La momentul inițial, pacienții aveau un IMC mediu de 37,5 kg/m2 și o greutate corporală medie de 104,5 kg.

Tratamentul cu semaglutidă o dată pe săptămână timp de 68 de săptămâni a dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu liraglutid. La pacienții tratați cu semaglutidă, greutatea corporală medie a scăzut de la momentul inițial până la săptămâna 68. La pacienții tratați cu liraglutid, greutatea corporală medie a scăzut mai puțin (vezi Tabelul 9). 37,4% dintre pacienții tratați cu au obținut o scădere în greutate ≥20%, comparativ cu 7,0% dintre pacienții tratați cu liraglutid. Tabelul 9 prezintă rezultatele obiectivelor de confirmare a scăderii în greutate ≥10%, ≥15% și ≥20%.

Tabelul 9 STEP 8: Rezultate în săptămâna 68 a studiului, care a comparat semaglutida cu liraglutid Semaglutidă 2,4 mg Liraglutid 3 mg

Set complet de analiză (N) 126 127

Valoare inițială (kg) 102,5 103,7

Modificare (%) față de valoarea inițială1, 2 -15,8 -6,4

Diferență (%) față de liraglutid1 [IÎ 95%] -9,4 [-12,0;-6,8]* -

Modificare (kg) față de valoarea inițială -15,3 -6,8

Diferență (kg) față de liraglutid1 [IÎ 95%] -8,5 [-11,2;-5,7] -

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 69,4* 27,2

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 54,0* 13,4

Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥20%3 37,4* 7,0

* p<0,005 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 13,5% și 27,6% dintre pacienții randomizați pentru administarea de semaglutidă 2,4 mg și, respectiv, liraglutid 3 mg. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și că nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -16,7% și -6,7% pentru semaglutidă 2,4 mg și, respectiv, liraglutid 3 mg. 3 Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.

Studiul clinic STEP 9: Managementul greutății la pacienții cu artroză a genunchiului

Într-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, 407 pacienți cu obezitate și artroză (OA) moderată a genunchiului, la nivelul unuia sau ambilor genunchi, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo, ca adjuvant la consilierea pentru o dietă cu conținut scăzut de calorii și activitate fizică crescută. Efectul tratamentului asupra durerii legate de OA genunchiului a fost evaluat cu ajutorul scorului WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index - WOMAC). Acest index este conceput pentru a evalua modificările simptomelor și funcționarea extremităților inferioare asociate cu tratamentul la pacienții care suferă de OA la nivelul șoldului și/sau genunchiului. La momentul inițial, pacienții aveau un IMC mediu de 40,3 kg/m2 și o greutate corporală medie de 108,6 kg. Toți pacienții au avut un diagnostic clinic de OA la nivelul genunchiului cu un scor al durerii WOMAC mediu de 70,9 (pe o scară de la 0 la 100).

Tratamentul cu semaglutidă timp de 68 de săptămâni a dus la o reducere superioară și semnificativă din punct de vedere clinic a greutății corporale comparativ cu placebo (vezi Tabelul 10).

Tratamentul cu semaglutidă a demonstrat o îmbunătățire semnificativă clinic a durerii asociate cu OA la nivelul genunchiului comparativ cu placebo (vezi Tabelul 10). Îmbunătățirile durerii asociate cu OA la nivelul genunchiului cu semaglutidă au fost obținute fără o creștere a utilizării medicamentelor pentru durere.

Tabelul 10 STEP 9: Rezultate în săptămâna 68 Semaglutidă 2,4 mg Placebo

Set complet de analiză (N) 2736

Valoare inițială (kg) 108,7 108,5

Modificare (%) față de valoarea inițială1, 2 -13,7 -3,2

Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -10,5 [-12,3; -8,6]* -

Pacienți (%) care au obținut o scădere în 85,2* 33,6 greutate ≥5%3 Semaglutidă 2,4 mg Placebo

Scorul WOMAC pentru durere4

Valoare inițială 72,8 67,2

Modificare față de valoarea inițială1,2 -41,7 -27,5

Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -14,1 [-20,0, -8,3]* -

Pacienți (%) care au obținut îmbunătățire 59,0 35,0 semnificativă clinic3, 5

* p<0,005 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea altor intervenții pentru OA genunchiului și indiferent de respectarea perioadei de eliminare a medicamentelor pentru durere (acesta din urmă relevant doar pentru obiectivul asociat WOMAC). În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt definitiv de 12,5% și 21,3% dintre pacienții randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg și, respectiv, placebo. 2 Pe baza unul Model Mixt pentru Măsurători Repetate, presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și că nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare sau efectuat intervenții adiționale pentru OA genunchiului și s-a respectat perioada de eliminare a medicamentelor pentru durere (acesta din urmă relevant doar pentru obiectivul asociat WOMAC), incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, modificările estimate de la valoarea inițială până la săptămâna 68 pentru greutatea corporală au fost

- 14,5% și -2,3% (semaglutidă 2,4 mg și, respectiv, placebo) și pentru scorul durerii WOMAC: -43,0 și -28,3 (semaglutidă 2,4 mg și placebo, respectiv). 3 Estimat din modelul de regresie bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare. 4 Scorurile WOMAC sunt prezentate pe o scară de la 0 la 100, scorurile mai mici reprezentând o dizabilitate mai mică. 5 Modificarea scorului durerii WOMAC de ≤ -37,3 a fost utilizată ca prag pentru îmbunătățirea semnificativă. Pragul a fost derivat din datele studiului folosind metode cu ancoră.

Într-un substudiu din STEP 1 (N = 140), compoziția corporală a fost măsurată folosind absorbțiometrie duală cu raze X (DEXA). Rezultatele evaluării DEXA au arătat că tratamentul cu semaglutidă a fost însoțit de o reducere mai mare a masei de grăsime decât a masei corporale slabe, ceea ce a dus la o îmbunătățire a compoziției corporale comparativ cu placebo după 68 de săptămâni.

În plus, această reducere a masei totale de grăsime a fost însoțită de o reducere a grăsimii viscerale.

Aceste rezultate sugerează că cea mai mare parte a scăderii totale în greutate a fost atribuită unei reduceri a țesutului adipos, inclusiv a grăsimii viscerale.

Tratamentul cu semaglutidă a dus la mici îmbunătățiri ale scorurilor funcției fizice. Funcția fizică a fost evaluată folosind atât chestionarul general privind calitatea vieții legată de sănătate forma scurtă cu 36 de itemi a Sondajului privind starea de sănătate, versiunea 2 (SF-36v2), cât și chestionarul specific pentru obezitate Impactul Greutății Corporale asupra Calității Vieții Versiunea pentru Studii

Clinice Lite (IGCCV-Lite-SC/ IWQOL-Lite-CT).

SELECT: Studiu privind rezultatele cardiovasculare la pacienții supraponderali sau cu obezitate

SELECT a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente, care a inclus 17604 pacienți cu o afecțiune cardiovasculară cunoscută și IMC ≥27 kg/m2. Pacienții au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg (n = 8803) sau placebo (n = 8801), în plus față de standardul de îngrijire. Perioada medie de observare a fost de 41,8 luni. Starea vitală a fost disponibilă pentru 99,4% dintre subiecții din studiu.

Populația studiată a fost formată din 27,7 % femei și 72,3 % bărbați, cu o vârstă medie de 61,6 ani, incluzând 38,2 % pacienți ≥ 65 ani (n = 6728) și 7,8 % pacienți ≥ 75 ani (n = 1366). Valoarea medie a

IMC a fost de 33,3 kg/m2 și greutatea corporală medie a fost de 96,7 kg. Pacienţii cu istoric de diabet zaharat de tip 1 şi tip 2 au fost excluşi.

Criteriul principal de evaluare a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a evenimentelor adverse cardiovasculare majore (EACM), definit ca un criteriu principal compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal.

Criteriul principal de evaluare, timpul până la primul EACM, a apărut la 70 dintre cei 17 604 pacienți incluși în studiul SELECT. Mai exact, 569 primele EACM (6,5%) au fost înregistrate printre cei 8 803 pacienți tratați cu semaglutidă, comparativ cu 701 primele EACM (8,0%) dintre cei 8 801 pacienți tratați cu placebo. Un total de 63 (11,1%) dintre primele EACM cu semaglutidă și 80 (11,4%) cu placebo au fost decese din cauze nedeterminate.

Superioritatea semaglutidei 2,4 mg față de placebo pentru EACM a fost confirmată cu un raport de risc de 0,80 [0,72; 0,90][IÎ 95%], care corespunde unei reduceri relative a riscului în EACM de 20% (vezi Figura 5). Efectul fiecărei componente asupra reducerii EACM este prezentat în Figura 6.

Reducerea EACM la pacienții tratați cu semaglutidă 2,4 mg nu a fost afectată de vârstă, sex, rasă, etnie, IMC la momentul inițial sau de nivelul de insuficiență renală.

Analiza decesului de cauză cardiovasculară (primul criteriu secundar de confirmare) a dus la un raport de risc de 0,85 [0,71; 1,01][IÎ 95% ].

Placebo

Sema 2,4 mg 4 HR: 0,80 95% IÎ[0,72 - 0,90] 0 6 12 18 24 30 36 42 48

Pacienți la risc Timp de la randomizare (luni)

Sema 2,4 mg 8 803 8 695 8 561 8 427 8 254 7 229 5 777 4 126 1 734

Placebo 8 801 8 652 8 487 8 326 8 164 7 101 5 660 4 015 1 672

Date din perioada de desfășurare a studiului. Estimările incidenței cumulate se bazează pe timpul de la randomizare până la primul EACM confirmat CAE cu deces din cauză non-CV ca risc concurent folosind estimatorul Aalen-Johansen. Subiecții fără evenimente de interes au fost cenzurați la sfârșitul perioadei lor de observație din studiu. Timpul de la randomizare până la primul EACM a fost analizat utilizând un model de risc proporțional Cox, cu tratamentul ca factor fix categoric. Raportul risc și intervalul de încredere sunt ajustate pentru proiectarea secvențială a grupului utilizând ordonarea raportului de probabilitate. Axa X este trunchiată la 50 de luni, unde aproximativ 10% din populație se afla încă în studiu.

RR: raportul de risc; IÎ: interval de încredere, Sema 2,4 mg: semaglutidă 2,4 mg.

CV: cardiovascular; CAE: comitet de adjudecare a evenimentului; EACM: eveniment cardiovascular advers major.

Figura 5: Timpul de la randomizare până la primul EACM. Graficul incidenței cumulate

Pacienți cu eveniment (%)

Date din perioada de desfășurare a studiului. Timpul de la randomizare până la fiecare criteriu de evaluare a fost analizat utilizând un model de risc proporțional

Cox, cu tratamentul ca factor fix categoric. Subiecții fără evenimente de interes au fost cenzurați la sfârșitul perioadei lor de observație din studiu. Pentru criteriul principal de evaluare, raportul de risc și intervalul de încredere au fost ajustate pentru proiectarea secvențială a grupului utilizând ordonarea raportului de probabilitate. Criteriul secundar de evaluare nu se află sub controlul multiplicității. Decesul de cauză CV include atât decesul din cauză cardiovasculară cât și decesul din cauză nedeterminată.

RR: raportul de risc; IÎ: interval de încredere, Sema 2,4 mg: semaglutidă 2,4 mg .

CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic, Insuficiență cardiacă (IC) compusă constând în spitalizare IC, vizită urgentă IC sau deces CV.

Figura 6: Diagrama forest reprezentând timpul de la randomizare până la primul EACM, componentele EACM și criteriile secundare de evaluare

SUSTAIN 6: Studiu privind rezultatele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

În studiul SUSTAIN 6, 3297 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat și cu risc crescut de evenimente cardiovasculare au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă s.c. 0,5 mg sau 1 mg o dată pe săptămână sau placebo, urmând un regim igienico-dietetic standard. Durata tratamentului a fost de 104 săptămâni. Vârsta medie a fost de 65 de ani și valoarea medie a IMC a fost de 33 kg/m2.

Criteriul principal de evaluare primar a fost timpul de la randomizare până la apariția primului eveniment advers cardiovascular major (EACM): decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal sau accidentul vascular cerebral non-letal. Numărul total de EACM a fost de 254, incluzând 108 pacienți (6,6%) tratați cu semaglutidă și 146 (8,9%) la care s-a administrat placebo.

Siguranța cardiovasculară a tratamentului cu semaglutidă 0,5 mg sau 1 mg a fost confirmată, deoarece raportul de risc (RR) pentru semaglutidă comparativ cu placebo a fost de 0,74, [0,58, 0,95] [ÎI 95%], dată de o scădere a ratei de accident vascular cerebral non-letal și de infarct miocardic non-letal fără nicio diferență în decesul de cauză cardiovasculară (vezi Figura 7).

RHRR:: 0 0,7.744

I9Î5 9%5% C I0 0,5.588: :0 0,9.955

Nuummărbuel rd eo sfu sbuiebcjței cuts r iastc risk

SeSmeamglaugtilduăt ide

PlaPcleabcoe bo

Tiimmpeu lf droe mla randdoommiziazraet i(osănp (tăwmeâenka)

SSeemmagalgultuidtăid e PPlalacecbeob o

Figura 7: Diagrama Kaplan-Meier a timpului până la prima apariție a criteriului de evaluare final compus: deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal (SUSTAIN 6)

STEP-HFpEF și STEP-HFpEF-DM: Studii privind rezultatele funcționale la pacienții cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție prezervată fără și cu diabet de tip 2

În două studii clinice dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, 529 pacienți cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție prezervată, legată de obezitate (STEP-HFpEF) și 616 pacienți cu ICFEP legată de obezitate și diabet de tip 2 (STEP-HFpEF-DM) au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg sau placebo o dată pe săptămână, în plus față de tratamentul standard de îngrijire.

La momentul inițial, 66,2% și 70,6% dintre pacienți au fost clasificați în clasa II NYHA conform

Asociației Cardiologice din New York (NYHA, New York Heart Association), 33,6% și 29,2% au fost clasa III NYHA și 0,2% și 0,2% au fost clasa IV NYHA, în studiile clinice STEP-HFpEF și respectiv

STEP HFpEF-DM. Vârsta medie a fost de 68 ani în ambele studii clinice, fracția mediană de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a fost de 57,0% și 56,0%, iar IMC mediu a fost de 38,5 kg/m2 și 37,9 kg/m2. Studiul clinic STEP-HFpEF a inclus 56,1% femei, în timp ce în studiul clinic STEP-

HFpEF-DM 44,3% au fost femei. O proporție mare de pacienți se aflau sub tratament cu medicamente cardiovasculare, incluzând ~ 81% sub tratament cu medicamente diuretice, ~ 81% sub tratament cu medicamente beta-blocante, ~ 34% sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și ~ 45% sub tratament cu blocante ale receptorilor angiotensinei (BRA).

În studiul clinic STEP-HFpEF-DM, pacienții au primit, de asemenea, tratamentul standard de îngrijire cu medicamente pentru scăderea glicemiei, dintre care 32,8% au fost tratați cu inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) și 20,8% au fost tratați cu insulină.

Efectul tratamentului cu semaglutidă 2,4 mg asupra simptomelor de insuficiență cardiacă a fost evaluat utilizând Scorul Rezumatului Clinic al chestionarului Kansas City pentru evaluarea cardiomiopatiei (KCCQ-CSS), care include domeniile simptomelor (frecvența și sarcina) și limitarea fizică. Scorul variază de la 0 la 100, scorurile mai mari reprezentând o stare de sănătate mai bună. Efectul tratamentului cu semaglutidă 2,4 mg pe distanța de mers pe 6 minute (6-Minute Walk Distance, 6MWD) a fost evaluat prin testul de mers pe jos de 6 minute (6-Minute Walk Test, 6MWT). Valorile inițiale ale KCCQ-CSS și 6MWD reflectă o populație foarte simptomatică.

În ambele studii clinice, tratamentul cu semaglutidă 2,4 mg a dus la un efect superior atât asupra

KCCQ-CSS, cât și asupra 6MWD (Tabelul 11). Beneficiile au fost observate atât la nivelul simptomelor insuficienței cardiace, cât și în ceea ce privește funcția fizică.

Pacienți cu eveniment (%)

Patients with event (%)

Tabelul 11 Rezultate privind 6MWD, KCCQ-CSS și greutatea corporală din cele două studii clinice randomizate, cu durata de 52 săptămâni (STEP-HFpEF și STEP-HFpEF-DM) STEP-HFpEF STEP-HFpEF-DM Semaglutidă Placebo Semaglutidă Placebo 2,4 mg 2,4 mg

Set complet de analiză (N) 263 266 310 306

KCCQ-CSS (scor)

Valoare inițială (media)1 57,9 55,5 58,8 56,4

Modificare față de valoarea 16,6 8,7 13,7 6,4 inițială2

Modificare față de placebo2 7,8 [4,8; 10,9] 7,3 [4,1; 10,4] [95% IÎ]

Pacienți (%) care prezintă 43,2 32,5 42,7 30,5 schimbare semnificativă3 6MWD (metri)

Valoare inițială (media)1 319,6 314,6 279,7 276,7

Modificare față de valoarea 21,5 1,2 12,7 -1,6 inițială2

Modificare față de placebo2 20,3 [8,6; 32,1] 14,3 [3,7; 24,9] [95% IÎ]

Pacienți (%) care prezintă 47,9 34,7 43,8 30,6 schimbare semnificativă4

Valoare inițială (kg)08,3 108,4 106,4 105,2

Modificare (%) față de -13,3 -2,6 -9,8 -3,4 valoarea inițială2

Modificare (%) față de -10,7 [-11,9; -9,4] -6,4 [-7,6; -5,2] placebo2 [95% IÎ] 1 Media observată. 2 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă și pentru KCCQ și 6MWD, și de asemenea imputarea compusă pe baza tuturor datelor indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 3 Semnificativ în cadrul pragului de schimbare a pacientului de 17,2 puncte pentru studiul clinic STEP-HFpEF și 16,3 puncte pentru studiul clinic STEP-HFpEF-DM (derivat folosind o metodă cu ancoră bazată pe o îmbunătățire cu 1 categorie a chestionarului referitor la Impresia

Globală a Pacientului privind Statusul (Patient Global Impression of Status, PGI-S). Procentele se bazează pe subiecții cu o observație la vizită. 4 Semnificativ în cadrul pragului de schimbare a pacientului de 22,1 metri pentru studiul clinic STEP-HFpEF și 25,6 metri pentru studiul clinic STEP-HFpEF-DM (derivat folosind o metodă cu ancoră utilizând “moderat mai bine” în chestionarul referitor la Impresia Globală a

Pacientului privind Modificările (Patient Global Impression of Change, PGI-C). Procentele se bazează pe subiecții cu o observație la vizită.

Beneficiul tratamentului cu semaglutidă față de placebo a fost consecvent în toate subpopulațiile definite în funcție de vârstă, sex, IMC, rasă, etnie, regiune, tensiunea arterială sistolică (TAS), FEVS și terapia concomitentă a insuficienței cardiace.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Wegovy la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul de gestionare a greutății corporale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Studiul clinic STEP TEENS: Gestionarea greutății corporale la pacienți adolescenți

Într-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, 201 de pacienți adolescenți puberi cu vârsta de 12 ani până la 18 ani, cu obezitate sau supraponderalitate și cu cel puțin o comorbiditate legată de greutatea corporală, au fost randomizați 2:1 pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. Toți pacienții au urmat o dietă cu conținut scăzut de calorii și au crescut activitatea fizică pe parcursul studiului.

La sfârșitul tratamentului (săptămâna 68), modificarea valorilor IMC la pacienții expuși la tratament cu semaglutidă a fost superioară și semnificativă din punct de vedere clinic comparativ cu placebo (vezi Tabelul 12 și Figura 8). În plus, o proporție mai mare de pacienți au obținut o scădere în greutate cu semaglutidă ≥5%, ≥10% și ≥15%, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 12).

Tabelul 12 STEP TEENS: Rezultate în săptămâna 68 Semaglutidă Placebo 2,4 mg

Set complet de analiză (N) 134 67

IMC Valoare inițială (IMC) 37,7 35,7 Modificare (%) față de valoarea inițială1,2 -16,,6 Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -16,7 [-20,3; -13,2]* - Valoare inițială (IMC SDS) 3,4 3,1 Modificare (%) față de valoarea inițială IMC SDS1 -1,1 -0,1 Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -1,0 [-1,3; -0,8] -

Greutate corporală Valoare inițială (kg) 109,9 102,6 Modificare (%) față de valoarea inițială1 -14,7 2,8 Diferență (%) față de placebo1 [IÎ 95%] -17,4 [-21,1; -13,8] - Modificare (kg) față de valoarea inițială1 -15,3 2,4 Diferență (kg) față de placebo1 [IÎ 95%] -17,7 [-21,8; -13,7] - Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥5%3 72,5* 17,7 Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥10%3 61,8 8,1 Pacienți (%) care au obținut o scădere în greutate ≥15%3 53,4 4,8

Circumferința taliei (cm) Valoare inițială 111,9 107,3 Modificare față de valoarea inițială1 -12,7 -0,6 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -12,1 [-15,6; -8,7] -

Tensiune arterială sistolică (mmHg) Valoare inițială 120 120 Modificare față de valoarea inițială1 -2,7 -0,8 Diferență față de placebo1 [IÎ 95%] -1,9 [-5,0; 1,1] -

* p<0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate. 1 Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice. 2 În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 10,4% și 10,4% dintre pacienții randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 68 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -17,9% și 0,6% pentru semaglutidă 2,4 mg și respectiv placebo. 3 Estimat din modelul de regresie bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.

0.6

- 0.1

- 16.2 -16.1 (IM)

Săptămâni

Wegovy Placebo Imputări multiple (IM)

Valori observate pentru pacienții care au efectuat fiecare vizită programată și estimări cu imputări multiple (IM) din retragerile recuperate

Figura 8 STEP TEENS: Modificarea medie a greutății corporale (%) din săptămâna 0 până în săptămâna 68

În comparație cu GLP-1 nativ, semaglutida are un timp de înjumătățire plasmatică prelungit, de aproximativ 1 săptămână, ceea ce o face potrivită pentru administrarea subcutanată o dată pe săptămână. Mecanismul principal al prelungirii acțiunii este legarea de albumină, care determină scăderea clearance-ului renal și protecția împotriva degradării metabolice. Mai mult, semaglutida este stabilizată împotriva degradării de către enzima DPP-4.

Concentrația medie în stare de echilibru a semaglutidei după administrarea s.c. de semaglutidă a fost de aproximativ 75 nmol/l la pacienții cu supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) sau obezitate (IMC ≥ 30 kg/m2) pe baza datelor din studiile de fază 3a, în care 90% dintre pacienți au prezentat concentrații medii între 51 nmol/l și 110 nmol/l. Expunerea la semaglutidă în stare de echilibru a crescut proporțional cu dozele, de la 0,25 mg până la 2,4 mg o dată pe săptămână.

Expunerea în stare de echilibru a fost stabilă în timp, conform evaluării efectuate până în săptămâna 68. Prin administrarea subcutanată a semaglutidei la nivelul abdomenului, coapsei sau parții superioare a brațului au fost obținute expuneri similare. Biodisponibilitatea absolută a semaglutidei a fost de 89%.

Volumul mediu de distribuție al semaglutidei, după administrarea subcutanată la pacienții cu supraponderalitate sau obezitate, a fost de aproximativ 12,4 l. Semaglutida se leagă în proporție foarte mare de proteinele plasmatice (>99%).

Înainte de excreție, semaglutida este metabolizată în proporție foarte mare prin clivarea proteolitică a catenei peptidice și beta-oxidarea secvențială a lanțului lateral al acidului gras. Endopeptidaza neutră (NEP) a fost identificată ca fiind una dintre enzimele metabolice active.

Principalele căi de excreție ale compusului semaglutidic sunt prin urină și materiile fecale.

Aproximativ 3% din doza absorbită a fost excretată sub formă de semaglutidă nemetabolizată prin urină.

Modificarea greutății corporale (%)

Clearance-ul semaglutidei la pacienții cu supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) sau obezitate (IMC ≥30 kg/m2) a fost de aproximativ 0,05 l/oră. Având un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 săptămână, semaglutida va fi prezentă în circulația sanguină timp de aproximativ 7 săptămâni după administrarea ultimei doze de 2,4 mg.

Vârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei, pe baza datelor din studiile de fază 3 ce au inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 și 86 de ani.

Sexul, rasa (albă, de culoare sau afro-americani, asiatică) și etnia (hispanic sau latino, non-hispanic sau

- latino) nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei pe baza datelor din studiile de fază 3a.

Greutatea corporală are efect asupra expunerii la semaglutidă. O greutate corporală mai mare a fost asociată cu o expunere mai scăzută; o diferență de greutate corporală de 20% între indivizi va determina o diferență de aproximativ 18% a expunerii. Doza săptămânală de semaglutidă de 2,4 mg a asigurat expuneri sistemice adecvate pentru greutăți corporale cuprinse între 54,4−245,6 kg evaluate pentru răspunsul la expunere în studiile clinice.

Insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-un mod relevant din punct de vedere clinic. Acest lucru a fost demonstrat în cazul administrării unei doze unice de semaglutidă 0,5 mg la pacienți cu grade diferite de insuficiență renală (ușoară, moderată, severă sau pacienți care efectuează ședințe de dializă) comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. De asemenea, acest lucru a fost demonstrat la pacienții cu supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m2 până la <30 kg/m2) sau obezitate (IMC ≥30 kg/m2) și insuficiență renală ușoară până la moderată, pe baza datelor din studiile de fază 3a.

Insuficiența hepatică nu a avut niciun impact asupra expunerii la semaglutidă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu grade diferite de insuficiență hepatică (ușoară, moderată, severă), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, într-un studiu în care s-a administrat o doză unică de semaglutidă 0,5 mg.

Prediabetul și diabetul nu au avut niciun efect relevant clinic asupra expunerii la semaglutidă, pe baza datelor din studiile de fază 3.

Dezvoltarea anticorpilor anti-semaglutidă în urma tratamentului cu semaglutidă s-a produs rar (vezi pct. 4.8), iar răspunsul nu a părut să influențeze farmacocinetica semaglutidei.

Proprietățile farmacocinetice pentru semaglutidă au fost evaluate într-un studiu clinic pentru pacienții adolescenți cu obezitate sau supraponderalitate și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, cu vârste cuprinse între 12 și <18 ani (124 pacienți, greutate corporală cuprinsă între 61,6-211,9 kg).

Expunerea la semaglutidă la adolescenți a fost similară cu cea de la adulții cu obezitate sau supraponderalitate.

Siguranța și eficacitatea semaglutidei la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost studiate.

Datele preclinice nu au evidențiat riscuri speciale pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea.

Tumorile tiroidiene non-letale din celule C observate la rozătoare sunt un efect de clasă pentru agoniștii receptorului GLP-1. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani la șobolan și șoarece, semaglutida a provocat tumori non-letale ale celulelor C ale tiroidei la expuneri relevante clinic. Nu au fost observate alte tumori apărute în urma tratamentului.

Tumorile din celule C la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific al GLP-1, la care rozătoarele sunt deosebit de sensibile. Relevanța pentru om este considerată a fi mică, dar nu poate fi exclusă complet.

În studiile de fertilitate efectuate la șobolan, semaglutida nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară reducere a numărului de corpi luteali (ovulații), la doze asociate cu pierderea în greutate corporală maternă.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolan, semaglutida a determinat embriotoxicitate la valori sub expunerile relevante din punct de vedere clinic. Semaglutida a determinat reduceri semnificative ale greutății corporale materne,și reducerea supraviețuirii și creșterii embrionare. La fetuși s-au observat malformații scheletale și viscerale majore, incluzând efecte asupra oaselor lungi, coastelor, vertebrelor, cozii, vaselor de sânge și ventriculilor cerebrali. La șobolan, evaluările mecanismelor au indicat că embriotoxicitatea a implicat o afectare mediată de receptorul GLP-1 a alimentării cu nutrienți a embrionului în sacul vitelin. Datorită diferențelor anatomice și funcționale ale sacului vitelin între specii precum și datorită lipsei expresiei receptorului GLP-1 în sacul vitelin la primatele non-umanoide, se consideră că este puțin probabil ca acest mecanism să fie relevant pentru om. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un efect direct al semaglutidei asupra fătului.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la iepuri și maimuțe Cynomolgus, a fost observată o creștere a incidenței avorturilor și o incidență ușor crescută a anomaliilor fetale, la expuneri relevante clinic. Constatările au coincis cu o pierdere marcată a greutății corporale materne de până la 16%. Nu se cunoaște dacă aceste efecte sunt legate de scăderea consumului alimentar matern, ca efect direct al GLP-1.

Creșterea și dezvoltarea postnatală au fost evaluate la maimuțele Cynomolgus. Puii au fost puțin mai mici la naștere, dar au recuperat în timpul perioadei de alăptare.

La puii de șobolan, semaglutida a determinat maturizare sexuală întârziată atât la masculi, cât și la femele. Aceste întârzieri nu au avut niciun impact asupra fertilității și capacității de reproducere, indiferent de sex, sau de capacitatea femelelor de a menține sarcina.

Fosfat disodic dihidrat

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Fosfat disodic dihidrat

Fenol

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Stilou injector (pen) preumplut, doză unică 1 an.

Wegovy poate fi păstrat nerefrigerat până la 28 de zile la o temperatură care nu depășește 30°C.

Aruncați la deșeuri stiloul injector (pen-ul) dacă a fost păstrat în afara frigiderului pentru mai mult de 28 de zile.

Wegovy 0,25 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Înainte de utilizare: 2 ani.

După prima utilizare: 6 săptămâni. A se păstra la temperaturi sub 30°C sau la frigider (2°C - 8°C).

Wegovy 0,5 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 1 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 1,7 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Wegovy 2,4 mg FlexTouch soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Înainte de utilizare: 3 ani.

După prima utilizare: 6 săptămâni. A se păstra la temperaturi sub 30°C sau la frigider (2°C - 8°C).

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A se păstra la distanță de elementul de răcire.

A nu se congela.

A se păstra stiloul injector (pen-ul) în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A se păstra stiloul injector (pen-ul), atunci când nu este utilizat, acoperit cu capacul, pentru a fi protejat de lumină.

Seringă de sticlă (sticlă de tip I) de 1 ml cu ac din oțel inoxidabil atașat, capac rigid pentru ac (tip II/poliizopren) și un piston din cauciuc (de tip I/clorobutil).

Stilou injector (pen) preumplut 1,5 ml, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg)

Cartuș din sticlă (sticlă de tip I) de 1,5 ml închis la un capăt cu un piston din cauciuc (clorobutil) și la celălalt capăt cu un capac de aluminiu la care s-a inserat o folie laminată din cauciuc (brombutil/poliizopren). Cartușul este asamblat într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosință, din polipropilenă, polioximetilenă, policarbonat și acrilonitril-butadien-stiren.

Stilou injector (pen) preumplut 3 ml, FlexTouch (0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg și 2,4 mg)

Cartuș din sticlă (sticlă de tip I) de 3 ml închis la un capăt cu un piston din cauciuc (clorobutil) și la celălalt capăt cu un capac de aluminiu la care s-a inserat o folie laminată din cauciuc (brombutil/poliizopren). Cartușul este asamblat într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosință, din polipropilenă, polioximetilenă, policarbonat și acrilonitril-butadien-stiren.

Ambalaj cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute.

Ambalaj cu 1 stilou injector (pen) preumplut și 4 ace de unică folosință NovoFine Plus.

Ambalaje cu: 1 stilou injector (pen) preumplut și 4 ace de unică folosință NovoFine Plus 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute și 12 ace de unică folosință NovoFine Plus.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Wegovy nu trebuie utilizat dacă soluția nu este limpede și incoloră.

Stiloul injector (pen-ul) nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Stiloul injector (pen-ul) este doar de doză unică.

Acest stilou injector (pen) este pentru mai multe utilizări. El conține 4 doze.

Pacientul trebuie sfătuit să arunce acul de injectare după fiecare injectare, în conformitate cu reglementările locale, și să păstreze stiloul injector (pen-ul) Wegovy fără ac atașat. Acest lucru poate preveni blocarea acelor, contaminarea, infectarea, scurgerea de soluție și administrarea de doze incorecte.

Stiloul injector (pen-ul) este pentru utilizare de către o singură persoană.

Wegovy poate fi administrat cu acele de unică folosință 30G, 31G și 32G cu o lungime de până la 8 mm.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

EU/1/21/1608/001

EU/1/21/1608/002

EU/1/21/1608/003

EU/1/21/1608/004

EU/1/21/1608/005

EU/1/21/1608/006

EU/1/21/1608/007

EU/1/21/1608/008

EU/1/21/1608/009

EU/1/21/1608/010

EU/1/21/1608/011

EU/1/21/1608/012

Data primei autorizări: 06 ianuarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.