WAROTA 80mg comprimate filmate prospect medicament

Warota 40 mg comprimate filmate

Warota 80 mg comprimate filmate

Warota 160 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg

Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg

Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Warota 40 mg comprimate:

Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare galbenă, marcate cu '40” pe o faţă şi având o linie mediană pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Dimensiunile fiecărui comprimat filmat sunt de aproximativ 10 mm x 4 mm.

Warota 80 mg comprimate:

Comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare roz, marcate cu '80” pe o faţă şi având o linie mediană pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Dimensiunea fiecărui comprimat filmat este de aproximativ 9,60 mm.

Warota 160 mg comprimate:

Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare galbenă, marcate cu '160” pe o faţă şi având o linie mediană pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Dimensiunile fiecărui comprimat filmat sunt de aproximativ 16,0 mm x 7,6 mm.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Infarct miocardic recent

Tratamentul pacienţilor stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct miocardic recent (12 ore - 10 zile) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii

ECA când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Doze Adulţi

Doza iniţială de valsartan recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv este prezent în mod substanţial după 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt obţinute după 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg, până la maximum 320 mg.

De asemenea, Warota poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Asocierea unui diuretic cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti pacienţi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Infarct miocardic recent

La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi, doza de valsartan trebuie treptat crescută până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizabile de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160 mg, administrată de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă, de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a dozei.

Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii cărora li s-au administrat alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna monitorizarea funcţiei renale.

Doza iniţială de valsartan recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei până la valori de 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea dozei maxime tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate concomitent. În studiile clinice, doza zilnică maximă administrată este de 320 mg, administrată fracţionat.

Warota poate fi administrat în asociere cu alte medicamente în tratamentul insuficienţei cardiace. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evaluată întotdeauna funcţia renală.

Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Warota este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.

Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani

Doza iniţială este de 40 mg, o dată pe zi, la copii cu greutatea corporală mai mică de 35 kg şi de 80 mg o dată pe zi la copii cu greutatea corporală de cel puţin 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul obţinut asupra valorilor tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime evaluate în cadrul studiilor clinice, vă rugăm citiți tabelul de mai jos.

Dozele mai mari decât cele prezentate nu au fost studiate şi, prin urmare, nu sunt recomandate.

Greutate corporală Doza maximă studiată în cadrul studiilor clinice ≥18 kg până la <35 kg 80 mg ≥18 kg până la <35 kg 160 mg ≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg

Copii cu vârsta mai mică de 6 ani

Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2. Cu toate acestea, siguranţa şi eficacitatea utilizării Warota la copii cu vârstă cuprinsă între 1 şi 6 ani nu au fost stabilite.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă renală

Nu a fost studiată utilizarea la copii şi adolescenţi având clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează ședințe de dializă, prin urmare valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară o ajustare a dozei la copii şi adolescenţi având clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă hepatică

Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la cei cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Există o experienţă clinică limitată privind administrarea valsartanului la copii şi adolescenţi având insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La aceşti pacienţi doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent

Warota nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau infarctului miocardic recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Warota poate fi administrat independent faţă de masă şi trebuie administrat cu apă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Administrarea concomitentă a Warota cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care economisesc potasiul, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte kaliemia (heparină, etc.). Monitorizarea kaliemiei trebuie să se facă în mod corespunzător.

În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartanul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, Warota trebuie administrat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică

La pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică severă, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice, în cazuri rare poate apărea hipotensiune arterială simptomatică, după iniţierea tratamentului cu valsartan. Depleţia sodică şi/sau volemică trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu valsartan, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.

Stenoza de arteră renală

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.

Administrarea de scurtă durată de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară din cauza stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio modificare semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatininemia sau uremia (BUN). Cu toate acestea, deoarece administrarea altor medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină pot creşte valorile uremiei şi creatininemiei la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.

Transplantul renal

Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan deoarece sistemul renină-angiotensină al acestora nu este activat.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor

ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă

La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).

Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament anti-hipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Infarct miocardic recent

Administrarea asocierii captopril cu valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, în schimb riscul apariţiei reacţiilor adverse a crescut comparativ cu administrarea în monoterapie a medicamentelor respective (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre valsartan şi un inhibitor al ECA.

Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o anumită reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt urmate recomandările privind dozele (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa cardiacă

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Warota este utilizat în combinaţie cu un inhibitor ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, administrarea triplei asocieri dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Warota nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul de reacţii adverse, fiind astfel nerecomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie efectuată cu prudenţă.

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea Warota la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină frecvent o anumită scădere a tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozele (vezi pct. 4.2).

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină- aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau cu azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Antecedente de angioedem

La pacienţii trataţi cu valsartan a fost raportată apariţia angioedemului, inclusiv edem laringian şi glotic, determinând obstrucţia căilor aeriene şi/sau edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii; la unii dintre aceşti pacienţi a fost raportat în antecedente angioedem legat de administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul cu Warota trebuie întrerupt imediat la pacienţii care prezintă angioedem, după care nu trebuie să se mai administreze valsartan la aceşti pacienţi.

Nu a fost studiată utilizarea la copii şi adolescenţi având clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară o ajustare a dozei la copii şi adolescenţi cu un clearance al creatininei >30 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate atent în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru este valabil în special când valsartan este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot determina deteriorarea funcţiei renale.

Similar adulţilor, Warota este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Există o experienţă clinică limitată cu Warota la copii şi adolescenţi având insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Nu este recomandată administrarea concomitentă

Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente de inhibitori ai ECA. Din cauza lipsei de experienţă în ceea ce priveşte utilizarea concomitentă de valsartanului şi litiului, această administrare concomitentă nu este recomandată. Dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei.

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu şi alte substanţe care pot creşte kaliemia

În cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă de valsartan cu un medicament care influenţează kaliemia, se recomandă monitorizarea kaliemiei.

Administrare concomitentă care necesită prudenţă

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselective

Atunci când antagoniştii receptorilor angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu medicamente AINS, se poate produce o scădere a efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu AINS pot duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la creşterea kaliemiei. Prin urmare, la iniţierea unui astfel de tratament se recomandă evaluarea funcţiei renale precum şi o hidratare corespunzătoare a pacientului.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni semnificative clinic între valsartan şi oricare din următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

La copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, la care anomaliile renale preexistente sunt frecvent întâlnite, se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente a valsartanului cu alte substanţe care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie.

Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Este contraindicată utilizarea ARAII în al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de apariţie a efectelor teratogene în cazul administrării inhibitorii ECA în cursul primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului de apariţie a efectelor teratogene. Chiar dacă nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea

ARAII, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să rămână gravide tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Atunci când sarcina este confirmată, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (afectarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie); vezi şi pct. 5.3, 'Date preclinice de siguranţă”.

În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Copiii mamelor tratate cu ARAII trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea arterială (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu este recomandată utilizarea sa, şi este de preferat utilizarea tratamentelor alternative, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Warota nu provoacă reacţii adverse în ceea ce priveşte performanţa reproductivă la şobolanii masculi şi femele, la administrarea de doze pe cale orală de până la 200 mg/kg/zi (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau stării de oboseală.

În studiile clinice controlate, efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea observată în cazul administării de placebo şi este în concordanţă cu farmacologia valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie dependentă de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nu a fost influenţată de sex, vârstă sau rasa pacientului.

RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi datelor obţinute în laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări izolate. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi datelor obţinute în laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt menţionate 'cu frecvenţă necunoscută”.

- Hipertensiune arterială

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului, neutropenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea kaliemiei, hiponatremie

Mai puţin frecvente Vertij

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Durere abdominală

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea bilirubinemiei

Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea creatininemiei

Mai puţin frecvente Oboseală

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-oarbe, care au inclus 561 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia unor tulburări gastrointestinale izolate (cum sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelilor, nu au fost identificate diferenţe relevante între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel raportat anterior pentru pacienţii adulţi în ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse.

Evaluarea neurocognitivă şi în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu a indicat niciun impact advers global, relevant din punct de vedere clinic, după tratamentul cu Warota timp de cel mult un an.

În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, în care au fost incluşi 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a fost urmat de o extensie în regim deschis cu durata de un an, au fost constatate două decese şi cazuri izolate de creştere marcată a valorilor transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie de pacienţi ce prezentau comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu Warota. Într-un cadrul unui al doilea studiu randomizat în care au fost incluşi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, nu au apărut cazuri de creştere semnificativă a valorilor transaminazelor hepatice sau decese în timpul tratamentului cu valsartan.

Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani cu boală renală cronică preexistentă.

Profilul de siguranţă, constatat în cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţii post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au apărut la pacienţii post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos:

- Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului

Mai puţin frecvente Hiperkaliemie

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie

Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale

Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă

Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Greaţă, diaree

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor privind funcţia hepatică

Mai puţin frecvente Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei

Mai puţin frecvente Astenie, oboseală

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Supradozajul cu valsartan poate provoca hipotensiune arterială severă, care poate determina alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.

Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea simptomelor, primordială fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.

Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi trebuie efectuată reechilibrarea hidroelecrolitică.

Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, simpli, codul ATC: C09CA03

Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorului angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1.

Valsartan nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorului AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având un rol important în mecanismele de reglare cardiovasculară. Valsartan nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi inactivează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor al ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor al ECA (2,6% faţă de 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA (p <0,05).

Administrarea valsartanului la pacienţii cu hipertenisiune arterială a determinat scăderea tensiunii arteriale fără modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv se instalează în decurs de 2 ore iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de doze multiple, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi sunt menţinute de tratamentul de lungă durată.

În cazul asocierii cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu fenomene de rebound al hipertensiunii arteriale sau cu alte reacţii clinice adverse.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with

Valsartan) (Scăderea microalbuminuriei cu valsartan) a comparat tratamentul cu valsartan (80

- 160 mg o dată pe zi) cu tratamentul cu amlodipină (5 - 10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârsta medie: 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină: 55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau mare şi cu funcţia renală păstrată (creatininemie <120 µmol/l). După 24 săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (-24,2 µg/min; IÎ95%: între -40,4 şi -9,1) prin administrare de valsartan şi cu aproximativ 3% (-1,7 µg/min; IÎ95%: între -5,6 şi 14,9) prin administrare de amlodipină, în pofida faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare între cele două grupuri.

Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) (Reducerea proteinuriei de către Diovan) a examinat, suplimentar, eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată (valoarea medie a creatininemiei = 80 µmol/l). Pacienţii au fost selectaţi prin randomizare pentru una din cele trei doze de valsartan (160 mg, 320 mg şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 săptămâni. Scopul studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. După 30 săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ95%: între 22 şi 47%) şi de 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160 - 320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.

Infarct miocardic recent

Studiul VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) (Valsartanul în infarctul miocardic acut) a fost un studiu randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau de disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (reprezentate printr-o fracţie de ejecţie ≤40% determinată prin ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤ 35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie de contrast ventriculară). În intervalul cuprins între 12 ore şi 10 zile de la instalarea simptomelor de infarct miocardic, pacienţii au fost incluşi prin randomizare în grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final de evaluare principal a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.

Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic, indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul administrării valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii de valsartan plus captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în ceea ce priveşte prelungirea supravieţuirii şi reducerea incidenţei mortalităţii de cauză cardiovasculară, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului miocardic, resuscitării în stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final de evaluare secundar compus). Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininemiei la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate betablocante concomitent cu asocierea valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie.

Indiferent de tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a administrat betablocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al betablocantelor la acest grup de pacienţi s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.

Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul tratamentului cu valsartan cu cel al administrării de placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă de clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%)

NYHA, ce primeau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) <40% şi diametru diastolic intern al ventriculului stâng (DDIVS) > 2,9 cm/m2.

Tratamentul de bază a inclus inhibitori ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi betablocante (36%). Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani.

Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg.

Studiul a avut două criterii finale de evaluare principale: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.

Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile la care s-a administrat valsartan (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare având ca şi cauză insuficienţa cardiacă (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea administrării de placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru administrarea de placebo faţă de 25,4% pentru grupul de pacienţi la care s-a administrat tratament cu valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un betablocant şi valsartan.

Cele mai mari beneficii în ceea ce priveşte morbiditatea au fost înregistrate la un subgrup de pacienţi la care nu s-a adminstrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul administrării de valsartan faţă de administrarea de placebo, cu 33% (IÎ95%: între -6% şi 58%) (17,3% pentru tratament cu valsartan faţă de 27,1% pentru administrare de placebo) iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru tratament cu valsartan faţă de 42,5% pentru administrare de placebo). La pacienţii tratati cu un inhibitor al

ECA fără asociere cu betablocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi administrării de placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ95%: între 8% şi 28%), pentru administrare de valsartan comparativ cu administrare de placebo (31,0% faţă de 36,3%).

În populaţia totală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, ce includ dispnee, oboseală, edeme şi raluri, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life (Calitatea vieţii la pacienţii cu insuficienţă cardiacă), de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei la care s-a administrat placebo, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA

NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor de angiotensină II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia.

Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice randomizate, dublu-oarbe, fiind incluşi 561 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi 165 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare, alături de obezitate, au fost cele mai frecvente probleme medicale preexistente care este posibil să fi contribuit la apariția hipertensiunii arteriale la copiii înscrişi în aceste studii.

Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste

În cadrul unui studiu clinic efectuat pe 261 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală <35 kg li s-au administrat 10 mg, 40 mg sau 80 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari) iar pacienţilor cu greutatea corporală ≥35 kg li s-au administrat 20 mg, 80 mg şi 160 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari). La sfârşitul celor 2 săptămâni de tratament, valsartanul a redus valorile tensiunii arteriale sistolice şi diastolice într-un mod dependent de doză. În general, valsartanul, cu cele trei valori de doze (mici, medii şi mari) a redus semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8 mm Hg, 10 mm Hg şi, respectiv, 12 mmHg faţă de momentul iniţial. Pacienţii au fost selectaţi prin randomizare din nou, fie pentru a li se administra în continuare aceeaşi doză de valsartan fie pentru a trece pe administrare de placebo. La pacienţii care au primit în continuare doze medii şi mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică în momentul în care concentraţia plasmatică a medicamentului era minimă, a fost cu 4 mmHg şi, respectiv, cu 7 mmHg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii care au primit doze mici de valsartan, tensiunea arterială sistolică în momentul în care concentraţia plasmatică a medicamentului era minimă, a fost similară cu cea de la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul antihipertensiv, dependent de doză, al valsartanului, a fost constant în toate subgrupurile demografice.

În cadrul unui alt studiu clinic care a inclus 300 de copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţii eligibili au fost selectaţi prin randomizare pentru a li se administra comprimate de valsartan sau de enalapril, timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutate corporală între ≥18 kg şi <35 kg li s-au administrat valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; celor cu greutate corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-au administrat valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; cei cu greutate corporală ≥80 kg li s-au administrat valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Reducerile valorilor tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii care au primit valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mmHg) (valoare p de non inferioritate p<0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică, cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.

Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani

Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care au inclus 90 şi, respectiv, 75 de pacienţi. Nu au fost înscrişi în aceste studii copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea tratamentului cu valsartanul a fost confirmată comparativ cu administrarea de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în funcţie de doză. În al doilea studiu, doze mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii arteriale, dar relaţia doză-răspuns nu a căpătat semnificaţie statistică iar îmbunătăţirea adusă de tratament comparativ cu administrare de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor inconsistenţe, valsartan nu este recomandat în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).

Agenţia Europeană a Medicamentelor a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Warota la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi insuficienţa cardiacă după infarctul miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de valsartan sunt atinse în 2 - 4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%.

Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu administrare à-jeun şi pentru cel cu administrare împreună cu alimente. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă cu sau fără alimente.

La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94 - 97%), îndeosebi de albumina plasmatică.

Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii scăzute ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α <1 oră şi t½ß de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie biliară în materiile fecale(aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, prin urină (aproximativ 13% din doză), în cea mai mare parte sub formă nemodificată. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă:

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele observate la voluntarii sănătoşi.Valorile ASC şi Cmax ale valsartanului cresc aproape proporţional cu creşterea dozei pe intervalul clinic de dozaj (între 40 mg şi 160 mg de 2 ori pe zi). Media factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă vârsta nu influenţează clearance-ul aparent.

La unii subiecţi vârstnici s-au observat expuneri sistemice la valsartan uşor mai mari decât la subiecţii tineri; cu toate aceste, acest lucru nu a părut să aibă o semnificaţie clinică.

După cum era de aşteptat pentru un medicament în cazul căruia clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. Prin urmare, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei >10 ml/min.). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei ce efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4,4). Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este improbabil să fie eliminat prin dializă.

Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal în formă nemodificată. Valsartanul nu prezintă nicio metabolizare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Valsartanul nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

În cadrul unui studiu ce a inclus 26 de copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de valsartan sub formă de suspensie (valoare medie: între 0,9 şi 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi, totodată, similar cu cel constatat la adulţii cărora li s-a administrat aceeaşi formă farmaceutică.

Nu a fost studiată utilizarea la copii şi adolescenţi având clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate atent (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg/zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţie au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).

Nu au existat efecte ale valsartanului la dozele maxime de testare a fertilităţii şi performanţei reproductive la şobolanii masculi şi femele (200 mg/kg).

În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, hemoglobina, hematocritul) şi modificări evidente ale hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi).

Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).

La maimuţele marmoset, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei. De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

Celuloză microcristalină PH 102

Crospovidonă tip B

Dioxid de siliciu anhidru coloidal

Stearat de magneziu

Hipromeloză 5cP

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 8000

Warota 40 mg comprimate:

Oxid galben de fier (E 172)

Warota 80 mg comprimate:

Oxid roşu de fier (E 172)

Warota 160 mg comprimate:

Oxid roşu de fier şi Oxid galben de fier (E 172)

Nu este cazul

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30 °C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Warota comprimate sunt ambalate în blistere fabricate din PVC/Aclar ca material de formare (bază)/folie de aluminiu de 0,025 mm imprimată (ca material de acoperire), care la rândul lor sunt ambalate în cutii de carton.

Comprimatele sunt disponibile în pachete de 1, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ALKALOID-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4 1231 Ljubljana - Črnuče

Slovenia

<40mg>

XXXX/2017/01 - ambalaj cu 1 comprimat filmat

XXXX/2017/02 - ambalaj cu 7 comprimate filmate

XXXX/2017/03 - ambalaj cu 10 comprimate filmate

XXXX/2017/04 - ambalaj cu 14 comprimate filmate

XXXX/2017/05 - ambalaj cu 20 comprimate filmate

XXXX/2017/06 - ambalaj cu 28 comprimate filmate

XXXX/2017/07 - ambalaj cu 30 comprimate filmate

XXXX/2017/08 - ambalaj cu 50 comprimate filmate

XXXX/2017/09 - ambalaj cu 56 comprimate filmate

XXXX/2017/10 - ambalaj cu 60 comprimate filmate

XXXX/2017/11 - ambalaj cu 90 comprimate filmate

XXXX/2017/12 - ambalaj cu 98 comprimate filmate

XXXX/2017/13 - ambalaj cu 100 comprimate filmate <80 mg>

XXXX/2017/01 - ambalaj cu 1 comprimat filmat

XXXX/2017/02 - ambalaj cu 7 comprimate filmate

XXXX/2017/03 - ambalaj cu 10 comprimate filmate

XXXX/2017/04 - ambalaj cu 14 comprimate filmate

XXXX/2017/05 - ambalaj cu 20 comprimate filmate

XXXX/2017/06 - ambalaj cu 28 comprimate filmate

XXXX/2017/07 - ambalaj cu 30 comprimate filmate

XXXX/2017/08 - ambalaj cu 50 comprimate filmate

XXXX/2017/09 - ambalaj cu 56 comprimate filmate

XXXX/2017/10 - ambalaj cu 60 comprimate filmate

XXXX/2017/11 - ambalaj cu 90 comprimate filmate

XXXX/2017/12 - ambalaj cu 98 comprimate filmate

XXXX/2017/13 - ambalaj cu 100 comprimate filmate <160 mg>

XXXX/2017/01 - ambalaj cu 1 comprimat filmat

XXXX/2017/02 - ambalaj cu 7 comprimate filmate

XXXX/2017/03 - ambalaj cu 10 comprimate filmate

XXXX/2017/04 - ambalaj cu 14 comprimate filmate

XXXX/2017/05 - ambalaj cu 20 comprimate filmate

XXXX/2017/06 - ambalaj cu 28 comprimate filmate

XXXX/2017/07 - ambalaj cu 30 comprimate filmate

XXXX/2017/08 - ambalaj cu 50 comprimate filmate

XXXX/2017/09 - ambalaj cu 56 comprimate filmate

XXXX/2017/10 - ambalaj cu 60 comprimate filmate

XXXX/2017/11 - ambalaj cu 90 comprimate filmate

XXXX/2017/12 - ambalaj cu 98 comprimate filmate

XXXX/2017/13 - ambalaj cu 100 comprimate filmate

Data primei autorizări: August 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2017

Decembrie 2017