VUMERITY 231mg capsule gastrorezistente prospect medicament

Vumerity 231mg capsule gastrorezistente

Fiecare capsulă gastrorezistentă conține diroximel fumarat 231 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă gastrorezistentă

Capsulă albă, dimensiunea 0 (aproximativ 22 mm lungime), inscripționată cu 'DRF 231 mg” cucerneală neagră.

Vumerity este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă (vezi pct. 5.1 pentru informații importante cu privire la grupele de pacienți pentru careeficacitatea a fost stabilită).

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentulsclerozei multiple.

Doza inițială este de 231 mgde două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza deîntreținere recomandată, de 462 mgde două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Reducerea temporară a dozei la 231 mgde două ori pe zi poate determina scăderea incidențeihiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluatăadministrarea dozei de întreținere recomandate, de 462 mgde două ori pe zi.

Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisănumai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până laurmătoarea doză programată.

Pe baza datelor provenite din studii necontrolate, profilul de siguranță al diroximel fumaratului lapacienți cu vârsta ≥55 ani pare a fi comparabil cu cel al pacienților cu vârsta <55 ani. Studiile cliniceefectuate cu diroximel fumarat au avut o expunere limitată la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste șinu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a stabili dacă răspunsulacestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în vedere mecanismul deacțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei lavârstnici.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Siguranțadiroximel fumaratului pe termen lung la pacienții cu insuficiență renală moderată sau gravă nu a foststudiată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Utilizarea diroximel fumaratului la pacienții cu insuficiență hepatică nu a fost studiată.

Siguranța și eficacitatea utilizării Vumerity la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 18 aninu au fost încă stabilite.

Nu există date relevante privind utilizarea Vumerity la copiii cu vârsta sub 10 ani, pentru tratamentulsclerozei multiple recurent-remisivă.

Capsula Vumerity trebuie înghițită întreagă. Capsulele nu trebuie zdrobite sau mestecate, iarconținutul acestora nu trebuie presărat peste alimente, întrucât filmul enteric al capsulei previneefectele iritante asupra intestinului.

Vumerity poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În cazul acelor pacienți care ar puteaprezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea împreună cualimente poate îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau alțiesteri de acid fumaric (vezi pct. 4.5).

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) suspectată sau confirmată.

Diroximel fumaratul și dimetil fumaratul sunt metabolizați la monometil fumarat după administrareaorală (vezi. pct. 5.2). Riscurile asociate cu diroximel fumaratul ar trebui să fie similare cu celeraportate pentru dimetil fumarat, însă la diroximel fumarat nu au fost observate toate riscurileprezentate mai jos.

S-au observat modificări în testele de laborator renale în cadrul studiilor clinice, la pacienții tratați cudimetil fumarat (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestor modificări. Evaluărilefuncției renale (de exemplu, creatinina, azotul ureic în sânge și sumarul de urină) sunt recomandateînainte de începerea tratamentului cu Vumerity, după 3 și 6 luni de tratament, la fiecare 6 până la12 luni ulterior, și când este indicat din punct de vedere clinic.

În urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos,incluzând creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice (≥3 ori valoarea limitei superioare a normalului[LSN]) și creșterea concentrațiilor bilirubinei totale (≥2 ori valoarea LSN). Timpul până la debut poatefi imediat, de câteva săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observatădispariția reacțiilor adverse. Evaluarea aminotransferazelor serice (de exemplu, alaninaminotransferază [ALT], aspartat aminotransferază [AST]) și a concentrațiilor bilirubinei totale esterecomandată înainte de inițierea tratamentului și pe durata tratamentului, și când este indicat din punctde vedere clinic.

Pacienții tratați cu diroximel fumarat pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de a inițiatratamentul, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă care să includă numărul de limfocite. Dacănumărul de limfocite este mai redus decât valorile normale, trebuie efectuată o evaluare completă atuturor cauzelor posibile înainte de inițierea tratamentului. Vumerity nu a fost studiat la pacienți cuscădere preexistentă a numărului limfocitelor, fiind nevoie să se adopte o atitudine precaută în cazultratării acestor pacienți. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă (număr delimfocite <0,5 × 109/l).

După începerea tratamentului, la fiecare 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă, inclusivdeterminarea numărului de limfocite.

La pacienții cu limfopenie se recomandă atenție sporită din cauza riscului crescut deleucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), după cum urmează:

- Tratamentul trebuie oprit la pacienții cu limfopenie severă prelungită (număr de limfocite<0,5 × 109/l) care persistă mai mult de 6 luni.

- La pacienții cu reduceri moderate susținute ale numărului absolut de limfocite, ≥0,5 × 109/l și<0,8 × 109/l, timp de mai mult de șase luni, raportul beneficiu/risc al tratamentului trebuiereevaluat.

- La pacienții cu număr de limfocite sub LNI, așa cum este definită de intervalul de referință allaboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată a numărului absolut de limfocite.

Trebuie luați în considerare factori suplimentari care ar putea spori și mai mult riscul individualde LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).

Numărul limfocitelor trebuie urmărit până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). Dupărevenirea la valorile normale și în absența unor opțiuni alternative de tratament, decizia privindreluarea administrării Vumerity după întreruperea tratamentului trebuie să aibă la bază argumenteclinice.

Înainte de începerea tratamentului, trebuie să fie disponibil un examen IRM inițial de referință (deobicei, într-un interval de 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuie analizată înconformitate cu recomandările naționale și locale. Imagistica prin RM poate fi considerată drept parteintegrantă din monitorizarea mai atentă a pacienților pentru care riscul de LMP este considerat a ficrescut. În cazul unei suspiciuni clinice de LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentru diagnostic.

LMP a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). LMP este oinfecție oportunistă cauzată de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauzadizabilități severe.

Cazurile de LMP au apărut la administrarea de dimetil fumarat și de alte medicamente care conținfumarați în contextul limfopeniei (număr de limfocite sub limita normală [LNI]). Limfopeniamoderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP cu dimetil fumarat; cu toate acestea,riscul nu poate fi exclus la pacienții cu limfopenie ușoară.

Factorii suplimentari care pot contribui la un risc crescut de LMP în contextul limfopeniei sunt:

- durata tratamentului cu Vumerity. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la 5 anide tratament cu dimetil fumarat, deși relația exactă cu durata tratamentului este necunoscută.

- scăderi profunde ale numărului de celule T CD4+ și, în special, CD8+, care sunt importantepentru apărarea imunologică (vezi pct. 4.8) și

- tratament imunosupresor sau imunomodulator anterior (vezi mai jos).

Medicii trebuie să își evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncțieneurologică și, dacă da, dacă aceste simptome sunt sau nu tipice pentru SM sau pot sugera LMP.

La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea Vumerity trebuie întreruptă și trebuieefectuate evaluările diagnostice adecvate, inclusiv determinarea ADN-ului JCV în lichidulcefalorahidian (LCR) prin metodologia cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (RLP). Simptomele

LMP pot fi similare cu un episod de recădere a sclerozei multiple. Simptomele tipice asociate cu LMPsunt diverse, progresează în decursul unor perioade de câteva zile până la săptămâni și includslăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau stângăcie a membrelor, tulburări ale vederii șimodificări ale gândirii, memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări de personalitate.

Medicii trebuie să fie deosebit de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe care pacientul esteposibil să nu le observe. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul saupersoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa simptome de carepacientul nu are cunoștință.

LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul căinfluența limfopeniei asupra preciziei testului pentru anticorpii anti-JCV nu a fost studiată la paciențiitratați cu dimetil fumarat sau Vumerity. De asemenea, trebuie reținut că un rezultat negativ la testul dedeterminare a titrului de anticorpi anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nuexclude posibilitatea unei infecții JCV ulterioare.

Dacă un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Vumerity trebuie oprit definitiv.

Nu a fost efectuat niciun studiu pentru evaluarea eficienței și siguranței tratamentului cu diroximelfumarat la trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală. Este posibilă contribuțiamedicamentelor imunosupresive administrate anterior la dezvoltarea LMP.

Cazurile de LMP au apărut la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care LMPeste un risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP care apar dupăîntreruperea recentă a tratamentului cu natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibă limfopenie.

În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP cu Vumerity au apărut la pacienții cu tratamentimunomodulator anterior.

La trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu Vumerity, timpul deînjumătățire și modul de acțiune al celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru evitareaunui efect cumulativ asupra sistemului imun și în același timp, pentru reducerea riscului de reactivarea SM. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea tratamentului șiperiodic în timpul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre testele de sânge/de laborator).

Siguranța pe termen lung a diroximel fumaratului nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renalămoderată sau severă. Prin urmare, atunci când se ia în considerare tratamentul acestor pacienți trebuieadoptată o atitudine precaută (vezi pct 4.2 și pct. 5.2).

Diroximel fumaratul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, atuncicând se ia în considerare tratamentul acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută (vezipct. 4.2 și 5.2).

Diroximel fumaratul nu a fost studiat la pacienți cu boală gastrointestinală severă activă. Prin urmare,atunci când se ia în considerare tratamentul acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută.

În studiile clinice pivotale cu dimetil fumarat, 3 pacienți dintr-un total de 2560 de pacienți tratați cudimetil fumarat au prezentat simptome grave de hiperemie facială tranzitorie, care au fost probabilreacții de hipersensibilitate sau anafilactoide. Aceste reacții adverse nu au prezentat risc vital, dar aunecesitat spitalizare. Medicii care prescriu acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la aceastăposibilitate în cazul apariției unor reacții adverse severe de hiperemie facială tranzitorie cu Vumerity(vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).

Datele provenite din studiile desfăşurate la voluntari sănătoşi sugerează probabilitatea ca hiperemiafacială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată de prostaglandine. Ocură de tratament de scurtă durată cu acid acetilsalicilic 75 mgîn formă non-gastrorezistentă poate fibenefică la pacienţii cu hiperemie facială tranzitorie intolerabilă (vezi pct. 4.5). În două studiidesfășurate la voluntari sănătoși, incidenţa şi severitatea hiperemiei faciale tranzitorii au fost reduse pedurata tratamentului.

Au fost raportate cazuri de anafilaxie/reacție anafilactoidă după administrarea de dimetil fumarat dupăpunerea pe piață a medicamentului. Simptomele pot include dispnee, hipoxie, hipotensiune arterială,angioedem, erupție cutanată sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei indusă de dimetil fumarat estenecunoscut. Aceste reacții apar, în general, după prima doză, dar pot apărea, de asemenea, oricând întimpul tratamentului, și pot fi grave și pot pune în pericol viața. Pacienților trebuie să li se recomandesă întrerupă administrarea Vumerity și să solicite asistență medicală imediată dacă manifestă semnesau simptome ale anafilaxiei. Tratamentul nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo cu dimetil fumarat, incidența infecțiilor (60% față de58%) și a infecțiilor grave (2% față de 2%) a fost similară la pacienții tratați cu dimetil fumarat,respectiv cu placebo.

Diroximel fumaratul prezintă proprietăți imunomodulatorii (vezi pct. 5.1).

Pacienții tratați cu Vumerity trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele de infecție. Dacă unpacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului, iar înainte dereluarea tratamentului trebuie să se facă o reevaluare a beneficiilor și riscurilor. Pacienții cu infecțiigrave nu trebuie să înceapă tratamentul decât după remiterea infecției/infecțiilor.

Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții tratați cu dimetil fumarat avândnumărul limfocitelor <0,8 x 109/l sau <0,5 x 109/l. Dacă terapia cu Vumerity este continuată înprezența limfopeniei moderate până la severe prelungite, nu poate fi exclus riscul unei infecțiioportuniste, inclusiv al LMP (vezi subsecțiunea despre LMP).

Au fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea de diroximel fumarat și dimetilfumarat. Majoritatea cazurilor cu dimetil fumarat au fost non-grave, însă au fost raportate și cazurigrave, inclusiv herpes zoster diseminat, herpes zoster oftalmic, herpes zoster auricular, infecțieneurologică cu herpes zoster, meningoencefalită cu herpes zoster și meningomielită cu herpes zoster.

Aceste evenimente pot apărea în orice moment al tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentrusemne și simptome de herpes zoster, mai ales dacă este raportată limfocitopenie concomitentă. Dacăapare herpes zoster, trebuie administrat un tratament adecvat pentru herpes zoster. Se va lua înconsiderare suspendarea tratamentului la pacienții cu infecții grave, până la rezolvarea infecției (vezipct. 4.8).

Tratamentul trebuie inițiat treptat, pentru a se reduce apariția hiperemiei faciale și a reacțiilor adversegastrointestinale (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri de sindrom Fanconi pentru un medicament care conține dimetil fumarat înasociere cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întrerupereatratamentului cu Vumerity sunt importante pentru prevenirea apariției insuficienței renale și aosteomalaciei, deoarece sindromul este, de obicei, reversibil. Cele mai importante semne suntproteinurie, glucozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și fosfaturie (posibilconcomitent cu hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia șislăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare pot apărea osteomalacie hipofosfatemică cu dureriosoase nelocalizate, fosfatază alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționatcă sindromul Fanconi poate apărea fără valori crescute ale creatininei sau rată scăzută de filtrareglomerulară. În caz de simptome neclare, sindromul Fanconi trebuie luat în considerare și trebuieefectuate examinări adecvate.

În cursul tratamentului, trebuie evitată utilizarea simultană a altor esteri de acid fumaric (cuadministrare topică sau sistemică).

Vumerity nu trebuie administrat concomitent cu dimetil fumarat.

Nu au fost identificate riscuri potențiale date de interacțiunile medicamentoase în urma desfășurăriistudiilor in vitro și/sau in vivo de inhibare a transportorilor, a studiilor in vitro de inhibare sau inducerea CYP sau a studiilor privind legarea de proteine a diroximel fumaratului și metaboliților săi majori, ametabolitului monometil fumarat (MMF) și a metabolitului 2-hidroxietil succinimidă (HES).

Cu toate că nu au fost studiate în asociere cu diroximel fumarat, studiile in vitro de inducere a CYP nuau demonstrat existența unei interacțiuni între dimetil fumarat și contraceptivele orale. În cadrul unuistudiu in vivo, administrarea concomitentă de dimetil fumarat cu un contraceptiv oral combinat(norgestimat și etinil estradiol) nu a generat nicio modificare relevantă a expunerii la contraceptivuloral. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptive orale care conțin alți progestogeni;cu toate acestea, nu este de așteptat un efect al diroximel fumaratului asupra expunerii la acestea.

Diroximel fumaratul nu a fost studiat în administrare concomitentă cu medicamente anti-neoplazice șiimunosupresoare, prin urmare în cazul administrării concomitente trebuie adoptată o atitudineprecaută. În mai multe studii privind SM, tratamentul concomitent al recăderilor cu o cură scurtă decorticoizi administrați intravenos nu a fost asociat cu o creștere relevantă clinic a incidenței infecțiilor.

În timpul tratamentului cu Vumerity poate fi luată în considerare administrarea concomitentă avaccinurilor inactivate, în conformitate cu schemele de vaccinare la nivel naţional. Într-un studiu cliniccare a inclus în total 71 de pacienţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), pacienţii trataţi cudimetil fumarat 240 mgde două ori pe zi timp de cel puţin 6 luni (n=38) sau cu interferon non-polietilenglicat timp de cel puţin 3 luni (n=33) au prezentat un răspuns imun comparabil (definit ca ocreştere de ≥ 2 ori de la titrul de anticorpi pre-vaccinare la cel post-vaccinare) la anatoxina tetanică(antigen de rapel) şi la un vaccin meningococic polizaharidic C conjugat (neoantigen), în timp cerăspunsul imun la diferitele serotipuri ale unui vaccin pneumococic polizaharidic cu 23 de valenţeneconjugat (antigen T-independent) a variat în ambele grupuri de tratament. Un răspuns imun pozitiv,definit drept o creştere de ≥ 4 ori a titrului de anticorpi la cele trei vaccinuri, a fost obţinut de un numărmai mic de pacienți în ambele grupuri de tratament. Au fost observate mici diferenţe numerice înrăspunsul la anatoxina tetanică şi la polizaharida pneumococică serotip 3 în favoarea interferonuluinon-polietilenglicat.

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea şi siguranţa vaccinurilor vii atenuate lapacienţii care utilizează Vumerity. Vaccinurile vii pot prezenta un risc crescut de infecție clinică și nutrebuie administrate la pacienți decât în cazurile excepționale în care se consideră că acest riscpotențial este depășit de riscul pe care îl reprezintă lipsa vaccinării pentru persoana respectivă.

Datele provenite din studiile clinice desfăşurate la voluntari sănătoşi sugerează probabilitatea cahiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată deprostaglandine. În două studii desfăşurate la voluntari sănătoşi cu dimetil fumarat, administrarea a325 mg(sau echivalent) de acid acetilsalicilic în formă non-gastrorezistentă, cu 30 minute înainte deadministrarea de dimetil fumarat, pe durata a 4 zile şi, respectiv, 4 săptămâni de tratament, nu a alteratprofilul farmacocinetic al dimetil fumaratului. Înainte de administrarea concomitentă cu Vumerity lapacienţi cu SM recurent-remisivă, trebuie luate în considerare riscurile potenţiale asociatetratamentului cu acid acetilsalicilic. Utilizarea continuă pe termen lung (> 4 săptămâni) a aciduluiacetilsalicilic nu a fost studiată (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice,antiinflamatoare nesteroidiene sau litiu) poate crește potențialul de apariție a reacțiilor adverse renale(de exemplu proteinurie, vezi pct. 4.8) la pacienții care iau Vumerity (vezi pct. 4.4).

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Datele provenite din utilizarea diroximel fumarat la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Vumeritynu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuricontraceptive adecvate (vezi pct. 4.5). Vumerity nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă esteabsolut necesar și dacă se consideră că beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă diroximel fumarat/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poateexclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de aîntrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Vumerity având în vedere beneficiul alăptării pentru copilși beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectele Vumerity asupra fertilității la om. Datele provenite din studiile peanimale cu diroximel fumarat nu au evidențiat afectarea fertilității la masculi sau femele (vezipct. 5.3).

Vumerity nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehiculesau de a folosi utilaje.

După administrarea orală, diroximel fumaratul și dimetil fumaratul sunt metabolizați rapid lamonometil fumarat înainte de a ajunge în circulația sistemică, reacțiile adverse fiind similare dupămetabolizare.

Cele mai frecvente reacții adverse apărute la pacienții tratați cu dimetil fumarat au fost hiperemiafacială tranzitorie (35%) și reacțiile gastrointestinale (de exemplu diaree 14%, greață 12%, durereabdominală 10%, durere în etajul abdominal superior 10%). Reacțiile adverse cel mai frecventraportate care au dus la întreruperea tratamentului la pacienții tratați cu dimetil fumarat au fosthiperemia facială tranzitorie (3%) și reacțiile gastrointestinale (4%).

Reacțiile adverse, care au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu dimetil fumarat comparativcu cei tratați cu palcebo din cele două studii clinice pivotale de fază 3 controlate cu placebo șiexperiența după punerea pe piață sunt prezentate în Tabelul 1.

Reacțiile adverse sunt prezentate folosind termenii agreați MedDRA și clasificarea MedDRA peaparate, sisteme și organe. Incidența reacțiilor adverse prezentate mai jos este exprimată conformurmătoarelor categorii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente(≥1/1000 și <1/100),rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută(care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea MedDRA peaparate, sisteme și organe Reacție adversă Categorie de frecvență

Infecții și infestări Gastroenterită Frecvente

Leucoencefalopatiemultifocală progresivă Cu frecvență necunoscută(LMP)1

Herpes zoster1 Cu frecvență necunoscută

Tulburări hematologice și Limfopenie1, 2 Frecventelimfatice Leucopenie Frecvente

Trombocitopenie Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Mai puțin frecvente

Anafilaxie Cu frecvență necunoscută

Dispnee Cu frecvență necunoscută

Hipoxie Cu frecvență necunoscută

Hipotensiune arterială Cu frecvență necunoscută

Angioedem Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Senzație de arsură Frecvente

Tulburări vasculare Hiperemie facialătranzitorie1 Foarte frecvente

Bufeuri Frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale Rinoree Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente

Greață Foarte frecvente

Durere în etajulabdominal superior Foarte frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente

Vărsături Frecvente

Clasificarea MedDRA peaparate, sisteme și organe Reacție adversă Categorie de frecvență

Dispepsie Frecvente

Gastrită Frecvente

Tulburări gastro-intestinale Frecvente

Tulburări hepatobiliare Creștere a aspartat-aminotransferazei1 Frecvente

Creștere a alanin-aminotransferazei1 Frecvente

Afectare hepaticăindusă medicamentos Rare

Afecțiuni cutanate și ale Prurit Frecventețesutului subcutanat Erupții cutanatetranzitorii Frecvente

Eritem Frecvente

Alopecie Frecvente

Tulburări renale și ale căilorurinare Proteinurie Frecvente

Tulburări generale și la nivelullocului de administrare Senzație de căldură Frecvente

Investigații diagnostice Nivel detectabil alcetonelor în urină Foarte frecvente

Albumină prezentă înurină Frecvente

Scădere a număruluicelulelor albe sanguine Frecvente1 Consultați 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” pentru informații suplimentare2 Limfopenia a fost raportată cu categoria de frecvență 'foarte frecvente” într-un studiu de fază 3, în regim deschis,necontrolat, cu diroximel fumarat

În cadrul studiilor cu dimetil fumarat controlate cu placebo, incidența hiperemiei faciale tranzitorii(34% față de 5%) și a bufeurilor (7% față de 2%) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat240 mg, comparativ cu cei tratați cu placebo. Hiperemia facială tranzitorie este adeseori descrisă cahiperemie sau bufeuri, dar poate include și alte reacții (de exemplu senzație de căldură, înroșire, pruritși senzație de arsură). Hiperemia facială tranzitorie are tendința de a apărea în perioada de început atratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie,aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. Lapacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, majoritatea acestor reacții au fost de severitateușoară sau moderată. Per total, 3% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentuldin cauza hiperemiei faciale tranzitorii. Manifestări de hiperemie facială tranzitorie gravă, care pot ficaracterizate prin eritem generalizat, erupții cutanate și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1%dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

În cadrul studiului de fază 3, în regim dublu-orb, efectuat cu diroximel fumarat (vezi pct. 5.1), au fostraportate hiperemie facială tranzitorie și bufeuri la 32,8% și 1,6% dintre pacienții tratați cu diroximelfumarat și la 40,6% și 0,8% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Nu au existat evenimente gravede hiperemie facială tranzitorie sau întreruperi ale tratamentului din cauza hiperemiei facialetranzitorii.

Incidența reacțiilor adverse gastrointestinale (de exemplu diaree [14% față de 10%], greață [12% fațăde 9%], durere în etajul abdominal superior [10% față de 6%], durere abdominală [9% față de 4%],vărsături [8% față de 5%] și dispepsie [5% față de 3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetilfumarat comparativ cu cei tratați cu placebo. Reacțiile gastrointestinale au tendința de a apărea înperioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă reacțiigastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cudimetil fumarat. La majoritatea pacienților care au prezentat reacții gastrointestinale, acestea au fost deseveritate ușoară sau moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat auîntrerupt tratamentul din cauza reacțiilor gastrointestinale. Reacții gastrointestinale grave, incluzândgastroenterită și gastrită, au fost observate la 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezipct. 4.4).

Reacțiile adverse gastrointestinale raportate în studiul clinic cu diroximel fumarat și dimetil fumaratsunt prezentate la pct. 5.1.

Pe baza datelor provenite din studiile cu dimetil fumarat controlate cu placebo, majoritatea paciențilorcare au prezentat creșteri au avut valori ale transaminazelor hepatice <3 ori limita superioară avalorilor normale (LSN). Incidența mărită a cazurilor de creștere a transaminazelor hepatice lapacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu placebo, a fost observată în principal în primele6 luni de tratament. Creșteri ale alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei cu ≥3 orivaloarea LSN au fost observate la 5%, respectiv 2% dintre pacienții tratați cu placebo și la 6%,respectiv 2% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Întreruperile de tratament datorate creșteriitransaminazelor hepatice au fost <1% și au fost similare la pacienții tratați cu dimetil fumarat și cei cuplacebo. În cadrul studiilor controlate cu placebo nu au fost observate creșteri ale transaminazelor≥3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale >2 ori valoarea LSN, care să indiceinsuficiență hepatică indusă de medicament, însă acestea au fost raportate în experiența de dupăpunerea pe piață, după administrarea dimetil fumaratului, care au fost rezolvate după întrerupereatratamentului.

În studiul necontrolat, de fază 3, în regim deschis cu diroximel fumarat, tratamentul a fost întreruptpentru pacienții cu un număr de limfocite confirmat <0,5 x 109/l, care a persistat ≥ 4 săptămâni.

În studiile cu dimetil fumarat controlate cu placebo, majoritatea pacienților (>98%) au avut valorinormale ale limfocitelor înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu dimetilfumarat, numărul mediu al limfocitelor a scăzut în primul an, apoi s-a stabilizat. În medie, scădereanumărului de limfocite a fost de aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valoareamedie și cea mediană a numărului de limfocite au rămas în limite normale. Situații în care numărul delimfocite a fost <0,5 × 109/l au fost observate la <1% dintre pacienții tratați cu placebo și la 6% dintrepacienții tratați cu dimetil fumarat. Un nivel al numărului de limfocite <0,2 × 109/l a fost observat la1 pacient tratat cu dimetil fumarat și la niciunul dintre pacienții tratați cu placebo.

În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu dimetil fumaratau avut limfopenie (definită în aceste studii ca <0,91 x 109/l).Limfopenie ușoară (număr ≥0,8 × 109/l și<0,91 × 109/l) a fost observată la 28% dintre pacienți; limfopenie moderată (număr ≥0,5 × 109/l și<0,8 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenieseveră (număr <0,5 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintrepacienți. În grupul cu limfopenie severă, majoritatea numerelor de limfocite au rămas <0,5 × 109/l cucontinuarea tratamentului.

În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cudimetil fumarat (n = 185), numărul de celule T CD4+ au fost moderat (între ≥0,2 x 109/l și <0,4 × 109/l)sau sever redus (<0,2 × 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce numărul decelule T CD8 + a fost mai frecvent reduse, cu până la 59% dintre pacienți cu valori <0,2 × 109/l și 25%dintre pacienți la valori <0,1 × 109/l.

În cadrul studiilor clinice controlate și necontrolate, pacienții care au întrerupt tratamentul cu dimetilfumarat cu număr de limfocite sub limita inferioară a normalului (LIN) au fost monitorizați în ceea ceprivește recuperarea numărului de limfocite la LIN (vezi pct. 5.1).

Cu dimetil fumarat au fost raportate cazuri de infecții cu virusul John Cunningham (JCV) carecauzează leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4). LMP poate fi letală saupoate cauza dizabilități severe. Într-unul dintre studiile clinice, un pacient care a luat dimetil fumarat adezvoltat LMP în contextul limfopeniei severe prelungite (număr de limfocite predominant<0,5 × 109/l timp de 3,5 ani), cu un rezultat fatal. După punerea pe piață, LMP a apărut și în prezențalimfopeniei moderate și ușoare (>0,5 × 109/l până la <LIN, așa cum este definită de intervalul dereferință al laboratorului local).

În mai multe cazuri de LMP cu determinarea subseturilor de celule T la momentul diagnosticării LMP,numărul de celule T CD8+ a fost găsit scăzut la <0,1 × 109/l, în timp ce reducerile numărului de celule

T CD4+ au fost variabile (de la <0,05 la 0,5 × 109/l) și corelat mai mult cu severitatea generală alimfopeniei (de la <0,5 x 109/l la <LNI). În consecință, raportul CD4+/CD8+ a fost crescut la aceștipacienți.

Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP cu dimetil fumarat și cudiroximel fumarat; cu toate acestea, LMP a apărut și la pacienții tratați cu dimetil fumarat culimfopenie ușoară. În plus, majoritatea cazurilor de LMP în după punerea pe piață au apărut la pacienți>50 de ani.

Au fost raportate infecții cu herpes zoster la utilizarea dimetil fumaratului. Într-o extensie a unuistudiu, pe termen lung, în care 1736 de pacienți cu scleroză multiplă au fost tratați cu dimetil fumarat,5% au prezentat unul sau mai multe evenimente de herpes zoster, majoritatea fiind de gravitate redusăpână la moderată. Majoritatea pacienților, inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu herpeszoster au avut un număr de limfocite peste limita inferioară a valorilor normale. La majoritateapacienților cu un număr de limfocite sub LNI, limfopenia a fost evaluată ca fiind moderată sau severă.

După punerea pe piață, majoritatea cazurilor de infecție cu herpes zoster nu au fost grave și au fostrezolvate cu tratament. Sunt disponibile date limitate despre numărul absolut de limfocite (NAL) lapacienți cu infecție cu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea, atunci când a fostraportat, majoritatea pacienților au prezentat limfopenie moderată (de la ≥ 0,5 × 109/l până la< 0,8 × 109/l) sau severă (de la <0,5 × 109/l până la 0,2 × 109/l) (vezi pct. 4.4).

În studiile pentru dimetil fumarat controlate față de placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+sau mai mare) a fost mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat (45%) decât la cei tratați cuplacebo (10%). Nu au fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice.

Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu dimetil fumarat față de cei tratați cuplacebo (valoarea mediană a procentului de scădere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 25% fațăde 15%, respectiv), iar valorile nivelurile hormonului paratiroidian (PTH) au crescut la pacienții tratațicu dimetil fumarat față de cei tratați cu placebo (valoarea mediană a procentului de creștere de lamomentul inițial la 2 ani a fost de 29% față de 15%, respectiv). Valorile medii pentru ambii parametriau rămas în limite normale.

A fost observată o creștere tranzitorie a numărului mediu de eozinofile în primele 2 luni de tratamentcu dimetil fumarat.

Siguranţa utilizării Vumerity la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cazurile raportate de supradoză, simptomele descrise în aceste cazuri au fost concordante cu profilulde reacții adverse cunoscut al produsului. Nu se cunosc intervenții terapeutice care ar putea acceleraeliminarea diroximel fumaratului, nici nu există un antidot cunoscut. În caz de supradozaj, serecomandă să fie inițiat tratament simptomatic de susținere după cum este clinic indicat.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, alte imunosupresoare. codul ATC: L04AX09

Mecanismul prin care diroximel fumarat exercită efecte terapeutice în SM nu este pe deplin înțeles.

Diroximel fumaratul acționează prin metabolitul activ principal, monometil fumaratul. Studiilepreclinice indică faptul că răspunsurile farmacodinamice ale monometil fumaratului par să fie mediate,cel puțin parțial, prin activarea căii transcripționale a factorului de tip nuclear 2 (derivat eritroidal 2)(Nrf2). S-a constatat că dimetil fumarat este un regulator în sens crescător al genelor antioxidante

Nrf2-dependente la pacienți.

În cadrul studiilor clinice, dimetil fumarat a demonstrat proprietăți anti-inflamatorii șiimunomodulatoare. Dimetil fumarat și monometil fumarat, principalul metabolit al diroximel fumaratși al dimetil fumarat, au redus semnificativ activarea celulelor imune și eliberarea consecutivă acitokinelor pro-inflamatorii, ca răspuns la stimuli inflamatori a afectat fenotipul limfocitar printr-odiminuare a profilului pro-inflamator al citokinelor (TH1, TH17) și a favorizat producerea factoruluianti-inflamator (TH2). În studiile de fază 3 efectuate la pacienți cu SM (DEFINE, CONFIRM și

ENDORSE), sub tratament cu dimetil fumarat, valoarea medie a numărului de limfocite a scăzut înprimul an, în medie, cu aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial, ulteriorstabilizându-se. În aceste studii, pacienții care au întrerupt tratamentul cu Tecfidera cu un număr delimfocite sub limita inferioară a normalului (LIN, 910 celule/mm3) au fost monitorizați în ceea ceprivește recuperarea numărului de limfocite la LIN.

Figura 1 arată proporția de pacienți estimați a atinge LIN pe baza metodei Kaplan-Meier fărălimfopenie severă prelungită. Valoarea de bază de recuperare (VBR) a fost definită drept ultimavaloare NAL în timpul tratamentului înainte de întreruperea tratamentului cu Tecfidera. Proporțiaestimată de pacienți care se recuperează la LIN (NAL ≥0,9 x 109/l) în săptămâna 12 și 24 culimfopenie ușoară, moderată sau severă la VBR este prezentată în Tabelul 2, Tabelul 3 și Tabelul 4 cuintervalele de încredere 95% corespunzătoare. Eroarea standard a estimatorului Kaplan-Meier privindfuncția de supraviețuire este calculată folosind formula Greenwood.

Figura 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți cu recuperare la ≥910 celule/mm3 LINfață de valoarea de bază de recuperare (VBR)

Tabelul 2: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,limfopenie ușoară la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenieseveră prelungită

Numărul de pacienți cu limfopenie Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24ușoară aflați la risc N=86 N=12 N=4

Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) 0,8,90(0,71, 0,89) (0,81, 0,96)a Pacienții cu NAL < 910 și ≥ 800 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.

Tabelul 3: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,limfopenie moderată la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții culimfopenie severă prelungită

Numărul de pacienți cu limfopenie Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24moderată aflați la risc N=124 N=33 N=17

Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) 0,57 0,70(0,46, 0,67) (0,60, 0,80)a Pacienții cu NAL < 800 și ≥ 500 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.

Tabelul 4: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți care se estimează să atingă LIN,limfopenie severă la valoarea de bază de recuperare (VBR), excluzând pacienții cu limfopenieseveră prelungită

Numărul de pacienți cu limfopenie severă Momentul Săptămâna 12 Săptămâna 24aflați la risc inițial N=6 N=4

N=18

Proporția care atinge LIN (IÎ 95%) 0,43 0,62(0,20, 0,75) (0,35, 0,88)a Pacienții cu NAL < 500 celule/mm3 la VBR, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită.

Diroximel fumaratul și dimetil fumaratul sunt metabolizați rapid de esteraze înainte de a ajunge încirculația sistemică, la același metabolit activ, monometil fumarat, după administrarea orală.

Comparabilitatea PK a diroximel fumaratului cu dimetil fumarat prin analiza expunerii la monometilfumarat a fost demonstrată (vezi pct. 5.2) și se presupune că profilurile de eficiență vor fi similare.

Studii clinice cu dimetil fumarat

Au fost efectuate două studii randomizate, controlate față de placebo, desfășurate în regim dublu-orb,cu durata de 2 ani, (DEFINE, cu 1234 subiecți și CONFIRM, cu 1417 subiecți), la subiecți cu sclerozămultiplă recurent-remisivă (SMRR). Pacienții cu forme progresive de SM nu au fost incluși în acestestudii.

Eficacitatea (vezi tabelul de mai jos) și siguranța au fost demonstrate la pacienți având scoruricuprinse între 0 și 5 (inclusiv) pe Scala Extinsă a Stării de Incapacitate (Expanded Disability Status

Scale, EDSS), care au suferit cel puțin 1 recădere în anul dinaintea momentului randomizării sau înintervalul de 6 săptămâni înainte de randomizare au fost supuși unei examinări cerebrale prinimagistică cu rezonanță magnetică (IRM) ce a indicat prezența a cel puțin a unei leziuni cu acumularede gadoliniu (Gd+). Studiul CONFIRM a conținut un comparator de referință, reprezentat deglatiramer acetat, utilizat în regim orb pentru evaluator (adică, medicul din studiu/investigatorul careevaluează răspunsul la tratamentul de studiu a lucrat în regim orb).

În studiul DEFINE, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 39 deani, durata bolii 7,0 ani, scorul EDSS 2,0. În plus, 16% dintre pacienți au avut un scor EDSS >3,5,28% au avut ≥2 recăderi în anul precedent și 42% au primit anterior alte tratamente aprobate pentru

SM. În cohorta IRM, 36% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ lamomentul inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 1,4).

În studiul CONFIRM, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta37 de ani, durata bolii 6,0 ani, scorul EDSS 2,5. În plus, 17% dintre pacienți au avut un scor EDSS>3,5, 32% au avut ≥2 recăderi în anul precedent și 30% au primit anterior alte tratamente aprobatepentru SM. În cohorta IRM, 45% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni

Gd+ la momentul inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ 2,4).

Comparativ cu placebo, pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat o reducere semnificativă clinicși statistic în ceea ce privește obiectivul final principal de evaluare al studiului DEFINE, și anumeproporția pacienților cu recădere la 2 ani; și obiectivul final principal de evaluare al studiului

CONFIRM, și anume rata anualizată a recăderilor (RAR) la 2 ani.

RAR pentru glatiramer acetat și placebo a fost de 0,286 și 0,401 respectiv în studiul CONFIRM,corespunzând unei reduceri de 29% (p=0,013).

DEFINE CONFIRM

Placebo dimetil 240 mg de două ori pe Glatiramerfumarat zi acetat240 mg Placebode două ori pe dimetilzi fumarat

Obiective finale deevaluare clinicăa

Nr. pacienți 408 410 363 359 350

Rata anualizată a 0,364 0,172*** 0,40,224*** 0,286*recăderilor

Raportul ratelor 0,47 0,56 0,71(IÎ 95%) (0,37, 0,61) (0,42, 0,74) (0,55, 0,93)

DEFINE CONFIRM

Placebo dimetil 240 mg de două ori pe Glatiramerfumarat zi acetat240 mg Placebode două ori pe dimetilzi fumarat

Proporția subiecților cu 0,46,270*** 0,410 0,291** 0,321**recăderi

Raportul de risc 0,5,66 0,71(IÎ 95%) (0,40, 0,66) (0,51, 0,86) (0,55, 0,92)

Proporția subiecților cu 0,27,164** 0,169 0,078# 0,156#progresie confirmată aafecțiunii pe 12 săptămâni

Raportul de risc 0,62 0,79 0,93(IÎ 95%) (0,44, 0,87) (0,52, 1,19) (0,63, 1,37)

Proporția subiecților cu 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#progresie confirmată aafecțiunii pe 24 săptămâni

Raportul de risc 0,77 0,62 0,87(IÎ 95%) (0,52, 1,14) (0,37, 1,03) (0,55, 1,38)

Obiective finale deevaluare prin IRMb

Nr. pacienți 165 152 144 147 161

Numărul mediu (median) 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6al leziunilor T2 noi sau (7,0) (1,0)** (11,0) (2,0)*** (3,0)***nou intrate în proces demărire, la 2 ani

Raportul mediei 0,15 0,29 0,46leziunilor (0,10, 0,23) (0,21, 0,41) (0,33, 0,63)(IÎ 95%)

Numărul mediu (median) 1,8 0,,0 0,5 0,7al leziunilor Gd la 2 ani (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**

Raportul șanselor 0,10 0,26 0,39(IÎ 95%) (0,05, 0,22) (0,15, 0,46) (0,24, 0,65)

Numărul mediu (median) 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5al leziunilor T1 noi (2,0) (1,0)** (4,0) (1,0)** (2,0)**hipointense, la 2 ani

Raportul mediei 0,28 0,43 0,59leziunilor (0,20, 0,39) (0,30, 0,61) (0,42, 0,82)(IÎ 95%)aToate analizele obiectivelor clinice au fost de tipul intenție de tratament; banaliza IRM a utilizat cohorta IRM

*valoarea p <0,05; **valoarea p <0,01; ***valoarea p <0,0001; #nu este semnificativ statistic

O extensie de studiu în regim deschis, de 8 ani, necontrolat (ENDORSE) desfășurat pentru 1.735 depacienți cu SMRR eligibili din studiile pivotale (DEFINE și CONFIRM). Obiectivul principal alstudiului a fost evaluarea siguranței pe termen lung a dimetil fumaratului la pacienții cu SMRR. Dincei 1736 de pacienți, aproximativ jumătate (909, 52%) au fost tratați timp de 6 ani sau mai mult. 501pacienți au fost tratați în continuu cu dimetil fumarat 240 mgde două ori pe zi în cadrul celor 3 studii și249 care au fost tratați înainte cu placebo în studiile DEFINE și CONFIRM au primit tratamentul cu240 mgde două ori pe zi în cadrul studiului ENDORSE. Pacienții care au primit tratamentul de douăori pe zi au fost tratați timp de până la 12 ani.

În timpul studiului ENDORSE, peste jumătate dintre toți pacienții tratați cu dimetil fumarat 240 mgdedouă ori pe zi nu au suferit recăderi. Pentru pacienții tratați în continuu de două ori pe zi pe parcursultuturor celor 3 studii, valoarea RAR ajustată a fost de 0,187 (IÎ 95%: 0,156, 0,224) în studiile DEFINEși CONFIRM și 0,141 (IÎ 95%: 0,119, 0,167) în studiul ENDORSE. Pentru pacienții tratați anterior cuplacebo, valoarea RAR ajustată a scăzut de la 0,330 (IÎ 95%: 0,266, 0,408) în studiile DEFINE și

CONFIRM la 0,149 (IÎ 95%: 0,116, 0,190) în studiul ENDORSE.

În studiul ENDORSE, majoritatea paciențior (>75%) nu au confirmat progresia afecțiunii (măsurată caprogresie a afecțiunii susținută timp de 6 luni). Rezultatele colectate din cele trei studii au demonstratcă pacienții tratați cu dimetil fumarat aveau rate reduse și consistente ale progresiei afecțiuniiconfirmate cu o creștere ușoară a scorurilor EDSS în cadrul studiului ENDORSE. Evaluările IRM(până în anul 6), care au includ 752 de pacienți care au fost incluși anterior în cohorta IRM a studiilor

DEFINE și CONFIRM a indicat faptul că majoritatea pacienților (aproximativ 90%) nu aveau leziunicare să agraveze Gd. Pe parcursul a 6 ani, numărul mediu anual ajustat al leziunilor T2 sau T1 noi saunou intrate în proces de mărire a rămas redus.

Eficacitatea la pacienții cu nivel înalt de activitate a bolii:

În studiile DEFINE și CONFIRM fost observat un efect consistent al tratamentului asupra recăderilorîntr-un subgrup de pacienți cu nivel înalt de activitate a bolii, în timp ce efectul asupra perioadei deprogresie susținută a dizabilității la 3 luni nu a fost stabilit cu exactitate. Datorită design-ului studiilor,nivelul înalt de activitate a bolii a fost definit după cum urmează:

- Pacienți cu 2 sau mai multe recăderi într-un an și cu una sau mai multe leziuni cu acumulare de

Gd pe IRM cerebrală (n=42 în DEFINE; n=51 în CONFIRM) sau,

- Pacienți care nu au răspuns la o cură completă și adecvată (cel puțin un an de tratament) cu beta-interferon, având cel puțin 1 recădere sub tratament în anul anterior și cel puțin 9 leziuni T2-hiperintense pe IRM craniană sau cel puțin 1 leziune cu acumulare de Gd, sau pacienți care auavut o rată nemodificată sau crescută a recăderilor în anul anterior, comparativ cu cei 2 aniprecedenți (n=177 în DEFINE; n=141 în CONFIRM).

Studii clinice cu Vumerity

Toleranța gastrointestinală a diroximel fumaratului a fost evaluată într-un studiu randomizat,multicentric, de fază 3 (EVOLVE-MS-2) cu 504 pacienți adulți cu SMRR. Studiul a inclus o perioadăde tratament în regim dublu orb, de 5 săptămâni, cu două brațe de tratament. Pacienții treceau printr-operioadă de titrare de 1 săptămână și erau randomizați (1:1) pentru a primi diroximel fumarat462 mgde două ori pe zi (n=253) sau dimetil fumarat 240 mgde două ori pe zi (n=251). Pacienții auprezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta 44 de ani, durata bolii 6,0 ani, scorul

EDSS 2,5. În cadrul acestui studiu, tolerabilitatea gastro-intestinală a fost investigată utilizând Scalade evaluare a simptomelor gastro-intestinale individuale și a impactului (IGISIS), care a evaluatincidența, intensitatea, debutul, durata și impactul funcțional a cinci simptome gastro-intestinaleindividuale: greață, vărsături, durere în etajul abdominal superior, durere în etajul abdominal inferior șidiaree.

Reacțiile adverse gastrointestinale generale au fost observate la 34,8% dintre pacienții tratați cudiroximel fumarat și respectiv 49,0% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Întreruperiletratamentului au fost de 1,6% și 6,0% în total pentru diroximel fumarat și respectiv dimetil fumarat.

Întreruperile din motive de toleranță gastrointestinală au fost de 0,8% și 4,8% pentru diroximelfumarat și respectiv dimetil fumarat. Reacțiile adverse gastrointestinale apărute după tratament ≥5%pentru diroximel fumarat și respectiv dimetil fumarat au fost diaree (15,4% și 22,3%), greață (14,6% și20,7%), durere în etajul abdominal superior (6,7% și 15,5%), durere abdominală (6,3% și 9,6%),durere în etajul abdominal inferior (5,9% și 6,8%) și vărsături (3,6% și 8,8%).

Eficacitatea utilizării Vumerity la copii şi adolescenţi nu a fost încă stabilită.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu Vumerity la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul

SM (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Diroximel fumarat administrat oral suferă un proces de hidroliză presistemică rapidă sub acțiuneaesterazelor și este convertit în principal la metabolitul activ, monometil fumarat, și la metabolitulprincipal inactiv HES. Diroximel fumarat nu este cuantificabil în plasmă în urma administrării orale.

Prin urmare, toate analizele farmacocinetice legate de diroximel fumarat au fost efectuate folosindconcentrațiile plasmatice ale monometil fumarat. Datele farmacocinetice au fost obținute din 10 studiiclinice cu voluntari sănătoși, 2 studii cu pacienți SM și analizele PK ale populației. Evaluareafarmacocinetică a demonstrat faptul că expunerea la monometil fumarat după administrarea orală adiroximel fumarat 462 mgși dimetil fumarat 240 mgla adulți este bioechivalentă; prin urmare, seprespune că diroximel fumaratul va oferi aceeași eficiență generală și același profil de siguranță cadimetil fumarat.

Valoarea mediană Tmax pentru monometil fumarat este de 2,5 - 3 ore. Global, valorile Cmax și ASC aucrescut în mod aproximativ proporțional cu doza în intervalul de doze studiat (între 49 mgși 980 mg).

După administrarea de diroximel fumarat 462 mgde două ori pe zi la pacienții cu SM din EVOLVE-

MS-1, valoarea medie Cmax pentru monometil fumarat a fost de 2,11 mg/l. Valoarea medie ASClastdupă doza de dimineață a fost de 4,15 mg.h/l. Valoarea zilnică stabilă ASC (ASCss) pentru monometilfumarat a fost estimată la 8,32 mg.h/l la pacienții cu SM.

Coadministrarea de diroximel fumarat cu o masă bogată în grăsimi și calorii nu afectează valoarea

ASC pentru monometil fumarat, dar cauzează o reducere de aproximativ 44% a valorii Cmaxcomparativ cu administrarea fără alimente. Valoarea Cmax pentru monometil fumarat administrat încadrul unei mese cu conținut în grăsimi redus și mediu a fost redusă cu aproximativ 12% și 25%.

Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra expunerii la monometil fumarat. Prin urmare,

Vumerity poate fi administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizareala copii și adolescenți).

Volumul de distribuție (Vd) aparent pentru monometil fumarat este între 72 l și 83 l la subiecțiisănătoși după administrarea de diroximel fumarat. Legarea de proteinele plasmatice la om, pentrumonometil fumarat a fost mai mică de 25% și nu a depins de concentrație.

La om, diroximel fumarat este metabolizat în mod extensiv sub acțiunea esterazelor, care suntubicuitare în tractul gastrointestinal, sânge și țesuturi, înainte de a ajunge în circulația sistemică.

Metabolizarea cu esteraze al diroximel fumarat produce predominant atât monometil fumarat,metabolitul activ, cât și HES, un metabolit inactiv.

Metabolizarea ulterioară a monometil fumarat are loc prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA), fărăimplicarea sistemului citocromului P450 (CYP). Acidul fumaric și citric și glucoza sunt metabolițiirezultați din monometil fumarat în plasmă.

Monometil fumarat este eliminat în principal ca dioxid de carbon în aerul expirat, cu urmenesemnificative descoperite în urină. Timpul de înjumătățire terminal (t1/2) pentru monometil fumarateste de aproximativ 1 oră și nu a apărut nicio acumulare în expunerile de plasmă la monometil fumaratdupă mai multe doze de diroximel fumarat. Într-un studiu cu dimetil fumarat, s-a determinat că CO2expirat reprezintă principala cale de eliminare a fumaratului de dimetil, fiind responsabilă pentruaproximativ 60% din doză. Calea renală și fecală reprezintă căi secundare de eliminare, fiindresponsabile pentru 15,5%, respectiv 0,9% din doză.

HES este eliminat din plasmă cu un t1/2 de 10,7 ore și 14,8 ore. HES este eliminat în principal prinurină.

Expunerea la monometil fumarat crește într-un mod aproximativ proporțional cu doza, în condițiileadministrării de doze unice și multiple în intervalul de dozare studiat, dintre 49 mgși 980 mg.

Greutatea corporală este principala covariantă a expunerii la monometil fumarat care crește valorile

Cmax și ASC la participanții cu o greutate corporală mai scăzută după administrarea de diroximelfumarat. Nu a fost observat niciun efect asupra parametrilor de siguranță și eficacitate evaluați încadrul studiilor clinice. Prin urmare, nu este necesară nicio reglare a dozei în funcție de greutateacorporală.

Sexul și vârsta nu au avut un impact clinic semnificativ asupra valorilor Cmax și ASC pentru dimetilfumarat. Aspectele de farmacocinetică la pacienții cu vârsta peste 65 de ani inclusiv nu au foststudiate.

Profilul farmacocinetic pentru monometil fumarat după administrarea de diroximel fumarat nu a foststudiat. Parametrii farmacocinetici pentru monometil fumarat după administrarea de diroximel fumaratse corelează cu greutatea corporală. Prin urmare, se presupune că aceeași doză cauzează o expuneremai mare la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică față de adulți. Profilulfarmacocinetic al dimetil fumarat administrat în doză de 240 mgde două ori pe zi a fost evaluat încadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, efectuat la pacienţi cu SMRR şi vârstecuprinse între 13 şi 17 ani (n=21). Farmacocinetica pentru dimenit fumarat la aceşti pacienţiadolescenţi a fost similară cu cea observată anterior la pacienţii adulţi.

Rasă și etnie

Rasa și etnia nu au niciun efect asupra profilului farmacocinetic al monometil fumarat sau HES dupăadministrarea diroximel fumarat.

Într-un studiu de investigare a efectului insuficienței renale asupra profilului farmacocinetic aldiroximel fumaratului, participanții cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/minut/1,73 m2),moderată (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) sau gravă (eGFR <30 ml/minut/1,73 m2) nu au prezentatschimbări relevante clinic ale expunerii MMF. Cu toate acestea, expunerea la HES a crescut de 1,3,1,8 și 2,7 ori în cazul insuficienței renale ușoare, moderate și grave (vezi pct. 4.8). Nu există datedisponibile pentru utilizarea pe termen lung a diroximel fumaratului la pacienți cu insuficiență renalămoderată sau gravă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Întrucât diroximel fumarat și monometil fumarat sunt metabolizați de către esteraze, fără implicareasistemului CYP450, nu a fost realizată o evaluare a aspectelor farmacocinetice la persoanele cuinsuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Toxicitatea renală la șobolan și maimuță a inclus degenerare tubulară/necroză cu regenerare,hipertrofie tubulară și/sau fibroză interstițială, creșterea greutății rinichilor și schimbări aleparametrilor de patologie clinică (volumul urinei, gravitate specifică și biomarkeri ai leziunilor renale).

În studiile toxicologice cronice au fost descoperite reacții renale adverse în cazul expunerii lamonometil fumarat egală cu ASC la doza umană maximă recomandată (DUMR) de diroximel fumarat.

Toxicitatea gastrointestinală la șoarece și șobolan a constat în hiperplazie mucozală și hiperkeratoză înstomacul non-glandular (prestomac) și duoden. În studiile de toxicitate la maimuțe, toleranțagastrointestinală slabă a fost caracterizată prin emeză/vărsături dependente de doză, iritareastomacului, hemoragii și inflamare, precum și diaree. Aceste descoperiri au apărut după expunerea lamonometil fumarat cu valoare cel puțin dublă de ASC la DUMR de diroximel fumarat.

Inflamarea cardiacă și necroza au fost observate la trei șobolani masculi în studiul de toxicitate de91 zile după expunerea la monometil fumarat cu valoare de 4 ori mai mare a ASC la DUMR dediroximel fumarat. Aceste descoperiri cardiace au fost de asemenea detectate în alte studii de toxicitatela șobolani, inclusiv la animale netratate din grupul martor, dar nu la maimuță. Prin urmare, acesteinflamări cardiace reprezintă probabil exacerbarea leziunilor de fond frecvente la șobolan, fărărelevanță la om.

Displazia fizeală parțial reversibilă a femurului proximal și distal și a tibiei proximale a fost observatăla maimuțe în studiul de toxicitate de 91 de zile după expunerea la monometil fumarat cu valoare de15 ori mai mare a ASC la DUMR de diroximel fumarat. Toxicitatea osoasă poate fi asociată cu vârstaînainte de pubertate a maimuțelor, deoarece și dezvoltarea osoasă a fost afectată la șobolanii tineri(vezi mai jos), dar nu și la doze reduse în studiul cronic pe maimuțe sau șobolani adulți maturi.

Descoperirile osoase prezintă o relevanță limitată la pacienții adulți la doza terapeutică.

A fost observată o toxicitate testiculară constând în degenerare epitelială germinală minimă, incidențăcrescută a spermatidelor gigante, o scădere ușoară a spermatidelor în epiteliul tubular și o scădere agreutății testiculelor la șoarecii rasH2 sălbatici crescuți la un loc. Aceste descoperiri au apărut în cazulexpunerii la monometil fumarat cu expuneri de 15 ori mai mari decât ASC la DUMR de diroximelfumarat, indicând o relevanță limitată la om la doza terapeutică.

Studiile in vitro și in vivo cu diroximel fumarat nu au oferit dovezi pentru un potențial genotoxicrelevant clinic.

Diroximel fumarat a fost testat într-o bioanaliză transgenică asupra șoarecilor rasH2 transgenici și obioanaliză de 2 ani la șobolani. Diroximel fumarat nu a fost carcinogenic la șoarecii transgenici și lafemelele de șobolani, dar a crescut incidența adenoamelor celulare Leydig testiculare la 150 mg/kg/zila șobolanii masculi (expunerea la monometil fumarat a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât ASCla DUMR). Nu se cunoaște relevanța acestor observații din punct de vedere al riscurilor pentru om.

Diroximel fumarat nu a afectat fertilitatea masculilor sau a femelelor de șobolani după expunerea lamonometil fumarat cu valoare de 7 ori mai mare decât ASC la DUMR de diroximel fumarat.

La șobolanii cărora li s-a administrat diroximel fumarat pe cale orală în timpul perioadei deorganogeneză la doze de 40, 100 și 400 mg/kg/zi, au fost observate greutăți corporale fetale scăzute șivariații ale osificării scheletice la doze materne toxice cu diroximel fumarat de 400 mg/kg/zi.

Expunerea la valorile la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) a fost de aproximativ 2 ori maimare decât ASC pentru monometil fumarat la DUMR de diroximel fumarat.

La iepurii cărora li s-a administrat diroximel fumarat pe cale orală pe parcursul organogenezei la dozede 50, 150 și 350 mg/kg/zi, au fost observate creșteri ale variațiilor scheletice (anomalii ale centrelorvertebrale, stermenbră[e] sever malaliniată[e] și anomalie vertebrală cu anomalie costală asociată) ladoze de ≥ 150 mg/kg/zi. La doze de 350 mg/kg/zi au apărut de asemenea creșteri ale variațiilorscheletice, avorturi, pierderi mai mari post implantare și scăderi corespunzătoare ale viabilității fetale,posibil asociate cu toxicitatea maternă. Expunerea la valorile la care nu s-au observat efecte adverse(NOAEL) a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât ASC pentru monometil fumarat la DUMR dediroximel fumarat. Relevanța malformațiilor scheletice pentru om este în prezent necunoscută.

În cadrul unui studiu asupra dezvoltării pre și postnatale la șobolani gestanți la care s-a administratdiroximel fumarat cu doze orale de 40, 100 sau 400 mg/kg/zi în timpul gestației până la momentulnașterii și în timpul alăptării au fost observate reducerea greutății corporale materne/creșterii îngreutate materne și a consumului alimentar asociat, cu reducerea greutăților puilor la naștere și agreutății corporate/creșterilor în greutate la pui. Expunerea la valorile la care nu s-au observat efecteadverse (NOAEL) a fost de aproximativ 3 ori mai mare decât ASC pentru monometil fumarat la

DUMR de diroximel fumarat.

Toxicitatea la animale tinere

Într-un studiu privind toxicitatea la șobolani tineri, diroximel fumaratul a fost administrat pe cale oralădin ziua postnatală (ZPN) 25 până în ZPN 63, echivalent cu vârsta de aproximativ 2-3 ani până lapubertate la om. În plus față de toxicități asupra organelor țintă și a stomacului non-glandular, au fostobservate efecte adverse asupra oaselor, inclusiv scăderea dimensiunii, a masei și a densitățiifemurului și modificări ale geometriei oaselor. Este posibilă o relație între efectele osoase și greutateacorporală scăzută, dar implicarea unui efect direct nu poate fi exclusă. Expunerea la NOAEL a fost deaproximativ 1,4 ori mai mare decât ASC pentru monometil fumarat la DUMR de diroximel fumarat.

Descoperirile osoase prezintă relevanță limitată la pacienții adulți. Relevanța la copii și adolescențieste necunoscută.

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) de tip A

Crospovidonă de tip A

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Trietil citrat

Talc

Stearat de magneziu

Hipermeloză

Dioxid de titan (E171)

Clorură de potasiu

Caragenan

Textul inscripționat pe capsulă (cerneală neagră)

Shellac

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

32 luni

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în flaconul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon HDPE cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă și desicant cu gel desiliciu.

Mărime de ambalaj:

Ambalaje cu 120 (1 flacon) sau 360 (3 flacoane) de capsule gastrorezistente.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Olanda

EU/1/21/1585/001

EU/1/21/1585/002

Data primei autorizări: 15 noiembrie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.