Prospect VOZIBERIN 2.5mg comprimate filmate

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF02

Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III.

Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza.

Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). La adulți, modificările observate în aceste teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană.

Apixaban demonstrează de asemenea activitate anti-FXa evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale anti-FXa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinic la adulți sunt disponibile numai pentru testul cromogenic Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-FXa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de linearitate cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa este aproximativ lineară într-un interval larg de doze de apixaban. Rezultatele din studiile pediatrice cu apixaban indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și AXA este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru oferă sprijin mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa.

Tabelul 4 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea

TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor maxime până la minime.

Tabelul 4: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa Apix. Apix. Apix. Anti- factor Apix. Anti-factor

Cmax Cmin(ng/ml) Xa Xa (ng/ml) Activitatea Activitatea

Maximă Minimă (IU/ml) (IU/ml) Mediana [a 5 a, a 95 a Percentilă]

Prevenirea ETV : intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului 2.5 mg de două ori pe zi 77 [41, 51 [23, 109] 1.3 [0,67, 2,4] 0.84 [0,37, 1,8] 146]

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV 2.5 mg de două ori pe zi* 123 79 [34, 162] 1.8 [1,0, 3,3] 1.2 [0,51, 2,4] [69, 221] 5 mg de două ori pe zi 1703 [41, 230] 2.6 [1,4, 4,8] 1.5 [0,61, 3,4] [91, 321]

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) 2.5 mg de două ori pe zi 67 [30, 32 [11, 90] 1.0 [0,46, 2,5] 0.49 [0,17, 1,4] 153] 5 mg de două ori pe zi 132 63 [22, 177] 2.1 [0,91, 5,2] 1.0 [0,33, 2,9] [59, 302] 10 mg de două ori pe zi 2520 [41, 335] 4.2 [1,8, 10,8] 1.9 [0,64, 5,8] [111, 572]

* Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE.

Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă.

Populatie pediatrica

Studiile pediatrice Apixaban au folosit testul apixaban STA® Liquid Anti-Xa. Rezultatele acestor studii indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și activitatea anti-Factor Xa (AXA) este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru oferă sprijin mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa.

Pe nivelurile de greutate de la 9 la ≥ 35 kg în Studiul CV185155, media geometrică (%CV) AXA min și

AXA max a variat între 27,1 (22,2) ng/ml și 71,9 (17,3) ng/ml, corespunzătoare mediei geometrice (%CV)

Cminss și Cmaxss de 30,3 (22) ng/ml şi 80,8 (16,8) ng/ml. Expunerile realizate la aceste intervale AXA utilizând regimul de dozare la copii au fost comparabile cu cele observate la adulții cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 2,5 mg de două ori pe zi.

Pe nivelurile de greutate de la 6 la ≥ 35 kg în Studiul CV185362, media geometrică (%CV) AXA min și

AXA max a variat între 67,1 (30,2) ng/ml și 213 (41,7) ng/ml, corespunzătoare mediei geometrice (%CV)

Cminss și Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/ml și 230 (39,5) ng/ml. Expunerile realizate la aceste intervale AXA folosind regimul de dozare la copii au fost comparabile cu cele observate la adulții cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi.

Pe nivelurile de greutate de la 6 la ≥ 35 kg în Studiul CV185325, media geometrică (%CV) AXA min și

AXA max a variat între 47,1 (57,2) ng/ml și 146 (40,2) ng/ml, corespunzătoare mediei geometrice (%CV)

Cminss și Cmaxss de 50 (54,5) ng/ml și 144 (36,9) ng/ml. Expunerile realizate la aceste intervale AXA folosind regimul de dozare la copii au fost comparabile cu cele observate la adulții cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi.

Expunerea prognozată la starea de echilibru și activitatea anti-Factor Xa pentru studiile pediatrice sugerează că fluctuația de la starea de echilibru vârf la minim a concentrațiilor de apixaban și a nivelurilor de AXA a fost de aproximativ 3 ori (min, max: 2,65-3,22) în populația totală.

Studiile clinice cu apixaban au fost proiectate pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru prevenirea ETV la o gamă largă de pacienţi adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Un număr total de 8464 pacienţi au fost randomizaţi în două studii pivot, dublu-orb, multinaţionale care au comparat Voziberin administrat oral de două ori pe zi (4,236 pacienţi) cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi (4,228 pacienţi). Din acest număr total, 1262 pacienţi (618 în grupul apixaban) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult, 1.004 pacienţi (499 din grupul apixaban) aveau greutate corporală scăzută (≤ 60 kg), 1,495 pacienţi (743 din grupul apixaban) aveau IMC ≥ 33 kg/m2 şi 415 pacienţi (203 din grupul apixaban) aveau insuficienţă renală moderată.

Studiul ADVANCE-3 a inclus 5407 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de şold, iar studiul ADVANCE-2 a inclus 3,057 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de genunchi. Pacienţii au primit fie Voziberin administrat pe cale orală de două ori pe zi, fie enoxaparină 40 mg administrată subcutanat o dată pe zi. Prima doză de apixaban a fost administrată la 12 până la 24 ore post-operator, în timp ce enoxaparina a fost administrată cu 9-15 ore pre-operator. Atât apixaban cât şi enoxaparina au fost administrate timp de 32-38 zile în studiul ADVANCE-3, respectiv 10-14 zile în studiul ADVANCE-2.

Din datele de istoric medical al populaţiei de studiu din ADVANCE-3 şi ADVANCE-2 (8,464 pacienţi), 46% aveau hipertensiune arterială, 10% aveau hiperlipidemie, 9% aveau diabet zaharat şi 8% aveau o boală arterială coronariană.

În comparaţie cu enoxaparina, apixaban a demonstrat o reducere superioară statistic a evenimentelor din obiectivul principal cuprinzând toate ETV/toate cauzele de deces, precum şi a celor din obiectivul major ETV, cuprinzând tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) fără evoluţie letală şi deces asociat cu ETV, în intervenţiile chirurgicale de artroplastie a şoldului şi a genunchiului (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea din studiile pivot de fază III

Studiu ADVANCE-3 (șold) ADVANCE-2 (genunchi)

Tratament apixaban 2.5 mg p.o. Enoxapari Valoarea apixaban 2.5 Enoxaparin Valo

Doze de doua ori pe zi nă p mg p.o. ă area

Durata 35 ± 3 z 40 mg s.c. de două ori pe 40 mg s.c. p tratamentului o data pe zi O data pe zi zi 12 ± 2 z 12 ± 2 z 35 ± 3 z

ETV totale/deces de orice cauză

Nr. de 27/1,949 74/1,917 < 0,00047/976 243/997 <0,01,39% 3,86% 15,06% 24,37% 001 evenimente/total subiecţi

Frecvenţă eveniment

Risc relativ 0,36 0,62

IÎ 95% (0,22, 0,54) (0,51, 0,74)

ETV majore

Nr. de 10/2,199 25/2,195 0.0107 13/1,195 26/1,199 0,03evenimente/t 0,45% 1,14% 1.09% 2,17% 73 otal subiecţi

Frecvenţă eveniment

Risc relativ 0,40 0,50

IÎ 95% (0,15, 0,80) (0,26, 0,97)

Criteriile de evaluare a siguranţei cu privire la sângerările majore, criteriul compus din sângerările majore şi CRNM şi toate sângerările, au prezentat incidenţă comparabilă la pacienţii cărora li s-a administrat apixaban 2,5 mg, comparativ cu cei la care s-a administrat enoxaparină 40 mg (vezi tabelul 6). Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale.

T abelul 6: Rezultatele privind sângerările din studiile pivot de fază III*

ADVANCE-3 ADVANCE-2 apixaban 2.5 mg p.o. Enoxaparină apixaban 2.5 mg p.o. de Enoxaparină de două ori pe zi 40 mg s.c. o data pe două ori pe zi 40 mg s.c. o data pe 35 ± 3 z zi 12 ± 2 z zi 35 ± 3 z 12 ± 2 z

Total pacienți n = 2,673 n = 2,659 n = 1,501 n = 1,508 tratați

În timpul tratamentului 1

Majore 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)

Letale 0 0 0 0

Majore + 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)

CRNM

Toate 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)

Perioada de tratament postoperator 2

Majore 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)

Letale 0 0 0 0

Majore + 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)

CRNM

Toate 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

* Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale.

1 Include evenimente apărute după prima doză de enoxaparină (preoperator) 2 Include evenimente apărute după prima doză de apixaban (postoperator)

Incidenţele generale ale reacţiilor adverse constând în sângerări, anemie şi modificări ale transaminazelor (de exemplu concentraţiile ALT) din studiile de fază II şi fază III, în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului şi genunchiului, au fost numeric mai mici în rândul pacienţilor trataţi cu apixaban faţă de cei trataţi cu enoxaparină.

În intervenţiile chirurgicale de artroplastie a genunchiului, pe parcursul perioadei destinate de tratament, în grupul tratat cu apixaban au fost diagnosticate 4 cazuri de EP, iar în grupul tratat cu enoxaparină nu au fost diagnosticate asemenea cazuri. Nu există o explicaţie a acestui număr mai mare de EP.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV)

Un total de 23799 pacienţi adulti au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:

* accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente

* vârstă ≥ 75 ani

* hipertensiune arterială

* diabet zaharat

* insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II)

STUDIUL ARISTOTLE

În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi adulti pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la medicamentul de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului

CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

În cadrul studiului, apixaban a realizat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 7) comparativ cu warfarina.

T abelul 7: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE apixaban N=9,120 Warfarină Risc relativ n (%/an) N=9,081 (IÎ 95%) Valoarea p n (%/an)

Accident vascular cerebral 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 sau embolie sistemică

Ischemic sau nespecificat 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0,74; 1,13)

Hemoragic 40 (0,24) 78 (0,47) 0.51 (0,35; 0,75)

Embolie sistemică 15 (0,09) 17 (0,10) 0.87 (0,44; 1,75)

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.

Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40).

Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 8). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat.

T abelul 8: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE

Apixaban N = 9,088 Warfarină Risc relativ Valoarea p n (%/an) N = 9,052 (IÎ95%) n (%/an)

Rezultatele privind sângerarea

Majoră* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001

Letală 10 (0,06) 37 (0,24)

Intracraniană 52 (0,33) 122 (0,80)

Majoră + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001

Toate 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001

Alte criterii

Deces de orice 603 (3,52) 669 (3,94) 0.89 (0,80; 1,00) 0,0465 cauză

Infarct miocardic 90 (0,53) 102 (0,61) 0.88 (0,66; 1,17)

* Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină.

Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascual cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu.

Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină.

Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a

AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia general din acest studiu.

STUDIUL AVERROES

În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la medicamentul din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni.

Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%).

AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a

Datelor datorită dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil.

Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS.

În cadrul studiului, apixaban a realizat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 9) comparativ cu AAS.

Tabelul 9: Rezultatele cheie privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

A VERROES

Apixaban AAS Riscul relativ

N = 2,807 N = 2,791 (IÎ95%) Valoarea p n (%/an) n (%/year)

Accident vascular cerebral 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 sau embolie sistemică*

Ischemic sau 43 (1,37) 97 (3,11) 0.44 (0,31; 0,63)

Hemoragic 6 (0,19) 9 (0,28) 0.67 (0,24;1,88)

Embolie sistemică 2 (0,06) 13 (0,41) 0.15 (0,03; 0,68)

Accident vascular cerebral, 132 (4,21) 197 (6,35) 0.66 (0,53; 0,83) 0,003 embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară*†

Infarct miocardic 24 (0,76) 28 (,89) 0.86 (0,50; 1,48)

Deces de cauză vasculară 84 (2,65) 96 (3,03) 0.87 (0,65; 1,17)

Deces de orice cauzㆠ111 (3,51) 140 (4,42) 0.79 (0,62; 1,02) 0,068

* Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic.

† Criteriu secundar

Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi

AAS (vezi tabelul 10).

T abelul 10: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES

Apixaban N = 2,798 AAS Risc relativ Valoarea p n(%/an) N = 2,780 (IÎ95%) n (%/an)

Majore* 45 (1,41) 29 (0,92) 1.54 (0,96, 2,45) 0,0716

Letale, n 5 (0,16) 5 (0,16)

Intracraniene, n 11 (0,34) 11 (0,35)

Majore + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,0144

Toate 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53) 0,0017

*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and

Haemostasis) † Clinically Relevant Non-Major

AUGUSTUS, un studiu randomizat cu regim deschis, controlat, cu design factorial 2 x 2, a înrolat 4614 pacienți adulți cu FANV care au avut SCA (43%) și/sau au fost supuși ICP (56%). Toți pacienții au primit tratament de fond cu un inhibitor P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris conform standardului local de îngrijiri.

Pacienţii au fost randomizaţi la un interval de până la 14 zile după SCA și/sau ICP către grupul apixaban 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe din criteriile de reducere a dozei; 10% au primit o doză mai scăzută) sau AVK și către fie AAS (81 mg o dată pe zi) sau placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% din pacienții randomizați au avut un scor

CHA2DS2-VASc > 2, și 47% au avut un scor HAS-BLED > 3. Pentru pacienții randomizați către AVK, proporția de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost 56%, cu 32% din timp sub TTR și 12% peste TTR.

Obiectivul primar al AUGUSTUS a fost să evalueze siguranța, cu un criteriu final principal de sângerare majoră ISTH sau CRNM. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 241 (10,5%), și respectiv 332 (14,7%) de pacienți din brațul cu apixaban și din brațul cu AVK (RR=0,69, IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoarea p bilaterală <0,0001 pentru non inferioritate și p<0,0001 pentru superioritate). Pentru AVK, analizele suplimentare utilizând subgrupuri în funcție de TTR au arătat că cea mai mare rată de sângerare a fost asociată cu cea mai scăzută cuartilă de TTR. Rata de sângerare a fost similară între apixaban și cea mai ridicată cuartilă de TTR.

În comparația AAS față de placebo, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau

CRNM în luna 6 a apărut la 367 (16,1%), și respectiv la 204 (9,0%) pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo (RR=1,88, IÎ 95%: 1,58, 2,23; valoarea p bilaterală <0,0001).

În mod specific, la pacienții tratați cu apixaban, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 157 (13,7%), și respectiv 84 (7,4%) de pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo. La pacienții tratați cu AVK, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 208 (18,5%), și respectiv 122 (10,8%) de pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo.

Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate ca obiective secundare ale studiului, cu criterii finale compuse.

În comparația apixaban față de AVK, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a apărut la 541 (23,5%) și respectiv 632 (27,4%) de pacienți din brațul cu apixaban și din brațul cu AVK.

Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a apărut la 170 (7,4%), și respectiv 182 (7,9%) de pacienți din brațul cu apixaban și din brațul cu AVK.

În comparația AAS față de placebo, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a apărut la 604 (26,2%) și respectiv 569 (24,7%) de pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a apărut la 163 (7,1%), și respectiv 189 (8,2%) de pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo.

Pacienţi la care se efectuează cardioversie

EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi adulți care au fost fie fără tratament anterior cu anticoagulante, fie pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 către grupul apixaban sau către grupul heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după o doză de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară cardioversia mai precoce. În grupul cu apixaban, 342 de pacienţi au primit o doză de încărcare (331 de pacienţi au primit doza de 10 mg şi 11 pacienţi au primit au primit doza de 5 mg).

Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul cu apixaban (n=753) şi au existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64).

Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică.

Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11 (1,50%) pacienţi în grupul cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul cu heparină şi/sau AVK.

Acest studiu de explorare a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de tratament cu apixaban şi heparină şi/sau AVK în contextul cardioversiei.

Programul clinic (AMPLIFY: apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban comparativ cu placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY-

EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament.

STUDIUL AMPLIFY

În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu apixaban 10 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 7 zile, urmat de apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 6 luni sau enoxaparină 1 mg/kg de două ori pe zi administrată subcutanat timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR 2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni.

Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a primi tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relative pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61).

În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 11).

T abelul 11: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY

Apixaban N=2,609 Enoxaparină/Warfarină Risc relativ n (%) N=2,635 (IÎ 95%) n (%)

ETV sau decese 59 (2,3) 71 (2,7) 0.84 (0,60;1,18)* corelate cu ETV

TVP 20 (0,7) 33 (1,2)

EP 27 (,0) 23 (0,9)

Decese corelate 12 (0,4) 15 (0,6) cu ETV

ETV sau deces de 84 (3,2) 104 (4,0) 0.82 (0,61; 1,08) orice cauză

ETV sau deces de 61 (2,3) 77 (2,9) 0.80 (0,57; 1,11) cauză CV

ETV, decese corelate 73 (2,8) 118 (4,5) 0.62 (0,47; 0,83) cu ETV sau sângerări majore

* Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p <0,0001)

Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţi pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost în general concordantă.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului, apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p <0,0001] (vezi tabelul 12).

T abelul 12: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY

Apixaban N=2,676 Enoxaparină/ Warfarină Risc relativ n (%) N=2,689 (IÎ 95%) n (%)

Majore 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55)

Majore + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55)

Minore 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70)

Toate 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)

Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut în general o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină.

STUDIUL AMPLIFY-EXT

În studiul AMPLIFY-EXT, a fost randomizat un număr total de 2482 pacienţi adulți pentru a primi tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat oral, apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oral sau placebo timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul AMPLIFY-EXT.

Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 13).

T abelul 13: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2.5 mg 5.0 mg Apix 2.5 mg vs. Apix 5.0 mg vs.

(N=840) (N=813) (N=829) Placebo Placebo n (%)

ETV 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 recurente (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ sau deces de orice cauză

TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Deces de 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) orice cauză

ETV 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 recurente (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) sau deces asociat

ETV

ETV 14 (1.7) 14 (1.7) 76 (9.2) 0.18 0.19 recurente (0.10; 0.32) (0.11; 0.33) sau deces de cauză CV

TVP 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,1,15 nonletalㆆ (0,05; 0,26) (0,07; 0,32)

EP 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,5,27 nonletalㆆ (0,22; 1,21) (0,09; 0,80)

Deces asociat 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45

ETV (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) ¥ Valoarea p < 0,0001

* În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai

TVP) † A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele clasificări

Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 14).

T abelul 14: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT apixaban apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2.5 mg 5.0 mg Apix 2.5 mg vs. Apix 5.0 mg vs.

(N=840) (N=811) (N=826) Placebo Placebo n (%)

Majore 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09; 2,64) (0,03; 2,24)

Majore + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62

CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)

Minore 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1.70 (0,91; 1,75) (1,25; 2,31)

Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo.

Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurentă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și < 18 ani

Studiul CV185325 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, controlat activ, al apixaban pentru tratamentul TEV la copii și adolescenți. Acest studiu descriptiv de eficacitate și siguranță a inclus 217 copii și adolescenți; care necesită tratament anticoagulant pentru TEV și prevenirea TEV recurentă; 137 pacienți din grupa de vârstă 1 (12 până la < 18 ani), 44 pacienți din grupa de vârstă 2 (2 până la < 12 ani), 32 pacienți din grupa de vârstă 3 (28 zile până la < 2 ani) și 4 pacienți din grupa de vârstă 4 ( de la naștere până la < 28 de zile). Indicele TEV a fost confirmat prin imagistică și a fost adjudecat independent. Înainte de randomizare, pacienții au fost tratați cu anticoagulare SOC timp de până la 14 zile (durata medie (SD) a tratamentului cu anticoagulare SOC înainte de începerea studiului, medicația a fost de 4,8 (2,5) zile și 92,3% dintre pacienți au început ≤ 7 zile) . Pacienții au fost randomizați conform unui raport de 2:1 la o formulare adecvată vârstei de apixaban (doze ajustate pentru greutate echivalentă cu o doză de încărcare de 10 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, urmată de 5 mg de două ori pe zi la adulți) sau

SOC. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani, SOC a fost compus din heparine cu greutate moleculară mică (HBPM), heparine nefracționate (HNF) sau antagoniști ai vitaminei K (AVK). Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și < 2 ani, SOC va fi limitat la heparine (HNF sau HBPM).

Faza principală de tratament a durat 42 până la 84 de zile pentru pacienții cu vârsta < 2 ani și 84 de zile la pacienții cu vârsta > 2 ani. Pacienții cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și < 18 ani care au fost randomizați pentru a primi apixaban au avut opțiunea de a continua tratamentul cu apixaban timp de 6 până la 12 săptămâni suplimentare în faza de extensie.

Obiectivul principal de eficacitate a fost ansamblul tuturor TEV simptomatice și asimptomatice recurente și decese legate de TEV confirmate prin imagine și adjudecate. Niciun pacient din niciunul dintre grupurile de tratament nu a avut un deces legat de TEV. Un total de 4 (2,8%) pacienți din grupul apixaban și 2 (2,8%) pacienți din grupul SOC au avut cel puțin 1 eveniment TEV recurent simptomatic sau asimptomatic.

Gradul mediu de expunere la 143 de pacienți tratați din brațul cu apixaban a fost de 84,0 zile. Expunerea a depășit 84 de zile la 67 (46,9%) pacienți. Obiectivul principal de siguranță al sângerării compozite majore și CRNM a fost observat la 2 (1,4%) pacienți tratați cu apixaban față de 1 (1,4%) pacient cu SOC, cu un

RR de 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). În toate cazurile, aceasta a vizat o sângerare CRNM. Sângerări minore au fost raportate la 51 (35,7%) pacienți din grupul apixaban și 21 (29,6%) pacienți din grupul SOC, cu un RR de 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).

Sângerarea majoră a fost definită ca sângerare care îndeplinește unul sau mai multe dintre următoarele criterii: a (i) sângerare fatală; (ii) sângerare evidentă clinic asociată cu o scădere a Hgb de cel puțin 20 g/l (2 g/dl) într-o perioadă de 24 de ore; (iii) sângerări retroperitoneale, pulmonare, intracraniene sau care implică în alt mod sistemul nervos central; și (iv) sângerare care necesită intervenție chirurgicală într-o sală de operație (inclusiv radiologie intervențională).

Sângerarea CRNM a fost definită ca sângerare care satisface unul sau ambele dintre următoarele: (i) sângerare evidentă pentru care se administrează un produs sanguin și care nu este direct atribuită stării medicale de bază a subiectului și (ii) sângerare care necesită intervenții medicale sau chirurgicale.

intervenție pentru restabilirea hemostazei, altfel decât într-o sală de operații.

Sângerarea minoră a fost definită ca orice dovadă evidentă sau macroscopică de sângerare care nu îndeplinește criteriile de mai sus, fie pentru sângerare majoră, fie pentru sângerare non-majoare relevante clinic. Sângerarea menstruală a fost clasificată ca un eveniment hemoragic minor, mai degrabă decât ca un eveniment nemajor relevant clinic.

La 53 de pacienți care au intrat în faza de extensie și au fost tratați cu apixaban, nu a fost raportat niciun eveniment de TEV recurent simptomatic și asimptomatic sau mortalitate legată de TEV. Niciun pacient în faza de extensie nu a prezentat un eveniment major adjudecat sau un eveniment de sângerare CRNM. Opt (8/53; 15,1%) pacienți în faza de extensie au prezentat evenimente hemoragice minore.

Au existat 3 decese în grupul cu apixaban și 1 deces în grupul SOC, toate acestea fiind evaluate ca nerelevante de tratament de către investigator. Niciunul dintre aceste decese nu s-a datorat unui TEV sau a unui eveniment hemoragic conform adjudecării efectuate de comitetul independent de adjudecare a evenimentului.

Baza de date de siguranță pentru apixaban la copii și adolescenți se bazează pe Studiul CV185325 pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurentă, completat cu studiul PREVAPIX-ALL și studiul

SAXOPHONE în profilaxia primară a TEV și studiul cu doză unică CV185118. Include 970 de copii și adolescenți, dintre care 568 au primit apixaban.

Nu există nicio indicație pediatrică autorizată pentru profilaxia primară a TEV

Prevenirea TEV la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută sau limfom limfoblastic (ALL, LL)

În studiul PREVAPIX-ALL, un total de 512 pacienți cu vârsta ≥ 1 până la < 18 cu LAL sau LL nou diagnosticați, supuși chimioterapiei de inducție, inclusiv asparaginaza prin intermediul unui dispozitiv de acces venos central, au fost randomizați 1:1 la tromboprofilaxie deschisă cu apixaban. sau standard de îngrijire (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat conform unui regim de doză fixă, în funcție de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulții care au primit 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 15). Apixaban a fost furnizat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluție orală de 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în brațul cu apixaban a fost de 25 de zile.

Table 15: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul PREVAPIX-ALL

Intervalul de greutate Mod de administrare 6 până la < 10.5 kg 0.5 mg de două ori pe zi 10.5 până la < 18 kg 1 mg de două ori pe zi 18 până la < 25 kg 1.5 mg de două ori pe zi 25 până la < 35 kg 2 mg de două ori pe zi ≥ 35 kg 2.5 mg de două ori pe zi

Obiectivul principal de eficacitate a fost un compus din tromboză venoasă profundă nefatală, simptomatică și asimptomatică adjudecată, embolie pulmonară, tromboză sinusală venoasă cerebrală și deces asociat cu tromboembolismul venos. Incidența obiectivului primar de eficacitate a fost de 31 (12,1%) în brațul cu apixaban față de 45 (17,6%) în brațul de îngrijire standard. Reducerea riscului relativ nu a atins semnificație.

Obiectivele de siguranță au fost adjudecate conform criteriilor ISTH. Obiectivul principal de siguranță, sângerarea majoră, a apărut la 0,8% dintre pacienți din fiecare braț de tratament. Sângerarea CRNM a apărut la 11 pacienți (4,3%) din brațul apixaban și 3 pacienți (1,2%) din brațul de îngrijire standard. Cel mai frecvent eveniment de sângerare CRNM care a contribuit la diferența de tratament a fost epistaxis de intensitate ușoară până la moderată. Evenimente de sângerare minore au apărut la 37 de pacienți din brațul cu apixaban (14,5%) și la 20 de pacienți (7,8%) din brațul de îngrijire standard.

Prevenirea tromboembolismului (TE) la copii și adolescenți cu boală cardiacă congenitală sau dobândită

SAXOPHONE a fost un studiu randomizat 2:1, deschis, multicentric, comparativ cu pacienții cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și < 18 ani cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesită anticoagulare. . Pacienții au primit fie apixaban, fie tromboprofilaxie standard de îngrijire cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică. Apixaban a fost administrat conform unui regim de doză fixă, în funcție de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulți care au primit o doză de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 16). Apixaban a fost furnizat sub formă de comprimat de 5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluție orală de 0,4 mg/ml. Durata medie de expunere în brațul cu apixaban a fost de 331 de zile.

Table 16: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul SAXOPHONE

Intervalul de greutate Mod de administrare 6 până la < 9 kg 1 mg de două ori pe zi 9 până la < 12 kg 1.5 mg de două ori pe zi 12 până la < 18 kg 2 mg de două ori pe zi 18 până la < 25 kg 3 mg de două ori pe zi 25 până la < 35 kg 4 mg de două ori pe zi ≥ 35 kg 5 mg de două ori pe zi

Obiectivul principal de siguranță, un compus de sângerare majoră definită ISTH și CRNM, a apărut la 1 (0,8%) din 126 de pacienți din brațul apixaban și 3 (4,8%) din 62 de pacienți din brațul de îngrijire standard. Obiectivele secundare de siguranță ale evenimentelor majore adjudecate, CRNM și ale tuturor evenimentelor hemoragice au fost similare ca incidență în cele două brațe de tratament. Criteriul final de siguranță secundar al întreruperii medicamentului din cauza evenimentelor adverse, intolerabilității sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecți din brațul apixaban și 1 (1,6%) subiect din brațul de îngrijire standard. Niciun pacient din niciunul dintre brațele de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul dintre brațele de tratament.

Acest studiu a fost proiectat prospectiv pentru eficacitatea și siguranța descriptivă din cauza incidenței scăzute așteptate a TE și a evenimentelor hemoragice la această populație. Datorită incidenței scăzute observate a TE în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a riscului beneficiu.

Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor pentru tratamentul tromboembolismului venos cu apixaban la unul sau mai multe subgrupuri ale populației pediatrice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii).