VOYDEYA 100mg comprimate filmate prospect medicament

Voydeya 50 mg comprimate filmate

Voydeya 100 mg comprimate filmate

Voydeya 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține danicopan 50 mg.

Voydeya 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține danicopan 100 mg.

Fiecare comprimat de 50 mg conține lactoză monohidrat 57,5 mg.

Fiecare comprimat de 100 mg conține lactoză monohidrat 115 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Voydeya 50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, albe până la aproape albe, marcate cu 'DCN” deasupra numărului '50” pe o față și netede pe cealaltă față. Fiecare comprimat are aproximativ 8 mm.

Voydeya 100 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, albe până la aproape albe, marcate cu 'DCN” deasupra numărului '100” pe o față și netede pe cealaltă față. Fiecare comprimat are aproximativ 10,3 mm.

Voydeya este indicat ca terapie adăugată la ravulizumab sau eculizumab pentru tratamentul pacienților adulți cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) care au anemie hemolitică reziduală (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de către un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul pacienților cu afecțiuni hematologice.

Doza inițială recomandată este de 150 mg de trei ori pe zi, administrată pe cale orală, la un interval de aproximativ 8 ore (±2 ore). Doza poate fi crescută la 200 mg de trei ori pe zi după minimum 4 săptămâni de tratament, în funcție de răspunsul clinic.

În cazul în care se omite o doză, pacienții trebuie sfătuiți să o ia imediat ce își amintesc, cu excepția cazului în care este aproape timpul pentru următoarea doză, caz în care pacienții trebuie să sară peste doza omisă și să ia medicamentul la următoarea oră programată, în mod obișnuit. Pacienții trebuie sfătuiți să nu ia 2 sau mai multe doze în același timp.

Din cauza posibilității creșterii valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4), în cazul întreruperii tratamentului, doza trebuie diminuată pe o perioadă de 6 zile, până la oprirea completă, după cum urmează:

- Schemă terapeutică cu 100 mg: 100 mg de două ori pe zi timp de 3 zile, urmat de 100 mg o dată pe zi timp de 3 zile.

- Schemă terapeutică cu 150 mg: 100 mg de trei ori pe zi timp de 3 zile, urmat de 50 mg de trei ori pe zi timp de 3 zile.

- Schemă terapeutică cu 200 mg: 100 mg de trei ori pe zi timp de 3 zile, urmat de 100 mg de două ori pe zi timp de 3 zile.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, experiența cu danicopan la pacienții cu vârsta ≥65 de ani este limitată (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥60 până la <90 ml/min/1,73 m2) sau moderată (RFGe ≥30 până la <60 ml/min/1,73 m2). La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2), doza inițială recomandată este de 100 mg de trei ori pe zi, administrată pe cale orală, la interval de aproximativ 8 ore (±2 ore). Doza poate fi crescută la 150 mg de trei ori pe zi după minimum 4 săptămâni de tratament, în funcție de răspunsul clinic (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) și moderată (clasa Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu s-au efectuat studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Prin urmare, danicopan nu este recomandat la această populație de pacienți (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea Voydeya la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele trebuie administrate cu alimente (masă sau gustare) (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Pacienți cu infecție cu Neisseria meningitidis nerezolvată la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

- Pacienți care nu sunt în momentul de față vaccinați împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care urmează tratament profilactic cu antibiotice adecvate, timp de până la 2 săptămâni după vaccinare (vezi pct. 4.4).

Danicopan nu trebuie administrat în monoterapie, deoarece eficacitatea nu a fost stabilită. Trebuie prescris numai ca terapie adăugată la ravulizumab sau eculizumab.

Infecții meningococice

Pacienții cărora li se administrează tratament cu inhibitori ai complementului pot avea o sensibilitate crescută la infecții meningococice (Neisseria meningitidis). Pacienții trebuie să fie la zi cu vaccinurile meningococice, conform ghidurilor naționale actuale de utilizare a imunizării, înainte de a li se administra prima doză de danicopan.

Pacienții la care se inițiază tratamentul la mai puțin de 2 săptămâni după administrarea unui vaccin meningococic trebuie să urmeze tratament profilactic cu antibiotice adecvate, timp de până la 2 săptămâni după vaccinare. Pacienții trebuie să fie vaccinați împotriva serogrupurilor A, C, Y și

W135, pentru a preveni serogrupurile meningococice frecvent patogene. Se recomandă, de asemenea, vaccinarea împotriva serogrupului B, acolo unde este disponibil. Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a agenților antibacterieni.

Toți pacienții tratați cu danicopan trebuie să fie monitorizați pentru semne precoce ale infecției meningococice și sepsisului cu meningococ, evaluați imediat ce infecția este suspectată și tratați cu antibiotice adecvate. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru solicitarea imediată a asistenței medicale.

Alte infecții grave

Danicopan trebuie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Danicopan blochează selectiv activarea căii alternative a complementului; prin urmare, pacienții pot avea susceptibilitate crescută la infecții grave (altele decât cele cu Neisseria meningitidis). Înainte de inițierea tratamentului cu danicopan ca terapie adăugată la ravulizumab sau eculizumab, se recomandă inițierea imunizării pacienților, în conformitate cu ghidurile de imunizare actuale.

Pacienții cu insuficiență renală severă a căror doză este crescută la 150 mg de trei ori pe zi trebuie monitorizați pentru evenimente adverse în timpul tratamentului cu danicopan, din cauza expunerii crescute anticipate la acești pacienți.

Greutate corporală mică

Pacienții cu greutatea <60 kg trebuie monitorizați pentru evenimente adverse în timpul tratamentului cu danicopan, din cauza expunerii crescute anticipate la acești pacienți.

Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

În studiile clinice au fost observate creșteri ale valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) (vezi pct. 4.8). Se recomandă efectuarea de teste ale enzimelor hepatice înainte de începerea tratamentului. După inițierea tratamentului, se recomandă monitorizarea de rutină, cu ajutorul analizelor paraclinice, de laborator, conform abordării terapeutice a HPN. Întreruperea sau oprirea tratamentului trebuie luată în considerare dacă creșterile sunt semnificative din punct de vedere clinic sau dacă pacienții devin simptomatici. Danicopan nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

La doze mai mari de 200 mg de trei ori pe zi, la subiecții sănătoși, au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT după oprirea tratamentului fără etapa de diminuare a dozei (vezi pct. 4.9). În cazul opririi tratamentului, doza trebuie diminuată pe o perioadă de 6 zile (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Efectele danicopan asupra altor medicamente

Administrarea orală concomitentă a unei doze unice de 180 mg de fexofenadină, un substrat al gp-P, cu doze de 150 mg de danicopan de trei ori pe zi a dus la creșterea valorilor Cmax și ASC0-inf ale fexofenadinei de 1,42 ori și, respectiv, de 1,62 ori. Rezultatele sugerează că danicopan este un inhibitor ușor al gp-P. Este posibil să fie necesară prudență în cazul administrării concomitente a medicamentelor cunoscute ca fiind substraturi ale gp-P (cum ar fi dabigatran, digoxină, edoxaban, fexofenadină, tacrolimus).

Administrarea orală concomitentă a unei doze unice de 20 mg de rosuvastatină, un substrat al BCRP, cu doze de 200 mg de danicopan de trei ori pe zi a determinat creșterea valorilor Cmax și ASC0-inf ale rosuvastatinei de 3,29 ori și, respectiv, de 2,25 ori. Acest rezultat sugerează că danicopan este un inhibitor al BCRP. Este posibil să fie necesară prudență în cazul administrării concomitente a medicamentelor cunoscute ca fiind substraturi ale BCRP (cum ar fi rosuvastatină și sulfasalazină).

Datele provenite din utilizarea danicopan la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere la doza relevantă din punct de vedere terapeutic (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Voydeya în timpul sarcinii.

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția danicopan/metaboliților în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Voydeya nu trebuie utilizat în timpul alăptării și alăptarea nu trebuie inițiată decât după 3 zile de la încetarea tratamentului.

Nu sunt disponibile date privind efectul danicopan asupra fertilității la om. Studiile la animale au arătat efecte potențiale asupra fertilității masculine și asupra performanței de reproducere (vezi pct. 5.3).

Voydeya nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt pirexie (25,0%), cefalee (19,8%), creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (11,5%) și durere la nivelul extremităților (11,5%).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Tabelul 1 include reacțiile adverse raportate în studiile clinice cu danicopan. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și termenul preferat, utilizând convenția MedDRA privind frecvența: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10) și mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Clasificarea MedDRA pe aparate, Foarte frecvente Frecvente sisteme și organe (≥ 1/10) (≥ 1/100 și < 1/10)

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Vărsături

Tulburări hepatobiliare Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepaticea

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităților

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Pirexie a Creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice include termenii preferați valori serice crescute ale alanin aminotransferazei, disfuncție hepatică, valori serice crescute ale enzimelor hepatice și valori serice crescute ale transaminazelor.

În timpul perioadei de control randomizat de 12 săptămâni a studiului ALXN2040-PNH-301, au fost observate valori anormale ale testelor de laborator, legate de creșteri ale valorilor serice ale ALT la 14,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat danicopan. La pacienții tratați cu danicopan au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT >3 × limita superioară a valorilor normale (LSN) și ≤5 × LSN la 8,8% dintre pacienți și >5 × LSN și ≤10 × LSN la 5,3% dintre pacienți. Toți pacienții au fost asimptomatici și toate creșterile au fost tranzitorii. Unele creșteri au apărut în contextul hemolizei.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Au fost administrate doze unice de până la 1200 mg și doze repetate de până la 800 mg de două ori pe zi la voluntari sănătoși. Au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT după oprirea tratamentului fără o etapă de scădere treptată a dozei la 2 subiecți cărora li s-au administrat doze de 500 mg și 800 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile. Toate rezultatele anormale ale valorilor serice ale ALT au fost tranzitorii, fără dovezi de disfuncție hepatică și s-au remis spontan.

În caz de supradozaj, pot apărea creșteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor și ale altor parametri hepatici. Se recomandă măsuri generale de susținere. Nu se cunoaște dacă danicopan poate fi eliminat prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, Inhibitori ai complementului, codul ATC: L04AJ09

Danicopan se leagă reversibil de factorul D (FD) al complementului și acționează ca un inhibitor selectiv al funcției FD. Prin inhibarea FD, danicopan blochează selectiv activarea căii alternative a complementului (AP), ceea ce duce la prevenirea producerii de efectori multipli, care includ fragmente

C3, după activarea AP. Celelalte 2 căi ale complementului (cea clasică și lectina) rămân active. Efectul inhibitor al danicopan asupra activării AP inhibă depunerea fragmentelor C3 pe eritrocitele HPN; o astfel de depunere este o cauză cheie a hemolizei extravasculare (HEV), care poate deveni semnificativă din punct de vedere clinic la un mic subset de pacienți cu HPN tratați cu un inhibitor C5.

Menținerea inhibării C5 controlează consecințele fiziopatologice cu risc letal ale activării terminale a complementului care stau la baza HPN.

Într-un studiu clinic la pacienții cu HPN cu HEV semnificativă din punct de vedere clinic, tratați cu ravulizumab sau eculizumab, danicopan a demonstrat inhibarea preconizată a activității AP, reducerea nivelului plasmatic de Bb (un produs de clivaj al factorului B al complementului în prezența FD), precum și reducerea în mod considerabil a depunerii de fragmente C3 pe eritrocitele HPN circulante.

Dozele unice de danicopan de 400 mg, 800 mg sau 1200 mg administrate oral nu au prelungit intervalul QTc. Nu au existat alerte categorice de îngrijorare în ceea ce privește modificări ale intervalelor sau ale formei undelor pe electrocardiogramă.

Eficacitatea și siguranța danicopan la pacienții adulți cu HPN care prezintă HEV semnificativă din punct de vedere clinic au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric (ALXN2040-PNH-301). În studiu au fost înrolați 86 pacienți cu

HPN care au fost tratați cu o doză stabilă de ravulizumab sau eculizumab pentru cel puțin 6 luni, anterior înrolării și care au prezentat anemie (hemoglobină [Hgb] ≤9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) cu un număr absolut de reticulocite ≥120 × 109/l, cu sau fără susținere transfuzională.

A fost administrat danicopan în conformitate cu doza recomandată descrisă la pct. 4.2 (150 mg de trei ori pe zi și până la maximum 200 mg de trei ori pe zi, în funcție de răspunsul clinic).

Pacienții au fost evaluați în ceea ce privește istoricul de vaccinare și trebuiau să fie vaccinați împotriva infecției meningococice înainte sau în momentul inițierii tratamentului cu danicopan, dacă statutul de vaccinare în decurs de 3 ani nu putea fi verificat.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu la administrarea de danicopan sau placebo de trei ori pe zi, într-un raport de 2:1, timp de 12 săptămâni, în plus față de tratamentul de fond cu ravulizumab sau eculizumab în ambele grupuri. După săptămâna 12, tuturor pacienților li s-a administrat danicopan ca terapie adăugată la tratamentul de fond cu ravulizumab sau eculizumab până în săptămâna 24. La finalul perioadelor de tratament (săptămâna 24), pacienților li s-a propus să intre într-o perioadă de extensie pe termen lung (ETL) și li s-a administrat în continuare danicopan ca terapie adăugată la tratamentul de fond cu ravulizumab sau eculizumab.

Caracteristicile demografice sau de bază au fost, în general, echilibrate între grupurile de tratament.

Antecedentele medicale privind HPN au fost similare între grupul de tratament și grupul de control cu placebo. Vârsta medie la momentul inițial a fost de 52,8 ani, iar majoritatea pacienților au fost femei (62,8%). Valorile medii ale hemoglobinei la momentul inițial au fost de 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] și numărul mediu de reticulocite a fost de 239,40 × 109/l. În decurs de 24 de săptămâni, înainte de prima doză, 76 de pacienți (88,4%) au primit transfuzii cu masă eritrocitară/sânge integral, iar numărul mediu de transfuzii a fost de 2,6. Valorile medii ale LDH au fost 298,13 U/l, iar scorurile medii

FACIT-Fatigabilitate au fost 33,24. În studiu au fost înrolați 51 de pacienți (59,3%) tratați cu ravulizumab și 35 de pacienți (40,7%) tratați cu eculizumab.

Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea valorii Hgb de la momentul inițial până în săptămâna 12. Criteriile finale secundare de evaluare au fost proporția de pacienți cu o creștere a valorii Hgb de ≥2 g/dl [1,2 mmol/l] în săptămâna 12, în absența transfuziilor, proporția de pacienți la care s-a evitat administrarea transfuziilor până la săptămâna 12, modificarea față de momentul inițial a scorurilor Evaluării funcționale a tratamentului bolilor cronice (FACIT)-Fatigabilitate în săptămâna 12 și modificarea față de momentul inițial a numărului absolut de reticulocite în săptămâna 12. Evitarea administrării transfuziilor a fost considerată ca fiind realizată doar de către pacienții care nu au primit nicio transfuzie și care nu au îndeplinit criteriile specificate în protocol pentru transfuzii de la momentul inițial până la sfârșitul celor 12 săptămâni ale perioadei de tratament 1.

Dovezile primare pentru analiza eficacității se bazează pe o analiză prestabilită, care a fost efectuată atunci când primii 63 pacienți randomizați au ajuns la sfârșitul celor 12 săptămâni ale perioadei de tratament 1 (fie au finalizat, fie au întrerupt participarea). Danicopan ca terapie adăugată la ravulizumab sau eculizumab a fost superior față de placebo administrat suplimentar la ravulizumab sau eculizumab pentru criteriul final principal de evaluare și a dus la o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a valorii Hgb față de momentul inițial, până în săptămâna 12. Media CMMP a modificării valorii Hgb față de momentul inițial a fost de 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] în grupul tratat cu danicopan, comparativ cu 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] în grupul cu administrare de placebo. Diferența între grupurile de tratament a fost de 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (IÎ 95%: 1,69 [1,05], 3,20 [1,99]); p <0,0001).

Danicopan a atins de asemenea o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic față de placebo pentru toate cele 4 criterii finale secundare de evaluare: proporția de pacienți cu creștere a valorii Hgb ≥2 g/dl [1,2 mmol/l] în absența transfuziei (59,5% față de 0%, diferență între tratamente: 46,9 [IÎ 95%: 29,2, 64,7]; p <0,0001), proporția de pacienți cu evitarea administrării transfuziei (83,3% față de 38,1%, diferență între tratamente: 41,7 [IÎ 95%: 22,7, 60,8]; p = 0,0004), modificarea scorului FACIT-Fatigabilitate (7,97 față de 1,85, diferență între tratamente: 6,12 [IÎ 95%: 2,33, 9,91]; p = 0,0021) și modificarea numărului absolut de reticulocite (-83,8 față de 3,5, diferență între tratamente: -87,2 [IÎ 95%: -117,7, -56,7]; p <0,0001).

Rezultatele suplimentare din săptămâna 12 obținute pe baza tuturor pacienților randomizați (N = 86) sunt în concordanță cu cele din analiza primară a eficacității (N = 63). Danicopan ca terapie adăugată la ravulizumab sau eculizumab a fost superior față de placebo administrat suplimentar la ravulizumab sau eculizumab pentru criteriul final de evaluare principal și a dus la o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a valorii Hgb față de momentul inițial, până în săptămâna 12 (vezi Tabelul 2 și

Figura 1). Danicopan a atins de asemenea o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic față de placebo pentru toate cele 4 criterii finale de evaluare secundare (vezi Tabelul 2).

În timpul perioadei 1 de tratament cu durata de 12 săptămâni, la 14 din 57 (24,6%) pacienți din grupul de tratament cu danicopan ca terapie adăugată a fost crescută doza de la 150 mg la 200 mg de trei ori pe zi. Patru pacienți (2 pacienți randomizați la danicopan și 2 pacienți randomizați la placebo) au încetat tratamentul în timpul perioadei 1 de tratament . Nu au existat încetări ale tratamentului din cauza hemolizei.

Tabelul 2: Analiza criteriilor finale de evaluare, principale și secundare, în săptămâna 12 (toți pacienții randomizați)

Danicopan Placebo (terapie adăugată la (administrat ravulizumab sau suplimentar la eculizumab) ravulizumab sau

N = 57 eculizumab)

N = 29

Modificarea valorii hemoglobinei (criteriu final de evaluare principal)

Modificarea medie de la momentul inițial până în săptămâna 12 (g/dl [mmol/l]) 2,81 [1,74] 0,46 [0,29]

Diferența între tratamente* (IÎ 95%) 2,35 [1,46] (1,63 [1,01], 3,06 [1,90])

Proporția de pacienți cu o creștere a valorii hemoglobinei de ≥2 g/dl [1,2 mmol/l] în absența transfuziei

În săptămâna 12 (%) 54,4 0

Diferența între tratamente** (IÎ 95%) 47,5 (32,6, 62,4)

Proporția de pacienți cu evitare a administrării transfuziei

Până la sfârșitul perioadei de tratament de 12 săptămâni (%) 78,9 27,6

Diferența între tratamente** (IÎ 95%) 48,4 (31,8, 64,9)

Modificarea scorului FACIT-Fatigabilitate

Modificarea medie de la momentul inițial până în săptămâna 12 8,10 2,38

Diferența între tratamente* (IÎ 95%) 5,72 (2,62, 8,83)

Modificarea numărului absolut de reticulocite

Modificarea medie de la momentul inițial până în săptămâna 12 (109/l) -92,6 -0,9

Diferența între tratamente* (IÎ 95%) -91,6 (-120,0, -63,3)

* Pe baza unui model cu efecte mixte pentru măsuri repetate.

** Diferența ratelor și IÎ 95% asociate sunt calculate prin metoda Miettinen și Nurminen, ajustând după factorii de stratificare.

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; FACIT = Evaluarea funcțională a tratamentului bolilor cronice

Figura 1: Modificarea medie a valorii hemoglobinei de la momentul inițial până în săptămâna 12 (toți pacienții randomizați)

Rezultatele din săptămâna 24 au fost în concordanță cu cele din săptămâna 12 și susțin menținerea efectului. În rândul celor 55 de pacienți cu HPN cărora li s-a administrat danicopan timp de 24 săptămâni, modificarea medie CMMP a Hgb față de momentul inițial în săptămâna 24 a fost de 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (IÎ 95%: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]), la 69,1% s-a menținut evitarea administrării transfuziilor până în săptămâna 24 și 41,8% au avut o creștere a valorii Hgb ≥2 g/dl [1,2 mmol/l], în absența transfuziei, în săptămâna 24. Acești pacienți au avut, de asemenea, o ameliorare constantă a scorurilor FACIT-Fatigabilitate, care s-a menținut până la 24 săptămâni, modificarea medie față de momentul inițial a fost de 6,19 (IÎ 95%: 4,10, 8,29).

Rezultatele de eficacitate până în săptămâna 72 sunt în concordanță cu cele din săptămâna 12 și săptămâna 24 și susțin durabilitatea și menținerea efectului în timp. La pacienții cărora li s-a administrat danicopan timp de 72 săptămâni (N = 16), modificarea medie a valorii Hgb față de momentul inițial în săptămâna 72 a fost de 2,99 g/dl [1,86 mmol/l].

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Voydeya la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul

HPN (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Danicopan este absorbit rapid după administrarea orală, timpul mediu până la atingerea concentrației plasmatice maxime observate fiind de aproximativ 3 ore după administrarea dozei. În intervalul de doze de la 200 mg până la 800 mg, valoarea Cmax a crescut într-o manieră mai puțin proporțională cu doza, probabil din cauza absorbției limitate de solubilitate. Atunci când danicopan a fost administrat cu alimente cu conținut lipidic crescut, valorile ASC și Cmax au fost cu aproximativ 25%, respectiv 93% mai mari, comparativ cu starea de repaus alimentar. Mediana Tmax a fost comparabilă atunci când danicopan a fost administrat după consum de alimente sau în stare de repaus alimentar, la aproximativ 3,0 și, respectiv, 2,5 ore (vezi pct. 4.2).

Danicopan este foarte permeabil și un substrat al gp-P in vitro, dar cu un raport de eflux scăzut.

Expunerea orală la danicopan nu pare să fie afectată de efluxul gp-P în tractul gastrointestinal.

Danicopan nu este un substrat al BCRP, OATP1B1 sau OATP1B3.

Danicopan se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice umane (91,5% până la 94,3%) și este distribuit în principal în plasmă, cu o valoare medie a ASC0-∞ a raportului sânge total - plasmă de 0,545. Concentrațiile plasmatice de danicopan au părut să scadă într-o manieră bifazică după Tmax.

Volumul de distribuție aparent oral estimat pentru o persoană cu greutatea de 75 kg, utilizând modelul

FC populațional, a fost de 168 l pentru Vc/F și 234 l pentru Vp/F (402 l în total), sugerând o distribuție moderată a danicopan în țesuturile periferice.

Danicopan este metabolizat considerabil (96%) după administrarea orală prin oxidare, reducere și hidroliză, hidroliza amidelor fiind identificată ca principala cale de eliminare. Metabolizarea prin mecanisme mediate de CYP este minimă.

După administrarea orală, principala cale de eliminare este în materiile fecale (aproximativ 69% din doza administrată, comparativ cu aproximativ 25% din doza administrată regăsită în urină). În analiza farmacocinetică (FC) populațională la pacienții cu HPN care prezintă HEV semnificativă din punct de vedere clinic, valoarea medie a t½ este estimată la 7,91 ore.

Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica danicopan în funcție de sex, vârstă sau rasă, pe baza evaluării FC populaționale.

În urma administrării orale de danicopan 200 mg la subiecții cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2), gradul de expunere la danicopan (ASC) a crescut cu aproximativ 50%, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Chiar și la subiecții cu funcție renală normală, excreția renală nu este calea principală de eliminare a danicopan din organism (vezi pct. 4.2).

Nu se observă nicio diferență semnificativă în expunerea la danicopan la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2). Nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

În studiul de toxicitate cu durata de 6 luni efectuat la șobolani (specii care nu sunt sensibile din punct de vedere farmacologic la danicopan), s-a observat hipertrofie la nivelul ficatului, tiroidei și glandei suprarenale la doze de 1000 mg/kg/zi (de aproximativ 26 de ori peste expunerea la om la doza de 200 mg de trei ori pe zi, pe baza ASC).

În studiul de toxicitate cu durata de 9 luni efectuat la câini, doza de 150 mg/kg/zi nu a fost tolerată.

Efectele asupra organelor țintă au fost observate în ficat, în concordanță cu colestaza hepatobiliară, și au inclus hipertrofie/hiperplazie a căilor biliare și acumulare de pigment în celulele Kupffer și hepatocite, în concordanță cu pigmentul biliar. Creșterile valorilor serice ale AST, ALT, fosfatazei alcaline, GGT și bilirubinemiei totale au fost corelate cu constatările histologice la nivelul ficatului.

Hipertrofia/hiperplazia căilor biliare a fost observată la masculi la doze mai mari sau egale cu 75 mg/kg/zi (de aproximativ 5 ori peste expunerea la om la doza de 200 mg de trei ori pe zi, pe baza

ASC). Cu toate acestea, constatările la doza de 75 mg/kg/zi au fost mai reduse în ceea ce privește severitatea și amploarea și nu au condus la constatări de patologie clinică corelate.

Danicopan nu a fost genotoxic în testul Ames de mutație inversă bacteriană, în testul micronucleilor în limfocitele din sângele periferic uman efectuat in vitro sau în testul micronucleilor efectuat in vivo la șobolani.

Danicopan nu a fost cancerigen în studiul de carcinogenitate cu durata de 6 luni la șoareci TgRasH2 și în studiul de carcinogenitate cu durata de 2 ani la șobolani. Cu toate acestea, în studiul efectuat la șobolani s-a observat o incidență mai mare a neoplasmelor epiteliului endometrial la cea mai mare doză, de 500 mg/kg/zi, comparativ cu animalele de control, deși specia șobolan poate avea o incidență de fond mare a carcinoamelor endometriale. Nu se cunoaște relevanța clinică a acestei constatări.

Toxicitate asupra funcției de reproducere/dezvoltării

În studiul privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce la iepuri, s-a observat o performanță de reproducere scăzută la masculi și femele la doza de 500 mg/kg/zi, o doză asociată cu tolerabilitate redusă. Nivelul NOAEL pentru toxicitatea asupra funcției de reproducere masculine și feminine a fost considerat a fi de 250 mg/kg/zi (de 7,2 și 8,8 ori peste expunerea la om).

Într-un studiu privind dezvoltarea pre- și post-natală efectuat la iepuri, la masculii F1 s-a observat o scădere (19, 20 și 18%) a concentrației spermatozoizilor din cauda epididimală față de subiecții de control, în toate grupurile de doză (50, 125 și, respectiv, 250 mg/kg/zi), scăderea fiind semnificativă din punct de vedere statistic doar în grupurile cu doză mică și medie. Acest lucru nu a afectat capacitatea de reproducere a generației F1.

Nu au existat efecte asupra dezvoltării embrionare timpurii și asupra dezvoltării fetale la iepuri până la o expunere sistemică maternă medie de ~20 de ori mai mare decât expunerea la om, sau în timpul dezvoltării postnatale. La șobolani, nu au existat efecte asupra dezvoltării embrio-fetale până la o expunere maternă de ~30 de ori mai mare decât expunerea la om, la 200 mg de trei ori pe zi.

Excreția în lapte

Danicopan a fost excretat în laptele femelelor de iepure care alăptau, în urma administrării orale din ziua 4 până în ziua 10 de lactație, cu concentrații în lapte de aproximativ 5 și 3,5 ori mai mari, comparativ cu concentrațiile plasmatice materne la doze de 50 și, respectiv, 250 mg/kg/zi.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Siliciu coloidal hidrofob

Acetat succinat de hipromeloză

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Talc

Nu este cazul.

30 de luni în flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD)

După prima deschidere a flaconului: 48 zile 2 ani în blistere din policlorură de vinil (PVC) - policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)/PVC

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacoane din PEÎD care conțin 90 de comprimate filmate, cu desicant și sigiliu de siguranță pentru copii. Fiecare ambalaj conține 180 de comprimate filmate.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

- Ambalaje care conțin 1 flacon cu 90 × 50 mg comprimate filmate și 1 flacon cu 90 × 100 mg comprimate filmate.

- Ambalaje conținând 2 flacoane cu 90 × 100 mg comprimate filmate.

Blister din PVC-PCTFE/PVC. Fiecare ambalaj conține 168 de comprimate filmate.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

- Ambalaj care conține 4 blistere tip portofel (cu sistem de siguranță pentru copii), fiecare conținând 21 × 50 mg comprimate filmate și 21 × 100 mg comprimate filmate.

- Ambalaj care conține 4 blistere tip portofel (cu sistem de siguranță pentru copii), fiecare conținând 42 × 100 mg comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole Franța 92300 Levallois-Perret

FRANȚA

EU/1/24/1792/001

EU/1/24/1792/002

EU/1/24/1792/003

EU/1/24/1792/004

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.