VORICONAZOL SANDOZ 200mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Voriconazol Sandoz 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.

Dupa reconstituire, fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire este necesară diluare suplimentară înaintea administrării.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon conţine sodiu 228,16 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere albă liofilizată.

Voriconazol este un medicament antifungic triazolic, cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

- Tratamentul aspergilozei invazive.

- Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

- Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de

C. krusei).

- Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

Voriconazol Sandoz este tratamentul de primă intenţie la pacienţi cu infecţii progresive, care pot pune viaţa în pericol.

- Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

Înaintea iniţierii terapiei şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Sandoz să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, timp de 1 - 3 ore.

Voriconazolul este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg şi 200 mg și pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de cele de la starea de echilibru.

Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate informații detaliate cu privire la recomandările de dozaj:

Administrare Administrare orală intravenoasă Greutate corporală mai Greutate corporală sub mare sau egală cu 40 kg 40 kg*

Doza de încărcare 6 mg/kg la interval de 400 mg la interval de 200 mg la interval de (primele 24 de ore) 12 ore 12 ore 12 ore

Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi(după primele 24 de ore)

*Se referă la pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Ajustarea dozei (Adulți)

Dacă pacientul nu tolerează doza de 4 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, doza va fi redusă la 3 mg/kg, de două ori pe zi.

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg, de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul cu o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral trebuie redusă treptat, cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece acești adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai asemănător copiilor, decât adulților.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Administrare intravenoasă Administrare orală

Doza de încărcare 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat (primele 24 ore) 9 mg/kg de două ori pe zi

Doza de întreţinere 8 mg/kg de două ori pe zi (o doză maximă de 350 mg de (după primele 24 ore) două ori pe zi)

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toți ceilalți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani și ≥ 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani, indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulți.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi cu vârsta mai mică, cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])

Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza administrată intravenos poate fi crescută cu câte 1 mg/kg.

Dacă tratamentul nu este tolerat, doza administrată intravenos trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau a apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective.

Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratatment cât şi pentru profilaxie

În administrarea profilactică nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariției reacţiilor adverse aferente tratamentului, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol și utilizarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutina sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg, o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstinici (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficiență renală moderată până la severă (clearance al creatininei < 50 ml/minut), excipientul din forma farmaceutică cu administrare intravenoasă - sulfobutileter beta ciclodextrină sodică (SBECD) - se acumulează în organism. La aceşti pacienţi, voriconazol se administrează oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică administrarea intravenoasă de voriconazol.

În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol cu administrare orală (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Excipientul din forma farmaceutică cu administrare intravenoasă, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/minut.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă administrarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea Voriconazol Sandoz nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-

Pugh C).

Există date limitate cu privire la siguranța administrării Voriconazol Sandoz la pacienții cu teste ale funcției hepatice cu valori anormale (aspartat amino-transaminaza (ASAT), alanin amino-transferaza (ALAT), fosfataza alcalină (ALP) sau bilirubinemia totală de 5 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale).

Administrarea Voriconazol Sandoz a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţiei hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Voriconazol Sandoz trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. A nu se injecta in bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol în doze standard și efavirenz 400 mg sau peste, o dată pe zi, este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul crește semnificativ concentrațiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), care sunt substraturi ale

CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitatea

Voriconazol Sandoz trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt

- Prelungirea intervalului QT de natură congenitală sau dobândită

- Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace

- Bradicardia sinusală

- Prezenţa aritmiilor simptomatice

- Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT.

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QT de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori mai mari decât doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QT peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitatea hepatică

În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţii tratați cu Voriconazol Sandoz trebuie monitorizați cu atenție pentru toxicitate hepatică.

Tratamentul clinic trebuie să includă evaluarea de laborator a funcției hepatice (în special ASAT și ALAT) la inițierea tratamentului cu Voriconazol Sandoz și cel puțin săptămânal în prima lună de tratament.

Tratamentul trebuie să dureze cât mai puțin posibil, cu toate acestea, dacă pe baza raportului risc-beneficiu tratamentul continuă (vezi pct. 4.2), frecvența de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există nicio modificare a testelor funcției hepatice.

Dacă valorile testelor funcției hepatice cresc semnificativ, tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie întrerupt, cu excepția cazului în care raportul risc-beneficiu justifică continuarea tratamentului.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse vizuale

Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale

Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu Voriconazol Sandoz. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea funcției pancreatice

Pacienţii, în special copiii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice (THSC)) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Voriconazol Sandoz. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţii adverse dermatologice

În cursul tratamentului cu Voriconazol Sandoz, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă dezvoltă erupţii cutanate, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie întrerupt.

În plus, Voriconazol Sandoz a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv reacții cum sunt efelide, lentigo şi keratoză actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toți pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu Voriconazol Sandoz, şi, când este cazul, să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor de protecţie solară mare (FPS).

Tratamentul pe termen lung

Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

În urma utilizării tratamentului pe termen lung cu Voriconazol Sandoz au fost raportate următoarele reacții adverse:

La anumiți pacienți, dintre care unii au prezentat reacții fototoxice, a fost raportată apariția carcinomului cu celule scuamoase (CCS). Dacă apar reacții fototoxice, trebuie cerut consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie să se adreseze unui medic dermatolog. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu

Voriconazol Sandoz şi administrarea altor medicamente antifungice. În situația în care tratamentul cu

Voriconazol Sandoz este continuat, în pofida apariției leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistemică și regulată, pentru a permite detectarea și tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.

La pacienții cu transplant a fost raportată periostita non-infecțioasă cu concentrații crescute ale fluorului și fosfatazei alcaline. Dacă pacientul prezintă durere la nivel scheletic și rezultate radiologice compatibile cu periostita, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Voriconazol Sandoz, după un consult multidisciplinar.

La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe, inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg, la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg, la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Rifabutină (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiul depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor potent al CYP450. inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.5 şi 4.3).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată, deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadonă (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Fiecare flacon de Voriconazol Sandoz conține sodiu 228,16 mg. Acesta trebuie luat în considerare la pacienții cu o dietă cu conținut controlat de sodiu.

Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.

Cu unele excepţii care vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, în cazul administrării de doze repetate, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QT. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele

CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrare o dată pe zi notată “QD”, administrare de două ori pe zi notată “BID”, administrare de trei ori pe zi notată “TID” şi nedeterminată notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se în cadrul intervalului (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asteriscul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0−∞ reprezintă aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost realizate studii în chinidină şi terfenadină acest sens, creşterea concentraţiilor Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substraturi CYP3A4] plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului

QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor.

Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şi Contraindicat (vezi pct. 4.3) acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu durată fenobarbital, mefobarbital) lungă de acţiune pot scădea [inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al

CYP450, inhibitor şi substrat al

CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD Efavirenz Cmax ↑ 38% Administrarea concomitentă de administrat concomitant cu Efavirenz ASCτ ↑ 44% voriconazol cu doze 400 mg voriconazol 200 mg BID* Voriconazol Cmax ↓ 61% efavirez QD sau mai mari este Voriconazol ASCτ ↓ 77% contraindicată (vezi pct. 4.3).

Voriconazol poate fi Comparativ cu efavirenz 600 mg administrat concomitent cu

Efavirenz 300 mg QD QD, efavirenz dacă doza de administrat concomitant cu Efavirenz Cmax ↔ întreţinere a voriconazolului voriconazol 400 mg BID* Efavirenz ASCτ ↑ 17% este crescută la 400 mg BID şi doza de efavirenz este scăzută

Comparativ cu voriconazol 200 mg la 300 mg QD. Când

BID, tratamentul cu voriconazol

Voriconazol Cmax ↑ 23% este întrerupt, va fi reinstituit

Voriconazol ASCτ ↓ 7% dozajul iniţial al efavirenzului (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Alcaloizii din ergot (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în ergotamină şi acest sens, voriconazolul poate Contraindicat (vezi pct. 4.3) dihidroergotamină) determina creşterea concentraţiei [substraturi ale CYP3A4] plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Rifabutină [inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax ↓ 69% 300 mg QD Voriconazol ASC τ ↓ 78% Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată cu excepţia situaţiilor în Comparativ cu voriconazol 200 mg care beneficiile depăşesc 300 mg QD (administrare BID, riscurile. concomitentă cu voriconazol Voriconazol Cmax ↓ 4% Doza de întreţinere a 350 mg BID)* Voriconazol ASC τ ↓ 32% voriconazolului poate fi crescută la 5mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, 300 mg QD (administrare Rifabutină Cmax ↑ 195% administrate oral, la pacienţii cuconcomitentă cu voriconazol Rifabutină ASC τ ↑ 331% greutatea sub 40 kg) (vezi pct.

400 mg BID)* Comparativ cu voriconazol 200 mg 4.2). În cazul administrării

BID, concomitente de rifabutină şi

Voriconazol Cmax ↑ 104% voriconazol, se recomandă

Voriconazol ASC τ ↑ 87% monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacțiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită).

Rifampicină (600 mg QD) Voriconazol Cmax ↓ 93% Contraindicată (vezi pct. 4.3) [inductor potent al CYP450] Voriconazol ASC τ ↓ 96%

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Administrarea concomitentă Ritonavir Cmax şi ASC τ ↔ de voriconazol şi doze mari de

Doză mare (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↓ 66% ritonavir (minimum 400 mg Voriconazol ASC τ ↓ 82% BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ritonavir Cmax ↓ 25% Administrarea concomitentă

Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir ASC τ ↓ 3% de voriconazol şi doze mici de

Voriconazole Cmax ↓ 24% ritonavir (100 mg BID) trebuie

Voriconazole ASC τ ↓ 39% evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] 300 mg TID (administrare Într-un studiu publicat independent, Contraindicat (vezi pct. 4.3) concomitentă cu voriconazol Voriconazol ASC0−∞ ↓ 59% 400 mg doză unică)

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă [substrat CYP3A4,substrat al acest sens, este de aşteptat ca de voriconazol şi everolimus nuglicoproteinei P] voriconazolul să mărească este recomandată deoarece este semnificativ concentraţiile de aşteptat ca voriconazolul să plasmatice ale everolimus. mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimus (vezi pct. 4.4).

Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 57% Nu s-a stabilit dacă prin [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 Voriconazol ASC τ ↑ 79% reducerea dozei şi/sau a şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND frecvenţei administrării

Fluconazol ASC τ ND voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea evenimentelor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.

Fenitoină Administrarea concomitentă [substrat al CYP2C9 şi inductor de voriconazol şi fenitoină potent al CYP450] trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile 300 mg QD depăşesc riscurile. Se Voriconazol Cmax ↓ 49% recomandă monitorizarea atentă Voriconazol ASC τ ↓ 69% a concentraţiilor plasmatice de fenitoină.

Fenitoina poate fi administrată 300 mg QD (administrare Fenitoină Cmax ↑ 67% concomitent cu voriconazolul concomitentă cu voriconazol Fenitoină ASC τ ↑ 81% atunci când doza de întreţinere 400 mg BID)* Comparativ cu voriconazol 200 mg de voriconazol este crescută la

BID, 5 mg/kg BID, administrate

Voriconazol Cmax ↑ 34% intravenos sau de la 200 mg la

Voriconazol ASC τ ↑ 39% 400 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cugreutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ Se recomandă monitorizarea 300 mg BID voriconazol) 2 ori. atentă a timpului de [substrat al CYP2C9] protrombină sau a altor teste de coagulare corespunzătoare, iar

Alte anticoagulante cumarinice Deşi nu au fost realizate studii în doza anticoagulantelor trebuie orale (de exemplu acest sens, voriconazolul poate duce ajustată corespunzător. fenprocumonă, acenocoumarol) la creşterea concentraţiei plasmatice [substraturi ale CYP2C9 şi a cumarinicelor şi, de aceea, poate

CYP3A4] determina creşterea timpului de protrombină.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Benzodiazepine (exemplu Deşi nu au fost realizate studii Trebuie luată în considerare midazolam, triazolam, clinice în acest sens, este de aşteptat reducerea dozelor de alprazolam) ca voriconazolul să determine benzodiazepine. [substraturi ale CYP3A4] creaşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ.

Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent, Administrarea concomitentă de

Sirolimus (2 mg doză unică) Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori voriconazol şi sirolimus este Sirolimus ASC0−∞ ↑ 11 ori contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ciclosporină (La pacienţii cu Ciclosporină Cmax ↑ 13% La iniţierea tratamentului cu transplant renal, în fază stabilă, Ciclosporină ASCτ ↑ 70% voriconazol la pacienţii aflaţi aflaţi în tratament de lungă deja în tratament cu durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Tacrolimus (0,1 mg/kg doză Tacrolimus Cmax ↑ 117% La iniţierea terapiei cu unică) Tacrolimus ASC ↑ 221% voriconazol la pacienţii deja t aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Opioizi cu durată lungă de Poate fi necesară reducerea acţiune dozei de oxicodonă şi a altor [substraturi ale CYP3A4] opioizi cu durată lungă de Într-un studiu publicat independent, acţiune metabolizaţi pe calea

Oxicodonă (10 mg doză unică) Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori CYP3A4 (de exemplu

Oxicodonă ASC0−∞ ↑ 3,6 ori hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.

Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitul Se recomandă monitorizarea [substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax ↑ 31% frecventă pentru reacţii

R-metadonă (metabolitul adverse şi toxicitate, inclusiv farmacologic activ) ASCτ ↑ 47% pentru prelungirea intervalului

S-metadonă Cmax ↑ 65% QTc, asociate metadonei.

S-metadonă ASCτ ↑ 103% Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% Este recomandată S-Ibuprofen ASC0−∞ ↑ 100% monitorizarea frecventă a

Ibuprofen (400 mg doză unică) evenimentelor adverse şi a

Diclofenac (50 mg doză unică) Diclofenac Cmax ↑ 114% toxicităţii legate de AINS.

Diclofenac ASC0−∞ ↑ 78% Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.

Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax ↑ 116% Nu se recomandă ajustarea [inhibitor al CYP2C19; substrat Omeprazol ASCτ ↑ 280% dozelor de voriconazol.

al CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 15%

Voriconazol ASCτ ↑ 41%

Metabolizarea altor inhibitori ai La iniţierea tratamentului cu pompei de protoni, care sunt şi voriconazol la pacienţii aflaţi subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de deja în tratament cu omeprazol asemenea, inhibată de voriconazol și în doze de 40 mg sau mai poate determina creșterea mari, se recomandă reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor la jumătate a dozelor de medicamente. omeprazol.

Contraceptive orale* Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Suplimentar monitorizării [substrat al CYP3A4;inhibitor al Etinilestradiol ASCτ ↑ 61% reacţiilor adverse legate de

CYP2C19] Noretisteronă Cmax ↑ 15% voriconazol, este recomandată

Noretisteronă/ethinilestradiol Noretisteronă ASCτ ↑ 53% şi monitorizarea reacţiilor (1 mg/0,035 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 14% adverse legate de

Voriconazol ASCτ ↑ 46% contraceptivele orale.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Opioizi cu durată scurtă de Trebuie luată în considerare acţiune reducerea dozei de alfentanil, [substraturi ale CYP3A4] fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu

Alfentanil (20 μg/kg doză unică, Într-un studiu publicat independent, structură similară cu administrat concomitent cu Alfentanil ASC0−∞ ↑ 6 ori alfentanilul şi metabolizaţi de naloxona) către citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil).

Fentanil (5 μg/kg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Se recomandă monitorizarea

Fentanil ASC0−∞ ↑ 1,34 ori suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.

Statine (de exemplu lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii Se recomandă reducerea [substraturi ale CYP3A4] clinice în acest sens, este de aşteptat dozelor de statine.

ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză.

Sulfonilureice (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) acest sens, este de aşteptat ca atentă a glicemiei. Se [substraturi ale CYP2C9] voriconazolul să determine creşterea recomandă ajustarea dozelor deconcentraţiei plasmatice a sulfonilureice. sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie.

Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă reducerea vincristină şi vinblastină) acest sens, este de aşteptat ca dozelor de alcaloizi din vinca. [substraturi ale CYP3A4] voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea (de exemplu saquinavir, acest sens. Studiile in vitro atentă a pacienţilor pentru a amprenavir şi nelfinavir)* sugerează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de [Substaturi şi inhibitori ai inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă

CYP3A4] proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii şi voriconazolului poate fi inhibată de ajustarea dozelor. inhibitorii proteazei HIV.

Alţi inhibitori non-nucleozidici Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea ai reverstranscriptazei (INNRT) acest sens. Studiile in vitro atentă a apariţiei oricăror (de exemplu delavirdină, demonstrează că metabolizarea fenomene de toxicitate nevirapină)* voriconazolului poate fi inhibată de medicamentoasă şi/sau lipsă a [substraturi ale CYP3A4, INNRT şi că voriconazolul poate eficacităţii şi ajustarea dozelor.

inhibitori sau inductori ai inhiba metabolizarea INNRT.

CYP450] Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconatolului poate fi stimulată de INNRT.

Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↑ 18% Nu este necesară ajustarea [inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASCτ ↑ 23% dozelor. care creşte pH-ul gastric]

Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [substrat pentru glicoproteina P] Digoxină ASCτ ↔ dozelor.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor şi substrat al Indinavir ASCτ ↔ dozelor.

CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔

Voriconazol ASCτ ↔

Antibiotice macrolide Nu este necesară ajustarea

Eritromicină (1 g BID) dozelor. [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔

Azitromicină (500 mg QD)

Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔

Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei

Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea unică) Acid micofenolic ASCt ↔ dozelor. [substrat al UDP-glucuronil transferazei]

Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax ↑ 11% Nu este necesară ajustarea [substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC0−∞ ↑ 34% dozelor.

Ranitidină (150 mg BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea [creşte pH-ul gastric] dozelor.

Nu există informaţii adecvate privind administrarea de Voriconazol Sandoz la gravide.

Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazol Sandoz nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu Voriconazol

Sandoz, alăptarea trebuie întreruptă.

În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazol Sandoz are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulți rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1603 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Clasificare pe aparate, sisteme Reacţii adverse la medicament şi organe

Frecvente Sinuzită

Rare Colită pseudomembranoasă

Frecvente Agranulocitoză1, pancitopenie, leucopenie, trombocitopenie2, anemie

Mai puţin frecvente Supresie medulară, limfadenopatie, eozinofilie

Rare Coagulare intravasculară diseminată

Frecvente Hipersensibilitate

Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide

Neoplasme benigne, maligne și nespecifice (inclusive chisturi și polipi)

Frecvență necunoscută Carcinom cu celule scuamoase*

Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie

Rare Hipertiroidie

Tulburări metabolice şi nutriţionale

Foarte frecvente Edem periferic

Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie*

Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnia, agitație, confuzie

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Convulsii, sincopă, ameţeli, tremor, parestezie, somnolență, hipertonie3

Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie4, tulburări extrapiramidale5, neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie

Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre, nistagmus

Foarte frecvente Tulburări vizuale6

Frecvente Hemoragie retiniană

Mai puţin frecvente Edem papilar8, afectare a nervului optic7, crize oculogire, diplopie, sclerită, blefarită

Rare Atrofie optică, opacifiere corneană

Rare Hipoacuzie, vertij, tinitus

Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie

Mai puţin frecvente fibrilaţie ventriculară, extrasístole ventriculare, tahicardie ventriculară, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară

Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal

Frecvente Hipotensiune arterială, flebită

Rare Tromboflebită, limfangită

Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie9

Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar

Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree

Frecvente Cheilită, gingivită, dispepsie, constipaţie

Mai puțin frecvente Peritonită, pancreatită, edem lingual, duodenită, gastroenterită, glosită

Foarte frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice

Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită10,

Mai puțin frecvente Insuficiență hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază

Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente Dermatită exfoliativă, alopecie, erupţii maculo-papulare, prurit, eritem

Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, fototoxicitate, purpură, urticarie, dermatită alergică, erupţii papulare, erupţii maculare, eczemă

Rare Necroliză epidermică toxică, angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie indusă de medicament

Frecvență necunoscută Lupus eritematos cutanat*, efelide*, lentigo*

Frecvente Dureri la nivelul spatelui

Mai puţin frecvente Artrită

Frecvență necunoscută Periostită

Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie

Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită

Foarte frecvente Febră

Frecvente Dureri toracice, edem facial11, astenie, frisoane

Mai puțin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare, sindrom pseudogripal

Frecvente Valori crescute ale creatininemiei

Mai puţin frecvente Valori crescute ale uremiei, valori crescute ale colesterolemiei

*RA identificate după punerea pe piață 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful 'Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.

În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, percepere de imagini strălucitoare, defect de câmp vizual, formațiuni flotante în corpul vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente.

Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor pe electroretinogramă (ERG).

ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu Voriconazol Sandoz, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom

Stevens-Johnson (mai puțin frecvent), necroliză epidermică toxică (rară) şi eritem polimorf (rar).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu Voriconazol Sandoz trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienții tratați cu Voriconazol Sandoz timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste ale funcţiei hepatice

Incidenţa generală a creșterilor transaminazelor > 3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) la adulţii şi de 25,8% (73/283) la subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol, pentru utilizare combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţiei hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor testelor funcţiei hepatice au revenit la valori normale, fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. Voriconazol a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

În timpul utilizării de voriconazol în forma farmaceutică cu administrare intravenoasă la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial cu debut brusc, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem

Hematopoietice, fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de tratament de ultimă instanță (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de tratament de ultimă instanță (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza cu administrare intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/minut. Excipientul din forma farmaceutică cu administrare intravenoasă, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/minut. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă atât pentru eliminarea voriconazolului, cât şi a SBECD din organism.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.

Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

În cadrul a 10 studii terapeutice, mediana concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027- 6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi valorile anormale ale testelor funcţiei hepatice şi tulburările de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.

In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici nou apăruți, precum

Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la medicamentele antifungice cunoscute.

Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi

C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,

Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera,

Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu

T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp.,

Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp. Valori prag

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către

Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile prag EUCAST

Speciile de Candida Valoarea prag CMI (mg/l)≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)

Candida albicans,064 0, 25

Candida tropicalis,125 0, 25

Candida parapsilosis,125 0,25

Candida dubliniensis 0,064 0,25

Candida glabrata Date insuficiente

Candida krusei Date insuficiente

Alte Candida sp.2 Date insuficiente 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. Până când nu există dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste limita actuală de rezistență, acestea ar trebui raportate rezistente. 2 Valorile prag fără legătură cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor de FC/ FD și sunt independente de distribuțiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt utilizate numai pentru microorganismele care nu au valori prag specifice.

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil

In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul terapiei cu voriconazol, faţă de cele observate în cazul terapiei convenţionale cu amfotericină B, utilizate în tratamentul de primă linie al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, efectuat la 277 pacienţi imunocompromişi, trataţi timp de 12 săptămâni.

Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore, timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la interval de12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).

Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu un medicament de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în favoarea voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenie

Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea terapiei cu voriconazol comparativ cu o schemă terapeutică cu amfotericină B, urmată de fluconazol, în tratamentul de primă linie al candidemiei.

În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia), ratele succesului terapeutic au fost de 65% pentru terapia cu voriconazol şi, respectiv, de 71% pentru schema terapeutică cu amfotericină B urmată de fluconazol. Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:

Momentul Voriconazol Amfotericină B → (N = 248) fluconazol (N = 122)

La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)

La 2 săptămâni de la terminarea 125 (50%) 62 (51%) tratamentului

La 6 săptămâni de la terminarea 104 (42%) 55 (45%) tratamentului

La 12 săptămâni de la terminarea 104 (42%) 51 (42%) tratamentului

Infecţii grave refractare cu Candida

Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non- Candida albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium

Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu

S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu

S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice, fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după

TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul cu intenţie de tratament modificat (IDTM) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogen, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58% au urmat regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul IDTM.

Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Criteriile finale Voriconazol Itraconazol Diferențe în Valoare p ale studiului N=224 N=241 procente și intervalul de încredere (IÎ) 95%

Succes în ziua 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 0,0002** 180* 25,1%)**

Succes în ziua 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 0,0006** 100 24,2%)**

Finalizarea a cel 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 0,0015 puţin 100 de zile 23,5%) de tratament profilactic cu medicamentul de studiu

Supraviețuire 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 0,9107 până în ziua 180 7,4%)

Dezvoltarea IFI 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 0,5390 dovedite sau 1,6%) probabile până în ziua 180

Dezvoltarea IFI 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 0,4589 dovedite sau 1,3%) probabile până în ziua 100

Dezvoltarea IFI 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,0813 dovedite sau 0,2%) probabile în timpul administrării medicamentului de studiu

* Criteriul final principal al studiului

** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare

În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:

LMA

Criteriile finale ale Voriconazol Itraconazol Diferențe în procente și studiului (N=98) (N=109) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%)**

Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Regimuri de condiţionare mieloablative

Criteriile finale ale Voriconazol Itraconazol Diferențe în procente și studiului (N=125) (N=143) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%)**

Succes în ziua 180* 70 (56.0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul IDTM a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul IDTM. IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).

În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani.

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT

A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QT. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg şi, respectiv 7 msec, după administrarea dozei de ketoconazol de 800 mg.

Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi, la 300 mg de două ori pe zi, duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol similară cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol similară cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţiile plasmatice similare celor de la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Volumul de distribuţie al voriconazolului, după atingerea stării de echilibru, este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.

Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de tratament de ultimă instanță (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi aproximativ 83% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta curpinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma admministrării i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi.

Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Valoarea mai mare a dozei de întreţinere administrate intravenos la copii, faţă de cea utilizată la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, determinată de raportul mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi, au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică, în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de cea a copiilor, decât de a adulţilor.

Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficiență renală moderată sau severă (creatininemie > 2,5 mg/dl), se produce acumularea excipientului prezent în forma farmaceutică cu administrare intravenoasă, SBECD. Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 și pct. 4.4.

După administrarea orală de doze unice (200 mg), ASC a fost cu 233% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C). Vezi doze şi recomandări de monitorizare la pct. 4.2 și pct. 4.4.

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.

Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime.

Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolan la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.

Datele preclinice din studii de toxicitate cu doze repetate, privind vehiculul intravenos SBECD, arată că principalele efecte constau în vacuolizarea epiteliului tractului urinar şi activarea macrofagelor hepatice şi pulmonare. Deoarece rezultatele testului de maximalizare la cobai au fost pozitive, medicul trebuie să ţină seama de posibilitatea hipersensibilităţii în cazul formei intravenoase. Studiile convenţionale de genotoxicitate şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu excipientul SBECD nu relevă niciun risc special pentru om. Nu au fost întreprinse studii de carcinogenitate cu SBECD. S-a demonstrat că o impuritate prezentă în SBECD reprezintă un agent mutagen alcalinizant, determinând carcinogenicitate la rozătoare. Această impuritate trebuie considerată ca substanţă cu potenţial carcinogen la om. Din aceste date rezultă că tratamentul cu forma intravenoasă nu trebuie să depăşească o durată de 6 luni.

Sulfobutileter beta ciclodextrină sodică (SBECD)

Voriconazol Sandoz nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. După terminarea perfuziei cu Voriconazol Sandoz, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii perfuzabile.

Preparate perfuzabile de sânge şi perfuzia scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi:

Înainte de iniţierea terapiei cu voriconazol trebuie corectate perturbarile electrolitice, cum sunt hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Voriconazol Sandoz nu trebuie administrat simultan cu niciun preparat perfuzabil de sânge sau orice perfuzie scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzie separate.

Nutriţia parenterală totală:

Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar să fie întreruptă când se administrează cu

Voriconazol Sandoz, dar trebuie utilizate dispozitive de perfuzie separate. În cazul perfuziei printr-un cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale trebuie administrată printr-o intrare diferită de cea utilizată pentru Voriconazol Sandoz. Voriconazol Sandoz nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă intravenoasă de Bicarbonat de Sodiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu alte concentraţii.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani

După reconstituirea soluției

Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la temperaturi de 2-8°C pentru soluția reconstituită.

După diluarea soluției perfuzabile

Stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile diluate fost demonstrată pentru 3 ore la temperaturi de 20-30°C.

Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2-8°C (în frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului și diluarea soluțiilor, vezi pct. 6.3.

1 flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu capac de tip flip-off din aluminiu cu disc din plastic.

5 flacoane din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu capac de tip flip-off din aluminiu cu disc din plastic.

10 flacoane din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, închis cu dop din cauciuc și sigilat cu capac de tip flip-off din aluminiu cu disc din plastic.

Mărimi de ambalaj 1, 5, 10 flacoane

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care conţine 10 mg voriconazol/ml. Se recomandă utilizarea unei seringi standard de 20 ml (neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]). Aruncați flaconul dacă nu se extrage solventul.

Agitați flaconul până când toată pulberea este dizolvată. Acest medicament este de unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată; se folosesc doar soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.

Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de 0,5-5 mg/ml.

Volumele necesare de Voriconazol Sandoz concentrat 10 mg/ml Volumele de Voriconazol Sandoz concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:

Greutate Doza de Doza de Doza de Doza de Doza de corporală 3 mg/kg 4 mg/kg (număr 6 mg/kg (număr 8 mg/kg (număr 9 mg/kg (număr (kg) (număr de de flacoane) de flacoane) de flacoane) de flacoane) flacoane) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:

Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)

Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu

Soluţie Ringer lactat perfuzabilă şi glucoză 5%

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glucoză 5%

Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%

Glucoză 5% în soluţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% şi glucoză 5%

Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi diluanţi decât cei prezentaţi la pct. 6.2.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr. 7A, 540472 Târgu Mureș

România

11574/2019/01-03

Data reînnoirii autorizației: Martie 2019

Martie 2019