VORICONAZOL HAMELN 200mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Voriconazol hameln 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.

După reconstituire (volumul total de 20 ml), fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire este necesară diluare suplimentară înaintea administrării.

Fiecare flacon conţine sodiu 88,74 mg si hidroxipropilbetadex 2400 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă, fără particule vizibile de contaminare.

Odată reconstituit fie cu apă pentru preparate injectabile, fie cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), intervalul de pH este între 5,0 - 7,0 cu o osmolalitate de 530 mOsmol/kg ± 10 %.

Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C.

krusei).

Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

Voriconazol este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH).

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol hameln să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp de 1 - 3 ore.

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96 %; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

Intravenos Oral

Greutate corporală mai Greutate corporală sub mare sau egală cu 40 kg 40 kg*

Doza de încărcare 6 mg/kg la fiecare 400 mg la fiecare 12 ore 200 mg la fiecare 12 ore (primele 24 de ore) 12 ore

Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi (după primele 24 de zi ore)

* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Ajustarea dozei (Adulţi)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Intravenos Oral

Doza de încărcare 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat (primele 24 ore)

Doza de întreţinere (după 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză primele 24 ore) maximă de 350 mg de două ori pe zi)

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥ 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament, cât şi pentru profilaxie

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 5 mg/kg intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50 %, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct.

4.4 și pct. 4.5).

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/minut), vehiculul intravenos - hidroxipropilbetadex - se acumulează în organism. La aceşti pacienţi se administrează voriconazol oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică folosirea voriconazolului intravenos. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii cărora nu li se efectuează hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializat cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/minut.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh

C).

Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazol la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și pct. 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.

Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex la copii şi adolescenţi sunt limitate.

Voriconazol hameln trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu se injectează in bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi sunătoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct.

4.5).

Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg, o dată pe zi sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale

CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de întrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazol, cresc în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale tolvaptan (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu lurasidonă, deoarece creşterile semnificative ale expunerii la lurasidonă au potenţial pentru apariția reacţiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu venetoclax la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetoclax și crește riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitatea

Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului cu forma intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:

antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:

* Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.

* Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.

* Bradicardia sinusală.

* Prezenţa aritmiilor simptomatice.

* Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

În cursul tratamentului cu forma intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi înroşirea feţei şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitatea hepatică

În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi

ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament.

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse dermatologice grave

* Fototoxicitate

În plus, voriconazol a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).

* Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala

Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne.

Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată).

* Reacţii adverse cutanate severe

La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

Evenimente suprarenaliene

Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană.

Tratamentul de lungă durată

Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu .

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul multidisciplinar.

Reacţii adverse vizuale

Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale

Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.

4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea funcţiei pancreatice

Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

* Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Rifabutina (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.

Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Continutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 88,74 mg per flacon, echivalent la 4,44 % din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Doza zilnică maximă a acestui produs este echivalentă cu 26,62 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS pentru adulți de 2 g de sodiu și se consideră că reprezintă un nivel ridicat de sodiu.

Hidroxipropilbetadex

Acest medicament conține ciclodextrine 3200 mg ciclodextrine în fiecare flacon, care este echivalent cu 120 mg/ml atunci când este reconstituită pentru a obține 20 ml de concentrat limpede (vezi secțiunea 2 și 6.1)

Ciclodextrinele sunt excipienți care pot influența proprietățile (cum sunt toxicitatea sau absorbția cutanată) substanței active sau pe ale altor medicamente administrate concomitent. Aspectele cu privire la siguranța ciclodextrinelor au fost luate în considerare în timpul dezvoltării și evaluării siguranței acestui medicament.

La copiii cu vârsta sub 2 ani, funcția glomerulară redusă poate proteja împotriva toxicității renale, dar poate duce la concentrații plasmatice mari de ciclodextrine.

La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă poate apărea acumularea de ciclodextrine.

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi

CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90 % a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80 - 125 %. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCτ şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct.

chinidină, terfenadină și acest sens, creşterea 4.3) ivabradină concentraţiilor plasmatice ale [substraturi CYP3A4] acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor.

Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct.

barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şi 4.3) acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu fenobarbital, mefobarbital) durată lungă de acţiune pot scădea [inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Administrarea concomitentă de voriconazol în doze

Efavirenz 400 mg QD, Efavirenz C ↑ 38% standard cu efavirenz în maxadministrare concomitentă cu doze de 400 mg QD sau mai voriconazol 200 mg BID* Efavirenz ASCτ ↑ 44% mari este contraindicată Voriconazol Cmax ↓ 61% (vezi pct. 4.3).

Voriconazol ASCτ ↓ 77% Voriconazol poate fi administrat concomitent cu Comparativ cu efavirenz 600 mg efavirenz dacă doza de

Efavirenz (300 mg QD, QD, întreţinere a voriconazolului administrare concomitentă cu Efavirenz Cmax ↔ este crescută la 400 mg BID voriconazol 400 mg BID* Efavirenz ASCτ ↑ 17% şi doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când

Comparativ cu voriconazol tratamentul cu voriconazol 200 mg BID, este întrerupt, va fi reinstituit dozajul iniţial al

Voriconazol Cmax ↑ 23% efavirenzului. (vezi pct. 4.2

Voriconazol ASCτ ↓ 7% și pct. 4.4).

Alcaloizii din ergot (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct.

ergotamină şi acest sens, voriconazolul poate 4.3) dihidroergotamină) determina creşterea concentraţiei [substraturi ale CYP3A4] plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.

Lurasidonă Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct.

[substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca 4.3) voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a lurasidonei.

Naloxegol Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct.

[substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca 4.3) voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a naloxegol.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Rifabutină [inductor potent al CYP450] 300 mg QD Voriconazol C ↓ 69% Administrarea concomitentă max de voriconazol şi rifabutină Voriconazol ASCτ ↓ 78% trebuie evitată cu excepţia 300 mg QD (administrare situaţiilor în care beneficiile concomitentă cu voriconazol Comparativ cu voriconazol depăşesc riscurile.

350 mg BID)* 200 mg BID, Doza de întreţinere a Voriconazol Cmax ↓ 4% voriconazolului poate fi crescută la 5 mg/kg BID,

Voriconazol ASCτ ↓ 32% administrate intravenos sau de la 200 mg la 350 mg BID, administrate oral (de la 300 mg QD (administrare 100 mg la 200 mg BID, concomitentă cu voriconazol Rifabutină Cmax ↑ 195% administrate oral, la 400 mg BID)* pacienţii cu greutatea sub

Rifabutină ASCτ ↑ 331% 40 kg) (vezi pct. 4.2). În

Comparativ cu voriconazol cazul administrării 200 mg BID, concomitente de rifabutină

Voriconazol Cmax ↑ 104% şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a

Voriconazol ASCτ ↑ 87% hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită).

Rifampicină (600 mg QD) Voriconazol C Contraindicată (vezi pct. max ↓ 93% [inductor potent al CYP450] 4.3)

Voriconazol ASCτ ↓ 96%

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari

Doză mare (400 mg BID) Ritonavir Cmax şi ASCτ ↔ de ritonavir (minimum Voriconazol C ↓ 66% 400 mg BID) este max contraindicată (vezi pct.

Voriconazol ASCτ ↓ 82% 4.3).

Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir C Administrarea concomitentă max ↓ 25% de voriconazol şi doze mici

Ritonavir ASCτ ↓13% de ritonavir (100 mg BID)

Voriconazole Cmax ↓ 24% trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la

Voriconazole ASCτ ↓ 39% pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor Într-un studiu publicat Contraindicat (vezi pct.

al glicoproteinei P] independent, Voriconazol ASC 4.3) 300 mg TID (administrare ASC0-∞ ↓ 59% concomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică)

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Tolvaptan Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct.

[substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca 4.3) voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a tolvaptan.

Venetoclax Deşi nu au fost realizate studii Administrarea concomitentă [substrat CYP3A] clinice în acest sens, este de de voriconazol este aşteptat ca voriconazolul să contraindicată la inițiere și mărească semnificativ în timpul fazei de titrare a concentraţiile plasmatice ale dozei de venetoclax (vezi venetoclax. pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile despre prescrierea venetoclax, în timpul dozării zilnice stabile: se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate.

Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 57% Nu s-a stabilit dacă prin [inhibitor al CYP2C9, reducerea dozei şi/sau a

CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol ASCτ ↑ 79% frecvenţei administrării

Fluconazol Cmax ND voriconazolului şi

Fluconazol ASCτ ND fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea evenimentelor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Fenitoină Administrarea concomitentă [substrat al CYP2C9 şi inductor de voriconazol şi fenitoină potent al CYP450] trebuie evitată, cu excepţia Voriconazole C ↓ 49% situaţiilor în care beneficiile max300 mg QD depăşesc riscurile. Se Voriconazole ASCτ ↓ 69% recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină.

300 mg QD (administrare Fenitoina poate fi concomitentă cu voriconazol Fenitoină Cmax ↑ 67% administrată concomitent cu 400 mg BID)* voriconazolul atunci când

Fenitoină ASCτ ↑ 81% doza de întreţinere de

Comparativ cu voriconazol voriconazol este crescută la 200 mg BID, 5 mg/kg BID, administrate

Voriconazol Cmax ↑ 34% intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrate

Voriconazol ASCτ ↑ 39% oral (de la 100 mg la 200 mg

BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39% Dacă nu poate fi evitată [inductor al CYP2C9 şi Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% administrarea concomitentă

CYP2C19] Voriconazol C12 ↓ 51% de voriconazol cu letermovir, monitorizaţi pierderea eficacităţii voriconazolului.

Flucloxacilină S-a raportat scăderea Dacă nu se poate evita [inductor al CYP450] semnificativă a concentrațiilor administrarea concomitentă plasmatice de voriconazol. de voriconazol cu flucloxacilină, monitorizați pierderea potențială a eficacității voriconazolului (de exemplu, prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară mărirea dozei de voriconazol.

Glasdegib Cu toate că nu au fost realizate Dacă nu poate fi evitată [substrat al CYP3A4] studii în acest sens, este de utilizarea concomitentă, se aşteptat ca voriconazol să recomandă monitorizarea mărească concentraţiile frecventă a ECG (vezi pct.

plasmatice ale glasdegib şi să 4.4).

crească riscul de prelungire a intervalului QTc.

Inhibitori de tirozin kinază (de Cu toate că nu au fost realizate Dacă nu poate fi evitată exemplu, axitinib, bosutinib, studii în acest sens, este de utilizarea concomitentă, se cabozantinib, ceritinib, aşteptat ca voriconazol să recomandă reducerea dozei cobimetinib, dabrafenib, mărească concentraţiile de inhibitori de tirozin dasatinib, nilotinib, sunitinib, plasmatice ale inhibitorilor de kinază (vezi pct. 4.4).

ibrutinib, ribociclib) tirozin kinază metabolizaţi de [substraturi ale CYP3A4] CYP3A4.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Anticoagulante La pacienţii trataţi cu cumarinice concomitent cu

Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de voriconazol, timpul de administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ protrombină trebuie 300 mg BID voriconazol) 2 ori. monitorizat atent iar dozele [substrat al CYP2C9] de anticoagulante trebuie ajustate corespunzător.

Alte anticoagulante cumarinice Deşi nu au fost realizate studii în orale (de exemplu acest sens, voriconazolul poate fenprocumonă, acenocoumarol) duce la creşterea concentraţiei [substraturi ale CYP2C9 şi plasmatice a cumarinicelor şi, de

CYP3A4] aceea, poate determina creşterea timpului de protrombină.

Ivacaftor Cu toate că nu au fost realizate Se recomandă reducerea [substrat CYP3A4] studii în acest sens, este de dozei de ivacaftor.

aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale ivacaftor, cu risc de reacţii adverse crescute.

Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de

Midazolam (0,05 mg/kg i.v. Într-un studiu independent, benzodiazepine.

doză unică) publicat, ASC0-∞ a midazolam ↑ de 3,7 ori

Într-un studiu independent,

Midazolam (7,5 mg oral, publicat, doză unică) Cmax a midazolam ↑ de 3,8 ori, ASC0-∞ a midazolam ↑ de 10,3 ori

Alte benzodiazepine (de exemplu triazolam, alprazolam)

Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale altor benzodiazepine metabolizate de

CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4]

Sirolimus (2 mg doză unică) Într-un studiu publicat Administrarea concomitentă independent, de voriconazol şi sirolimus Sirolimus C este contraindicată (vezi max ↑ 6,6 ori pct. 4.3).

Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 ori Administrarea concomitentă

Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în de voriconazol şi everolimus [de asemenenea substrat al acest sens, este de aşteptat ca nu este recomandată glicoproteinei P] voriconazol să mărească deoarece este de aşteptat ca semnificativ concentraţiile voriconazol să mărească plasmatice ale everolimus. semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimus (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină (la pacienţii cu La iniţierea tratamentului cu transplant renal, în fază stabilă, Ciclosporin Cmax ↑ 13% voriconazol la pacienţi aflaţi aflaţi în tratament de lungă deja în tratament cu

Ciclosporin ASCτ ↑ 70% durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

La iniţierea terapiei cu

Tacrolimus (0,1 mg/kg doză voriconazol la pacienţii deja unică) Tacrolimus Cmax 117% aflaţi în tratament cu

Tacrolimus ASCτ 221% tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă trebuie crescute.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Opioizi cu durată lungă de Poate fi necesară reducerea acţiune Într-un studiu publicat dozei de oxicodonă şi a altor [substraturi ale CYP3A4] independent, opioizi cu durată lungă de Oxicodonă C ↑ 1,7 ori acţiune metabolizaţi pe calea max

Oxicodonă (10 mg doză unică) CYP3A4 (de exemplu

Oxicodonă ASC0-∞ ↑ 3,6 ori hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.

Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitul Se recomandă monitorizarea [substrat al CYP3A4] farmacologic activ) C x ↑ 31% frecventă pentru reacţii maadverse şi toxicitate, inclusiv

R-metadonă (metabolitul pentru prelungirea farmacologic activ) ASC ↑ 47% intervalului QTc, asociate

S-metadonă C ↑ 65% metadonei. Reducerea dozei maxde metadonă poate fi

S-metadonă ASCτ ↑ 103% necesară.

Medicamente antiinflamatoare Este recomandată nesteroidiene (AINS) monitorizarea frecventă a [substraturi ale CYP2C9] S-Ibuprofen C ↑ 20% evenimentelor adverse şi a max toxicităţii legate de AINS.

S-Ibuprofen ASC ↑ 100%

Ibuprofen (400 mg doză unică) Ajustarea dozelor de AINS

Diclofenac (50 mg doză unică) poate fi necesară.

Diclofenac Cmax ↑ 114%

Diclofenac ASC0-∞ ↑ 78%

Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax ↑ 116% Nu se recomandă ajustarea [inhibitor al CYP2C19; substrat dozelor de voriconazol.

Omeprazol ASCτ ↑ 280% al CYP2C19 şi CYP3A4]

Voriconazol Cmax ↑ 15% La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii

Voriconazol ASCτ ↑ 41% aflaţi deja în tratament cu omeprazol în doze de 40 mg

Metabolizarea altor inhibitori ai sau mai mari, se recomandă pompei de protoni, care sunt şi reducerea la jumătate a substraturi ale CYP2C19, poate fi, dozelor de omeprazol. de asemenea, inhibată de voriconazol.

Contraceptive orale* Etinilestradiol Cmax 36% Suplimentar monitorizării [substrat al CYP3A4;inhibitor Etinilestradiol ASC 61% reacţiilor adverse legate de τal CYP2C19] Noretisteronă C 15% voriconazol, este max

Noretisteronă/ethinilestradiol recomandată şi

Noretisteronă ASCτ 53% (1 mg/0,035 mg QD) monitorizarea reacţiilor

Voriconazol Cmax τ 14% adverse legate de

Voriconazol ASCτ 46% contraceptivele orale.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Opioizi cu durată scurtă de Trebuie luată în considerare acţiune reducerea dozei de [substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat alfentanil, fentanil şi a altor independent, Alfentanil ASC opioizi cu durată scurtă de 0-∞

Alfentanil (20 μg/kg doză unică, acţiune cu structură similară 6 oriadministrat concomitent cu ↑ cu alfentanilul şi naloxona) metabolizaţi de către Într-un studiu publicat citocromul CYP3A4 (de

Fentanil (5 μg/kg doză unică) independent, Fentanil ASC0- ↑ exemplu sufentanil). ∞1,34 ori Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.

Statine (de exemplu lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii în Dacă administrarea [substraturi ale CYP3A4] acest sens, este de aşteptat ca concomitentă de voriconazol voriconazolul să determine cu statine metabolizate de creşterea concentraţiei plasmatice CYP3A4 nu poate fi evitată, a statinelor metabolizate de se recomandă ajustarea

CYP3A4 şi să provoace dozelor de statine.

rabdomioliză.

Sulfonilureice (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea tolbutamidă, glipizidă, acest sens, este de aşteptat ca atentă a glicemiei. Se gliburidă) voriconazolul să determine recomandă ajustarea dozelor [substraturi ale CYP2C9] creşterea concentraţiei plasmatice de sulfonilureice.

a sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie.

Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea vincristină şi vinblastină) acest sens, este de aşteptat ca dozelor de alcaloizi din [substraturi ale CYP3A4] voriconazolul să determine vinca.

creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice Se recomandă monitorizarea (de exemplu saquinavir, în acest sens. Studiile in vitro atentă a pacienţilor pentru a amprenavir şi nelfinavir)* sugerează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de [substaturi şi inhibitori ai inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă

CYP3A4] proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii voriconazolului poate fi inhibată şi ajustarea dozelor.

de inhibitorii proteazei HIV.

Alţi inhibitori non-nucleozidici Nu au fost realizate studii clinice Se recomandă monitorizarea ai reverstranscriptazei (INNRT) în acest sens. Studiile in vitro atentă a apariţiei oricăror (de exemplu delavirdină, demonstrează că metabolizarea fenomene de toxicitate nevirapină)* voriconazolului poate fi inhibată medicamentoasă şi/sau lipsă [substraturi ale CYP3A4, de INNRT şi că voriconazolul a eficacităţii şi ajustarea inhibitori sau inductori ai poate inhiba metabolizarea dozelor.

CYP450] INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT.

Medicament Interacţiune Modificări ale Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Tretinoină Cu toate că nu au fost realizate Se recomandă ajustarea [substrat al CYP3A4] studii în acest sens, voriconazol dozei de tretinoină în timpul poate duce la creşterea tratamentului cu voriconazol concentraţiilor plasmatice ale şi după întreruperea tretinoinei şi la creşterea riscului acestuia.

de reacţii adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie).

Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol C Nu este necesară ajustarea max ↑ 18% [inhibitor nespecific al CYP450, dozelor.

care creşte pH-ul gastric] Voriconazol ASCτ ↑ 23%

Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [substrat pentru glicoproteina Digoxină ASCτ ↔ dozelor.

P]

Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor şi substrat al Indinavir ASCτ ↔ dozelor.

CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔

Voriconazol ASCτ ↔

Antibiotice macrolide Nu este necesară ajustarea Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ dozelor.

Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔

Azitromicină (500 mg QD) Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.

Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea unică) Acid micofenolic ASCτ ↔ dozelor.

[substrat al UDP-glucuronil transferazei]

Corticosteroizi Prednisolon C ↑ 11% Nu este necesară ajustarea max

Prednisolon (60 mg doză unică) dozelor.

Prednisolon 34%[substrat al CYP3A4] ASC0-∞ ↑

Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4).

Ranitidină (150 mg BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea [creşte pH-ul gastric] dozelor.

Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazol nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, alăptarea trebuie întreruptă.

În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazol are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2 000 de subiecţi (incluzând 1 603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări vizuale, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1 873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă sisteme şi frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 ≥ 1/00 şi < 1/100 ≥ 1/10 000 şi necunoscută organe ≥ 1/10 < 1/00 (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi sinuzită colită infestări pseudomembranoasă

Tumori carcinom cu benigne, celule maligne şi scuamoase nespecificate (inclusiv CSS (incluzând cutanat in chisturi şi situ sau boala polipi) Bowen)*

Tulburări agranulocitoză1, supresie medulară, coagulare hematologice pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară şi limfatice trombocitopenie2, eozinofilie diseminată leucopenie, anemie

Tulburări ale hipersensibilitate reacţii sistemului anafilactoide imunitar

Tulburări insuficienţă hipertiroidie endocrine corticosuprarenaliană, hipotiroidie

Tulburări edem hipoglicemie, metabolice şi periferic hipokaliemie, de nutriţie hiponatremie

Tulburări depresie, psihice halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie

Tulburări ale cefalee convulsii, sincopă, edem cerebral, encefalopatie sistemului tremor, encefalopatie4, hepatică, nervos hipertonie3, tulburări sindrom parestezie, extrapiramidale5, Guillain-Barre, somnolenţă, neuropatie periferică, nistagmus ameţeli ataxie, hipoestezie, disgeuzie

Tulburări tulburări hemoragie afectarea nervului atrofie optică, oculare vizuale6 retiniană optic7, edem papilar8, opacifiere crize oculogire, corneană diplopie, sclerită, blefarită

Tulburări hipoacuzie, vertij, acustice şi tinitus vestibulare

Tulburări aritmie fibrilaţie ventriculară, torsada cardiace supraventriculară, extrasistole vârfurilor, bloc tahicardie, ventriculare, atrioventricular bradicardie tahicardie complet, bloc de ventriculară, ramură, ritm prelungirea nodal intervalului QT pe electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară

Tulburări hipotensiune tromboflebită, vasculare arterială, flebită limfangită

Tulburări insuficienţă sindrom de detresă respiratorii, respiratorie9 respiratorie acută, toracice şi edem pulmonar mediastinale

Tulburări diaree, cheilită, dispepsie, peritonită, gastro- vărsături, constipaţie, pancreatită, edem intestinale durere gingivită lingual, duodenită, abdominală, gastroenterită, glosită greaţă

Tulburări anormalităţi icter, icter insuficienţă hepatică, hepatobiliare ale valorilor colestatic, hepatomegalie, testelor hepatită10 colecistită, colelitiază funcţionale hepatice

Afecţiuni erupţie dermatită sindrom Stevens- necroliză lupus cutanate şi cutanată exfoliativă, Johnson8, epidermică eritematos ale ţesutului tranzitorie alopecie, erupţii fototoxicitate, toxică8, reacţii la cutanat*, subcutanat maculo-papulare, purpură, urticarie, medicament cu efelide*, prurit, eritem dermatită alergică, eozinofilie şi lentigo* erupţii papulare, simptome erupţii maculare, sistemice eczemă (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă

Tulburări dureri de spate artrită periostită* musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări insuficienţă renală necroză tubulară renale şi ale acută, hematurie renală, proteinurie, căilor urinare nefrită

Tulburări febră dureri toracice, reacţie la nivelul generale şi la edem facial11, locului de nivelul astenie, frisoane administrare, sindrom locului de pseudogripal administrare

Investigaţii hipercreatininemie hiperuremie, diagnostice hipercolesterolemie

* RA identificate după punerea pe piaţă 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful 'Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.

În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).

ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-a administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala

Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste ale funcţiei hepatice

Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor > 3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1 768) din adulţii şi de 25,8 % (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

În timpul administrării formei intravenoase de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv înroşirea bruscă a feţei, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3 % dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6 % dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4 %) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2 % cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3 % la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au primit o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul intravenos, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/minut. n caz de supradozaj, hemodializa poate ajuta la îndepărtarea din organism a voriconazolului şi hidroxipropilbetadexului.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.

Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2 425 ng/ml (interval intercuartil 93 - 4 380 ng/ml), respectiv 3 742 ng/ml (interval intercuartil 2 027 - 6 302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.

In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de

C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.

Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi.

Eficacitatea clinică ( definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C.

albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis,

C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi

Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de

Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,

Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,

Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,

Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi

Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05 - 2 μg/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Valori prag

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C.

tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile prag EUCAST (versiunea 10.0; valabilă din 2020-02-04)

Speciile de Candida şi Aspergillus Valoarea prag a Concentrației Minime Inhibatoare (CMI) (mg/l) ≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)

Candida albicans,06 0,25

Candida dubliniensis,06 0,25

Candida glabrata Date insuficiente DI DI

Candida krusei DI DI

Candida parapsilosis,125 0,25

Candida tropicalis,125 0,25

Candida guilliermondii2 DI DI

Valori prag pentru Candida - alte DI DI specii3

Aspergillus fumigatus4

Aspergillus nidulans4

Aspergillus flavus DI5 DI5

Aspergillus niger DI5 DI5

Aspergillus terreus DI5 DI5

Valori prag pentru alte specii6 DI DI 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag Sensibil /Intermediar S/I sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă.

Până când nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu CMI peste valoarea prag curentă de rezistenţă, acestea trebuie raportate ca rezistente. A fost obţinut un răspuns clinic de 76% în infecţii provocate de speciile enumerate mai jos, atunci când valorile CMI au fost mai joase sau egale cu limita epidemiologică. Prin urmare, populaţiile de tip sălbatic de C.

albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate sensibile. 2 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt în general mai mari decât pentru C.

albicans. 3 Valorile prag pentru alte specii au fost stabilite în principal pe baza datelor de FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice de Candida. Acestea sunt utilizate numai pentru microorganisme care nu au valori prag specifice. 4 Zona de incertitudine tehnică (ATU) este 2. Raportaţi ca R cu următorul comentariu: 'În unele situaţii clinice (unele forme de infecţii neinvazive), voriconazolul poate fi utilizat cu condiţia asigurării unei expuneri suficiente”. 5 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt în general cu o diluţie de două ori mai mare decât pentru A.

fumigatus. 6 Nu au fost stabilite valorile prag pentru alte specii.

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil

In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.

Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).

Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53 % din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31 % dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenie

Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65 % şi, respectiv, 71 %.

Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:

Momentul Voriconazol Amfotericină B → fluconazol (N = 248) (N = 122)

La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)

La 2 săptămâni de la terminarea 125 (50%) 62 (51%) tratamentului

La 6 săptămâni de la terminarea 104 (42%) 55 (45%) tratamentului

La 12 săptămâni de la terminarea 104 (42%) 51 (42%) tratamentului

Infecţii grave refractare cu Candida

Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium

Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după

TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul cu intenţie de tratament modificat (IDTM) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45 % dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58 % au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH:

224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul IDTM.

Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în Valoare p

N=224 N=241 procente şi intervalul de încredere (IÎ) 95%

Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 0,0002** 25,1%)**

Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 0,0006** 24,2%)**

Finalizarea a cel puţin 100 de zile 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 0,0015 de tratament profilactic cu 23,5%) medicamentul de studiu

Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107

Dezvoltarea IFI dovedite sau 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 0,5390 probabile până în ziua 180 1,6%)

Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 0,4589 probabile până în ziua 100 1,3%)

Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,0813 probabile în timpul administrării 0,2%) medicamentului de studiu

* Criteriul final principal al studiului

** Diferenţa în procente, IÎ 95 % şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare

În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:

LMA

Criteriile finale ale Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi studiului (N=98) (N=109) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **

Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Regimuri de condiţionare mieloablative

Criteriile finale ale Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi studiului (N=125) (N=143) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **

Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5 % se demonstrează non-inferioritatea

*** Diferenţa în procente, IÎ 95 % obţinut după ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul IDTM a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul IDTM.

IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5 % (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după

TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0 % (32/40) şi la 1 an de 70,0 % (28/40).

În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3 % (9/14), rata de răspuns global fost de 40 % (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi de 77,8 % (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7 % (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70 % (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi

CE coroborate) a fost de 88,9 % (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, respectiv de 62,5 % (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani.

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc

A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 00 mg şi 1 600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Siguranţa pe termen lung a utilizării de hidroxipropilbetadex la om este limitată la 21 de zile (250 mg/kg/zi).

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1 - 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96 %. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34 %, respectiv cu 24 %.

Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58 %.

Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20 % din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3 - 5 %. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72 % din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2 % din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80 % din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83 % în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94 %) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83 %, respectiv cu 113 % mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18 - 45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (≥ 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) au fost cu 61 %, respectiv cu 86 % mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18 - 45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (≥ 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18 - 45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct.

4.2).

Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu funcţie renală normală, profilul farmacicinetic al hidroxipropilbetadex, o componentă a formei farmaceutice perfuzabile a voriconazolului, are o durată scurtă a timpului de înjumătăţire plasmatică de 1 - 2 ore, şi nu demonstrează acumulare după administrarea de doze zilnice repetate. La subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă, majoritatea (> 85 %) dintro doză de 8 g de hidroxipropilbetadex este eliminată prin urină. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, valorile timpului de înjumătăţire plasmatică au fost crescute peste valorile normale de aproximativ două, patru şi respectiv şase ori. La aceşti pacienţi perfuziile repetate potduce la acumularea de hidroxipropilbetadex până la atingerea stării de echilibru. Hidroxipropilbetadex este eliminat prin hemodializă cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/minut

După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223 % mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.

Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolan la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.

Hidroxipropilbetadex

Clorură de sodiu

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Voriconazol hameln nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. Punga trebuie verificată pentru a verifica faptul că perfuzia este terminată.

După terminarea perfuziei cu Voriconazol hameln, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii perfuzabile.

Preparate perfuzabile de sânge şi perfuzia scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi: Înainte de iniţierea terapiei cu voriconazol trebuie corectate perturbările electrolitice cum sunt: hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Voriconazol hameln nu trebuie administrat simultan cu nici un preparat perfuzabil de sânge sau orice perfuzie scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzie separate.

Nutriţia parenterală totală: Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar să fie întreruptă când se administrează cu Voriconazol hameln, dar trebuie utilizate dispozitive de perfuzie separate (vezi pct. 6.2). În cazul perfuziei printr- un cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale trebuie administrată printr-o intrare diferită de cea utilizată pentru Voriconazol hameln. Voriconazol hameln nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă intravenoasă de Bicarbonat de Sodiu 4,2 %. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu alte concentraţii.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon sigilat: 3 ani

Reconstituit şi diluat medicamentul

Stabilitatea chimică şi fizică a concentratului reconstituit a fost demonstrată pentru o perioadă de 72 de ore şi la temperaturi 25 ºC si la 2 - 8 ºC. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2 - 8 ºC (în frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea/ diluare s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate.

Odată reconstituit, Voriconazol hameln trebuie diluat cu o soluție perfuzabilă compatibilă înainte de administrare.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare cutie de carton conține un flacon

Flacon unidoză din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml prevazut cu dop din cauciuc clorobutilic, tip I, de culoare gri si capac de aluminiu cu sigiliu roșu din plastic.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care conţine 10 mg voriconazol/ml. Flaconul de Voriconazol hameln trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite pătrunderea solventului în flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard de 20 ml (neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9 %]). Acest medicament este de unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată. Trebuie folosite doar soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.

Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii de mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de 0,5 -5 mg/ml.

Volumele necesare de Voriconazol hameln concentrat 10 mg/ml

Greutate Volumele de Voriconazol hameln concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:

corporală Doza de Doza de Doza de Doza de Doza de (kg) 3 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg 9 mg/kg (număr de (număr de (număr de (număr de (număr de flacoane) flacoane) flacoane) flacoane) flacoane) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:

Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %)

Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu

Soluţie Ringer-lactat perfuzabilă şi glucoză 5 %

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45 % şi glucoză 5 %

Soluţie perfuzabilă de glucoză 5 %

Glucoză 5 % în soluţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45 %

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi glucoză 5 %

Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi diluanţi decât cei prezentaţi la pct. 6.2.

hameln pharma gmbh

Inselstraße 1 31787 Hameln, Germania

15236/2023/01

Data primei autorizări: Decembrie 2023

Decembrie 2023