Prospect VORICONAZOL DR REDDY'S 200mg COMPRIMATE FILMATE
Indicat în: infecții fungice
Cale de administrare: orală
Substanța: voriconazol (antifungic azolic)
ATC: J02AC03 (Antiinfecțioase de uz sistemic | Antimicotice de uz sistemic | Derivații de triazol)
Poate necesita ajustarea dozei în boli hepatice.
Evitați expunerea excesivă la soare sau radiații UV.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Poate crește riscul de tulburări de ritm cardiac.
Voriconazolul este un medicament antifungic utilizat pentru tratamentul infecțiilor fungice severe, cum ar fi aspergiloza invazivă, candidoza esofagiană și alte infecții fungice cauzate de specii de Candida sau Fusarium. Face parte din clasa triazolilor și acționează prin inhibarea sintezei ergosterolului, un component esențial al membranei celulare fungice, ceea ce duce la distrugerea fungilor.
Voriconazolul este indicat în special pentru pacienții imunocompromiși, cum ar fi cei cu transplant de organe, cancer sau alte afecțiuni care slăbesc sistemul imunitar. Este disponibil sub formă de comprimate, soluție orală sau injecție intravenoasă, iar doza este ajustată în funcție de greutatea pacientului și de severitatea infecției.
Efectele adverse frecvente includ greață, vărsături, dureri abdominale, erupții cutanate, tulburări vizuale (cum ar fi vedere încețoșată sau sensibilitate la lumină) și creșteri ale enzimelor hepatice. În cazuri rare, pot apărea reacții mai grave, cum ar fi hepatotoxicitatea severă, reacții alergice sau aritmii cardiace.
Tratamentul cu voriconazol necesită monitorizare atentă, inclusiv teste periodice ale funcției hepatice și renale. Este important ca pacienții să evite expunerea prelungită la soare, deoarece voriconazolul poate crește sensibilitatea pielii la radiațiile UV. Medicamentul trebuie administrat conform indicațiilor medicului, iar ajustările dozei trebuie făcute cu precauție.
Date generale despre VORICONAZOL DR REDDY'S 200mg
- Substanța: voriconazol
- Data ultimei liste de medicamente: 01-02-2023
- Codul comercial: W61017005
- Concentrație: 200mg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 28
- Prezentare produs: cutie cu blist pvc/al x28 compr film
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru voriconazol
Concentrațiile disponibile pentru voriconazol
- 200mg
- 40mg/ml
- 50mg
Prospect VORICONAZOL DR REDDY'S 200mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul VORICONAZOL DR REDDY'S 200mg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Voriconazol Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut:Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 239,1 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat în formă de capsulă modificată, biconvex, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “V” pe una dintre feţe şi “200” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazolul este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de
C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
Voriconazolul este tratamentul de primă intenţie la pacienţi cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).
Voriconazolul este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg, pulbere 200 mg şi solvent pentru soluţie perfuzabilă şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.
TratamentAdulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96 %; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:
Administrare oralăAdministrare
Greutate corporală mai Greutate corporală sub intravenoasă mare sau egală cu 40 kg 40 kg*
Doza de încărcare 6 mg/kg la interval de 400 mg la interval de 200 mg la interval de (primele 24 de ore) 12 ore 12 ore 12 ore
Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe 200 mg de două ori pe 100 mg de două ori pe (după primele 24 de zi zi zi ore)
* De asemenea, această recomandare se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste
Durata tratamentuluiDurata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Aceste doze nu pot fi atinse cu Voriconazol Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg - această doză nu poate fi atinsă cu Voriconazol
Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
Administrare intravenoasă Administrare orală
Doza de încărcare 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat (primele 24 ore)
Doza de întreţinere 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză (după primele 24 ore) 8 mg/kg de două ori pe zi maximă de 350 mg de două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 17 ani.
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro- intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.
Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥ 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.
Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg - aceste doze nu pot fi atinse cu Voriconazol
Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg- aceste doze nu pot fi atinse cu Voriconazol Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).
Profilaxia la adulţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
DozeDozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.
Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozeiÎn administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere de voriconazol este crescută de la 200 mg la 400 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament concomitent este absolut necesar, doza de întreţinere de voriconazol poate fi crescută de la 200 mg la 350 mg (această doză nu poate fi atinsă cu Voriconazol Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate), administrată pe cale orală, de două ori pe zi sau de la 100 mg la 200 mg administrată pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 400 mg, cu administrare la interval de 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50 %, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).
VârstniciNu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renalăFarmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei cu administrare orală la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh
C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi voriconazolul nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea indusă de medicament (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţiSiguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și pct. 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.
Mod de administrareVoriconazol Dr. Reddy’s comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazolul trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:
* Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
* Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
* Bradicardia sinusală.
* Prezenţa aritmiilor simptomatice.
* Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepaticePacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică.
Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.
Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.
Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse vizuale
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Reacţii adverse dermatologice
În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol, au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant . Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţiLa copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani diagnosticați cu malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.
ProfilaxieÎn cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).
Rifabutină (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol cu ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată, deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).
Metadonă (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazol, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ ale voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Voriconazol Dr. Reddy’s conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, în cazul administrării orale de doze repetate, după atingerea stării de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90 % a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125 %.
Asteriscul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)
Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost realizate studii în chinidină şi terfenadină acest sens, creşterea concentraţiilor Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substraturi CYP3A4] plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor
Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şi Contraindicat (vezi pct. 4.3) acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu durată fenobarbital, mefobarbital) lungă de acţiune pot scădea [inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.
Efavirenz (inhibitor non- Efavirenz Cmax ↑ 38 % Administrarea concomitentă nucleozidic al Efavirenz ASCτ ↑ 44 % de voriconazol în doze reverstranscriptazei) Voriconazol Cmax ↓ 61 % standard cu efavirenz în doze [inductor al CYP450, inhibitor Voriconazol ASCτ ↓ 77 % de 400 mg QD sau mai mari şi substrat al CYP3A4] este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Efavirenz 400 mg QD, Comparativ cu efavirenz 600 mg administrare concomitentă cu QD, Voriconazol poate fi voriconazol 200 mg BID* Efavirenz Cmax ↔ administrat concomitent cu Efavirenz ASCτ ↑ 17 % efavirenz dacă doza de întreţinere de voriconazol este Comparativ cu voriconazol 200 mg crescută la 400 mg BID şi BID, doza de efavirenz este scăzută Voriconazol Cmax ↑ 23 % la 300 mg QD. Când
Efavirenz 300 mg QD, Voriconazol ASCτ ↓ 7 % tratamentul cu voriconazol administrare concomitentă cu este întrerupt, va fi reinstituit voriconazol 400 mg BID* dozajul iniţial al efavirenzului. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) ergotamină şi acest sens, este posibil ca dihidroergotamină) voriconazolul să determine creşterea[substraturi ale CYP3A4] concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.
Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)
Rifabutină Voriconazol Cmax ↓ 69 % Administrarea concomitentă [inductor potent al CYP450] Voriconazol ASCτ ↓ 78 % de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, cu excepţia 300 mg QD Comparativ cu voriconazol 200 mg situaţiilor în care beneficiile BID, depăşesc riscurile. Voriconazol Cmax ↓ 4 % Doza de întreţinere de 300 mg QD (administrare Voriconazol ASCτ ↓ 32 % voriconazol poate fi crescută la concomitentă cu voriconazol 5 mg/kg BID, cu administrare 350 mg BID)* intravenoasă sau de la 200 mg la 350 mg BID, cu Rifabutină Cmax ↑ 195 % administrare oral (de la Rifabutină ASCτ ↑ 331 % 100 mg la 200 mg BID, 300 mg QD (administrare Comparativ cu voriconazol 200 mg administrate oral, la pacienţii concomitentă cu voriconazol BID, cu greutatea sub 40 kg) (vezi 400 mg BID)* Voriconazol Cmax ↑ 104 % pct. 4.2). În cazul administrării
Voriconazol ASCτ ↑ 87 % concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită).
Rifampicină (600 mg QD) Voriconazol Cmax ↓ 93 % Contraindicată (vezi pct. 4.3)[inductor potent al CYP450] Voriconazol ASCτ ↓ 96 %
Ritonavir (inhibitor de protează) Ritonavir Cmax şi ASCτ ↔ Administrarea concomitentă [inductor potent al CYP450; Voriconazol Cmax ↓ 66 % de voriconazol şi doze mari de inhibitor şi substrat al CYP3A4] Voriconazol ASCτ ↓ 82 % ritonavir (minimum 400 mg BID) este contraindicată
Doză mare (400 mg BID) (vezi pct. 4.3). Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir ASCτ ↓13 % Administrarea concomitentă Voriconazole Cmax ↓ 24 % de voriconazol şi doze mici de Voriconazole ASCτ ↓ 39 % ritonavir (100 mg BID) trebuie
Doză mică (100 mg BID)* evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.
Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] Într-un studiu publicat independent, Contraindicat (vezi pct. 4.3) 300 mg TID (administrare Voriconazol ASC0-∞ ↓ 59 % concomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică)
Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă [substrat CYP3A4, substrat al acest sens, este de aşteptat ca de voriconazol şi everolimus glicoproteinei P] voriconazolul să mărească nu este recomandată, deoarece semnificativ concentraţiile este de aşteptat ca plasmatice ale everolimusului. voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului (vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 57 % Nu s-a stabilit dacă prin [inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASCτ ↑ 79 % reducerea dozei şi/sau a
CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND frecvenţei administrării
Fluconazol ASCτ ND voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.
Fenitoină Voriconazol Cmax ↓ 49 % Administrarea concomitentă [substrat al CYP2C9 şi inductor Voriconazol ASCτ ↓ 69 % de voriconazol şi fenitoină potent al CYP450] trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile 300 mg QD Fenitoină Cmax ↑ 67 % depăşesc riscurile. Se Fenitoină ASCτ ↑ 81 % recomandă monitorizarea Comparativ cu voriconazol 200 mg atentă a concentraţiilor BID, plasmatice de fenitoină. Voriconazol Cmax ↑ 34 % 300 mg QD (administrare Voriconazol ASCτ ↑ 39 % Fenitoina poate fi administrată concomitentă cu voriconazol concomitent cu voriconazolul 400 mg BID)* atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg BID, cu administrare intravenoasă sau de la 200 mg la 400 mg BID, cu administrare orală (de la 100 mg la 200 mg BID, cu administrare orală, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).
AnticoagulanteWarfarină (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de La pacienţii trataţi cu administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ cumarinice concomitent cu 300 mg BID voriconazol) 2 ori. voriconazol, timpul de [substrat al CYP2C9] protrombină trebuie monitorizat atent iar dozele de
Alte anticoagulante cumarinice Deşi nu au fost realizate studii în anticoagulante trebuie ajustate orale acest sens, voriconazolul poate duce corespunzător. (de exemplu fenprocumonă, la creşterea concentraţiei plasmatice acenocoumarol) a cumarinicelor şi, de aceea, poate [substraturi ale CYP2C9 şi determina creşterea timpului de
CYP3A4] protrombină.
Benzodiazepine (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii Trebuie luată în considerare midazolam, triazolam, clinice în acest sens, este de aşteptat scăderea dozelor de alprazolam) ca voriconazolul să determine benzodiazepine. [substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ.
Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent, Administrarea concomitentă
Sirolimus (2 mg doză unică) Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori de voriconazol şi sirolimus Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 ori este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Ciclosporină (la pacienţii cu Ciclosporină Cmax ↑ 13 % La iniţierea tratamentului cu transplant renal, în fază stabilă, Ciclosporină ASCτ ↑ 70 % voriconazol la pacienţi aflaţi aflaţi în tratament de lungă deja în tratament cu durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.
Tacrolimus Cmax ↑ 117 % La iniţierea tratamentului cu
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză Tacrolimus ASCt ↑ 221 % voriconazol la pacienţii deja unică) aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de Poate fi necesară reducerea acţiune dozei de oxicodonă şi a altor [substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent, opioizi cu durată lungă de Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori acţiune metabolizaţi pe calea
Oxicodonă (10 mg doză unică) Oxicodonă ASC0-∞ ↑ 3,6 ori CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitul Se recomandă monitorizarea [substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax ↑ 31 % frecventă pentru reacţii
R-metadonă (metabolitul adverse şi toxicitate, inclusiv farmacologic activ) ASCτ ↑ 47 % pentru prelungirea intervalului
S-metadonă Cmax ↑ 65 % QTc, asociate metadonei.
S-metadonă ASCτ ↑ 103 % Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Este recomandată [substraturi ale CYP2C9] S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 % monitorizarea frecventă a S-Ibuprofen ASC0-∞ ↑ 100 % evenimentelor adverse şi a
Ibuprofen (400 mg doză unică) toxicităţii legate de AINS.
Diclofenac (50 mg doză unică) Diclofenac Cmax ↑ 114 % Ajustarea dozelor de AINS
Diclofenac ASC0-∞ ↑ 78 % poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax ↑ 116 % Nu se recomandă ajustarea [inhibitor al CYP2C19; substrat Omeprazol ASCτ ↑ 280 % dozelor de voriconazol. al CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 15 %
Voriconazol ASCτ ↑ 41 % La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii aflaţi
Metabolizarea altor inhibitori ai deja în tratament cu omeprazolpompei de protoni, care sunt şi în doze de 40 mg sau mai subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de mari, se recomandă reducerea asemenea, inhibată de voriconazol la jumătate a dozelor de rezultând reşterea concentraţiilor omeprazol. plasmatice a acestor medicamente.
Contraceptive orale* Etinilestradiol Cmax ↑ 36 % Suplimentar monitorizării [substrat al CYP3A4;inhibitor Etinilestradiol ASCτ ↑ 61 % reacţiilor adverse legate de al CYP2C19] Noretisteronă Cmax ↑ 15 % voriconazol, este recomandată
Noretisteronă/ethinilestradiol Noretisteronă ASCτ ↑ 53 % şi monitorizarea reacţiilor (1 mg/0,035 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 14 % adverse legate de
Voriconazol ASCτ ↑ 46 % contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de Trebuie luată în considerare acţiune reducerea dozei de alfentanil, [substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent, fentanil şi a altor opioizi cu Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 ori durată scurtă de acţiune cu
Alfentanil (20 μg/kg doză unică, structură similară cu administrat concomitent cu alfentanilul şi metabolizaţi de naloxona) Într-un studiu publicat independent, către citocromul CYP3A4 (de Fentanil ASC0-∞ ↑ 1,34 ori exemplu sufentanil).
Fentanil (5 μg/kg doză unică) Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii Se recomandă ajustarea [substraturi ale CYP3A4] clinice în acest sens, este de aşteptat dozelor de statine.
ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză.
Sulfonilureice (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea tolbutamidă, glipizidă, acest sens, este de aşteptat ca atentă a glicemiei. Se gliburidă) voriconazolul să determine creşterea recomandă ajustarea dozelor [substraturi ale CYP2C9] concentraţiei plasmatice a de sulfonilureice.
sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie.
Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea vincristină şi vinblastină) acest sens, este de aşteptat ca dozelor de alcaloizi din vinca. [substraturi ale CYP3A4] voriconazolul să determine creştereaconcentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea (de exemplu saquinavir, acest sens. Studiile in vitro atentă a pacienţilor pentru a amprenavir şi nelfinavir)* sugerează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de [Substaturi şi inhibitori ai inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă
CYP3A4] proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii şi voriconazolului poate fi inhibată de ajustarea dozelor. inhibitorii proteazei HIV.
Alţi inhibitori non-nucleozidici Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea ai reverstranscriptazei (INNRT) acest sens. Studiile in vitro atentă a apariţiei oricăror (de exemplu delavirdină, demonstrează că metabolizarea fenomene de toxicitate nevirapină)* voriconazolului poate fi inhibată de medicamentoasă şi/sau lipsă a [substraturi ale CYP3A4, INNRT şi că voriconazolul poate eficacităţii şi ajustarea dozelor.inhibitori sau inductori ai inhiba metabolizarea INNRT.
CYP450] Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconatolului poate fi stimulată de INNRT.
Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↑ 18 % Nu este necesară ajustarea [inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASCτ ↑ 23 % dozelor. care creşte pH-ul gastric]
Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [substrat pentru Digoxină ASCτ ↔ dozelor. glicoproteina P]
Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor şi substrat al Indinavir ASCτ ↔ dozelor.
CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol ASCτ ↔
Antibiotice macrolide Nu este necesară ajustarea
Eritromicină (1 g BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ dozelor. [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔
Azitromicină (500 mg QD)
Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.
Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea unică) Acid micofenolic ASCt ↔ dozelor. [substrat al UDP-glucuronil transferazei]
Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax ↑ 11 % Nu este necesară ajustarea [substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34 % dozelor.
Ranitidină (150 mg BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea [creşte pH-ul gastric] dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilăFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.
AlăptareExcreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, alăptarea trebuie întreruptă.
FertilitateaÎn studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (incluzând 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificare a valorilor analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverseÎn tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora, la 1873 adulţi, din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe..
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă sisteme şi frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 ≥ 1/1000 şi < 1/100 ≥ 1/10000 necunoscută organe ≥ 1/10 şi < 1/1000 (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi sinuzită colită infestări pseudomembranoasă
Tumori carcinom cu benigne, celule maligne şi scuamoase* nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Tulburări agranulocitoză1, supresie medulară, coagulare hematologice pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară şi limfatice trombocitopenie2, eozinofilie diseminată leucopenie, anemie
Tulburări ale hipersensibilitate reacţii sistemului anafilactoide imunitar
Tulburări insuficienţă hipertiroidie endocrine corticosuprarenaliană, hipotiroidie
Tulburări edem periferic hipoglicemie, metabolice şi hipokaliemie, de nutriţie hiponatremie
Tulburări depresie, psihice halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie
Tulburări ale cefalee convulsii, edem cerebral, encefalopatie sistemului sincopă, tremor, encefalopatie4, tulburări hepatică, nervos hipertonie3, extrapiramidale5, sindrom parestezie, neuropatie periferică, Guillain-Barre, somnolenţă, ataxie, hipoestezie, nistagmus ameţeli disgeuzie
Tulburări tulburări de hemoragie afectarea nervului atrofie optică, oculare vedere6 retiniană optic7, edem papilar8, opacifiere crize oculogire, corneană diplopie, sclerită, blefarită
Tulburări hipoacuzie, vertij, acustice şi tinitus vestibulare
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă sisteme şi frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 ≥ 1/1000 şi < 1/100 ≥ 1/10000 necunoscută organe ≥ 1/10 şi < 1/1000 (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări aritmie fibrilaţie ventriculară, torsada cardiace supraventriculară, extrasistole vârfurilor, bloc tahicardie, ventriculare, tahicardie atrioventricular bradicardie ventriculară, complet, bloc de prelungirea intervalului ramură, ritm
QT pe nodal electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară
Tulburări hipotensiune tromboflebită, vasculare arterială, flebită limfangită
Tulburări insuficienţă sindrom de respiratorii, respiratorie9 detresă toracice şi respiratorie acută,mediastinale edem pulmonar
Tulburări diaree, cheilită, peritonită, pancreatită, gastro- vărsături, durere dispepsie, edem lingual, intestinale abdominală, constipaţie, duodenită, greaţă gingivită gastroenterită, glosită
Tulburări valori anormale icter, icter insuficienţă hepatică, hepatobiliare ale testelor colestatic, hepatomegalie, funcţionale hepatită10 colecistită, colelitiază hepatice
Afecţiuni erupţie cutanată dermatită sindrom Stevens- necroliză lupus cutanate şi tranzitorie exfoliativă, Johnson, fototoxicitate, epidermică eritematos ale ţesutului alopecie, erupţii purpură, urticarie, toxică, cutanat*, subcutanat maculo-papulare, dermatită alergică, angioedem, efelide*, prurit, eritem erupţii papulare, erupţii keratoză lentigo* maculare, eczemă actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie indusă de medicament
Tulburări dureri de spate artrită periostită* musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări insuficienţă necroză tubulară renală, renale şi ale renală acută, proteinurie, nefrită căilor urinare hematurie
Tulburări febră dureri toracice, reacţie la nivelul locului generale şi la edem facial11, de administrare, nivelul astenie, frisoane sindrom pseudogripal locului de administrare
Investigaţii hipercreatininemi hiperuremie, diagnostice e hipercolesterolemie
*RA identificate după punerea pe piaţă 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful 'Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.
Descrierea reacţiilor adverse selecţionateTulburări de vedere
În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducere a acuităţii vizuale, percepere de imagini strălucitoare, defect de câmp vizual, formațiuni flotante în corpul vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).
ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologiceReacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, incluzând sindrom Stevens-
Johnson (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (rar) şi eritem polimorf (rar).
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste funcţionale hepatice
Incidenţa generală a creşterilor valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18 % (319/1768) la adulţi şi de 25,8 % (73/283) la subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol, în caz de utilizare combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.
Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale, fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).
ProfilaxieÎntr-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice, fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3 % dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6 % dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4 %) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1 %) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.
Copii şi adolescenţiSiguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, în cadrul unor programe de tratament de ultimă instanță (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (14,2 % cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi, comparativ cu 5,3 % la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de tratament de ultimă instanță (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, în cazul utilizării unei doze de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza cu administrare intravenoasă recomandată. A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiuneVoriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările funcţionale hepatice şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost investigată ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinicăIn vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la m antifungici cunoscuţi.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans,
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis,
C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi
Fusarium spp.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de
Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori prag
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,
C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile prag EUCAST
Speciile de Candida Valoarea prag CMI (mg/l) ≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Date insuficiente
Alte Candida sp.4 Date insuficiente 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. 2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu
C glabrata a fost cu 21 % mai mic comparativ cu C. albicans,
C. parapsilosis şi C. tropicalis. Datele in vitro au arătat o uşoară creştere a rezistenţei C. glabrata la voriconazol. 3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece
EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru
C. krusei. 4 EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru alte specii.
Experienţa clinicăSuccesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul terapiei cu voriconazol, faţă de cele terapia convenţională cu amfotericină B, utilizate în tratamentul de primă linie al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53 % din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31 % dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul terapiei cu voriconazol a fost semnificativ statistic mai mare, faţă de comparator, iar în ceea ce privește timp până la deces şi timpul până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul terapiei cu voriconazol.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100 %).
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B, urmată de fluconazol, în tratamentul de primă linie al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41 % din pacienţii ambelor grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) ratele succesului terapeutic au fost de 65 % pentru voriconazol şi de 71 % pentru regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol Amfotericină B → (N = 248) fluconazol (N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72 %) 88 (72 %)
La 2 săptămâni de la terminarea 125 (50 %) 62 (51 %) tratamentului
La 6 săptămâni de la terminarea 104 (42 %) 55 (45 %) tratamentului
La 12 săptămâni de la terminarea 104 (42 %) 51 (42 %) tratamentului
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă următorii fungi patogeni rari:
Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu
S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după
TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul cu intenţie de tratament modificată (IDTM) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogen, 45 % dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58 % au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul IDTM.
Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente Valoare
N = 224 N = 241 şi intervalul de p încredere (IÎ) 95 %
Succes în ziua 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 0,0002** 25,1 %)**
Succes în ziua 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 0,0006** 24,2 %)**
Finalizarea a cel puţin 100 de 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 zile de tratament profilactic cu medicamentul de studiu
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (−6,6 %, 7,4 %) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) −0,7 % (−3,1 %, 1,6 %) 0,5390 probabile până în ziua 180
Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) −0,8 % (−2,8 %, 1,3 %) 0,4589 probabile până în ziua 100
Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2 %) −1,2 % (−2,6 %, 0,2 %) 0,0813 probabile în timpul administrării medicamentului de studiu
* Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95 % şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N = 98) (N = 109) intervalul de încredere (IÎ) 95 %
IFI recurente - ziua 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) −0,8 % (−4,0 %, 2,4 %) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5 % se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95 % obţinut după ajustarea pentru randomizare
Regimuri de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N = 125) (N = 143) intervalul de încredere (IÎ) 95 %
IFI recurente - ziua 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) −0,5 % (−3,7 %, 2,7 %) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5 % se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95 % obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul IDTM a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul IDTM.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5 % (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză.
Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0 % (32/40) şi la 1 an de 70,0 % (28/40).
Durata tratamentuluiÎn cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi 53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3 % (9/14), rata de răspuns global fost de 40 % (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi de 77,8 % (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7 % (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70 % (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi CE coroborate) a fost de 88,9 % (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, respectiv de 62,5 % (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani.
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc
A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după administrarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec pentru doza de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non-liniară din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, în cazul administrării orale, creşterea dozei de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
AbsorbţieVoriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96 %. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34 %, respectiv cu 24 %.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
DistribuţieVolumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58 %. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program clinic de tratament de ultimă instanță (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
MetabolizareStudiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20 % din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5 %. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72 % din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.
EliminareVoriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2 % din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80 % din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83 % în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94 %) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg admnistrată oral. Din cauza farmacocineticii non-lineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţiSex
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83 %, respectiv cu 113 % mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.
VârstniciÎntr-un studiu cu administrare orală de doze repetate, Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61 %, respectiv cu 86 % mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţiDozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi.
Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.
Concentrația mai mare a dozei intravenoase de întreţinere la copii, faţă de cea administrată la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renalăÎntr-un studiu cu administrare orală de doze unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
Insuficienţă hepaticăDupă administrarea orală de doze unice (200 mg), ASC a fost cu 233 % mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducere a ratei de supravieţuire perinatală a puilor. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele, la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K30
Stearat de magneziu
FilmHipromeloză 15 cP
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere a flaconului (flacon PEÎD):
Flacon cu 30 comprimate filmate: 8 zile
Flacon cu 100 comprimate filmate: 30 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu sau din PVC-PVdC/Aluminiu în cutii cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 sau 200 comprimate filmate
Cutii cu flacon din PEÎD (cu capac de polipropilenă) cu 30, 100 sau 200 (2 x 100) comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2019