VORAMOL 50mg comprimate filmate prospect medicament

VORAMOL 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 58,17 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, biconvexe, rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “V50” pe una dintre feţe şi diametrul de 7,1 ± 0,2 mm.

Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de

C. krusei).

Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

VORAMOL este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH).

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

VORAMOL este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 200 mg și de pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg.

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de VORAMOL necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze:

Intravenos Oral Greutate corporală mai Greutate corporală sub mare sau egală cu 40 40 kg* kg*

Doza de încărcare 6 mg/kg la fiecare 12 400 mg la fiecare 12 200 mg la fiecare 12 (primele 24 de ore) ore ore ore

Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe 200 mg de două ori pe 100 mg de două ori pe zi(după primele 24 de zi zi ore)

De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Ajustarea dozei (Adulţi)

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Intravenos Oral

Doza de încărcare (primele 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat 24 ore)

Doza de întreţinere (după 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză primele 24 ore) maximă de 350 mg de două ori pe zi)

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi >50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 k g ] )

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (GvHD) (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară -severă (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazol la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și pct. 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.

VORAMOL comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitatea

Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:

* Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.

* Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.

* Bradicardia sinusală.

* Prezenţa aritmiilor simptomatice.

* Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică

În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală).

Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse vizuale

Au fost raportate cazuri de reacţii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale

Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea funcţiei pancreatice

Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţii adverse dermatologice

Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum este sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

În plus, voriconazol a fost asociat cu fototoxicitate şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).

Tratamentul de lungă durată

Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol, au fost raportate următoarele reacţii adverse severe:

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VORAMOL, după consultul multidisciplinar.

La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Rifabutina (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării în asociere cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0 - ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect.

Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Comprimatele de VORAMOL conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată 'QD', de două ori pe zi, notată 'BID', de trei ori pe zi, notată 'TID' şi nedeterminată, notată 'ND'). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0 - ∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) chinidină şi terfenadină acest sens, creşterea concentraţiilor [substraturi CYP3A4] plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor

Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şi acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu durată fenobarbital, mefobarbital) lungă de acţiune pot scădea [inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Administrarea concomitentă

Efavirenz 400 mg QD, Efavirenz Cmax ↑ 38% de voriconazol în doze administrare concomitentă cu Efavirenz AUCτ ↑ 44% standard cu efavirenz în doze voriconazol 200 mg BID* Voriconazol Cmax ↓ 61% de 400 mg QD sau mai mari Voriconazol AUCτ ↓ 77% este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efavirenz 300 mg QD, Comparativ cu efavirenz 600 mg Voriconazol poate fi administrare concomitentă cu QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Efavirenz Cmax ↔ efavirenz dacă doza de Efavirenz AUCτ ↑ 17% întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg BID şi doza de efavirenz este scăzută

Comparativ cu voriconazol 200 mg la 300 mg QD. Când

BID, tratamentul cu voriconazol

Voriconazol Cmax ↑ 23% este întrerupt, vor fi reinstituite

Voriconazol AUCτ ↓ 7% dozele iniţiale de efavirenz (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Alcaloizii din ergot (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) ergotamină şi acest sens, este posibil ca dihidroergotamină) voriconazolul să determine [substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.

Rifabutină Administrarea concomitentă [inductor potent al CYP450] de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată cu excepţia 300 mg QD Voriconazol C ↓ 69% situaţiilor în care beneficiile max Voriconazol ASCτ ↓ 78% depăşesc riscurile. Doza de întreţinere a voriconazolului 300 mg QD (administrare Comparativ cu voriconazol 200 mg poate fi crescută la 5mg/kg concomitentă cu voriconazol BID, BID, administrate intravenos 350 mg BID)* Voriconazol C ↓ 4% sau de la 200 mg la 350 mg max

Voriconazol ASCτ ↓ 32% BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, 300 mg QD (administrare concomitentă cu voriconazol Rifabutină Cmax ↑ 195% administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi 400 mg BID)* Rifabutină ASCτ ↑ 331% pct. 4.2). În cazul administrării

Comparativ cu voriconazol 200 mg concomitente de rifabutină şi

BID, voriconazol, se recomandă

Voriconazol Cmax ↑ 104% monitorizarea atentă a

Voriconazol ASCτ ↑ 87% hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită).

Rifampicină (600 mg QD) Voriconazol Cmax ↓ 93% Contraindicată (vezi pct. 4.3)[inductor potent al CYP450] Voriconazol ASCτ ↓ 96%

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Ritonavir C şi ASCτ↔ Administrarea concomitentă max

Doză mare (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↓ 66% de voriconazol şi doze mari de ritonavir (minimum 400 mg

Voriconazol ASCτ ↓ 82% BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Doză mică (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax ↓25% Administrarea concomitentă

Ritonavir ASCτ ↓ l13% de voriconazol şi doze mici de

Voriconazol Cmax ↓ 24% ritonavir (100 mg BID) trebuie

Voriconazole ASCτ ↓ 39% evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] Contraindicat (vezi pct. 4.3) 300 mg TID (administrare Într-un studiu publicat independent,concomitentă cu voriconazol Voriconazol ASC59% 400 mg doză unică)

Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă [substrat CYP3A4, substrat al acest sens, este de aşteptat ca de voriconazol şi everolimus glicoproteinei P] voriconazolul să crească nu este recomandată deoarece semnificativ concentraţiile este de aşteptat ca plasmatice ale everolimusului. voriconazolul să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului (vezi pct. 4.4).

Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax 57% Nu s-a stabilit dacă prin [inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASC79% reducerea dozei şi/sau a

CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND frecvenţei administrării

Fluconazol ASCND voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.

Fenitoină Administrarea concomitentă [substrat al CYP2C9 şi inductor de voriconazol şi fenitoină potent al CYP450] trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile Voriconazol Cmax 49% depăşesc riscurile. Se 300 mg QD Voriconazol ASC69% recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor 300 mg QD (administrare plasmatice de fenitoină. concomitentă cu voriconazol Fenitoină Cmax 67% 400 mg BID)* Fenitoină ASC81% Fenitoina poate fi administrată

Comparativ cu voriconazol 200 mg concomitent cu voriconazolul

BID, atunci când doza de întreţinere

Voriconazol C 34% de voriconazol este crescută la max

Voriconazol ASC39% 5 mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrate oral(de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ 2 300 mg BID voriconazol) ori. La pacienţii trataţi cu [substrat al CYP2C9] cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de Deşi nu au fost realizate studii în protrombină trebuie

Alte anticoagulante acest sens, voriconazolul poate duce monitorizat atent iar dozele de cumarinice orale la creşterea concentraţiei plasmatice anticoagulante trebuie ajustate (de exemplu fenprocumonă, a cumarinicelor şi, de aceea, poate corespunzător. acenocoumarol) determina creşterea timpului de [substraturi ale CYP2C9 şi protrombină.

CYP3A4]

Benzodiazepine (exemplu Deşi nu au fost realizate studii Trebuie luată în considerare midazolam, triazolam, clinice în acest sens, este de aşteptat scăderea dozelor de alprazolam) ca voriconazolul să determine benzodiazepine. [substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ.

Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent, Administrarea concomitentă

Sirolimus (2 mg doză unică) Sirolimus Cmax 6,6 ori de voriconazol şi sirolimus Sirolimus ASC11 ori este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ciclosporină (la pacienţii cu

Ciclosporină Cmax 13% transplant renal, în fază stabilă, La iniţierea tratamentului cu

Ciclosporină ASC70% aflaţi în tratament de lungă voriconazol la pacienţi aflaţi durată cu ciclosporină) deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii deja

Tacrolimus Cmax 117%

Tacrolimus (0,1 mg/kg doză aflaţi în tratament cu

Tacrolimus ASCt 221% unică) tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Opioizi cu durată lungă de Într-un studiu publicat independent, Poate fi necesară reducerea acţiune Oxicodonă Cmax 1,7 ori dozei de oxicodonă şi a altor [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă ASC3,6 ori opioizi cu durată lungă de

Oxicodonă (10 mg doză unică) acţiune metabolizaţi pe calea

CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.

Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitul Se recomandă monitorizarea [substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax 31% frecventă pentru reacţii

R-metadonă (metabolitul adverse şi toxicitate, inclusiv farmacologic activ) ASC47% pentru prelungirea intervalului

S-metadonă Cmax 65% QTc, asociate metadonei.

S-metadonă ASC103% Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Medicamente antiinflamatoare Este recomandată nesteroidiene (AINS) monitorizarea frecventă a [substraturi ale CYP2C9] evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS.

Ibuprofen (400 mg doză unică) S-Ibuprofen Cmax 20% Ajustarea dozelor de AINS

S-Ibuprofen ASC100% poate fi necesară.

Diclofenac Cmax 114%

Diclofenac (50 mg doză unică)

Diclofenac ASC78%

Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax 116% Nu se recomandă ajustarea [inhibitor al CYP2C19; substrat Omeprazol ASC280% dozelor de voriconazol. al CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax 15%

Voriconazol ASC41% La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii aflaţi

Metabolizarea altor inhibitori ai deja în tratament cu omeprazol pompei de protoni, care sunt şi în doze de 40 mg sau mai subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de mari, se recomandă reducerea asemenea, inhibată de voriconazol, la jumătate a dozelor de cu creșterea concentrației omeprazol. plasmatice a acestora.

Contraceptive orale* [substrat Etinilestradiol Cmax 36% Suplimentar monitorizării al CYP3A4;inhibitor al Etinilestradiol ASC61% reacţiilor adverse legate de

CYP2C19] Noretisteronă Cmax 15% voriconazol, este recomandată

Noretisteronă/ethinilestradiol Noretisteronă ASC53% şi monitorizarea reacţiilor (1 mg/0,035 mg QD) Voriconazol C adverse legate de max 14%

Voriconazol ASC46% contraceptivele orale.

Opioizi cu durată scurtă de Trebuie luată în considerare acţiune reducerea dozei de alfentanil, [substraturi ale CYP3A4] fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu

Alfentanil (20 ug/kg doză unică, Într-un studiu publicat independent, structură similară cu administrat concomitent cu Alfentanil ASC6 ori alfentanilul şi metabolizaţi de naloxona) către citocromul CYP3A4 (de Într-un studiu publicat independent, exemplu sufentanil).

Fentanil (5 ug/kg doză unică) Fentanil ASC1,34 ori Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.

Statine (de exemplu lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii Se recomandă ajustarea [substraturi ale CYP3A4] clinice în acest sens, este de aşteptat dozelor de statine.

ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză.

Sulfonilureice (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea tolbutamidă, glipizidă, acest sens, este de aşteptat ca atentă a glicemiei. Se gliburidă) voriconazolul să determine recomandă ajustarea dozelor [substraturi ale CYP2C9] creşterea concentraţiei plasmatice a de sulfonilureice.

sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie.

Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea vincristină şi vinblastină) acest sens, este de aşteptat ca dozelor de alcaloizi din vinca. [substraturi ale CYP3A4] voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea (de exemplu saquinavir, acest sens. Studiile in vitro atentă a pacienţilor pentru a amprenavir şi nelfinavir)* sugerează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de [Substaturi şi inhibitori ai inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă

CYP3A4] proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii şi voriconazolului poate fi inhibată de ajustarea dozelor. inhibitorii proteazei HIV.

Alţi inhibitori non-nucleozidici Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea ai reverstranscriptazei (INNRT) acest sens. Studiile in vitro atentă a apariţiei oricăror (de exemplu delavirdină, demonstrează că metabolizarea fenomene de toxicitate nevirapină)* voriconazolului poate fi inhibată de medicamentoasă şi/sau lipsă a [substraturi ale CYP3A4, INNRT şi că voriconazolul poate eficacităţii şi ajustarea dozelor.inhibitori sau inductori ai inhiba metabolizarea INNRT.

CYP450] Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT.

Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax 18% Nu este necesară ajustarea [inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASC23% dozelor. care creşte pH-ul gastric]

Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [substrat pentru glicoproteina Digoxină ASC↔ dozelor.

P]

Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor şi substrat al Indinavir ASC↔ dozelor.

CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔

Voriconazol ASC↔ Nu este necesară ajustarea

Antibiotice macrolide dozelor.

Voriconazol Cmax şi ASC↔

Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4]

Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax şi ASC↔

Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.

Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea unică) Acid micofenolic ASCt ↔ dozelor. [substrat al UDP-glucuronil transferazei]

Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax 11% Nu este necesară ajustarea [substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC34% dozelor.

Ranitidină (150 mg BID) Voriconazol Cmax şi ASC↔ Nu este necesară ajustarea [creşte pH-ul gastric] dozelor.

Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazol nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu VORAMOL, alăptarea trebuie întreruptă.

În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazol are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Unui număr de şapte sute cinci (705) pacienţi i s-a administrat voriconazol timp de peste 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare (> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

R eacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Clasificare pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse la medicament organe

Frecvente Gastroenterită, sinuzită, gingivită

Mai puţin frecvente Colită pseudomembranoasă, limfangită, peritonită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Cu frecvenţă necunoscută Carcinom cu celule scuamoase*

Frecvente Agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie, anemie

Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată, supresie medulară, leucopenie, limfadenopatie, eozinofilie

Frecvente Hipersensibilitate

Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide

Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie

Rare Hipertiroidie

Tulburări metabolice şi nutriţionale

Foarte frecvente Edem periferic

Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie

Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Convulsii, tremor, parestezie, hipertonie, somnolenţă, sincopă, ameţeli

Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie, tulburări extrapiramidale, neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie, nistagmus

Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre

Foarte frecvente Tulburări vizuale (care au inclus vedere înceţoşată [vezi pct. 4.4], cromatopsie şi fotofobie)

Frecvente Hemoragie retiniană

Mai puţin frecvente Crize oculogire, afectarea nervului optic (inclusiv nevrită optică, vezi pct.

4.4), edem papilar (vezi pct. 4.4), sclerită, blefarită, diplopie

Rare Atrofie optică, opacifiere corneană

Mai puţin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus

Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie

Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie supraventriculară, tahicardie ventriculară

Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal

Frecvente Hipotensiune arterială, flebită

Mai puţin frecvente Tromboflebită

Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie

Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar

Foarte frecvente Durere abdominală, greaţă, văsături, diaree

Frecvente Dispepsie, constipaţie, cheilită

Mai puţin frecvente Pancreatită, duodenită, glosită, edem lingual

Foarte frecvente Anormalităţi ale valorilor testelor funcţionale hepatice (inclusiv AST,

ALT, fosfatază alcalină, gama-glutamil transpeptidază [GGT], lactat dehidrogenază [LDH], bilirubină)

Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită

Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază

Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente Dermatită exfoliativă, erupţii maculo-papulare, prurit, alopecie, eritem

Mai puţin frecvente Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, angioedem, dermatită alergică, psoriazis, urticarie, fototoxicitate, erupţii maculare, erupţii papulare, purpură, eczemă

Rare Pseudoporfirie, erupţie medicamentoasă fixă

Cu frecvenţă necunoscută Lupus eritematos cutanat*

Frecvente Dureri de spate

Mai puţin frecvente Artrită

Cu frecvenţă necunoscută Periostită*

Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie

Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită

Foarte frecvente Febră

Frecvente Dureri toracice, edem facial, astenie, sindrom pseudogripal, frisoane

Mai puţin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare

Frecvente Hipercreatininemie

Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă, hiperuremie, hipercolesterolemie

*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă

În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. În cadrul studiilor terapeutice, folosind atât tratament de durată, cât şi tratament pe termen scurt, aproximativ 21% din subiecţi au prezentat modificarea/creşterea pragului de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, modificarea percepţiei culorilor sau fotofobie. Tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu la voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).

ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a modificării semnificative clinic a transaminazelor în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 13,5 % (258/1918) din subiecţii trataţi cu voriconazol. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără

IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 285 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor de farmacocinetică (127 copii) şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) (158 copii). Profilul reacţiilor adverse observate la aceşti 285 de copii a fost similar celui observat la adulţi. Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale , str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti, 011478- RO, tel: + 4 0757 117 259, fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au utilizat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.

Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml).

Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.

In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor

Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau

Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi.

Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,

Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei,

Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp.,

Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 ug/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,

C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile critice EUCAST

Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l) ≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă

Candida albicans,125 0,125

Candida tropicalis,125 0,125

Candida parapsilosis,125 0,125

Candida glabrata2 Date insuficiente

Candida krusei3 Date insuficiente

Alte Candida sp.4 Date insuficiente 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. 2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, acest răspuns limitat nu a fost corelat cu CMI ridicate. 3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru C. krusei. 4 EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru alte specii.

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil

In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).

Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenie

Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.

Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:

Momentul Voriconazol (N = 248) Amfotericină B → fluconazol (N = 122)

La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)

La 2 săptămâni de la terminarea 125 (50%) 62 (51%) tratamentului

La 6 săptămâni de la terminarea 104 (42%) 55 (45%) tratamentului

La 12 săptămâni de la terminarea 104 (42%) 51 (42%) tratamentului

Infecţii grave refractare cu Candida

Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium

Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.

Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.

Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi Valoare

N=224 N=241 intervalul de încredere p (IÎ) 95%

Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**

Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**

Finalizarea a cel puţin 100 de 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015zile de tratament profilactic cu medicamentul de studiu

Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107

Dezvoltarea IFI dovedite sau 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390probabile până în ziua 180

Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589probabile până în ziua 100

Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 probabile în timpul administrării medicamentului de studiu

*Criteriul final principal al studiului

** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare

În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative LMA

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N=98) (N=109) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **

Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

*Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

R egimuri de condiţionare mieloablative

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N=125) (N=143) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **

Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

*Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.

IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).

În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 61 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte au fost trataţi cu voriconazol. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.

Majoritatea (57/61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate. Studiile terapeutice au inclus 5 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne (27 de pacienţi) şi granulomatoze cronice (14 pacienţi). Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/61; 70%).

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc

A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului

QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a

QTc ≥ 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg.

La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCT se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi

CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate anzimatică lentă. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate anzimatică lentă prezintă în medie, o expunere (ASCT) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă.

Heterozigoţii metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă au, în general, o expunere (ASCT) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate anzimatică rapidă.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCT la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCT între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi.

Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.

Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-

Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.

Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime.

Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (de porumb)

Croscarmeloză sodică

Povidonă K30

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

HPMC/Hipromeloză (3cP, 15cP și 50 cP)

Dioxid de titan (E 171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 4000/PEG

Nu este cazul.

30 luni <Pentru flacon:> A se utiliza în 30 de zile de la prima deschidere.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu blistere din PVC transparent/Al cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.

Cutie cu flacon din PEÎD alb opac cu capac din polipropilenă (PP) cu filet (cu sistem de închidere securizată pentru copii) a 30 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Alvogen IPCo S.àr.l. 5, Rue Heienhaff

L‐1736, Senningerberg

Luxemburg

8024/2015/01-10

Autorizație - August 2015

August 2015