VORAMOL 200mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

VORAMOL 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.

După reconstituire(volum total 20 ml), fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire este necesară diluare suplimentară, înaintea administrării.

Fiecare flacon conţine 88,74 mg sodiu şi 2400 mg hidroxipropilbetadex.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de C. krusei).

Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

VORAMOL trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca VORAMOL să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp de 1 - 3 ore.

VORAMOL este disponibil şi sub formă de comprimate filmate de 50 mg şi 200 mg.

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de Voramol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:

Intravenos Oral Greutate corporală mai Greutate corporală sub mare sau egală cu 40 40 kg* kg*

Doza de încărcare 6 mg/kg la interval de 400 mg la interval de 200 mg la interval de (primele 24 de ore) 12 ore 12 ore 12 ore

Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe 200 mg de două ori pe 100 mg de două ori pe (după primele 24 de zi zi zi ore)

*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei (Adulţi)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza utilizată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce treptat, cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai degrabă similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Intravenos Oral

Doza de încărcare 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat (primele 24 ore)

Doza de întreţinere 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (după primele 24 ore) (o doză maximă de 350 mg de două ori pe zi)

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg, o dată pe zi.

La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, se acumulează în organism. La aceşti pacienţi voriconazolul trebuie administrat oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică administrarea intravenoasă a voriconazolului. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu administrarea orală de voriconazol (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienții care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a valorilor normale).

Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi nu trebuie efectuată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și pct. 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza.

Datele clinice privind siguranța tratamentului cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate.

Voramol trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu se injectează in bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg, o dată pe zi sau cu doze mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitatea

Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct.

4.8).

Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia aritmiilor, cum sunt:

- Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.

- Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.

- Bradicardia sinusală.

- Prezenţa aritmiilor simptomatice.

- Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc în cazul administrării de doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitatea hepatică

În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni grave preexistente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu prezentau factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse oculare

Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale

Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea funcţiei pancreatice

Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Reacţii adverse dermatologice grave

- Fototoxicitate

În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv efelide, lentigo şi keratoză actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).

- Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VORAMOL şi administrarea altor medicamente antifungice, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu VORAMOL este continuat trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos pct. 'Tratamentul de lungă durată”).

- Reacţii cutanate exfoliative

La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindromul

Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

Tratamentul de lungă durată

Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol.

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul multidisciplinar.

La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o frecvenţă mai crescută de creştere a enzimelor hepatice (vezi secţiunea 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

- Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24 ore (vezi pct.

4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Rifabutina (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadonă (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării concomitentecu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine 88,74 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 4,43% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii cu o dietă controlată de sodiu.

Acest medicament conţine 2400 mg de hidroxipropilbetadex per fiecare flacon. La copiii cu vârsta sub 2 ani, acest medicament trebuie utilizat doar la recomandarea medicului.

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.

Cu unele excepţii, ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele

CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrare o dată pe zi - notată “QD”, administrare de două ori pe zi -notată “BID”, administrare de trei ori pe zi - notată “TID” şi administrare nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă

Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost realizate studii în acest chinidină şi terfenadină sens, creşterea concentraţiilor plasmatice Contraindicat [substraturi CYP3A4] ale acestor medicamente poate duce la (vezi pct. 4.3) prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor

Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în acest barbiturice cu durată lungă de acţiune sens, carbamazepina şi medicamentele Contraindicat (de exemplu, fenobarbital, barbiturice cu durată lungă de acţiune pot (vezi pct. 4.3) mefobarbital) scădea semnificativ concentraţiile [inductori potenţi ai CYP450] plasmatice ale voriconazolului.

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă

Efavirenz (inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD, administrare Administrarea concomitentă cu voriconazol 200 mg Efavirenz Cmax ↑ 38% concomitentă de

BID* Efavirenz ASCτ ↑ 44% voriconazol în Voriconazol Cmax ↓ 61% doze standard cu Voriconazol ASCτ ↓ 77% efavirenz în doze de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată Comparativ cu efavirenz 600 mg (vezi pct. 4.3).

QD, Efavirenz Cmax ↔

Efavirenz 300 mg QD, administrare Efavirenz ASCτ ↑ 17% Voriconazol concomitentă cu voriconazol 400 mg poate fi

BID* administrat

Comparativ cu voriconazol 200 mg concomitent cu

BID, efavirenz dacă

Voriconazol Cmax ↑ 23% doza de

Voriconazol ASCτ ↓ 7% întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg BID şi doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, va fi reinstituită doza iniţială de efavirenz. (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Alcaloizii din ergot (de exemplu, Deşi nu au fost realizate studii în acest ergotamină şi dihidroergotamină) sens, voriconazolul poate determina Contraindicat [substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiei plasmatice a (vezi pct. 4.3) alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă

Rifabutină Administrarea [inductor potent al CYP450] concomitentă de voriconazol şi 300 mg QD Voriconazol Cmax ↓ 69% rifabutină trebuie Voriconazol ASCτ ↓ 78% evitată cu excepţia 300 mg QD (administrare Comparativ cu voriconazol 200 mg situaţiilor în care concomitentă cu voriconazol 350 mg BID, beneficiile

BID)* Voriconazol Cmax ↓ 4% depăşesc Voriconazol ASCτ ↓ 32% riscurile. Doza de întreţinere de voriconazol 300 mg QD (administrare Rifabutină Cmax ↑ 195% poate fi crescută concomitentă cu voriconazol 400 mg Rifabutină ASCτ ↑ 331% la 5mg/kg BID,

BID)* Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, administrată

Voriconazol Cmax ↑ 104% intravenos sau de

Voriconazol ASCτ ↑ 87% la 200 mg la 350 mg BID, administrată oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrată oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct.

4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită).

Rifampicină (600 mg QD) Voriconazol Cmax ↓ 93% Contraindicată [inductor potent al CYP450] Voriconazol ASCτ ↓ 96% (vezi pct. 4.3)

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4]

Doză mare (400 mg BID) Ritonavir Cmax şi ASCτ ↔ Administrarea Voriconazol Cmax ↓ 66% concomitentă de Voriconazol ASCτ ↓ 82% voriconazol şi doze mari de ritonavir (minimum 400

Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ↓ 25% mg BID) este

Ritonavir ASCτ ↓13% contraindicată

Voriconazole Cmax ↓ 24% (vezi pct. 4.3).

Voriconazole ASCτ ↓ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] 300 mg TID (administrare Într-un studiu publicat independent, Contraindicat concomitentă cu voriconazol 400 mg Voriconazol ASC0−∞ ↓ 59% (vezi pct. 4.3) doză unică)

Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în acest Administrarea [substrat CYP3A4, substrat al sens, este de aşteptat ca voriconazolul să concomitentă de glicoproteinei P] mărească semnificativ concentraţiile voriconazol şi plasmatice ale everolimusului. everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului (vezi pct. 4.4).

Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 57% Nu s-a stabilit

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă [inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASCτ ↑ 79% dacă prin

CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND reducerea dozei

Fluconazol ASCτ ND şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect.

Monitorizarea evenimentelor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.

Fenitoină Administrarea [substrat al CYP2C9 şi inductor concomitentă potent al CYP450] de voriconazol şi fenitoină 300 mg QD Voriconazol Cmax ↓ 49% trebuie evitată, Voriconazol ASCτ ↓ 69% cu excepţia situaţiilor în care beneficiile Fenitoină Cmax ↑ 67% depăşesc 300 mg QD (administrare Fenitoină ASCτ ↑ 81% riscurile. Se concomitentă cu voriconazol 400 Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, recomandă mg BID)* Voriconazol Cmax ↑ 34% monitorizarea

Voriconazol ASCτ ↑ 39% atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină.

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg BID, administrate intravenos sau de la 200 mg la

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă 400 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg

BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de La pacienţii administrată concomitent cu 300 mg protrombină a fost de aproximativ 2 ori. trataţi cu

BID voriconazol) cumarinice [substrat al CYP2C9] concomitent cu voriconazol, Deşi nu au fost realizate studii în acest timpul de sens, voriconazolul poate duce la creşterea protrombină concentraţiei plasmatice a cumarinicelor şi, trebuie

Alte anticoagulante cumarinice cu de aceea, poate determina creşterea monitorizat administrare orală (de exemplu timpului de protrombină. atent, iar dozele fenprocumonă, acenocoumarol) de [substraturi ale CYP2C9 şi CYP3A4] anticoagulante trebuie ajustate corespunzător.

Benzodiazepine (exemplu, Deşi nu au fost realizate studii clinice în Trebuie luată în midazolam, triazolam, alprazolam) acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul considerare [substraturi ale CYP3A4] să determine creşterea concentraţiilor scăderea dozelor plasmatice ale benzodiazepinelor de metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea benzodiazepine.

efectului sedativ.

Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4]

Sirolimus (2 mg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Administrarea Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori concomitentă Sirolimus ASC0−∞ ↑ 11 ori de voriconazol şi sirolimus este Ciclosporină Cmax ↑ 13% contraindicată

Ciclosporină (La pacienţii cu Ciclosporină ASCτ ↑ 70% (vezi pct. 4.3).

transplant renal, în fază stabilă, aflaţi în tratament de lungă durată cu La iniţierea ciclosporină) tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de Tacrolimus Cmax ↑ 117% ciclosporină să Tacrolimus ASCt ↑ 221% fie atent monitorizate.

Tacrolimus (0,1 mg/kg doză Creşterea unică) concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate.

Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

La iniţierea terapiei cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus.

Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă fost asociată cu nefrotoxicitate.

Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Opioizi cu durată lungă de acţiune Într-un studiu publicat independent, Poate fi [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori necesară Oxicodonă ASC0-∞↑ 3,6 ori reducerea dozei

Oxicodonă (10 mg doză unică) de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă).

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.

Metadonă (32-100 mg QD) D-metadonă (metabolitul farmacologic Se recomandă [substrat al CYP3A4] activ) Cmax ↑ 31% monitorizarea

D-metadonă (metabolitul farmacologic frecventă pentru activ) ASCτ ↑ 47% reacţii adverse şi

L-metadonă Cmax ↑ 65% toxicitate,

L-metadonă ASCτ ↑ 103% inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei.

Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg doză unică) L-Ibuprofen Cmax ↑ 20% Este L-Ibuprofen ASC0−∞ ↑ 100% recomandată monitorizarea Diclofenac Cmax ↑ 114% frecventă a

Diclofenac (50 mg doză unică) Diclofenac ASC0−∞ ↑ 78% reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de AINS.

Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.

Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax ↑ 116% Nu se recomandă [inhibitor al CYP2C19; substrat al Omeprazol ASCτ ↑ 280% ajustarea dozelor

CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 15% de voriconazol.

Voriconazol ASCτ ↑ 41%

Metabolizarea altor inhibitori ai pompei de La iniţierea protoni, care sunt şi substraturi ale tratamentului cu

CYP2C19, poate fi, de asemenea, inhibată voriconazol la de voriconazol. pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol în doze de 40 mg sau mai mari, se recomandă reducerea la jumătate a dozelor de omeprazol.

Contraceptive orale* Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Suplimentar [substrat al CYP3A4;inhibitor al Etinilestradiol ASCτ ↑ 61% monitorizării

CYP2C19] Noretisteronă Cmax ↑ 15% reacţiilor adverse

Noretisteronă/etinilestradiol (1 Noretisteronă ASCτ ↑ 53% legate de mg/0,035 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 14% voriconazol, este

Voriconazol ASCτ ↑ 46% recomandată şi monitorizarea reacţiilor adverse legate de contraceptivele orale.

Opioizi cu durată scurtă de Trebuie luată în acţiune considerare [substraturi ale CYP3A4] reducerea dozei de alfentanil,

Alfentanil (20 μg/kg doză Într-un studiu publicat independent, fentanil şi a unică, administrat concomitent Alfentanil ASC0-∞↑ 6 ori altor opioizi cu cu naloxona) durată scurtă de

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă Într-un studiu publicat independent, acţiune cu

Fentanil (5 μg/kg doză unică) Fentanil ASC0-∞↑ 1,34 ori structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul

CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.

Statine (de exemplu lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă [substraturi ale CYP3A4] acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul ajustarea dozelor să determine creşterea concentraţiei de statine.

plasmatice a statinelor metabolizate de

CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză.

Sulfonilureice (de exemplu, Deşi nu au fost realizate studii în acest Se recomandă tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) sens, este de aşteptat ca voriconazolul să monitorizarea [substraturi ale CYP2C9] determine creşterea concentraţiei atentă a plasmatice a sulfonilureicelor şi să glicemiei. Se provoace hipoglicemie. recomandă ajustarea dozelor de sulfonilureice.

Alcaloizi din vinca (de exemplu, Deşi nu au fost realizate studii în acest Se recomandă vincristină şi vinblastină) sens, este de aşteptat ca voriconazolul să ajustarea dozelor [substraturi ale CYP3A4] determine creşterea concentraţiilor de alcaloizi din plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi vinca.

apariţia de neurotoxicitate.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV (de Nu au fost realizate studii clinice în acest Se recomandă exemplu saquinavir, amprenavir şi sens. Studiile in vitro sugerează că monitorizarea nelfinavir)* voriconazolul poate inhiba metabolizarea atentă a [Substaturi şi inhibitori ai inhibitorilor proteazei HIV şi că pacienţilor

CYP3A4] metabolizarea voriconazolului poate fi pentru a preveni inhibată de inhibitorii proteazei HIV. orice fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau pierderea eficacităţii şi ajustarea dozelor.

Medicament Interacţiune Recomandări [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice privind (%) administrarea concomitentă

Alţi inhibitori non-nucleozidici ai Nu au fost realizate studii clinice în acest Se recomandă reverstranscriptazei (INNRT) (de sens. Studiile in vitro demonstrează că monitorizarea exemplu delavirdină, nevirapină)* metabolizarea voriconazolului poate fi atentă a apariţiei [substraturi ale CYP3A4, inhibitori inhibată de INNRT şi că voriconazolul oricăror sau inductori ai CYP450] poate inhiba metabolizarea INNRT. fenomene de

Rezultatele privind efectul efavirenz asupra toxicitate voriconazol indică faptul că metabolizarea medicamentoasă voriconazolului poate fi stimulată de şi/sau lipsă a

INNRT. eficacităţii şi ajustarea dozelor.

Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↑18% Nu este necesară [inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASCτ ↑ 23% ajustarea care creşte pH-ul gastric] dozelor.

Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax ↔ Nu este necesară [substrat pentru Digoxină ASCτ ↔ ajustarea glicoproteina P] dozelor.

Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ [inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir ASC τ ↔ Nu este necesară

Voriconazol Cmax ↔ ajustarea

Voriconazol ASC τ ↔ dozelor.

Antibiotice macrolide Nu este necesară ajustarea

Eritromicină (1 g BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ dozelor.

[inhibitor al CYP3A4]

Azitromicină (500 mg QD)) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔

Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau a azitromicinei.

Acid micofenolic (1 g doză unică) Acid micofenolic Cmax ↔ [substrat al UDP-glucuronil Acid micofenolic ASCt ↔ Nu este necesară transferazei] ajustarea dozelor.

Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax ↑ 11% Nu este [substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC0-∞↑ 34% necesară ajustarea dozelor.

Ranitidină (150 mg BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară [creşte pH-ul gastric] ajustarea dozelor.

Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, alăptarea trebuie întreruptă.

În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazol are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1603 de pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice şi încă 270 adulţi în studii de profilaxie). Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă respective la 1873 adulţi din studii cu tratament terapeutic (1603) şi respectiv cu tratament profilactic (270), clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Clasificare pe aparate, Reacţii adverse la medicament sisteme şi organe

Frecvente Sinuzită

Mai puțin frecvente Colită pseudomembranoasă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Cu frecvență Carcinom cu celule scuamoase* necunoscută

Frecvente Agranulocitoză1, pancitopenie, trombocitopenie2, leucopenie, anemie

Mai puţin frecvente Supresie medulară, limfadenopatie, eozinofilie

Rare Coagulare intravasculară diseminată

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Rare Reacţii anafilactoide

Mai puţin frecvente Insuficienţă corticosuprarenaliană, hipotiroidie

Rare Hipertiroidie

Tulburări metabolice şi nutriţionale

Foarte frecvente Edem periferic

Frecvente Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie

Frecvente Depresie, halucinaţii, anxietate,insomnie, agitaţie, confuzie

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Convulsii, sincopă, tremor, hipertonie3, parestezie, somnolenţă, ameţeli

Mai puţin frecvente Edem cerebral, encefalopatie4, tulburări extrapiramidale5, neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie

Rare Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre, nistagmus

Foarte frecvente Tulburări de vedere6

Frecvente Hemoragie retiniană

Mai puţin frecvente Afectare a nervului optic7, edem papilar8, criză oculogiră, diplopie, sclerită, blefarită

Rare Atrofie optică, opacifiere corneană

Mai puțin frecvente Hipoacuzie, vertij, tinitus

Frecvente Aritmie supraventriculară, tahicardie, bradicardie

Mai puţin frecvente Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, prelungirea intervalului QT, tahicardie supraventriculară

Rare Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc de ramură, ritm nodal

Frecvente Hipotensiune arterială, flebită

Mai puțin frecvente Tromboflebită, limfangită

Foarte frecvente Insuficienţă respiratorie9

Frecvente Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar

Foarte frecvente Diaree, văsături, durere abdominală, greaţă,

Frecvente Cheilită, dispepsie, constipaţie, gingivită

Mai puțin frecvente Peritonită, pancreatită, edem lingual, duodenită, gastroenterită, glosită

Foarte frecvente Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice

Frecvente Icter, icter colestatic, hepatită10

Mai puţin frecvente Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază

Foarte frecvente Erupţie cutanată

Frecvente Dermatită exfoliativă, alopecie, erupţii maculo-papulare, prurit, eritem

Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson, fototoxicitate, purpură, urticarie, dermatită alergică, erupţii papulare, erupţii maculare, eczemă

Rare Necroliză epidermică toxică, reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă

Cu frecvență Lupus eritematos cutanat*, efelide*, lentigo* necunoscută

Frecvente Dureri de spate

Mai puţin frecvente Artrită

Cu frecvenţă Periostită* necunoscută

Frecvente Insuficienţă renală acută, hematurie

Mai puţin frecvente Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită

Foarte frecvente Febră

Frecvente Dureri toracice, edem facial11, astenie, frisoane

Mai puțin frecvente Reacţie la nivelul locului de administrare, sindrom pseudogripal

Frecvente Hipercreatininemie

Mai puţin frecvente Hiperuremie, hipercolesterolemie

*Reacţii adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă 1 Include neutropenie febrile şi neutropenie.

2 Include purpura trombocitopenică de cauză imună. 3 Include rigiditate cervicală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxică-ischemică, encefalopatie şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful “Tulburări vizuale” la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee dureroasă. 10 Include afectare hepatica iatrogenă, hepatită toxică, afectare hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem al buzelor şi edem al gurii.

În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, lipsă a perceperii culorilor, cianopsie, tulburări oculare, vedere de halou, nictalopie, oscilopsie, fotopsie, scotoame scintilante, acuitate vizuală redusă, strălucire în câmpul vizual, defect de câmp vizual, miodezopsii, şi xantopsie) induse de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Tulburările de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisiune spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate modificări de vedere clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).

ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi și li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rar), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rar) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate precum efelidele, lentigo și keratoză actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a creşterii valorilor serice ale transaminazelor > 3 LNS (care nu include neapărat o reacţie adversă) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) la adulţi şi 25,8% (73/283) la copii şi adolescenţi care au primit voriconazol pentru uz terapeutic şi profilactic. Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.

Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).

În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoasă de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial cu debut brusc, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice fără

IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani (119), care au primit voriconazol în cadrul clinice pentru profilaxie (183) şi pentru uz terapeutic (105). Siguranţa voriconazolului a fost investigată de asemene şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) la alţi 158 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani. În general, profilul de siguranţă al voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Totuşi, s-a raportat o tendinţă mai ridicată de creştere a enzimelor hepatice, raportate ca reacţii adverse în studiile clinice, la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% creşteri ale transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi).

Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că reacţiile adverse cutanate (în special eritem) pot apărea mai frecvent la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, la care s-a raportat utilizarea unei doze de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza recomandată pentru administrare intravenoasă. A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea din organism atât a voriconazolului, cât şi a hidroxipropilbetadexului.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.

Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului, mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml).

Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.

Analizele de farmacocinetică-farmacodinamică din cadrul studiilor clinice au relevat asocieri de cauzalitate între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.

In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor

Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C.

albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene fungice emergente, cum sunt

Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la substanţele antifungice cunoscute.

Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C.

glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C.

guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,

Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei,

Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp.,

Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de concentraţii de voriconazol cuprinse în intervalul 0,05-2 μg/ml.

Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.

glabrata şi C. krusei, toate prezentând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile critice EUCAST

Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l) ≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă) ,125 0,125

Candida albicans ,125 0,125

Candida tropicalis ,125 0,125

Candida parapsilosis 2 Date insuficiente

Candida glabrata 3 Date insuficiente

Candida krusei 4 Date insuficiente

Alte Candida spp. 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate (S) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. 2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi C. tropicalis. Datele in vitro au arătat o creştere uşoară a rezistenţei la voriconazol în cazul C. glabrata.. 3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu C. albicans, C.

parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea stabilirii valorilor prag clinice pentru C. krusei. 4 EUCAST nu a determinat valorile critice ale voriconazolului pentru alte specii.

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil

In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul utilizării de voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină B, administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloza acută invazivă, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.

Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).

Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare pentru voriconazol, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenie

Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă terapeutică cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul de primă intenţie al candidemiei.

În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde.

Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) cu voriconazolul şi al terapiei cu schema cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:

Momentul Voriconazol Amfotericină B→ fluconazol (N=248) (N=122)

La terminarea tratamentului 178 (72 %) 88 (72 %)

La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului 125 (50 %) 62 (51 %)

La 6 săptămâni de la terminarea tratamentului 104 (42 %) 55 (45 %)

La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului 104 (42 %) 51 (42 %)

Infecţii grave refractare cu Candida

Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium

Voriconazolul este eficace faţă de următoarele microorganisme fungice patogene rare:

Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S.

apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazolul a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice fără

IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.

Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.

Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi Valoare p

N=224 N=241 intervalul de încredere (IÎ) 95%

Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**

Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**

Finalizarea a cel puţin 100 de 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 zile de tratament profilactic cu medicamentul de studiu

Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107

Dezvoltarea IFI dovedite sau 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 probabile până în ziua 180

Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 probabile până în ziua 100

Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 probabile în timpul administrării medicamentului de studiu

* Criteriul final principal al studiului

** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare

În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:

LMA

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N=98) (N=109) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Succes în ziua 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N=125) (N=143) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **

Succes în ziua 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.

IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) iar la 1 an de 70,0% (28/40).

În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 53 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studi prospective, deschise, fără comparator, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 de pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, confirmată sau probabilă, din care 14 aveau AI confirmată sau probabilă şi au fost incluşi în analiza de eficacitate a populaţiei în intenţie modificată de tratament (MITT=modified intention to treat). Al doilea studiu a înrolat 22 de pacienţi cu candidoză invazivă, inclusiv candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE) cu necesitate de tratament de primă linie sau de ultimă alternativă, din care 17 au fost incluşi în analiza de eficacitate a MITT. În cazul pacienţilor cu AI , per ansamblu, rata de răspuns global la 6 săptămâni a fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global a fost de 40% (2/5) penru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) la pacienţii cu vârsta între 12 şi <18 ani. În cazul pacienţilor cu

CIC, rata globală de răspuns la sfârşitul tratamentului a fost de 85,7% (6/7) iar în cazul pacienţilor cu CE de 70% (7/10) la sfârşitul tratamentului. Per ansamblu, rata de răspuns global (CIC şi CE) a fost de 88,9%(8/9) pentru grupa de vârstă 2 şi <12 ani şi de 62,5% (5/8) pentru grupa de vărstă 12 şi < 18 ani. Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi <12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc

A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu administrarea orală de trei doze de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv 7 msec, corespunzător administrării dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este non-liniară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg.

La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţii plasmatice apropiate de valorile de la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Siguranța utilizării pe termen lung a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la om este limitată la 21 de zile (250 mg/kg/zi).

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului după administrarea este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.

Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi

CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi rasei negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASC ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 6 mg/kg.

Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Valoarea mai mare a dozei de întreţinere administrate intravenos la copii faţă de cea utilizată la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu funcție renală normală, profilul farmacocinetic al hidroxipropilbetadex, una dintre substanţele din compoziţia formei farmaceutice de voriconazol cu administrare intravenoasă are un timp scurt de înjumătățire plasmatică de 1-2 ore și nu prezintă tendință de acumulare la administrarea de doze zilnice succesive. La subiecții sănătoși și la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă, cea mai mare parte (> 85%) dintr-o doză de 8 g de hidroxipropilbetadex este eliminată prin urină. La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, timpul de înjumătățire plasmatică a crescut peste valorile normale de aproximativ două, patru, și respectiv de șase ori. La acești pacienți, administrarea de perfuzii succesive poate duce la acumularea de hidroxipropilbetadex, până când se atinge starea de echilibru. Hidroxipropilbetadex este eliminat prin hemodializă, cu o viteză de 37,5 ± 24 ml/min.

După doze unice administrate oral (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.

Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime.

Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la o expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile cu privire la dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolani, la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.

Hidroxipropilbetadex

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

VORAMOL nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. Punga trebuie să fie verificată pentru a fi sigur că perfuzia s-a epuizat. După terminarea perfuziei cu VORAMOL, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii perfuzabile.

Preparate perfuzabile pe bază de sânge şi perfuzia de durată scurtă cu soluţii concentrate de electroliţi:

Înainte de iniţierea terapiei cu voriconazol trebuie corectate dezechilibrele electrolitice cum sunt:

hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

VORAMOL nu trebuie administrat simultan cu niciun preparat perfuzabil pe bază de sânge sau orice perfuzie de scurtă durată cu soluţii concentrate de electroliţi, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzare separate.

Nutriţia parenterală totală:

Perfuzia cu suplimente nutritive totale nu este necesar să fie întreruptă când se administrează cu Voramol, dar trebuie utilizate dispozitive de perfuzare separate (vezi pct. 6.2). În cazul perfuzării printr-un cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu suplimente nutritive totale trebuie administrată printr-o intrare diferită de cea utilizată pentru Voramol. Voramol nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă intravenoasă de bicarbonat de sodiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu soluţii de bicarbonat de sodiu cu alte concentraţii.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Înainte de deschidere: 3 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică a concentratului reconstituit şi diluat a fost demonstrată pentru o perioadă de 72 de ore la temperatura camerei (15-25ºC) şi 'la frigider” (2-8ºC).

Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit şi diluat, medicamentul trebuie administrat imediat.

Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului, şi în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2-8ºC (la frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea s-a făcut în condiţii aseptice controlate şi validate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare înainte de reconstituire. Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Fiecare cutie conţine un flacon.

Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop gri din cauciuc clorobutilic, capac din aluminiu şi sigiliu roşu din plastic.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care conţine 10 mg voriconazol/ml. Flaconul de Voramol trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite pătrunderea solventului în flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard cu capacitatea de 20 ml (neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19 ml) de apă pentru preparate injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]). Acest medicament este de unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată. Trebuie folosite doar soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.

Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii în tabelul de mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de 0,5-5 mg/ml.

Volumele necesare de VORAMOL concentrat 10 mg/ml Volumele de voriconazol concentrat (10 mg/ml) necesare pentru:

Greutate Doza de 3 mg/kg Doza de 4 Doza de 6 mg/kg Doza de 8 mg/kg Doza de 9 mg/kg corporală (număr de mg/kg (număr de (număr de (număr de (kg) flacoane) (număr de flacoane) flacoane) flacoane) flacoane) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:

Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)

Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu

Soluţie Ringer-lactat perfuzabilă şi glucoză 5%

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45% şi glucoză 5%

Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%

Glucoză 5% în soluţie perfuzabilă de clorură de potasiu 20 mEq

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi glucoză 5%

Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi solvenţi decât cei prezentaţi mai sus sau cu cei de la pct. 6.2.

Alvogen IPCo S.àr.l.

5 Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg,

Luxemburg

7539/2015/01

Autorizare - Aprilie 2015

Mai 2019