VIZIMPRO 30mg comprimate filmate prospect medicament

Vizimpro 15 mg comprimate filmate

Vizimpro 30 mg comprimate filmate

Vizimpro 45 mg comprimate filmate

Vizimpro 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dacomitinib monohidrat, echivalent la dacomitinib 15 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 40 mg.

Vizimpro 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dacomitinib monohidrat, echivalent la dacomitinib 30 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 81 mg.

Vizimpro 45 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dacomitinib monohidrat, echivalent la dacomitinib 45 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 121 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Vizimpro 15 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund biconvex, de culoare albastră, 6,35 mm, inscripționat cu 'Pfizer” pe o parte și cu 'DCB15” pe cealaltă parte.

Vizimpro 30 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund biconvex, de culoare albastră, 7,5 mm, inscripționat cu 'Pfizer” pe o parte și cu 'DCB30” pe cealaltă parte.

Vizimpro 45 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund biconvex, de culoare albastră, 9,0 mm, inscripționat cu 'Pfizer” pe o parte și cu 'DCB45” pe cealaltă parte.

Vizimpro, în monoterapie, este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat sau metastatic, cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR).

Tratamentul cu Vizimpro trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Statusul mutațiilor EGFR trebuie stabilit anterior inițierii tratamentului cu dacomitinib (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată de Vizimpro este de 45 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, până când apare progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pacienții trebuie să fie încurajați să își administreze doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă pacientul varsă sau omite o doză, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar următoarea doză prescrisă trebuie administrată la ora obișnuită, în ziua următoare.

Pot fi necesare modificări ale dozei în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza de Vizimpro trebuie redusă după cum se descrie în Tabelul 1.

Modificarea dozei și recomandările pentru gestionarea reacțiilor adverse specifice sunt furnizate în

Tabelul 2 (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 1. Modificări recomandate ale dozei pentru reacțiile adverse la Vizimpro

Nivelul dozei Doză (o dată pe zi)

Doza inițială recomandată 45 mg

Prima reducere a dozei 30 mg

A doua reducere a dozei 15 mg

Tabelul 2. Modificarea dozei și gestionarea reacțiilor adverse la Vizimpro

Reacții adverse Modificarea dozei

Boală pulmonară - Se va opri administrarea dacomitinib în timpul evaluării diagnostice a interstițială BPI/pneumonitei. (BPI/pneumonită) - Se va opri permanent administrarea dacomitinib dacă BPI/pneumonita este confirmată.

Diaree - Pentru diaree de Gradul 1, nu este necesară modificarea dozei. Se vaîncepe tratamentul cu medicamente antidiareice (de exemplu loperamid) la prima declanșare a diareei. Se va încuraja un aport corespunzător de lichide pe cale orală în timpul diareei.

- Pentru diaree de Gradul 2, dacă nu se ameliorează la Gradul ≤ 1 în interval de 24 de ore utilizând medicamente antidiareice (de exemplu loperamid) și un aport corespunzător de lichide pe cale orală, se va opri administrarea dacomitinib. După recuperarea la Gradul ≤ 1, se va reluaadministrarea dacomitinib la același nivel al dozei sau se va lua în considerare reducerea cu 1 nivel al dozei.

- Pentru diaree de Gradul ≥ 3, se va opri administrarea dacomitinib. Se va trata cu medicamente antidiareice (de exemplu loperamid) și un aport corespunzător de lichide pe cale orală sau lichide și electroliți administrate intravenos, în mod corespunzător. După recuperarea la

Gradul ≤ 1, se va relua administrarea dacomitinib cu o reducere cu 1 nivel al dozei.

Reacții adverse - Pentru erupție cutanată tranzitorie sau afecțiuni cutanate eritematoase cutanate de Gradul 1 nu este necesară modificarea dozei. Se va începe tratamentul (de exemplu antibiotice, corticosteroizi de uz topic șiemoliente).

Reacții adverse Modificarea dozei

- Pentru afecțiuni cutanate exfoliative de Gradul 1 nu este necesară modificarea dozei. Se va începe tratamentul (de exemplu antibiotice pe cale orală și corticosteroizi de uz topic).

- Pentru erupție cutanată tranzitorie, afecțiuni cutanate eritematoase sau exfoliative de Gradul 2 nu este necesară modificarea dozei. Se va începe tratamentul sau se va oferi tratament suplimentar (de exemplu antibiotice pe cale orală și corticosteroizi de uz topic).

- Dacă erupția cutanată tranzitorie, afecțiunile cutanate eritematoase sau exfoliative de Gradul 2 persistă timp de 72 de ore în ciuda tratamentului, se va opri administrarea dacomitinib. După recuperarea la Gradul ≤ 1, se va relua administrarea dacomitinib la același nivel al dozei sau se va lua în considerare reducerea cu 1 nivel al dozei.

- Pentru erupție cutanată tranzitorie, afecțiuni cutanate eritematoase sau exfoliative de Grad ≥ 3, se va opri administrarea dacomitinib. Se va începe sau continua tratamentul și/sau oferi tratament suplimentar (de exemplu antibiotice cu spectru larg pe cale orală sau intravenoasă și corticosteroizi de uz topic). După recuperarea la Gradul ≤ 1, se va relua administrarea dacomitinib cu o reducere cu 1 nivel al dozei.

Altele - Pentru toxicitate de Gradul 1 sau 2, nu este necesară modificarea dozei.

- Pentru toxicitate de Gradul ≥ 3, se va opri administrarea dacomitinib până când simptomele se remit la Gradul ≤ 2. După recuperare, se va relua administrarea dacomitinib cu o reducere cu 1 nivel al dozei.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale atunci când se administrează Vizimpro la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa Child-Pugh A) sau moderată (Clasa Child-Pugh B). Doza inițială de Vizimpro trebuie ajustată la 30 mg o dată pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa

Child-Pugh C). Doza poate fi crescută la 45 mg o dată pe zi în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală după cel puțin 4 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale atunci când se administrează Vizimpro la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei [CrCl] ≥ 30 ml/min). Sunt disponibile date limitate la pacienți cu insuficiență renală severă (CrCl < 30 ml/min). Nu sunt disponibile date la pacienții care necesită hemodializă. Astfel, nu se pot face recomandări legate de dozare pentru niciuna dintre aceste două grupe de pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de Vizimpro la pacienții vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani) (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Vizimpro la copii și adolescenți (vârsta < 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Vizimpro se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite cu apă și pot fi administratecu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Evaluarea statusului mutațiilor EGFR

Atunci când se evaluează statusul mutațiilor EGFR al unui pacient este important să se aleagă o metodologie bine validată și precisă pentru a evita determinări fals negative sau fals pozitive.

A fost raportată BPI/pneumonita, care ar putea fi letală, la pacienți cărora li s-a administrat Vizimpro (vezi pct. 4.8). Nu au fost studiați pacienții cu BPI în antecedente.

Trebuie efectuată evaluarea atentă a tuturor pacienților cu declanșare acută sau agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare (de exemplu dispnee, tuse, febră), pentru a exclude BPI/pneumonita.

Tratamentul cu dacomitinib trebuie oprit în timpul investigării acestor simptome. Dacă

BPI/pneumonita este confirmată, administrarea dacomitinib trebuie oprită permanent și trebuie instituit tratament corespunzător dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Diareea, inclusiv diareea severă, a fost raportată foarte frecvent în timpul tratamentului cu Vizimpro (vezi pct. 4.8). Diareea poate conduce la deshidratare cu sau fără insuficiență renală, care ar putea fi letală dacă nu este tratată în mod corespunzător.

Gestionarea proactivă a diareei trebuie să înceapă la primul semn de diaree, în special în timpul primelor 2 săptămâni de la începerea administrării dacomitinib, inclusiv hidratarea corespunzătoare combinată cu medicamente antidiareice și continuată până când scaunele moi încetează timp de 12 ore.

Medicamente antidiareice (de exemplu loperamid) trebuie utilizate și, dacă este necesar, doza trebuie crescută până la cea mai mare doză aprobată. Pacienții pot necesita întreruperea dozelor și/sau reducerea dozelor în tratamentul cu dacomitinib. Pacienții trebuie să mențină o hidratare corespunzătoare pe cale orală, iar pacienții care se deshidratează pot necesita administrarea intravenoasă de lichide și electroliți (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu Vizimpro au fost raportate erupție cutanată tranzitorie, afecțiuni cutanate eritematoase și exfoliative (vezi pct. 4.8).

Pentru prevenirea pielii uscate, începeți tratamentul cu creme hidratante și, după dezvoltarea erupției cutanate tranzitorii, începeți tratamentul cu antibiotice de uz topic, emoliente și corticosteroizi de uz topic. Se va începe tratamentul cu antibiotice pe cale orală și corticosteroizi de uz topic la pacienții care dezvoltă afecțiuni cutanate exfoliative. Se va avea în vedere adăugarea de antibiotice cu spectru larg pe cale orală sau intravenoasă dacă oricare dintre aceste afecțiuni se agravează la o severitate mai mare sau egală de Gradul 2. Erupția cutanată tranzitorie și afecțiunile cutanate eritematoase și exfoliative pot apărea sau se pot agrava în zonele expuse la soare. Se vor sfătui pacienții să utilizeze îmbrăcăminte de protecție și cremă de protecție solară înainte de expunerea la soare. Pacienții pot necesita întreruperea dozelor și/sau reducerea dozelor în tratamentul cu dacomitinib (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate și transaminaze crescute

Au fost raportate transaminaze crescute (alanin aminotransferaza crescută, aspartat aminotransferaza crescută, transaminaze crescute) în timpul tratamentului cu Vizimpro (vezi pct. 4.8). La pacienții cu

NSCLC tratați cu dacomitinib 45 mg zilnic, au existat raportări izolate de hepatotoxicitate la 4 (1,6%) pacienți. În cadrul programului cu dacomitinib, insuficiența hepatică a dus la decesla 1 pacient. Prin urmare, se recomandă efectuarea periodică a testării functiei hepatice . La pacienții care dezvoltă creșteri severe ale transaminazelor în timpul administrării dacomitinib, tratamentultrebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).

Medicamentele metabolizate de citocromul P450 (CYP)2D6

Vizimpro poate crește expunerea (sau scădea expunerea metaboliților activi) altor medicamente metabolizate de CYP2D6. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor metabolizate predominant de CYP2D6, cu excepția cazurilor în care aceste medicamente sunt considerate necesare (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interacțiune

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori de pompă de protoni (IPP) cu dacomitinib (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Administrarea concomitentă de dacomitinib cu medicamente care cresc pH-ul gastric

Solubilitatea apoasă a dacomitinib este dependentă de pH, pH-ul scăzut (acid) conducând la o solubilitate mai mare. Datele dintr-un studiu cu 24 de subiecți sănătoși au indicat faptul că administrarea concomitentă a unei doze unice de dacomitinib 45 mg cu IPP rabeprazol 40 mg o dată pe zi timp de 7 zile a scăzut Cmax , ASC0-96h (aria de sub curba concentrație-timp de la momentul 0 la 96 de ore) și ASCinf (ASC de la momentul 0 la infinit) (n=14) cu aproximativ 51% , 39% și respectiv29%, atunci când a fost comparată cu administrarea doar a unei doze unice de dacomitinib 45 mg.

Trebuie evitați IPP în timp ce se administrează tratament cu dacomitinib (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor din observațiile a 8 pacienți din studiul A7471001, nu a existat niciun efect aparent al administrării de antiacide locale asupra Cmax și ASCinf ale dacomitinib. Pe baza datelor cumulate de la pacienți, nu a existat niciun efect aparent al administrării de antagoniști de receptor histaminic 2 (H2)asupra concentrației minime din starea de echilibru a dacomitinib (rata mediei geometrice de 86% (IÎ 90%: 73; 101). Antiacidele locale și antagoniștii de receptor H2 pot fi utilizați dacă este nevoie.

Dacomitinib trebuie administrat cu 2 ore înainte sau cu cel puțin 10 ore după ce se administrează antagoniști de receptor H2.

Administrarea concomitentă de dacomitinib cu substraturi CYP2D6

Administrarea concomitentă a unei doze unice orale de dacomitinib 45 mg a crescut expunerea medie (ASClast și Cmax) a dextrometorfan, un substrat de cercetare al CYP2D6, cu 855% și respectiv 874%, comparativ cu administrarea numai de dextrometorfan. Aceste rezultate sugerează că dacomitinib poate crește expunerea la alte medicamente (sau să scadă expunerea la metaboliții activi) metabolizați în principal de CYP2D6. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor metabolizate predominant de CYP2D6 (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a acestor medicamente este considerată necesară, trebuie să se urmeze recomandările de doze de pe etichetele respective, cu privire la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici de CYP2D6.

Efectele dacomitinib asupra transportorilor de medicamente

Pe baza datelor in vitro, dacomitinib poate avea potențialul de a inhiba activitatea glicoproteinei P(P-gp) (la nivelul tractului gastro-intestinal [GI]), a proteinei rezistente din cancerul mamar (BCRP)(sistemic și la nivelul tractului GI), și a transportorului cationic organic (OCT)1 la concentrații relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.2).

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timp ce li se administrează

Vizimpro. Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează acest medicament trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului și pentru cel puțin 17 zile (5 timpi de înjumătățire plasmatică prin eliminare) după încheierea tratamentului.

Nu există date provenite din utilizarea dacomitinib la femeile gravide. Studiile la animale au arătat efecte toxice limitate asupra funcției de reproducere (creștere maternă în greutate mai redusă și consum mai scăzut de alimente la șobolani și iepuri și greutate corporală fetală mai scăzută și incidență mai mare a oaselor metatarsiene neosificate numai la șobolani) (vezi pct. 5.3). Pe baza mecanismului său de acțiune, dacomitinib poate provoca vătămare fetală atunci când este administrat unei femei gravide. Dacomitinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Pacientele cărora li se administrează dacomitinib în timpul sarcinii sau care rămân gravide în timp ce li se administrează dacomitinib trebuie să fie informate de riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă dacomitinib și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman și din cauza potențialului pentru reacții adverse grave la copii alăptați în urma expunerii la dacomitinib, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timp ce li se administrează acest medicament.

Nu fost efectuate studii de fertilitate cu dacomitinib. Studiile non-clinice de siguranță au arătat atrofie epitelială reversibilă la nivelul colului uterin și vaginului la șobolani (vezi pct. 5.3).

Vizimpro are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții care prezintă fatigabilitate sau reacții adverse oculare în timp ce li se administrează dacomitinib trebuie să aibă grijă atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Durata mediană a tratamentului cu Vizimpro în cadrul seturilor de date cumulate a fost de 66,7 săptămâni.

Reacțiile adverse cele mai frecvente (> 20%) la pacienții cărora li s-a administrat dacomitinib au fost diaree (88,6%), erupție cutanată tranzitorie (79,2%), stomatită (71,8%), modificări ale unghiilor (65,5%), piele uscată (33,3%), inapetență (31,8%), conjunctivită (24,7%), scăderea greutății (24,3%), alopecie (23,1%), prurit (22,4%), transaminaze crescute (22,0%) și greață (20,4%).

La 6,7% dintre pacienții tratați cu dacomitinib au fost raportate reacții adverse grave. Cele mai frecvente (≥ 1%) reacții adverse grave raportate la pacienții cărora li s-a administrat dacomitinib au fost diaree (2,0%), boală pulmonară interstițială (1,2%), erupție cutanată tranzitorie (1,2%) și inapetență (1,2%).

La 52,2% dintre pacienții tratați cu dacomitinib au fost raportate reacții adverse care au dus la reduceri ale dozei. Cele mai frecvente (> 5%) motive raportate pentru reducerea dozei din cauza oricărei reacții adverse la pacienții cărora li s-a administrat dacomitinib au fost erupție cutanată tranzitorie (32,2%), modificări ale unghiilor (16,5%) și diaree (7,5%).

La 6,7% dintre pacienții tratați cu dacomitinib au fost raportate reacții adverse care au dus la oprireapermanentă a tratamentului. Cele mai frecvente (> 0,5%) motive pentru oprirea permanentă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse la pacienții cărora li s-a administrat dacomitinib au fost: erupție cutanată tranzitorie (2,4%), boală pulmonară interstițială (2,0%) și diaree (0,8%).

În Tabelul 3 sunt prezentate reacțiile adverse pentru Vizimpro. Reacțiile adverse sunt enumerate în conformitate cu clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO). În cadrul fiecărei clasificări pe ASO, reacțiile adverse sunt ordonate după frecvență, cu cele mai frecvente reacții adverse întâi, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 și < 1/1000). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3. Reacții adverse raportate în studiile clinice cu dacomitinib (N=255)

Clasificarea pe aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecventeorgane

Tulburări metabolice și de nutriție Inapetență Deshidratare

Hipopotasemiea

Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie

Tulburări oculare Conjunctivităb Cheratită

Tulburări respiratorii, toracice și Boală pulmonară mediastinale interstițială*c

Tulburări gastro-intestinale Diaree*

Stomatităd

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupție cutanată Exfolierea pieliiisubcutanat tranzitoriee Hipertricoză

Fisuri ale pielii

Piele uscatăf

Pruritg

Modificarea unghiilorh

Alopecie

Tulburări generale și la nivelul locului de Fatigabilitateadministrare Astenie

Investigații diagnostice Transaminaze crescutej

Scadere in greutate

Date bazate pe un total de 255 de pacienți cărora li s-a administrat Vizimpro 45 mg o dată pe zi ca dozăinițială pentru tratamentul de prima linie al NSCLC cu mutații activatoare ale EGFR în cadrul studiilor clinice.

*Au fost raportate evenimente letale.aHipopotasemie include următorii termeni preferați (TP): potasiul sangvin scăzut, hipopotasemie.bConjunctivită include următorii TP: blefarită, conjunctivită, xeroftalmie, conjunctivită non-infecțioasă.cBoală pulmonară interstițială include următorii TP: boală pulmonară interstițială, pneumonită.dStomatită include următorii TP: ulcer aftos, cheilită, xerostomie, inflamația mucoasei, ulcerația bucală, durere orală, durere orofaringiană, stomatită.eErupție cutanată tranzitorie (menționată, de asemenea, ca erupție cutanată tranzitorie și afecțiuni cutanate eritematoase) include următorii TP: acnee, dermatită acneiformă, eritem, eritem multiform, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie generalizată, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară.f Piele uscată include următorii TP: piele uscată, xerodermie.gPrurit include următorii TP: prurit, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă.hModificări ale unghiilor include următorii TP: unghii încarnate, sângerări ale patului unghial, inflamația patului unghial, decolorări unghiale, modificări unghiale, infecție unghială, toxicitate unghială, onicoclazie, onicoliză, onicomadeză, paronichie.iExfoliere cutanată (menționată de asemenea și ca afecțiune cutanată exfoliativă) include următorii TP: erupție cutanată tranzitorie exfoliativă, exfoliere cutanată.jTransaminaze crescute includ următorii TP: alanin aminotransferaza crescută, aspartat aminotransferaza crescută, transaminaze crescute.

Reacțiile adverse foarte frecvente, care au apărut la cel puțin 10% dintre pacienți în studiul ARCHER 1050 sunt rezumate pe Grade conform Criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional de

Cancer (NCI-CTC) în Tabelul 4.

Tabelul 4. Reacții adverse foarte frecvente în Studiul de fază 3 ARCHER 1050 (N=451)

Dacomitinib Gefitinib(N=227) (N=224)

Reacții adversea Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul Gradul 4gradele % % gradele 3 %% % %

Tulburări metabolice și de nutriție

Inapetență 30,8 3,,0 25,0 0,4 0,0

Hipopotasemieb 10,1 4,0 0,9 5,8 1,8 0,0

Conjunctivităc 23,3 0,0 0,0 8,9 0,0 0,0

Diareed 87,2 8,4 0,0 55,8 0,9 0,0

Stomatităe 69,6 4,4 0,4 33,5 0,4 0,0

Greață 18,9 1,3 0,0 21,9 0,4 0,0

Erupție cutanată 77,4,2 0,0 57,6 0,9 0,0tranzitorief

Sindromul 14,5 0,9 0,0 3,,0 0,0eritrodisesteziei palmo-plantare

Piele uscatăg 29,5 1,8 0,0 18,8 0,4 0,0

Prurith 20,3 0,9 0,0 14,3 1,3 0,0

Modificarea 65,6 7,9 0,0 21,4 1,3 0,0unghiilori

Alopecie 23,3 0,4 0,0 12,5 0,0 0,0

Astenie 12,8 2,2 0,0 12,5 1,3 0,0

Transaminaze 23,8 0,9 0,0 40,2 9,8 0,0crescutej

Greutate scăzută 25,6 2,2 0,0 16,5 0,4 0,0a Sunt incluse numai reacțiile adverse cu o incidență ≥ 10% în brațul cu dacomitinib. b Hipopotasemie include următorii termeni preferați (TP): potasiul sangvin scăzut, hipopotasemie. c Conjunctivită include următorii TP: blefarită, conjunctivită, xeroftalmie, conjunctivită non-infecțioasă.d În brațul cu dacomitinib a fost raportat 1 eveniment letal.e Stomatită include următorii TP: ulcer aftos, cheilită, xerostomie, inflamația mucoasei, ulcerația bucală, durere orală, durere orofaringiană, stomatită.f Erupție cutanată tranzitorie include următorii TP: acnee, dermatită acneiformă, eritem, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie generalizată, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară.

g Piele uscată include următorii TP: piele uscată, xerodermie.h Prurit include următorii TP: prurit, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă.i Modificări ale unghiilor include următorii TP: unghii încarnate, decolorări unghiale, modificări unghiale, infecție unghială, toxicitate unghială, onicoclazie, onicoliză, onicomadeză, paronichie.j Transaminaze crescute includ următorii TP: alanin aminotransferaza crescută, aspartat aminotransferaza crescută, transaminaze crescute.

Boală pulmonară interstițială (BPI))/pneumonită

Reacțiile adverse de BPI/pneumonită au fost raportate la 2,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat

Vizimpro, iar reacțiile adverse de BPI/pneumonită de Grad ≥ 3 au fost raportate la 0,8% dintrepacienți, inclusiv un eveniment letal (0,4%) (vezi pct. 4.4).

La pacienții cărora li s-a administrat dacomitinib, timpul median până la primul episod de

BPI/pneumonită de orice grad a fost de 16 săptămâni și timpul median până la cel mai grav episod de

BPI/pneumonită a fost de 16 săptămâni. Durata mediană a BPI/pneumonitei de orice grad și a celei de

Grad ≥ 3 a fost de 13 săptămâni și respectiv 1,5 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Diareea a fost cea mai frecventă reacţie adversă raportată la pacienţii cărora li s-a administrat

Vizimpro (88,6%) iar reacțiile averse de diaree de Gradul ≥ 3 au fost raportate la 9,4% dintre pacienți.

Într-un studiu clinic, un pacient (0,4%) a decedat (vezi pct. 4.4).

La pacienții cărora li s-a administrat dacomitinib timpul median până la primul episod diareic de orice grad a fost de 1 săptămână și timpul median până la cel mai grav episod de diaree a fost de 2 săptămâni. Durata mediană a diareei de orice grad și a celei de Grad ≥ 3 a fost de 20 de săptămâni și respectiv 1 săptămână (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse erupție cutanată tranzitorie și afecțiuni cutanate eritematoase și exfoliative au fost raportate la 79,2% și respectiv 5,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat Vizimpro. Reacțiile adverse cutanate au fost de Gradul 1 până la 3. Reacțiile adverse erupție cutanată tranzitorie și afecțiuni cutanate eritematoase de Gradul 3 au fost cele mai frecvent raportate reacții adverse de

Gradul 3 (25,5%). Afecțiunile cutanate exfoliative de Gradul 3 au fost raportate la 0,8% dintre pacienți (vezi pct. 4.4).

La pacienții cărora li s-a administrat dacomitinib timpul median până la primul episod de erupție cutanată tranzitorie și afecțiuni cutanate eritematoase de orice grad a fost de 2 săptămâni și timpul median până la cel mai grav episod de erupție cutanată tranzitorie și afecțiuni cutanate eritematoase a fost de 7 săptămâni. Durata mediană a erupției cutanate tranzitorii și a afecțiunilor cutanate eritematoase de orice grad și de Grad ≥ 3 a fost de 53 de săptămâni și respectiv de 2 săptămâni.

Timpul median până la primul episod de afecțiuni cutanate exfoliative de orice grad a fost de 6 săptămâni și timpul median până la cel mai grav episod de afecțiuni cutanate exfoliative a fost de 6 săptămâni. Durata mediană a afecțiunilor cutanate exfoliative de orice grad și de Grad ≥ 3 a fost de 10 săptămâni și respectiv de aproximativ 2 săptămâni.

Transaminaze crescute

Au fost raportate transaminaze crescute (alanin aminotransferaza crescută, aspartat aminotransferaza crescută, transaminaze crescute) la 22,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat Vizimpro și au fost de Gradul 1 până la 3, cu majoritatea de Gradul 1 (18,4%) (vezi pct. 4.4).

La pacienții cărora li s-a administrat dacomitinib timpul median până la primul episod de transaminaze crescute de orice grad a fost de aproximativ 12 săptămâni și timpul median până la cel mai grav episod de transaminaze crescute a fost de 12 săptămâni. Durata mediană a transaminazelor crescute de orice grad și de Grad ≥ 3 a fost de 11 săptămâni și respectiv de 1 săptămână.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Reacțiile adverse observate la doze mai mari de 45 mg o dată pe zi au fost în principal gastro-intestinale, dermatologice și legate de constituție (de exemplu fatigabilitate, stare de rău și pierdere în greutate).

Nu există antidot cunoscut pentru dacomitinib. Tratamentul supradozajului cu dacomitinib trebuie să cuprindă tratament simptomatic și măsuri generale de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază; codul ATC:

L01EB07

Dacomitinib este un pan-inhibitor al receptorului uman pentru factorul de creștere epidermal (HER) (EGFR/HER1, HER2 și HER4), cu activitate împotriva EGFR mutant, având deleții ale exonului 19 sau substituția L858R la nivelul exonului 21. Dacomitinib se leagă selectiv și ireversibil de țintele sale din familia HER oferind astfel o inhibiție prelungită.

Vizimpro în tratamentul de prima linie al pacienților cu NSCLC cu mutații activatoare ale EGFR (ARCHER 1050)

Eficacitatea și siguranța Vizimpro au fost studiate într-un studiu de fază 3 (ARCHER 1050) efectuat la pacienți cu NSCLC local avansat, care nu au putut fi supusi unui tratament curativ chirurgical sau radioterapeutic, sau metastatic, care exprimă mutații activatoare ale EGFR, pentru a demonstra superioritatea dacomitinib față de gefitinib. În total, 452 de pacienți au fost randomizați 1:1 cudacomitinib sau gefitinib, într-un studiu de fază 3 multicentric, multinațional, randomizat în regim deschis.

Tratamentul a fost administrat pe cale orală în mod continuu, zilnic, până la progresia bolii, instituirea unui nou tratament antineoplazic, toxicitate intolerabilă, retragerea consimțământului, deces sau decizia investigatorului dictată de complianța la protocol, oricare a survenit mai întâi. Factorii de stratificare la randomizare au fost rasa (japoneză față de chineză continentală, față de altele est asiatice, față de non-est asiatice, așa cum a fost declarată de către pacient) și statusul mutației EGFR (deleția exonului 19 versus mutația L858R la nivelul exonului 21). Statusul mutației EGFR a fost stabilit cu un kit de testare standardizat și disponibil comercial.

Criteriul principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), așa cum a fost stabilită de către evaluarea radiologică centrală independentă (IRC) în orb. Criteriile secundare cheie au inclus rata de răspuns obiectiv (RRO), durata răspunsului (DR) și supraviețuirea globală (SG).

Caracteristicile demografice ale populației studiului au fost: 60% sex feminin, vârsta mediană la înrolare 62 de ani, cu 10,8% având vârsta ≥ 75 de ani. Treizeci de procente aveau la momentul inițial un status de performanță (SP) 0 conform Grupului estic de cooperare oncologică (ECOG) și 70% aveau SP ECOG 1; 59% aveau deleția exonului 19 și 41% au avut o mutație L858R la nivelul exonului 21. Rasa a fost 23% albă, 77% asiatică și < 1% neagră. Pacienții cu metastaze cerebrale sau boală leptomeningeală sau SP ECOG ≥ 2 au fost excluși din studiu.

A fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, așa cum a fost determinată de IRC, pentru pacienții randomizați în brațul cu dacomitinib, comparativ cu cei randomizați în gefitinib, vezi

Tabelul 5 și Figura 1. Analizele subgrupurilor de SFP conform evaluării IRC pe baza caracteristicilor de la momentul inițial au fost în concordanță cu cele de la analiza primară a SFP. În special, rată de risc (RR) pentru SFP conform evaluării IRC la pacienții asiatici și non-asiatici a fost de 0,509 (IÎ 95%: 0,391, 0,662) și respectiv 0,889 (IÎ 95%: 0,568, 1,391). La pacienții asiatici, SFP mediană a fost de 16,5 luni pentru brațul cu dacomitinib și 9,3 luni pentru brațul cu gefitinib. La pacienții non-asiatici,

SFP medie a fost de 9,3 luni pentru brațul cu dacomitinib și 9,2 luni pentru brațul cu gefitinib.

Rezultatele SG din analiza finală (data limită de colectare a datelor: 17 februarie 2017), atunci când 48,7% dintre evenimente avuseseră loc, au arătat o RR de 0,760 (IÎ 95%: 0,582, 0,993) și un câștig de 7,3 luni al SG mediane (SG mediană: 34,1 luni [IÎ 95%: 29,5, 37,7] și 26,8 luni [IÎ 95%: 23,7, 32,1] în brațul cu dacomitinib și respectiv cu gefitinib). Cu toate acestea, în conformitate cu abordarea ierarhică de testare, analiza a fost oprită cu testarea RRO, deoarece semnificația statistică nu a fost atinsă. Drept urmare, semnificația statistică a îmbunătățirii SG nu a putut să fie evaluată corespunzător.

Tabelul 5. Rezultate de eficacitate din ARCHER 1050 la pacienți cu NSCLC netratat anterior cu mutații activatoare ale EGFR - populația IT*

Dacomitinib Gefitinib

N=227 N=225

Supraviețuirea fără progresia bolii (conform

IRC)

Număr de pacienți cu evenimente, n 136 (59,9%) 179 (79,6%)(%)

SFP mediană în luni (IÎ 95%) 14,7 (11,1, 16,6) 9,2 (9,1, 11,0)

RR (IÎ 95%)a 0,589 (0,469, 0,739)

Valoarea p bilateralăb < 0,0001

Rata de răspuns obiectiv (conform IRC)

Rata de răspuns obiectiv % (IÎ 95%) 74,9% (68,7, 80,4) 71,6% (65,2, 77,4)

Valoarea p bilateralăc 0,3883

Durata răspunsului la pacienții care au răspuns (conform IRC)

Număr de pacienți care au răspuns 170 (74,9) 161 (71,6)conform evaluării IRC, n (%)

DR mediană în luni (IÎ 95%) 14,8 (12,0, 17,4) 8,3 (7,4, 9,2)

RR (IÎ 95%)a 0,403 (0,307, 0,529)

Valoarea p bilateralăb < 0,0001

* Date bazate pe data limită de colectare a datelor 29 iulie 2016.

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; EGFR=receptorul pentru factorul de creștere epidermal; RR=rata de risc; IRC=evaluare radiologică centrală independentă; IT=intenție de tratament; IWRS=sistemul de răspuns web interactiv; N/n=număr total; NSCLC=cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici;

SFP=supraviețuire fără progresia bolii; DR=durata răspunsului.

a. Din regresia Cox stratificată. Factorii de stratificare la randomizare, conform IWRS, au fost rasa (japoneză față de chineză continentală și altele est asiatice față de non-est asiatice) și statusul mutației

EGFR (deleția exonului 19 față de mutația L858R la nivelul exonului 21).

b. Pe baza testului log-rank stratificat. Factorii de stratificare la randomizare, conform IWRS, au fost rasa (japoneză față de chineză continentală și altele est asiatice față de non-est asiatice) și statusul mutației

EGFR (deleția exonului 19 față de mutația L858R la nivelul exonului 21).

c. Pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat. Factorii de stratificare la randomizare, conform

IWRS, au fost rasa (japoneză față de chineză continentală și altele est asiatice față de non-est asiatice) și statusul mutației EGFR (deleția exonului 19 față de mutația L858R la nivelul exonului 21).

Figura 1. Curba Kaplan-Meier pentru SFP conform evaluării IRC în studiul ARCHER 1050 - populația IT1,0

Cenzurat0,9 Dacomitinib: (N=227, Evenimente=136)

Mediana 14,7, IÎ 95% (11,1, 16,6)0,8 Gefitinib: (N=225, Evenimente=179)

Mediana 9,2, IÎ 95% (9,1, 11,0)0,7

RR grupul de referință: Gefitinib0,6

RR stratificat 0,589 (IÎ 95%: 0,469, 0,739)

Valoarea p log-rank stratificată (bilaterală) 0,5 < 0,0001

Valoarea p log-rank stratificată (unilaterală) < 0,00010,40,30,20,10,00 6 12 18 24 30 36 42 48

Supraviețuirea fără progresia bolii (luni)

Număr de pacienți cu risc

Dacomitinib 227 154 106 73 20 6 0 0 0

Gefitinib 225 155 69 34 7 0 0

Abrevieri: IÎ=interval de încredere; RR=rata de risc; IRC=evaluare radiologică centrală independentă;

IT=intenție de tratament; N=număr total; SFP=supraviețuire fără progresia bolii.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu dacomitinib la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația NSCLC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea unei doze unice de 45 mg dacomitinib comprimate, biodisponibilitatea orală medie a dacomitinib este de 80% (variază de la 65% până la 100%) comparativ cu administrarea intravenoasă, cu Cmax având loc la 5 până la 6 ore după adminstrarea orală. După administrarea dozei zilnice de 45 mg dacomitinib, starea de echilibru a fost atinsă în interval de 14 zile. Alimentele nu modifică biodisponibilitatea până la un nivel semnificativ clinic. Dacomitinib este substrat al proteinelor de transport membranar P-gp și BCRP. Cu toate acestea, pe baza biodisponibilității orale de 80%, este puțin probabil ca aceste proteine de transport membranar să aibă vreun impact asupra absorbției dacomitinib.

După administrarea intravenoasă, dacomitinib este larg distribuit în organism cu un volum mediu de distribuție în starea de echilibru de 27 l/kg (pacient de 70 kg) [coeficient de variație (CV): 18%]. În plasmă, dacomitinib se leagă de albumină și de glicoproteina 1-acidă, iar fracția nelegată este de aproximativ 2% in vitro și ex vivo la voluntarii sănătoși.

La om, dacomitinib este supus oxidării și conjugării cu glutation ca principale căi de metabolizare.

După administrarea orală a unei doze unice de 45 mg [14C] dacomitinib, cel mai abundent metabolit circulant a fost O-desmetil dacomitinib. Acest metabolit a prezentat, in vitro, o activitate farmacologică similară cu cea a dacomitinib în testele biochimice in vitro. În materiile fecale,

Funcția de distribuție a supraviețuirii SFPdacomitinib, O-desmetil dacomitinib, un conjugat cu cisteină al dacomitinib, și un metabolit mono-oxigenat al dacomitinib au fost principalele componente legate de medicament. Studiile in vitroau indicat că CYP2D6 a fost principala izoenzimă CYP implicată în formarea de O-desmetil dacomitinib, în timp ce CYP3A4 a contribuit la formarea altor metaboliți minori ai oxidării.

O-desmetil dacomitinib a reprezentat 16% din radioactivitatea plasmatică umană și este format în principal de către CYP2D6 și, într-o măsură mai mică, de CYP2C9. Inhibarea CYP2D6 s-a tradus aproximativ într-o reducere cu 90% a expunerii la metabolit și într-o creștere de aproximativ 37% a expunerii la dacomitinib.

Alte informații despre interacțiunile medicament-medicament

Efectul dacomitinib și O-desmetil dacomitinib asupra enzimelor CYP

In vitro, dacomitinib și metabolitul său O-desmetil dacomitinib au un potențial redus de a inhiba activitatea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4/5 la concentrațiile relevante clinic. In vitro, dacomitinib are un potențial scăzut de a induce CYP1A2, CYP2B6 sau

CYP3A4 la concentrațiile relevante clinic.

Efectele dacomitinib asupra transportorilor de medicamente

In vitro, dacomitinib are un potențial redus de a inhiba activitatea transportorilor de medicamente P-gp (sistemic), transportorilor anionici organici (OAT)1 și OAT3, OCT2, polipeptidului transportor al anionilor organici (OATP)1B1 și OATP1B3, dar poate inhiba activitatea P-gp (în tractul GI), BCRP (sistemic și la nivelul tractului GI) și OCT1 la concentrațiile relevante clinic.

Efectul dacomitinib asupra enzimelor UGT

In vitro, dacomitinib are un potențial scăzut de a inhiba uridin-difosfat glucuronoziltransferaza (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 și UGT2B15.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al dacomitinib variază de la 54 la 80 de ore.

Dacomitinib a arătat un clearance de 20,0 l/h cu o variabilitate inter-individuală de 32% (CV%). La 6 subiecți sănătoși de sex masculin cărora li s-a administrat o doză orală unică de [14C] dacomitinib radiomarcat, o mediană de 82% din totalul radioactivității administrate a fost recuperată în 552 de ore; calea principală de excreție (79% din doză) a fost prin materiile fecale, cu 3% din doză recuperată din urină, din care < 1% din doza administrată a fost dacomitinib nemodificat.

Vârstă, rasă, sex și greutate corporală

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, vârsta pacientului, rasa (asiatică și non-asiatică),sexul și greutatea corporală nu au un efect clinic relevant asupra expunerii prevăzute la dacomitinib lastarea de echilibru. Aproximativ 90% dintre pacienți incluși în această analiză au fost asiatici sau albi.

Într-un studiu dedicat insuficienței hepatice, după administrarea unei doze unice pe cale orală de 30 mg Vizimpro, expunerea la dacomitinib (ASCinf și Cmax) a fost nemodificată în insuficiența hepatică ușoară (Clasa Child-Pugh A; N=8) și a scăzut cu 15% și respectiv 20% în insuficiența hepatică moderată (Clasa Child-Pugh B; N=9) în comparație cu subiecți cu funcție hepatică normală (N=8).

Într-un al doilea studiu dedicat insuficienței hepatice, după administrarea unei doze unice pe cale orală de 30 mg Vizimpro, expunerea la dacomitinib a fost nemodificată pentru ASCinf și a crescut cu 31% pentru Cmax la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C; N=8) în comparație cu subiecți cu funcție hepatică normală (N=8). În plus, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale utilizând date de la 1381 de pacienți, care a inclus 158 de pacienți cu insuficiență hepatică ușoară definită conform criteriilor Institutului Național de Cancer (NCI) [bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartat aminotransferaza (AST) > LSVN sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 × LSVN și orice AST; N=158], insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dacomitinib. Din numărul mic de pacienți din grupul cu insuficiență hepatică moderată [bilirubina totală > 1,5 până la 3 × LSVN și orice AST; N=5], nu există dovezi pentru o modificare a farmacocineticii dacomitinib.

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții cu insuficiență renală. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, insuficiența renală ușoară (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min; N=590) și moderată (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N=218) nu a modificat farmacocinetica dacomitinib, față de pacienții cu funcție renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min; N=567). Sunt disponibile date farmacocinetice limitate la pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl < 30 ml/min) (N=4).Nu a fost studiată farmacocinetica la pacienții care au nevoie de hemodializă.

Corelația între expunere și răspuns

Nu a putut să fie descrisă o legătură clară între expunerea la dacomitinib și eficacitatea sa în cadrul variațiilor de expunere studiate. A fost definită o legătură semnificativă expunere-siguranță pentru erupția cutanată tranzitorie/dermatita acneiformă, alte efecte toxice cutanate și diaree de Grad ≥ 3 și stomatita de Grad ≥ 1.

În studii privind toxicitatea după doze orale repetate pentru până la 6 luni la șobolani și 9 luni la câini, toxicitățile primare au fost identificate la nivelul pielii/părului (modificări dermice la șobolani și câini, atrofia/displazia foliculilor piloși la șobolani), rinichilor (necroză papilară adesea însoțită de degenerare tubulară, regenerare, dilatare și/sau atrofie și modificări ale markerilor urinari care indică leziuni renale la șobolani, eroziunea sau ulcerația epiteliului pelvin cu inflamație asociată fără modificări care să indice disfuncție renală la câini), ochilor (atrofie epitelială corneană la șobolani și câini, ulcere/eroziuni corneene cu conjunctivă(e) roșie(i)/umflată(e), conjunctivită, pleoapa a treia ridicată, privire încrucișată crescută, ochi parțial închiși, lăcrimare și/sau scurgeri oculare la câini) și aparatului digestiv (enteropatie la șobolani și câini, eroziuni/ulcere ale gurii cu înroșirea mucoaselor la câini) și atrofia celulelor epiteliale ale altor organe la șobolani. În plus, numai la șobolani au fost observate necroza hepatocelulară cu creșteri ale transaminazelor și vacuolizare hepatocelulară. Aceste efecte au fost reversibile cu excepția foliculilor piloși și a modificărilor renale. Toate efectele au avut loc la o expunere sistemică sub cea de la om la doza recomandată de 45 mg o dată pe zi.

Dacomitinib a fost testat utilizând o serie de analize de toxicologie genetică. Dacomitinib nu a fost mutagen într-un test bacterian de mutație inversă (Ames), și nici clastogen sau aneugen la testul in vivoal micronucleului măduvei osoase la șobolani masculi și femele. La concentrații citotoxice

Dacomitinib a fost clastogen la testul in vitro pentru aberații cromozomiale ale limfocitelor umane.

Dacomitinib nu este direct reactiv împotriva ADN, după cum este dovedit de răspunsul negativ la testul bacterian de mutație inversă și nu a indus lezarea cromozomială într-un test al micronucleului măduvei osoase la concentrații de până la aproximativ 60-70 de ori ASC sau Cmax nelegată la doza recomandată la om. Astfel, nu este de așteptat ca dacomitinib să fie genotoxic la concentrații de expunere relevante clinic.

Nu fost efectuate studii de carcinogenitate cu dacomitinib.

Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu dacomitinib. În studii de toxicitate cu doză repetată cu dacomitinib, au fost observate efecte asupra organelor de reproducere la șobolanii femele cărora li s-a administrat de aproximativ 0,3 ori ASC nelegată în doza recomandată la om (timp de 6 luni), care au fost limitate la atrofia epitelială reversibilă a colului uterin și a vaginului. Nu a existat niciun efect asupra organelor masculine de reproducere la șobolanii masculi cărora li s-a administrat ≤ 2 mg/kg și zi timp de 6 luni (de aproximativ 1,1 ori ASC nelegată în doza recomandată la om) sau la câinii cărora li s-a administrat ≤ 1 mg/kg și zi timp de 9 luni (de aproximativ 0,3 ori ASC nelegată în doza recomandată la om).

În studii de dezvoltare embrio-fetală la șobolani și iepuri, animalelor gestante li s-au administrat doze orale de până la de aproximativ 2,4 ori și respectiv de 0,3 ori ASC nelegată în doza recomandată la om în timpul perioadei de organogeneză. Creșterea greutății corporale și ingestia de alimente la mamă au fost mai scăzute la șobolani și iepuri. Doza toxică maternă a fost fetotoxică la șobolani, ducând la greutăți corporale fetale reduse și incidență mai mare a metatarsienelor neosificate.

Un studiu de fototoxicitate cu dacomitinib la șobolani pigmentați nu a demonstrat potențial de fototoxicitate.

Evaluarea riscului de mediu

Studiile privind evaluarea riscului de mediu au arătat că dacomitinib are potențialul de a fi foarte persistent, bioacumulabil și toxic pentru mediu (vezi pct. 6.6).

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Opadry II Albastru 85F30716 conținând:

Alcool polivinilic - parțial hidrolizat (E1203)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Indigo carmin lac de aluminiu (E132)

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister din aluminiu/aluminiu care conține 10 comprimate filmate. Fiecare ambalaj conține 30comprimate filmate.

Dacomitinib are potențialul de a fi o substanță foarte persistentă, bioacumulabilă și toxică (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/19/1354/001

EU/1/19/1354/002

EU/1/19/1354/003

Data primei autorizări: 02 aprilie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 7 decembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.