Prospect VIVAIRE 100mcg / 6mcg / doza soluție inhalatorie presurizată

VIVAIRE 100 micrograme/6 micrograme/doză soluţie de inhalat presurizată

Fiecare doză măsurată (eliberată din inhalator) conţine:

dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme.

Aceasta este echivalentă cu o doză administrată (eliberată din piesa bucală) de dipropionat de beclometazonă 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme.

Acest medicament conţine alcool (etanol) 6,9 mg per doză (eliberată din inhalator).

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct 6.1.

Soluţie de inhalat presurizată.

Soluţie incoloră până la uşor gălbuie

VIVAIRE este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, atunci când utilizarea unui medicament combinat (corticosteroid cu administrare inhalatorie şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată la:

- pacienţi a căror patologie nu este suficient controlată prin tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat 'la nevoie” sau

- pacienţi a căror patologie este controlată adecvat prin tratamentul cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune.

BPOC

Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală estimată) și antecedente de exacerbări repetate, care prezintă simptome semnificative, în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune.

VIVAIRE nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozele substanţelor active din compoziția VIVAIRE se stabilesc pentru fiecare persoană în parte şi trebuie ajustate în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente care conțin o combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare separate.

Dipropionatul de beclometazonă din compoziția VIVAIRE este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţie de particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din compoziția VIVAIRE echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă dintr-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrată prin utilizarea VIVAIRE trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată prin utilizarea unei formulări non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă.

Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la administrarea unei formulări non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină la

VIVAIRE; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată, în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor.

Există două abordări terapeutice:

A. Terapia de întreţinere: VIVAIRE se administrează în mod regulat, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă, utilizat separat.

B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: VIVAIRE se administrează în mod regulat, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomelor de astm bronşic.

A. Terapia de întreţinere:

Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu acţiune rapidă, pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.

Unul sau două pufuri, de două ori pe zi.

Doza maximă zilnică este de 4 pufuri.

B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor:

Pacienţii utilizează o doză zilnică de întreţinere de VIVAIRE şi în plus, utilizează VIVAIRE la nevoie, în funcţie de simptomele de astm bronşic. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână

VIVAIRE pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.

Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu VIVAIRE trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu:

* astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă

* antecedente de exacerbări ale astmului bronşic care au necesitat intervenţie medicală.

Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii de VIVAIRE, la nevoie.

Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (un puf dimineaţa şi unul seara).

Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie.

Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf.

Doza maxima zilnică este de 8 pufuri.

Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Trebuie să li se reevalueze astmul bronşic şi trebuie ca terapia lor de întreţinere să fie reconsiderată.

BPOC

Două pufuri de două ori pe zi.

Siguranţa şi eficacitatea VIVAIRE la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă.

Există date privind utilizarea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol la copii cu vârsta între 5 și 11 ani şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani și sunt descrise la pct. 4.8, 5.1. și 5.2, dar nu se poate face o recomandare cu privire la doze.

Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de un medic, astfel încât doza de VIVAIRE să rămână optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie în monoterapie.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze VIVAIRE zilnic, chiar şi atunci când sunt asimptomatici.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Nu există date privind utilizarea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).

Pentru utilizare inhalatorie.

Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientul trebuie să fie instruit cum să folosească corect inhalatorul de către un medic sau alt profesionist din domeniul sănătății. Utilizarea corectă a inhalatorului presurizat dozat este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile prezentate în acesta.

Dispozitivul inhalator VIVAIRE este prevăzut cu un indicator de doze pe partea din spate, care arată câte doze au mai rămas. Pentru flacoanele presurizate cu 120 doze, de fiecare dată când pacientul apasă pe recipient se eliberează un puf de medicament, indicatorul de doze scade o unitate, dar fereastra indicatorului de doze afișează numărul de pufuri rămase în inhalator exprimate în unități care scad din douăzeci în douăzeci (de exemplu, 120, 100, 80 etc.).

Indicatorul de doză emite, de asemenea, un clic la fiecare acționare, care oferă feedback acustic care arată funcționarea corectă a indicatorului. Când rămân 20 de acționări, afișajul arată numărul 20 pe un fundal jumătate roșu și jumătate alb, indicând faptul că recipientul este mai aproape de sfârșitul duratei sale de viață. Când au fost descarcate 120 de acționări, afișajul arată numărul 0 pe un fundal roșu.

Indicatorul de doză se va opri la '0” și nu va mai scoate sunetul de clic după ce va citi '0”.

Pacienții trebuie sfătuiți să nu scape inhalatorul pe jos, deoarece acest lucru poate duce la scăderea numărului afișat de indicatorul de doze.

Înainte de a utiliza inhalatorul pentru prima dată, pacientul trebuie să elibereze trei pufuri în aer, iar dacă inhalatorul nu a fost folosit timp de 14 zile sau mai mult, pacientul trebuie să elibereze un puf în aer, pentru a se asigura că inhalatorul funcționează în mod corespunzător. După testarea inhalatorului pentru prima dată, indicatorul de doze trebuie să indice 120.

Dacă inhalatorul a fost expus la temperaturi foarte scăzute, pacienţii trebuie să îl incălzească în mâini câteva minute înainte de a-l folosi. Aceştia nu trebuie să încerce niciodată să îl încălzească prin mijloace artificiale.

În timpul inhalării, de câte ori este posibil, pacientul trebuie să stea aşezat sau în picioare.

Utilizarea inhalatorului 1. Pacienţii trebuie să îndepărteze capacul de protecţie de pe piesa bucală şi să verifice dacă aceasta este curată, fără praf sau alte particule străine.

2. Pacienţii trebuie să expire cât mai încet şi mai profund cu putinţă.

3. Pacienţii trebuie să ţină inhalatorul în poziţie verticală, cu corpul acestuia îndreptat în sus şi să strângă buzele în jurul piesei bucale, fără a muşca piesa bucală.

4. În acelaşi timp, pacienţii trebuie să inspire încet şi adânc pe gură. După începerea inspirului, aceştia trebuie să apese partea superioară a inhalatorului pentru eliberarea unui puf.

5. Pacienţii trebuie să își ţină respiraţia cât mai mult timp posibil şi, la final, să scoată din gură piesa bucală şi să expire încet. Pacientul nu trebuie să expire în inhalator.

Pentru a inhala încă un puf, pacienţii trebuie să menţină inhalatorul în poziţie verticală timp de aproximativ jumătate de minut, după care se repetă paşii de la 2 până la 5.

IMPORTANT: pacienţii nu trebuie să efectueze paşii 2 până la 5 foarte repede.

După utilizare, pacienţii trebuie să închidă inhalatorul cu capacul din plastic și să verifice indicatorul de doze.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia un inhalator nou atunci când indicatorul de doze indică numărul 20 pe un fundal jumătate roşu, jumătate alb, care avertizează pacientul că recipientul se apropie de sfârşitul duratei sale de viaţă. Aceştia trebuie să înceteze folosirea inhalatorului atunci când indicatorul de doze indică 0 pe un fundal roşu, deoarece numărul de pufuri rămase în inhalator este posibil să nu fie suficient pentru a elibera o doză completă şi să înceapă să utilizeze un nou inhalator.

Dacă după inhalare apare ceață, fie din inhalator, fie din părțile laterale ale gurii, procedura trebuie repetată de la pasul 2.

În cazul pacienţilor cu dificultăţi de folosire a mâinilor, este mai uşor de ţinut inhalatorul cu ambele mâini. Prin urmare, degetele arătătoare trebuie plasate pe partea superioară a recipientului inhalatorului și ambele degete mari pe baza inhalatorului.

Pacienţii trebuie să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalare (vezi pct.4.4).

Recipientul conţine un lichid presurizat. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu îl expună la temperaturi peste 50°C şi să nu perforeze recipientul.

Pacienţi trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient pentru instrucţiuni privind curăţarea. Pentru o curăţare obişnuită a inhalatorului, pacienţii trebuie să îndepărteze capacul protector de pe piesa bucală şi să cureţe interiorul şi exteriorul piesei bucale cu o bucată de pânză uscată.

Aceştia nu trebuie să scoată recipientul presurizat din dispozitivul de inhalat și nu trebuie să utilizeze apă sau alte lichide pentru curăţarea piesei bucale.

Pacienţii care care au dificultăţi în a sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant, farmacist sau asistenta medicală cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o eliberare optimă la nivel pulmonar a medicamentului cu administrare inhalatorie. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

VIVAIRE trebuie utilizat cu precauţie (care poate include şi monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei şi tahiaritmii, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă severă, în special infarct miocardic acut, boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă congestivă, boală vasculară ocluzivă, arterioscleroză, hipertensiune arterială şi anevrism.

De asemenea, este necesară precauţie în tratamentul pacienţilor care prezintă prelungire a intervalului

QT sau la care se suspicionează prelungire a intervalului QT congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44 secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QT.

De asemenea, este necesară precauţie atunci când VIVAIRE se administrează la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipokaliemie netratată.

Tratamentul cu beta2-agonişti poate determina hipokaliemie cu posibilitate de evoluţie gravă. Se recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de hipoxie. Hipokaliemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipokaliemie, cum sunt derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate 'la nevoie” mai multe bronhodilatatoare. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale potasiului.

Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat.

În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, VIVAIRE nu trebuie administrat cu cel puţin 12 ore înainte de anestezie, deoarece există riscul apariţiei unor aritmii cardiace.

Similar celorlalte medicamente inhalatorii care conţin corticosteroizi, VIVAIRE trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii.

Se recomandă ca tratamentul cu VIVAIRE să nu fie întrerupt brusc.

În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, trebuie solicitată asistenţă medicală.

Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare 'la nevoie” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului sau BPOC poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic, în cazul în care se suspicionează o infecţie.

Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu VIVAIRE în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă au astm bronşic în curs de agravare sau cu deteriorare acută. În timpul tratamentului cu

VIVAIRE pot să apară reacţii adverse grave relaționate cu astmul bronşic şi exacerbările acestuia.

Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu VIVAIRE.

Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal, cu accentuare a wheezing-ului şi reducere a amplitudinii respiraţiilor. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Administrarea de VIVAIRE trebuie întreruptă imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi, dacă este necesar, se instituie un tratament alternativ.

VIVAIRE nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astmul bronşic.

Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie VIVAIRE (pentru pacienții care utilizează

VIVAIRE ca terapie de întreţinere şi de ameliorare) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune (pentru pacienții care utilizează VIVAIRE doar ca terapie de întreţinere).

Pacienţilor trebuie să li se reamintească să utilizeze VIVAIRE zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Administrarea inhalatorie 'la nevoie” a VIVAIRE trebuie utilizată ca răspuns la simptomele astmului bronşic, dar nu este destinată utilizării cu regularitate în scop profilactic, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta, trebuie luată în considerare utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă.

După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de VIVAIRE. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficace de VIVAIRE (vezi pct 4.2).

Efecte sistemice pot să apară cu orice corticosteroid, în special, când se utilizează doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară, comparativ cu administrarea orală de corticosteroizi. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, trăsături de tip Cushing, supresie suprarenaliană, scădere a densităţii minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii).

De aceea, este important ca pacientul să fie reevaluat periodic, iar doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie să fie scăzută până la doza minimă care permite controlul eficace al simptomelor.

Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice (vezi pct.5.2) au demonstrat că utilizarea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol prin intermediul dispozitivului tip spacer AeroChamber Plus, comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce cantitatea de dipropionat de beclometazonă nemodificat care ajunge de la nivel pulmonar în circulaţia sistemică creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi activi nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării VIVAIRE cu ajutorul dispozitivului tip spacer amintit.

Tratamentul prelungit cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate determina supresie suprarenaliană şi insuficienţă suprarenaliană acută. Pacienţii cu vârsta sub 16 ani care utilizează/inhalează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa insuficienţa suprarenaliană acută sunt traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor. Simptomele prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare administrarea sistemică suplimentară a unui corticosteroid în timpul perioadelor de stres sau în caz de intervenţii chirurgicale programate.

Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu VIVAIRE, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici.

Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi cu administrare inhalatorie pentru situaţii “la nevoie”, sau care au utilizat tratament prelungit cu doze mari de corticosteroizi cu administrare inhalatorie pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate, pentru care se anticipează un grad de stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate.

S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie. Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în toate studiile efectuate. Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul medicamentelor care conțin corticosteroizi cu administrare inhalatorie . Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun. Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalarea dozei, pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană.

VIVAIRE conţine alcool etilic (etanol) 7 mg per pulverizare (58,14 mg). Cantitatea dintr-o doză de 58,14 mg din acest medicament este echivalentă cu mai puțin de 174 mg (0,22 ml) de bere sau 58 mg (0,07 ml) de vin. Cantitatea mică de alcool etilic din acest medicament nu va avea efecte notabile.

Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice a corticosteroizilor. Dacă un pacient prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog, pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatia seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate după administrarea sistemică și topică de corticosteroizi.

Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor.

Beclometazona este mai puțin dependentă de metabolizarea CYP3A decât alți corticosteroizi și, în general, interacțiunile sunt puțin probabile; cu toate acestea, posibilitatea de efecte sistemice în cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ritonavir, cobicistat) nu pot fi excluse și, prin urmare, se recomandă o monitorizare adecvată în cazul utilizării unor astfel de medicamente.

Blocanţii beta-adrenergici pot reduce sau anula efectul formoterolului. Prin urmare, VIVAIRE nu trebuie administrat concomitent cu beta-blocante adrenergice (inclusiv picături oftalmice) dacă nu există motive care impun acest lucru.

Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente beta-adrenergice poate avea efecte aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilina sau alte medicamente beta-adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul.

Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină, antihistaminice, inhibitori ai monoaminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte riscul de aritmii ventriculare.

În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta2-simpatomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi asemănătoare cum ar fi furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.

Pacienţii cărora li administrează concomitent anestezice de tip hidrocarburi halogenate prezintă un risc crescut de aritmii.

Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa posibilul efect hipokaliemic al beta2-agoniştilor (vezi pct.4.4). Hipokalemia poate accentua predispoziţia la aritmii cardiace a pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice.

VIVAIRE conţine o cantitate mică de alcool etilic. Există un potenţial teoretic de interacţiune la pacienţii deosebit de sensibili cărora li se administrează disulfiram sau metronidazol.

Nu există experienţă sau dovezi privind siguranţa propulsorului HFC-134a la gravide sau la femeile care alăptează. Cu toate acestea, studiile privind efectul HFC-134a asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embriofetale la animale nu au evidenţiat reacţii adverse relevante clinic.

Nu există date clinice relevante privind utilizarea VIVAIRE la gravide. Studiile la animale cu dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct 5.3). Din cauza acţiunii tocolitice a medicamentelor beta2-simpatomimetice, în ultimul trimestru de sarcină este necesară precauţie. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima parte a sarcinii sau în timpul naşterii, cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă (mai sigură).

VIVAIRE trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile.

Nu există date clinice relevante privind utilizarea VIVAIRE în timpul alăptării la om.

Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune că dipropionatul de beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi.

Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în laptele uman, acesta a fost detectat în laptele mamiferelor.

Administrarea VIVAIRE la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale.

Este necesară o decizie în privinţa întreruperii alăptării sau întreruperii/opririi tratamentului cu

VIVAIRE, luând în calcul beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date la om. În studiile efectuate la șobolani, prezența dipropionatului de beclometazonă în doze mari în combinație a fost asociată cu fertilitate redusă la femele și embriotoxicitate (vezi pct.

5.3).

Este puţin probabil ca VIVAIRE să aibă vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece VIVAIRE conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente.

Reacţiile adverse asociate cu dipropionatul de beclometazonă şi formoterolul administrate sub formă de combinaţie fixă şi ca medicamente administrate individual sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≤1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse frecvente şi mai puţin frecvente sunt obţinute din studiile clinice la pacienții cu astm bronşic și la pacienții cu BPCO.

Clasificarea pe aparate, Reacţia adversă Frecvenţa sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Faringită, candidoză orală, pneumonie* (la Frecvente pacienții cu BPOC)

Gripă, infecţie micotică la nivelul cavităţii Mai puţin frecvente bucale, candidoză orofaringiană, candidoză esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită

Tulburări hematologice Granulocitopenie Mai puţin frecvente şi limfatice Trombocitopenie Foarte rare

Tulburări ale sistemului Dermatită alergică Mai puţin frecvente imunitar Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv eritem, Foarte rare edem la nivelul buzelor, feţei, ochilor şi edem faringian

Tulburări endocrine Supresie a funcţiei glandelor suprarenale Foarte rare

Tulburări metabolice şi Hipokaliemie, hiperglicemie Mai puţin frecvente de nutriţie

Tulburări psihice Nelinişte Mai puţin frecvente

Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de Cu frecvenţă somn, anxietate, depresie, agresivitate, necunoscută modificări de comportament (mai ales la copii)

Tulburări ale sistemului Cefalee Frecvente nervos Tremor, ameţeli Mai puţin frecvente

Tulburări oculare Glaucom, cataractă Foarte rare

Vedere încețoșată (vezi şi pct. 4.4) Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări acustice Otosalpingită Mai puţin frecvente şi vestibulare

Tulburări cardiace Palpitaţii, prelungire a intervalului QT Mai puţin frecvente corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilaţie atrială*

Extrasistole ventriculare, angină pectorală Rare

Tulburări vasculare Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, Disfonie Frecvente toracice şi mediastinale Tuse, tuse productivă, iritaţie faringiană, Mai puţin frecvente crize de astm bronşic

Bronhospasm paradoxal Rare

Dispnee, exacerbare a astmului bronşic Foarte rare

Tulburări Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, Mai puţin frecvente gastrointestinale senzaţie de arsură la nivelul buzelor, greaţă, disgeuzie

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, Mai puţin frecvente ţesutului subcutanat hiperhidroză, urticarie

Angioedem Rare

Tulburări Spasme musculare, mialgie Mai puţin frecvente musculoscheletice şi ale Încetinire a procesului de creştere la copii şi Foarte rare ţesutului conjunctiv adolescenţi

Tulburări renale şi ale Nefrită Rare căilor urinare

Tulburări generale şi la Edem periferic Foarte rare nivelul locului de administrare

Investigaţii diagnostice Creştere a valorii proteinei C reactive, Mai puţin frecvente creştere a numărului de trombocite, creştere a concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă, creştere a insulinemiei, creştere a concentraţiei corpilor cetonici în sânge, scădere a valorii cortizolului în sânge*

Creştere a tensiunii arteriale, scădere a Rare tensiunii arteriale

Scădere a densităţii osoase Foarte rare

*Un caz de pneumonie non - grav a fost raportat la un pacient tratat cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol într-un studiu clinic pivot efectuat la pacienți cu BPOC.

Alte reacții adverse observate la combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol în studiile clinice efectuate la pacienți cu BPOC au fost reducerea cortizolemiei și fibrilație atrială.

Similar altor tratamente cu medicamente cu administrare inhalatorie, poate să apară bronhospasm paradoxal (vezi pct. 4.4).

Printre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt:

hipokaliemie, cefalee, tremor, palpitaţii, tuse, spasme musculare şi prelungire a intervalului QTc.

Reacţiile adverse asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt:

infecţii fungice ale cavităţii bucale, candidoză bucală, disfonie, iritaţie faringiană.

Disfonia şi candidoza pot fi ameliorate prin gargară sau clătirea gurii cu apă sau prin spălarea dinţilor după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu ajutorul terapiei topice antimicotice, continuându-se tratamentul cu VIVAIRE.

Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu dipropionat de beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp; acestea pot include supresie a glandelor suprarenale, scădere a densităţii minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi, de asemenea, pct 4.4).

Reacţiile de hipersensibilitate includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate să apară şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului.

Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienții adolescenți cu astm bronșic, profilul de siguranță al dipropionatului de beclometazonă şi fumaratului de formoterol nu a fost diferit de cel al monoterapiei cu dipropionat de beclometazonă.

Formularea experimentală pentru copii şi adolescenţi care conține beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol 50/6 micrograme per doză administrată la copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 5-11 ani pe o perioadă de tratare de 12 săptămâni, a arătat un profil de siguranță similar cu medicamentele cu autorizație de punere pe piață care conțin formoterol și beclometazonă dipropionat separat.

Cu toate acestea, aceeași formulare pentru copii şi adolescenţi care conține beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol 50/6 micrograme administrată copiilor cu astm bronşic cu vârste cuprinse între 5-11 ani pe o perioadă de peste 2 săptămâni nu a demonstrat non-inferioritate privind rata de creştere a membrului inferior față de combinația liberă de formoterol și beclometazonă dipropionat utilizate în monoterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1,

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Doze cumulate de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrate inhalator de până la 12 pulverizări (total dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienţii cu astm bronşic. Tratamentele cumulative nu au determinat modificări ale semnelor vitale şi nici nu s-au observat reacţii adverse severe sau grave.

Dozele excesive de formoterol pot determina efecte caracteristice agoniştilor beta2-adrenergici: greaţă, vărsături, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungire a intervalului QTc, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie.

În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luată în considerare, dar numai cu maximă prudenţă, deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina bronhospasm. Valorile kaliemiei trebuie monitorizate.

Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina supresia funcţiei suprarenaliene. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic.

Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei suprarenale (vezi pct. 4.4.). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei.

Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii; adrenergice, inhalatorii, adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau alte medicamente cu excepţia anticolinergicelor

Codul ATC: R03AK08.

Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice

VIVAIRE conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol. Aceste două substanţe active au moduri de acţiune diferite. Similar celorlate combinaţii de corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi beta2-agonişti, efectele aditive se pot observa în reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului bronşic.

Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă antiinflamatorie la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbării astmului bronşic, cu un număr mai mic de reacţii adverse, comparativ cu administrarea sistemică de corticosteroizi.

Formoterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv, care determină relaxarea musculaturii netede a bronhiilor la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după o doză unică.

Eficacitatea clinică a combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol în terapia de întreținere

În studiile clinice la adulţi, adăugarea formoterolului la dipropionatul de beclometazonă a ameliorat simptomele astmului bronşic şi funcţia plămânilor şi a redus numărul exacerbărilor.

Într-un studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, efectul combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol asupra funcţiei plămânilor a fost cel puţin egal cu efectul asocierii de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrate individual şi a depăşit efectul dipropionatului de beclometazonă în monoterapie.

Eficacitatea clinică a combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol în terapia de întreținere și de ameliorare

Într-un studiu cu grupuri paralele în care au fost incluși 1701 pacienți cu astm bronșic, pe durata a 48 de săptămâni, eficacitatea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere (1 puf de două ori pe zi) și ca terapie de ameliorare (până la un total de 8 pufuri pe zi) a fost comparată cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere (1 puf de două ori pe zi) și salbutamol la nevoie, la pacienții adulți cu astm bronșic moderat sau sever necontrolat. Rezultatele au arătat că combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere și ameliorare a prelungit semnificativ perioada până la prima exacerbare severă (*) în comparație cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere și salbutamol la nevoie (p < 0,001 pentru ambele populații ITT și PP). Rata exacerbărilor severe pe pacient/an a fost redusă semnificativ în grupul de terapie de întreținere și ameliorare, comparativ cu grupul de terapie cu salbutamol : 0,1476 vs 0,2239 (reducere semnificativ statistică p < 0,001). Pacienții din grupul de terapie cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol administrată ca terapie de întreținere și ameliorare au obținut o îmbunătățire clinică semnificativă a controlului astmului bronșic. Media administrărilor inhalatorii zilnice ca terapie de ameliorare și proporția pacienților care au utilizat terapia de ameliorare a scăzut similar în ambele grupuri.

Notă*: exacerbările severe au fost definite ca deteriorarea astmului bronșic, având ca rezultat spitalizarea sau tratamentul în departamentul de urgență sau administrarea sistemică de steroizi pentru mai mult de 3 zile.

Într-un alt studiu clinic, la pacienții cu astm bronșic la care a fost utilizată metacolina pentru a induce bronhoconstricție, administrarea unei doze unice de combinaţie în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol 100/6 micrograme a avut un efect bronhodilatator rapid și a determinat ameliorarea rapidă a simptomelor de dispnee, similar cu o doză salbutamol 200 micrograme.

Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienții adolescenți cu astm bronşic dipropionatul de beclometazonă şi fumaratul de formoterol 100/6 micrograme nu a fost superior monoterapiei cu beclometazonă dipropionat, nici în ceea ce privește parametrii funcției pulmonare (variabilă principală: schimbarea FEV de la valoarea inițială dimineața înainte de utilizarea dozei ), eficacitate secundară variabile și nici de rezultat clinic.

Efectul bronhodilatator al unei doze unice de dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol din formularea experimentală pediatrică care conține beclometazonă dipropionat și formoterol fumarat 50/6 micrograme per doză, administrată cu AeroChamber Plus la copii cu astm bronșic cu vârste cuprinse între 5 și 11 ani, a fost evaluat în comparație cu combinația liberă de beclometazonă dipropionat și fumarat de formoterol. Non-inferioritatea dipropionat de beclometazonă și fumarat de formmoterol 50/6 față de combinația liberă a fost demonstrată în termeni de VEMS 1 mediu evaluat la 12 ore după administrarea dozei, dimineața, deoarece limita de încredere de 95% a diferenței medii ajustate a fost -0,047 l , mai mare decât limita anticipată de non-inferioritate de - 0,1 l.

Administrarea cu AeroChamber Plus de dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol din formularea pediatrică 50/6 micrograme per doză la copii cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, pe parcursul a 12 săptămâni de tratament, nu a demonstrat superioritate față de monoterapia cu dipropionat de beclometazonă și nu a arătat non-inferioritate față de combinația liberă de dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol, în ceea ce privește parametrul funcției pulmonare (variabilă primară: modificare a VEMS 1 dimineața, înainte de utilizarea dozei ).

BPOC

Într-un studiu realizat pe o perioadă de 48 de săptămâni, a fost evaluat efectul asupra funcției plămânilor și asupra ratei de exacerbare (definită ca numărul de cure de corticosteroizi cu administrare orală și/sau cure de antibiotice și/sau spitalizări) la pacienți cu BPOC severă (30%<VEMS < 50 %).

Într-un studiu pivot s-a demonstrat o îmbunătățire a funcției pulmonare (obiectivul principal modificare a FEV1 înainte de utilizarea dozei ), comparativ cu formoterol, după 12 săptămâni de tratament (o creștere medie între combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol și formoterol: 69 ml) precum și la fiecare control clinic, pe durata întregului tratament (48 săptămâni). Studiul a demonstrat că media exacerbărilor pe pacient/an (rata exacerbării, co-obiectiv principal) a fost statistic redusă cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol, în comparație cu tratamentul cu formoterol (rata medie 0,80, comparativ cu 1,12 în grupul de tratament cu formoterol, rata ajustată 0,72, p< 0,001) pe o perioadă de tratament de 48 de săptămâni, pentru un total de 1199 pacienți cu BPOC severă.

În plus, combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol a prelungit statistic semnificativ timpul până la prima exacerbare, comparativ cu formoterolul. Superioritatea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol, comparativ cu formoterol, a fost confirmată în termeni de rata exacerbării în subgrupurile de pacienți cărora li s-a administrat (în jur de 50% pe fiecare braț) sau nu bromură de tiotropiu ca și medicație concomitentă.

Un alt studiu pivot, cu trei brațe, randomizat, paralel, efectuat la 718 pacienți a confirmat superioritatea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol, comparativ cu formoterol, în ceea ce privește modificarea FEV1 înainte de utilizarea dozei, la sfârșitul tratamentului (48 de săptămâni) și a demonstrat non-inferioritatea combinaţiei în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol, comparativ cu budesonidă/formoterol combinație în doză fixă pentru aceeași parametri.

Expunerea sistemică la substanţele active dipropionat de beclometazonă şi formoterol din combinaţia fixă a fost comparată cu expunerea în cazul administrării individuale a componentelor.

În cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat la subiecţi sănătoşi la care s-a administrat o doză unică de combinaţie în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol (4 pufuri a 100/6 micrograme) sau o doză unică de dipropionat de beclometazonă CFC (4 pufuri a 250 micrograme) şi formoterol HFC (4 pufuri a 6 micrograme), aria de sub curba (ASC) a principalului metabolit activ al dipropionatului de beclometazonă (beclometazonă-17- monopropionat) şi concentraţia sa plasmatică maximă au fost cu 35% şi, respectiv 19%, mai mici în cazul combinaţiei fixe, faţă de formularea CFC non-extrafină de dipropionat beclometazonă; în contrast, viteza de absorbţie a fost mai rapidă (0,5 faţă de 2 ore) în cazul combinaţiei fixe, faţă de formularea CFC non-extrafină de dipropionat de beclometazonă.

În cazul formoterolului, concentraţia plasmatică maximă după administrarea combinaţiei fixe a fost similară cu cea observată după administrarea individuală, iar expunerea sistemică a fost uşor mai mare după administrarea combinaţiei în doză fixă, comparativ cu combinația provizorie.

Nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice (sistemice) între dipropionatul de beclometazonă şi formoterol.

Utilizarea dispozitivului de tip spacer AeroChamber Plus a crescut aportul la nivel pulmonar al metabolitului activ a dipropionatului de beclometazonă, beclometazonă 17-monopropionat şi al formoterolului cu 41% şi, respectiv 45%, în comparaţie cu utilizarea unui inhalator standard, în cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi. Expunerea sistemică totală a fost nemodificată pentru formoterol, redusă cu 10% pentru metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat şi crescută pentru propionatul de beclometazonă nemodificat.

Într-un studiu care evalua depunerea pulmonară la pacienți cu BPOC stabilă, voluntari sănătoși și pacienți cu astm bronșic, s-a demonstrat că o medie de 33% din doza nominală este depozitată în plămânii pacienților cu BPOC, comparativ cu 34% la voluntarii sănătoși și 31% la pacienții cu astm bronșic. Expunerea plasmatică la beclometazonă-17-monopropionat și formoterol este comparabilă în cadrul celor trei grupuri, timp de 24 de ore după prima inhalare. Expunerea totală la dipropionat de beclometazonă a fost mai mare la pacienții cu BPOC, comparativ cu pacienții cu astm bronșic sau voluntarii sănătoși.

Combinația dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol nu a fost bioechivalentă cu o combinație liberă de dipropionat de beclometazonă în formulare extrafină și formoterol dacă a fost administrată adolescenților cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani într-un studiu farmacocinetic cu doză unică (4 pufuri a 100/6 micrograme). Acest rezultat a fost obținut independent dacă a fost utilizat sau nu un dispozitiv tip spacer (AeroChamber Plus).

Dacă nu a fost utilizat un dispozitiv tip spacer, datele disponibile indică o concentrație plasmatică maximă a componentei corticoide inhalate prin utilizarea combinației dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol, în comparație cu combinația liberă (estimarea punctelor raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru Cmax de beclometazonă 17-monopropionat [B17MP] 84,38% , 90% CI 70,22; 101,38).

Când combinația dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol a fost utilizată cu un dispozitiv tip spacer, concentrația plasmatică maximă a formoterolului a fost crescută cu aproximativ 68%, în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru Cmax 168,41, CI 90% 138,2; 205,2). Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor diferențe în cazul utilizării cronice.

Expunerea sistemică totală la formoterol (ASC0-t) a fost echivalentă cu cea a combinației libere, indiferent dacă a fost utilizat sau nu un dispozitiv tip spacer. Pentru beclometazonă 17- monopropionat, echivalența a fost demonstrată numai atunci când nu a fost utilizat un dispozitiv tip spacer, în timp ce IÎ 90% pentru ASC0-t a fost ușor în afara intervalului de echivalență când a fost utilizat un dispozitiv tip spacer (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate 89,63%, CI 79,93; 100,50).

Combinația dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol utilizată fără un dispozitiv tip spacerla adolescenți a produs o expunere sistemică totală (ASC0-t) la beclometazonă-17 monopropionat sau echivalent la formoterol mai mică, în comparație cu cea observată la adulți. Mai mult decât atât, concentrațiile medii plasmatice maxime (Cmax) pentru ambele substanțe au fost mai mici la adolescenți, decât la adulți.

Într-un studiu farmacocinetic cu doză unică, formularea experimentală pediatrică care conține dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol de 50/6 micrograme per doză administrată cu

AeroChamber Plus nu a fost echivalentă cu o combinație liberă de dipropionat de beclometazonă și formoterol administrat la copiii cu astm bronşic cu vârste cuprinse între 5 și 11 ani. Rezultatele studiului indică o reducere a ASC0-t și a concentrației plasmatice maxime a componentei corticoide inhalate în cazul utilizării dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol 50/6 micrograme, în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru ASC0-t monopropionat 17-beclometazonă: 81%, 90 % IÎ 69,7; 94,8; Cmax: 82%, 90% IÎ 70,1; 94,7). Expunerea sistemică totală la formoterol (ASC0-t) a fost echivalentă cu cea a combinației libere, în timp ce Cmax a fost ușor mai mică pentru dipropionat de beclometazonă și fumarat de formoterol 50/6 micrograme, în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor dintre mijloacele geometrice ajustate înseamnă 92%, 90% IÎ 78; 108).

Dipropionatul de beclometazonă este un promedicament cu afinitate mică de legare de receptorii glucocorticoizilor, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ beclometazonă-17-monopropionat, care are o activitate antiinflamatorie locală mai puternică, comparativ cu promedicamentul dipropionat de beclometazonă.

Absorbţie, distribuţie şi metabolizare

Dipropionatul de beclometazonă inhalat este rapid absorbit prin plămâni; dar, înainte de absorbţie, are loc o transformare masivă în metabolitul său activ beclometazonă-17-monopropionat, prin intermediul esterazelor prezente în majoritatea ţesuturilor. Biodisponibilitatea sistemică a metabolitului activ provine din plămâni (36%) şi din absorbţia gastro-intestinală a dozei înghiţite. Cu toate acestea, biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă administrat pe cale orală este neglijabilă, conversia presistemică la beclometazonă-17-monopropionat determinând absorbţia a 41% din doză sub formă de metabolit activ.

Există o creştere aproximativ liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.

Biodisponibilitatea absolută după inhalare este de aproximativ 2% şi 62% din doza nominală de dipropionat de beclometazonă nemodificat şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat.

După administrarea intravenoasă, distribuţia dipropionatului de beclometazonă şi a metabolitului său activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic mare (150 şi, respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuţie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) şi o distribuţie mai mare la nivelul ţesuturilor pentru metabolitul său activ (424 l).

Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescută.

Excreţia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliţi polari. Excreţia renală a dipropionatului de beclometazonă şi a metaboliţilor săi este neglijabilă. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 0,5 ore şi 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazonă şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat.

Nu a fost studiată farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente în lichidul intestinal, ser, plămâni şi ficat, pentru a genera mai mulţi compuşi polari beclometazonă-21-monopropionat, beclometazonă-17- monopropionat şi beclometazonă, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să modifice parametrii farmacocinetici şi profilul de siguranţă ale dipropionatului de beclometazonă.

Deoarece dipropionatul de beclometazonă sau metaboliţii săi activi nu au fost detectaţi în urină, nu se anticipează creşterea expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală.

După inhalare, formoterolul este absorbit atât din plămâni, cât şi din tractul gastro-intestinal.

Fracţiunea dintr-o doză inhalată înghiţită după administrare printr-un inhalator cu doză măsurată poate varia între 60% şi 90%. Cel puţin 65% din fracţiunea înghiţită este absorbită din tractul gastro- intestinal. Concentraţia plasmatică maximă de medicament nemodificat se atinge în interval de 0,5 la 1 oră de la administrarea orală. Legarea de proteinele plasmatice a formoterolului este de 61-64%, din care 34% se leagă de albumină. Nu s-a observat saturarea legării de proteine în intervalul de concentraţii plasmatice obţinute la doze terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de 2-3 ore. Absorbţia formoterolului este liniară după inhalarea a 12 până la 96 micrograme de fumarat de formoterol.

Formoterolul este metabolizat în proporţie mare, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majoră de metabolizare implică O-demetilarea urmată de conjugarea grupării 2’-hidroxil fenolic. În procesul de

O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 şi CYP2C9 ale citocromului P450. Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la concentraţii terapeutice relevante.

Excreţia urinară cumulată de formoterol după o administrare unică dintr-un inhalator cu pulbere creşte liniar pentru dozele cuprinse între 12 şi 96 micrograme. În medie, 8% şi 25% din doză a fost eliminată sub formă de formoterol nemodificat şi, respectiv total. Pe baza concentraţiilor plasmatice măsurate după inhalarea unei doze unice de 120 micrograme de către 12 subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- şi (S,S)- reprezintă aproximativ 40% şi, respectiv 60% din medicamentul nemodificat eliminat prin urină.

Proporţionalitatea relativă a celor doi enantiomeri a rămas constantă în intervalul de doze studiat şi nu au existat dovezi privind acumularea relativă a unuia sau altuia dintre enantiomeri după administrarea de doze repetate.

După administrarea orală (40 până la 80 micrograme), 6% până la 10% din doză a fost detectată în urină sub formă de medicament nemodificat la subiecţii sănătoşi; până la 8% din doză a fost recuperată sub formă de glucuronoconjugat.

În total 67% din doza orală de formoterol este eliminat în urină (în principal sub formă de metaboliţi), iar restul în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/min.

Insuficienţă hepatică/renală:

Parametrii farmacocinetici ai formoterolului nu au fost studiaţi la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu toate acestea, deoarece formoterolul este eliminat în principal pe cale hepatică, este aşteptată o expunere sistemică crescută la pacienţii cu ciroză hepatică severă.

Toxicitatea dipropionatului de beclometazonă şi a formoterolului administrate în combinaţie sau individual, observată în studiile efectuate la animale, a fost reprezentată, în principal, de efecte asociate cu activitatea farmacologică exagerată. Acestea apar ca urmare a activităţii imunosupresoare a dipropionatului de beclometazonă şi a efectelor cardiovasculare cunoscute ale formoterolului, evidente în principal la câini. Nici creşterea toxicităţii, nici evenimente neaşteptate nu au fost observate după administrarea combinaţiei.

Studiile privind efectele asupra reproducerii la şobolani au evidenţiat efecte dependente de doză.

Combinaţia a fost asociată cu reducerea fertilităţii la femele şi toxicitate embriofetală. Se cunoaşte că administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determină anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoskizis şi încetinirea creşterii intrauterine şi este posibil ca aceste efecte ale combinaţiei dipropionat de beclometazonă/formoterol să fie induse de dipropionatul de beclometazonă. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat (de 200 de ori mai mare decât concentraţia plasmatică estimată la pacienţi). În plus, în studiile efectuate la animale, s-a observat o creştere a duratei de gestaţie şi parturiţie, efect atribuit acţiunii tocolitice cunoscute a beta2- simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate în cazurile în care concentraţiile plasmatice de formoterol erau mai mici decât valorile estimate la pacienţii trataţi cu combinaţia în doză fixă de dipropionat de beclometazonă şi formoterol.

Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu dipropionat de beclometazonă /formoterol în combinaţie nu indică un potenţial mutagenic. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizând combinaţia propusă. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale raportate pentru componentele individuale nu sugerează niciun risc posibil de carcinogenitate la om.

Datele preclinice referitoare la propulsorul HFC-134a, fără CFC, nu relevă niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.

Apă pentru preparate injectabile

Acid maleic

Norfluran (HFC-134a)

Nu este cazul.

21 de luni.

Termen de valabilitate înainte de deschidere: 18 luni

Termen de valabilitate după prima deschidere: 3 luni

Ambalaj unic cu 120 doze:

Înainte de livrarea către pacient:

Inhalatorul trebuie păstrat la frigider (la 2-8°C), în poziție verticală, timp de maximum 18 luni.

După eliberarea din farmacie:

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C; a se păstra timp de maximum 3 luni.

Recipientul conține un lichid presurizat. Nu expuneți recipientul la temperaturi mai mari de 50°C. Nu perforați recipientul.

Vivaire este o soluţie presurizată conținută într-un recipient din aluminiu tratat prin polimerizare cu fluorocarbon (FCP), închis cu valvă dozatoare. Recipientul este introdus într-un dispozitiv de administrare din plastic de culoare albă, prevăzut cu capac pentru protecția prafului de culoare roz.

Dispozitivul de administrare este prevăzut cu un indicator de doze integrat, care numără cu precizie fiecare acționare și afișează fiecare a 20-a acționare.

1 recipient presurizat care eliberează 120 de doze, echivalent cu 9,3 g soluţie de inhalat.

Pentru farmacii:

Marcați pe ambalaj data eliberării către pacient.

Asigurați-vă că există o perioadă de cel puțin 3 luni între data eliberării și data de expirare marcată pe ambalaj.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ZENTIVA, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10

Republica Cehă

14707/2022/01

Data primei autorizări: Octombrie 2022

Mai 2025