VILDAGLIPTINA FLOMI 50mg comprimate prospect medicament

Vildagliptină Flomi 50 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine vildagliptină 50 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză (anhidră) 48 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimat rotund, plat, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu “VLD” pe o parte, neted pe cealaltă, cu diametrul de 8,1 mm ± 0,1mm și grosime 3,2mm ± 0,2mm.

Vildagliptină Flomi este indicat în tratamentul diabetului de tip 2 la adulţi.

În monoterapie:

- la pacienţi cu control inadecvat numai prin regim alimentar şi exerciţii şi pentru care metformina nu este recomandată datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

Ca terapie orală duală, în asociere cu:

- metformină, la pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie,

- o sulfoniluree, la pacienţii cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree şi pentru care tratamentul cu metformină este nerecomandabil din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei,

- o tiazolidindionă, la pacienţii cu control glicemic insuficient şi la care este indicată utilizarea unei tiazolidindione.

Ca terapie orală triplă, în asociere cu:

- o sulfoniluree şi metformină când exerciţiile fizice împreună cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.

Vildagliptină Flomi este, de asemenea, indicat pentru administrarea în asociere cu o doză permanentă insulină (cu sau fără metformină) când regimul alimentar şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.

Când se utilizează în monoterapie, în asociere cu metformină, în combinaţie cu tiazolidindionă, în combinaţie cu metformină şi o sulfoniluree sau în combinaţie cu insulină (cu sau fără metformină), doza zilnică recomandată de vildagliptină este de 100 mg, administrată ca o doză de 50 mg dimineaţa şi o doză de 50 mg seara.

Când se utilizează în dublă asociere cu o sulfoniluree, doza recomandată de vildagliptină este de 50 mg administrată o dată pe zi dimineaţa. La această populaţie de pacienţi, doza zilnică de vildagliptină de 100 mg nu s-a dovedit mai eficace decât doza de vildagliptină de 50 mg administrată o dată pe zi.

Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

Nu se recomandă doze mai mari de 100 mg.

În cazul în care se omite o doză de vildagliptină, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei ca tratament oral triplu în asociere cu metformină şi o tiazolidindionă.

Informaţii suplimentare privind populaţiile speciale

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi şi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/minut). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Vildagliptină Flomi este de 50 mg administrată o dată pe zi (vezi şi pct. 4.4, 5.1. și pct. 5.2).

Vildagliptină Flomi nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN) (vezi şi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Vildagliptină Flomi nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 5.1).

Vildagliptină Flomi poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi şi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre componentele enumerate la pct. 6.

Vildagliptină Flomi nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină. Vildagliptină

Flomi nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Există experienţă limitată în rândul pacienţilor cu BRST care efectuează hemodializă. Prin urmare,

Vildagliptină Flomi trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi şi pct. 4.2, 5.1 și pct. 5.2).

Vildagliptină Flomi nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pretratament ale ALT sau AST > 3x LSVN (vezi şi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită). În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Vildagliptină Flomi pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Vildagliptină Flomi funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin teste frecvente ale funcţiei hepatice până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildagliptină Flomi.

Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildagliptină Flomi.

După renunţarea la tratamentul cu Vildagliptină Flomi şi normalizarea valorilor testelor funcţiei hepatice, tratamentul cu Vildagliptină Flomi nu trebuie reiniţiat.

Un studiu clinic cu vildagliptină la pacienţi din cadrul New York Heart Association (NYHA), cu clasa funcţională I-III, a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptină nu a fost asociat cu modificarea funcţiei ventriculului stâng sau cu agravarea insuficienţei cardiace congestive preexistente (ICC) comparativ cu placebo. Experienţa clinică la pacienţii cu clasa funcţională NYHA III trataţi cu vildagliptină este încă limitată, iar rezultatele sunt neconcludente (vezi pct. 5.1).

Nu există experienţă privind utilizarea vildagliptină în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu clasa funcţională NYHA IV şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi.

Boli cutanate

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, s-a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menţinerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.

Administrarea vildagliptină a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu tratamentul cu Vildagliptină Flomi trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu Vildagliptină Flomi nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenţie pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută.

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se administrează Vildagliptină Flomi în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei.

Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

Vildafliptină Flomi contine lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Vildagliptină Flomi are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent.

Deoarece vildagliptină nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP 450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Asocierea cu pioglitazonă, metformină şi gliburidă

Rezultatele studiilor efectuate asupra acestor antidiabetice cu administrare orală nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic.

Digoxină (substrat Pgp), warfarină (substrat CYP2C9)

Studiile clinice efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost stabilit în rândul populaţiei ţintă.

Asocierea cu amlodipină, ramipril, valsartan sau simvastatină

La subiecţi sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente, cu amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptină.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul hipoglicemic al Vildagliptină

Flomi poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, medicamente tiroidiene şi simpatomimetice.

Nu există date adecvate privind utilizarea vildagliptină la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei de date la om, Vildagliptină Flomi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nse cunoaşte dacă vildagliptină se excretă în laptele uman. Studiile la animale au indicat excreţia vildagliptină în lapte. Vildagliptină Flomi nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu au fost efectuate studii pentru vildagliptină privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care prezintă ameţeală, ca reacţie adversă, trebuie să evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Datele privind siguranţa au fost obţinute de la un total de 3784 pacienţi expuşi la vildagliptină în doză zilnică de 50 mg (o dată pe zi) sau de 100 mg (50 mg de două ori pe zi sau 100 mg o dată pe zi), în 5 studii controlate cu o durată de minim 12 săptămâni. Din aceşti pacienţi, la 2264 pacienţi s-a administrat vildagliptină ca monoterapie şi la 1520 pacienţi s-a administrat vildagliptină în asociere cu un alt medicament. 2682 pacienţi au fost trataţi cu vildagliptină 100 mg zilnic (fie 50 mg de două ori pe zi, fie 100 mg o dată pe zi) şi 1102 pacienţi au fost trataţi cu vildagliptină 50 mg o dată pe zi.

Majoritatea reacţiilor adverse în cadrul acestor studii au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică.

S-au raportat rare cazuri de disfucţie hepatică (inclusiv hepatită). În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi funcţia hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile de monoterapie controlată şi terapie adăugată cu durata de până la 24 săptămâni, incidenţa creşterii valorii ALT sau AST ≥ 3x LSVN (clasificată ca prezentă la cel puţin 2 măsurători succesive sau la vizita finală din timpul tratamentului) a fost 0,2%, 0,3% şi 0,2% pentru vidagliptin 50 mg o dată pe zi, vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, respectiv toţi comparatorii.

Aceste creşteri ale valorilor transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, non-progresive ca natură şi neasociate cu colestază sau icter.

S-au raportat cazuri rare de angioedem pentru vildagliptină, într-un procent similar cu medicamentele de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci când s-a administrat vildagliptină în asociere cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA). Majoritatea evenimentelor au fost uşoare în severitate şi au dispărut prin continuarea tratamentului cu vildagliptină.

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină în cadrul studiilor dublu-orb în monoterapie şi tratament adjuvant sunt enumerate mai jos, pentru fiecare indicaţie, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Asocierea cu metformină

Tabel nr. 1 - Reacţii adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg zilnic în asociere cu metformină, în cadrul studiilor dublu-orb (N = 208)

Clasă de organe Frecvenţă Reacţii adverse

Tulburări metabolice şi de Frecvent Hipoglicemie nutriţie Frecvent Tremor Frecvent Cefalee Frecvent Ameţeală

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvent Oboseală

Tulburări gastro-intestinale Frecvent Greaţă

În studiile clinice controlate efectuate cu terapia asociată vildagliptină 100 mg zilnic + metformină, nu s-a raportat întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse nici în grupul de tratament cu vildagliptină 100 mg zilnic + metformină, nici în grupul de tratament placebo + metformină.

În studiile clinice, incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă la pacienţii trataţi cu vildagliptină 100 mg zilnic administrat în asociere cu metformină (1%) şi mai puţin frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + metformină (0,4%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupurile tratate cu vildagliptină.

În studiile clinice, nu s-a modificat greutatea faţă de valoarea iniţială atunci când s-a adăugat vildagliptină 100 mg zilnic la metformină (+0,2 kg şi -1,0 kg pentru vildagliptină, respectiv placebo).

Studiile clinice cu durata de peste 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau riscuri neprevăzute când administrarea de vildagliptină s-a adăugat administrării de metformină.

Asocierea cu o sulfonilureea

Tabel nr. 2 - Reacţii adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină 50 mg zilnic în asociere cu sulfoniluree, în cadrul studiilor dublu-orb (N = 170)

Clasă de organe Frecvenţă Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Foarte rare Nazofaringită

Tulburări metabolice şi de Frecvent Hipoglicemie nutriţie Frecvent Tremor Frecvent Cefalee Frecvent Ameţeală

Tulburări ale sistemului nervos Frecvent Astenie

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvent Constipaţie

În studiile clinice controlate efectuate cu terapie asociată vildagliptină 50 mg + o sulfoniluree, incidenţa totală a ieşirilor din studii datorate reacţiilor adverse a fost 0,6% în grupul de tratament cu vildagliptină 50 mg + sulfoniluree, comparativ cu 0% în grupul de tratament cu placebo + sulfoniluree.

În studiile clinice, atunci când s-a adăugat vildagliptină 50 mg o dată pe zi la glimepiridă, incidenţa hipoglicemiei a fost 1,2%, comparativ cu 0,6% pentru placebo + glimepirid. Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupurile tratate cu vildagliptină.

În studiile clinice, nu s-a modificat greutatea faţă de valoarea iniţială atunci când s-a adăugat vildagliptină 50 mg zilnic la glimepiridă (-0,1 kg şi -0,4 kg pentru vildagliptină, respectiv placebo).

Asocierea cu o tiazolidindionă

Tabel nr. 3 - Reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat vildagliptină 100 mg zilnic în asociere cu tiazolidindionă, în cadrul studiilor dublu-orb (N = 158)

Clasă de organe Frecvenţă Reacţii adverse

Tulburări metabolice şi de Frecvent Creştere în greutate nutriţie Mai puţin frecvente Hipoglicemie Mai puţin frecvente Cefalee

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Astenie

Tulburări vasculare Frecvent Edem periferic

În studiile clinice controlate efectuate cu terapia asociată vildagliptină 100 mg zilnic +o tiazolidindionă, nu s-au raportat ieşiri din studii datorate reacţiilor adverse nici în grupul de tratament vildagliptină 100 mg zilnic + tiazolidindionă, nici în grupul de tratament placebo + tiazolidindionă.

În studiile clinice, incidenţa hipoglicemiei a fost mai puţin frecventă la pacienţii trataţi cu vildagliptină + pioglitazonă (0,6%), dar frecventă la pacienţii trataţi cu placebo + pioglitazonă (1,9%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupurile tratate cu vildagliptină.

În studiul adjuvant efectuat cu pioglitazonă, creşterile absolute ale greutăţii pentru placebo şi vildagliptină 100 mg zilnic au fost de 1,4, respectiv de 2,7 kg.

Incidenţa edemului periferic atunci când s-a adăugat vildagliptină 100 mg zilnic la doza maximă de fond de pioglitazonă (45 mg o dată pe zi) a fost 7,0%, comparativ cu 2,5% pentru tratamentul de fond cu pioglitazonă în monoterapie.

Tabel nr. 4 - Reacţii adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg zilnic ca monoterapie în cadrul studiilor dublu-orb (N = 1855)

Clasă de organe Frecvenţă Reacţii adverse Foarte rare Infecţie a căilor respiratorii superioare

Infecţii şi infestări Foarte rare Nazofaringită

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Hipoglicemie Frecvente Ameţeală

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Cefalee

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Edem periferic

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Constipaţie

Tulburări muscolo-scheletice şi Mai puţin frecvente Artralgie ale ţesutului conjunctiv

Suplimentar, în studiile controlate efectuate cu vildagliptină în monoterapie, incidenţa totală a ieşirilor datorită reacţiilor adverse nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu vildagliptină în doze de 100 mg zilnic (0,3%), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (0,6%) sau comparatori (0,5%).

În cadrul studiilor controlate comparative efectuate cu tratament în monoterapie, hipoglicemia a fost mai puţin frecventă, raportată la 0,4% (7 din 1855) din pacienţii trataţi cu vildagliptină 100 mg zilnic, faţă de 0,2% (2 din 1082) din pacienţii aflaţi în grupurile tratate cu un comparator activ sau placebo, fără a se semnala evenimente grave sau severe.

În studiile clinice, nu s-a modificat greutatea faţă de valoarea iniţială atunci când s-a administrat vildagliptină 100 mg zilnic în monoterapie (-0,3 kg şi -1,3 kg pentru vildagliptină, respectiv placebo).

Studiile clinice cu durata de până la 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau riscuri neprevăzute la administrarea de vildagliptină în monoterapie.

Asocierea cu metformină şi o sulfoniluree

Tabel nr. 3 - Reacţii adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină 500 mg de două ori pe zi în asociere cu metformină şi o sulfoniluree (N = 157)

Clasă de organe Frecvenţă Reacţii adverse

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvent Hipoglicemie Frecvent Ameţeală

Tulburări ale sistemului nervos Frecvent Tremur

Tulburări cutanate şi ale ţesutului Frecvent Hiperhidroză subcutanat

Tulburări generale şi la nivelul locului de Frecvent Astenie administrare

Nu au existat pacienţi care să se fi retras din cadrul studiului din cauza reacţiilor adverse raportate în cadrul grupului în care s-a administrat tratament cu vildagliptină + metformină + glimepiridă comparativ cu 0,6% în cadrul grupului în care s-a utilizat tratament cu placebo + metformină + glimepiridă.

Incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă în ambele grupuri de tratament (5,1% pentru grupul în care sa administrat vildagliptină + metformină + glimepiridă comparativ cu 1,9% pentru grupul în care s-a utilizat placebo + metformină + glimepiridă). A fost raportat un eveniment hipoglicemic sever în grupul în cadrul căruia s-a administrat vildagliptină.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg în cadrul grupului în care s-a administrat vildagliptină şi -0,1 kg în grupul în care s-a utilizat placebo).

Asocierea cu insulina

Tabel nr. 6 - Reacţii adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg zilnic în asociere cu insulina, în cadrul studiilor dublu-orb (N = 371)

Clasă de organe Frecvenţă Reacţii adverse

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvent Valori scăzute ale glicemiei Frecvent Cefalee

Tulburări ale sistemului nervos Frecvent Frisoane Frecvent Greaţă Frecvent Boală de reflux gastro-esofagian Mai puţin frecvente Diaree

Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Flatulenţă

În cadrul studiilor clinice controlate în care s-a utilizat vildagliptină 50 mg de două ori pe zi în asociere cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, incidenţa totală a retragerilor din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,3% în cadrul grupului în care s-a administrat tratament cu vildagliptină şi nu au existat retrageri în cadrul grupului în care s-a utilizat placebo.

Incidenţa hipoglicemiei a fost similară în ambele grupuri de tratament (14,0% pentru grupul în care sa administrat vildagliptină comparativ cu 16,4% pentru grupul în care s-a utilizat placebo). Doi pacienţi au raportat evenimente hipoglicemice severe în grupul în cadrul căruia s-a administrat vildagliptină şi şase pacienţi în grupul în care s-a utilizat placebo.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg modificare faţă de valoarea iniţială în cadrul grupului în care s-a administrat vildagliptină şi fără modificare a greutăţii corporale în cadrul grupului în care s-a utilizat placebo).

Tabel nr. 7 - reactii adverse după punerea pe piaţă

Clasă de organe Frecvenţă Reacţii adverse

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Pancreatită Necunoscută Hepatită (reversibilă după oprirea administrării medicamentului)

Tulburări hepato-biliare Necunoscută Valori anormale ale valorilor funcţiei hepatice (reversibilă după oprirea administrării medicamentului)

Tulburări muscolo-scheletice şi Necunoscută Mialgie ale ţesutului conjunctiv Necunoscută Urticarie

Tulburări cutanate şi ale Necunoscută Leziuni cutanate exoliative şi buloase, ţesutului subcutanat inclusiv pemfigoid bulos

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Informaţii privind supradozajul cu vildagliptină sunt limitate.

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptină timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea medicamentului din cadrul studiului.

În cazul unui supradozaj se recomandă tratament de susţinere. Vildagliptina nu poate fi eliminată prin hemodializă. Cu toate acestea, principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH02

Vildagliptina, membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al DPP-4.

Administrarea de vildagliptină conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4, determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 ('glucagon-like peptide 1”, peptidă de tipul glucagonului 1) şi GIP ('glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptina creşte sensibilitatea celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.

Tratamentul cu vildagliptină 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit semnificativ marker-ii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-ß ('Homeostasis Model Assessment ß”, Modelul ß de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptina nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptina creşte sensibilitatea celulelor alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei.

Creşterea îmbunătăţită a raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptină nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Peste 15000 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 au participat la studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo sau tratament activ, cu o durată de tratament de peste 2 ani. În cadrul acestor studii, vildagliptina a fost administrată unui număr de peste 9000 de pacienţi în doze zilnice de 50 mg o dată pe zi, 50 mg de două ori pe zi sau 100 mg o dată pe zi. Peste 5000 de pacienţi bărbaţi şi peste 4000 de pacienţi femei li s-a administrat vildagliptină 50 mg o dată pe zi sau 100 mg zilnic. Peste 1900 de pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 50 mg o dată pe zi sau 100 mg zilnic au avut vârsta ≥ 65 de ani. În cadrul acestor studii, vildagliptina a fost administrată ca monoterapie la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 care nu mai utilizaseră medicamente sau în asociere la pacienţi cu diabet necontrolat în mod adecvat de alte medicamente antidiabetice.

În general, vildagliptin a ameliorat controlul glicemic când a fost administrată ca monoterapie sau când a fost utilizată în asociere cu metformină, o sulfoniluree şi o tiazolidindionă, fapt demonstrat de reducerile relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c la sfârşitul studiului faţă de valoarea iniţială (vezi tabelul 8).

În studiile clinice, gradul de reducere al HbA1c datorat vildagliptinei a fost mai mare la pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c mai mare.

Într-un studiu controlat dublu-orb cu durata de 52 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a redus valoarea iniţială a HbA1c cu -1% faţă de -1,6% în cazul metforminei (stabilită treptat la 2 g pe zi) neobţinându-se non-inferioritatea statistică. Pacienţii trataţi cu vildagliptină au raportat incidenţe semnificativ mai mici ale reacţiilor adverse gastro-intestinale, comparativ cu cei trataţi cu metformină.

Într-un studiu controlat dublu-orb cu durata de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu rosiglitazonă (8 mg o dată pe zi). Reducerile medii au fost de -1,20% pentru vildagliptină şi de -1,48% pentru rosiglitazonă la pacienţii cu o valoarea medie iniţială a HbA1c de 8,7%. Pacienţii trataţi cu rosiglitazonă au prezentat o creştere medie în greutate (+1,6 kg), în timp ce pacienţii trataţi cu vildagliptină nu au prezentat creşteri în greutate (-0,3 kg). Incidenţa edemului periferic a fost mai mică în grupul tratat cu vildagliptină, comparativ cu grupul tratat cu rosiglitazonă (2,1% comparativ cu, respectiv 4,1%).

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, administrarea de vildagliptină (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu administrarea de gliclazidă (până la 320 mg/zi). După doi ani, reducerea medie a valorii

HbA1c a fost de -0,5% pentru vildagliptină şi 0,6% pentru gliclazidă faţă de valoarea medie iniţială

HbA1c de 8,6%. Nu s-a atins non-inferioritate statistică. Vildagliptina a fost asociată cu mai puţine evenimente hioglicemice (0,7%) decât gliclazida (1,7%).

Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale

HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptină adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptină adăugată la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu glimepiridă (până la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptină administrat suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare iniţială de HbA1c 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptină comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptină (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptinei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea

HbA1c la începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 - 0,20).

Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptină, comparativ cu modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în combinaţie de doze fixe de vildagliptină şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la medicament. Combinaţia vildagliptină/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea

HbA1c cu -1,82%, combinaţia vildagliptină/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu - 1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptină 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu clinic, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 24 de săptămâni pentru a evalua efectul tratamentului cu vildagliptină 50 mg administrat o dată pe zi comparativ cu placebo, la 515 pacienţi cu diabet zaharat de tip II şi insuficienţă renală moderată (N= 294) sau insuficienţă renală severă (N= 221). 68,8%, respectiv 80,5% dintre pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă au fost trataţi cu insulină (doza medie zilnică de 56 unităţi, respectiv 51,6 unităţi) la momentul iniţial. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, vildagliptina a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de -0,53%) faţă de valoarea iniţială de 7,9%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, vildagliptina a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţa -0,56%) faţă de valoarea iniţială de 7,7%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptină administrată în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză dublă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu administrarea concomitentă de metformină (N= 276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N= 173). Vildagliptina administrată în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptină, respectiv placebo.

Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină nu au prezentat luare în greutate (+0,2 kg) în timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptină (50 mg de două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptină decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, a fost efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă congestivă (clasa funcţională NYHA I-III) pentru a se evalua efectul vildagliptinei 50 mg administrat de două ori pe zi (N= 128) comparativ cu placebo (N= 126) asupra fracţiei de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (LVEF). Vildagliptină nu a fost asociat cu modificarea funcţiei ventriculului stâng sau cu agravarea ICC preexistente. Per total, evenimentele cardiace stabilite au fost echilibrate. Au existat mai multe evenimente cardiace la pacienţii trataţi cu vildagliptină cu insuficienţă cardiacă NYHA III comparativ cu placebo. Cu toate acestea, au existat dezechilibre ale riscului iniţial cardiovascular care au favorizat placebo, iar numărul de evenimente a fost redus, ceea ce a împiedicat ajungerea la concluzii ferme. Vildagliptina a scăzut în mod semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de 0,6%) faţă de valoarea iniţială medie de 7,8% în săptămâna 16. În cadrul subgrupei de pacienţi cu NYHA clasa III, scăderea HbA1c comparativ cu placebo a fost mai mică (diferenţă 0,3%), dar această concluzie este limitată de numărul mic de pacienţi (n= 44). Incidenţa hipoglicemiei la populaţia totală a fost de 4,7% şi 5,6% în grupurile cărora li s-au administrat vildagliptină respectiv placebo.

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare evaluate în mod independent și prospectiv din 37 studii clinice de fază III și IV în monoterapie și terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunerea medie 50 săptămâni pentru vildagliptină și 49 de săptămâni pentru comparatori) și a arătat că tratamentul cu vildagliptina nu a fost asociată cu o creștere a riscului cardiovascular față de comparatori. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore adjudecate (MACE), incluzând infarctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral sau decesul de cauză cardiovasculară, a fost similar pentru vildagliptină comparativ cu combinațiile active și placebo combinate [raportul riscului Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (interval de încredere 95% )]. Un

MACE a apărut la 83 din 9.599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 85 din 7,102 (1,20%) pacienți tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual MACE nu a evidențiat un risc crescut (similar M-H RR). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC) definite ca IC care au necesitat spitalizare sau debut nou de IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator cu MH RR 1,08 (CI 95% CI 0,68-1,70 ).

Tabel nr. 8 - Rezultate principale privind eficacitatea vildagliptinei în cadrul studiilor cu monoterapie, controlate cu placebo şi în cadrul studiilor cu tratament adjuvant sau de asociere (eficacitatea principală în rândul populaţiei în analiza în intenţia de tratament - ITT)

Studii cu Valoarea iniţială Modificare medie faţă Modificare medie, monoterapie, placebo medie a HbA1c de valoarea iniţială a corectată în funcţie de controlate (%) HbA1c (%) în placebo a HbA1c (%) în săptămâna 24 săptămâna 24 (95% CI)

Studiul 2301:

Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1) (N= 90)

Studiul 2384:

Vildagliptină 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4) 50 mg de două ori pe zi (N= 79)

* p< 0,05 pentru compararea cu placebo

Studii cu tratament Valoarea iniţială Modificare medie Modificare medie, adjuvant/de asociere medie faţă de valoarea corectată în funcţie de a HbA1c (%) iniţială a HbA1c (%) placebo a HbA1c (%) în săptămâna 24 în săptămâna 24 (95% CI)

Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi + 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8) metformină (N= 143)

Vildagliptină 50 mg zilnic + glimepiridă 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4) (N= 132)

Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi + 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4) pioglitazonă (N= 136)

Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi + 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5) metformină + glimepiridă (N= 152)

* p< 0,05 pentru compararea cu placebo + comparator

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptina se absoarbe rapid, cu concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC).

Administrarea vildagliptinei împreună cu alimente a condus la o scădere a Cmax (19%). Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât vildagliptina se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%.

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptinei este mică (9,3%) şi vildagliptina se distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptinei (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptină, reprezentând 69% din doză.

Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de metabolitul glucuronoconjugat (BQS867) şi produsele de hidroliză al amidei (4% din doză). Datele in vitro asupra microzomilor renali umani sugerează faptul că rinichiul poate fi unul dintre principalele organe care contribuie la hidroliza vildagliptinei la metabolitul său principal inactiv, LAY151. DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptinei după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptina nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă. În consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptină nu se anticipează a fi afectat de medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptina nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptina să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.

În urma administrării orale de [14C] vildagliptina, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi 15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală de vildagliptină nemetabolizată a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptinei este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Cmax a vildagliptinei şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la grupe speciale de pacienţi

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptinei între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de sex.

La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptină (100 mg o dată pe zi) a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, pe baza scorurilor Child-Pugh (variind de la 6 pentru forma uşoară până la 12 pentru forma severă), în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, după o singură doză, expunerea la vildagliptină a fost redusă (20%, respectiv 8%), în timp ce pentru pacienţii cu insuficienţă severă expunerea la vildagliptină a crescut cu 22%. Variaţia maximă (creştere sau reducere) a expunerii la vildagliptină este de ~30% şi nu se consideră relevantă din punct de vedere clinic. Nu a existat nicio corelare între severitatea bolii hepatice şi variaţiile expunerii la vildagliptină.

A fost efectuat un studiu clinic, deschis, cu doze multiple, pentru a evalua farmacocinetica dozei terapeutice mai mici de vildagliptină (50 mg o dată pe zi), la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, definită de clearance-ul creatininei (uşoară: 50 până la < 80 ml/minut, moderată: 30 până la < 50 ml/minut şi severă: < 30 ml/minut) comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu valori normale ale

Cl creatininei ca grup de control.

ASC a vildagliptină a crescut, în medie, de 1,4, 1,7 şi 2 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu valori normale ale Cl creatininei. ASC a metaboliţilor LAY151 şi BQS867 a crescut, în medie, cu aproximativ 1,5, 3 şi 7 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă. Datele limitate provenite de la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST) indică faptul că expunerea la vildagliptină este similară cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă. Concentraţiile LAY151 au fost de aproximativ 2-3 ori mai mari decât la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Vildagliptina a fost eliminată prin hemodializă într-o măsură limitată (3% în timpul unei sesiuni de hemodializă de 3-4 ore începând la 4 ore de la administrarea dozei).

Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptinei.

La câine, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză 'fără efect toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om pe baza Cmax).

S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongioşi în plămâni la şobolan şi şoarece. La şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om pe baza ASC) şi la şoarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La câine s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.

Vildagliptina nu s-a dovedit a fi mutagenă în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptină. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolan, s-a observat o incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinei. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinei şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost observate tumorile.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunerea ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii, cu modificări histopatologice asociate, au fost observate la doze ≥ 20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni.

Lactoză (anhidră)

Celuloză microcristalină (gradul 102)

Amidon (de porumb) (parțial) pregelatinizat

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Cutie cu 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 sau 336 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe special.

Genepharm S.A. 18th km Marathonos Avenue, 15351 Pallini Attiki

Grecia

11378/2019/01-10

Data primei autorizări: Ianuarie 2019

Ianuarie 2021