VIAVARDIS 5mg comprimate filmate prospect medicament

Viavardis 5 mg comprimate filmate

Viavardis 10 mg comprimate filmate

Viavardis 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 5 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 10 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine vardenafil 20 mg (sub formă de clorhidrat trihidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, inscripţionate cu ”5” pe una dintre fețe, cu diametrul de 5,5 mm.

Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, ovale, ușor biconvexe, marcate cu o linie mediană pe una dintre fețe și incripționate cu ”10” pe cealaltă față; dimensiuni: 10,5 mm x 5,5 mm. Comprimatele pot fi divizate în doze egale.

Comprimate filmate de culoare brun-portocalie, rotunde, biconvexe, cu margini teșite, marcate cu o linie mediană pe una dintre fețe și incripționate cu ”20” pe cealaltă față, cu diametrul de 10 mm.

Comprimatele pot fi divizate în doze egale.

Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţi adulţi. Disfuncţia erectilă reprezintă incapacitatea de a obţine sau de a menţine o erecţie a penisului suficientă pentru o performanţă sexuală satisfăcătoare.

Pentru ca Viavardis să fie eficace, este necesară stimulare sexuală.

Doza recomandată este de 10 mg, administrată când este necesar, cu aproximativ 25-60 minute înainte de activitatea sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 20 mg sau scăzută la 5 mg. Doza maximă recomandată este de 20 mg. Frecvenţa maximă de administrare recomandată este de o dată pe zi. Viavardis poate fi administrat cu sau fără alimente. Debutul acţiunii poate fi întârziat în cazul administrării cu un prânz bogat în lipide (vezi pct 5.2).

Ajustarea dozelor nu este necesară la persoanele în vârstă. Cu toate acestea, o creştere la doza maximă de 20 mg trebuie făcută cu prudenţă, în funcţie de tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (scor Child-Pugh A-B) trebuie administrată o doză iniţială de 5 mg. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi apoi crescută. Doza maximă recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh B) este de 10 mg (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), trebuie administrată o doză iniţială de 5 mg. Pe baza tolerabilităţii şi eficacităţii, doza poate fi crescută până la 10 mg şi 20 mg.

Viavardis nu este indicat pentru utilizare la persoanele cu vârsta sub 18 ani. Nu există nicio indicaţie relevantă pentru utilizarea Viavardis la copii și adolescenți.

Atunci când se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicină sau claritromicină, doza de vardenafil nu trebuie să depăşească 5 mg (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu nitraţi sau donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil), în orice formă farmaceutică, este contraindicată (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Viavardis este contraindicat la pacienţii care au avut episoade de pierdere a vederii la un ochi ca urmare a neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), indiferent dacă acest episod are sau nu legatură cu o administrare anterioară de inhibitori de fosfodiesterază de tip 5 (PDE5) (vezi pct. 4.4).

În general, medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu trebuie administrate la bărbaţii la care activitatea sexuală nu este recomandată (de exemplu pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare severe cum sunt angina pectorală instabilă sau insuficienţă cardiacă severă [New York Heart Association III sau IV]).

Siguranţa administrării vardenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi, ca urmare utilizarea medicamentului fiind contraindicată până când sunt disponibile informaţii suplimentare:

- insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C),

- afecţiuni renale în stadiul final, care necesită dializă,

- hipotensiune arterială (tensiunea arterială <90/50 mmHg),

- antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic (în ultimele 6 luni),

- angină pectorală instabilă şi afecţiuni retiniene ereditare degenerative cunoscute, cum este retinita pigmentară.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4 - ketoconazol şi itraconazol (forme cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori de protează HIV, cum sunt ritonavir şi indinavir este contraindicată, deoarece sunt inhibitori foarte potenţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) .

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, precum riociguat, este contraindicată, deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5)

Pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina eventualele cauze subiacente trebuie efectuate anamneza pacientului şi o examinare fizică, înainte de a lua în considerare un tratament farmacologic.

Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarce există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală (vezi pct. 4.3). Vardenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct 5.1). Pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţiei a ventriculului stâng cum ar fi stenoză aortică şi stenoză subaortică hipertrofică idiopatică pot fi sensibili la acţiunea vasodilatatatoarelor, inclusiv la inhibitorii de 5-fosfodiesterază.

Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea în cazul asocierii Viavardis comprimate filmate cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. Ca urmare, nu este recomandată folosirea acestor asocieri.

Tolerabilitatea dozei maxime de 20 mg poate fi mai redusă la pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor şi a vardenafil poate duce la hipotensiune arterială simptomatică la anumiţi pacienţi, ambele fiind vasodilatatoare. Tratamentul concomitent va fi iniţiat doar în cazul în care pacientul este stabil în cadrul terapiei cu alfa-blocante. La acei pacienţi care sunt stabili în cadrul terapiei cu alfa-blocante, administrarea de vardenafil se va începe cu cea mai mică doză de iniţiere recomandată - comprimate filmate a 5 mg. Vardenafil poate fi administrat oricând concomitent cu tamsulosin sau cu alfuzosin. În cazul altor alfa-blocante, atunci când acestea sunt prescrise concomitent cu vardenafil, administrarea alfa-blocantelor trebuie să se facă la un interval de timp după utilizarea de vardenafil (vezi pct. 4.5). La pacienţii care sunt deja tratați cu o doză optimă de vardenafil, terapia cu alfa-blocante se iniţiază cu dozele minime. Creşterea treptată a dozei de alfa-blocant se poate asocia cu scăderea tensiunii arteriale la pacienţii tratați cu vardenafil.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 itraconazol şi ketoconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) trebuie evitată, deoarece în cazul administrării concomitente a acestor medicamente se ating concentraţii plasmatice foarte mari de vardenafil (vezi pct. 4.5 şi 4.3).

Poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil în cazul în care inhibitori moderaţi ai CYP3A4, cum sunt eritromicina şi claritromicina, sunt administraţi concomitent (vezi pct. 4.5 şi 4.2).

Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de grapefruit sau de suc de grapefruit să determine creşterea concentraţiei plasmatice a vardenafilului. Această administrare concomitentă trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Administrarea de doze unice de vardenafil de 10 mg şi 80 mg a demonstrat prelungirea intervalului

QTc cu o medie de 8 msec şi, respective, 10 msec. Administrarea de doze unice de vardenafil 10 mg concomitent cu 400 mg gatifloxacină, o substanţă activă cu efect comparabil asupra intervalului QT, a arătat un efect aditiv asupra duratei QTc, rezultând o prelungire de 4 msec, comparativ cu administrarea fiecărei substanţe active în monoterapie. Impactul clinic al acestor modificări la nivelul intervalului QT nu este cunoscut (vezi pct. 5.1).

Impactul clinic al acestor modificări nu este cunoscut şi nu poate fi generalizat la toţi pacienţii, pentru toate circumstanţele, acesta depinzând de factorii individuali de risc care pot exista la orice pacient, în orice moment. Medicamentele care prelungesc intervalul QTc, inclusiv vardenafil, vor fi evitate la pacienţii care prezintă factori de risc relevanți, cum sunt hipokaliemie, prelungire congenitală a intervalului QT sau administrare concomitentă de medicamente antiaritmice din clasa IA (cum sunt chinidina, procainamida) sau din clasa III (cum sunt amiodaronă, sotalol).

În legătură cu administrarea de Viavardis sau de alţi inhibitori de 5-PDE au fost raportate pierderea tranzitorie a vederii şi episoade de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NAION).

Pacienţii trebuie avertizaţi ca, în cazul în care se instalează pierderea bruscă a vederii, trebuie să oprească administrarea Viavardis şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).

Studiile in vitro pe trombocite umane indică faptul că vardenafilul nu are efect antiagregant plachetar în monoterapie, dar la concentraţii plasmatice mari (mai mari decât cele terapeutice), vardenafilul potenţează efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiatul de sodiu. La om, vardenafilul administrat în monoterapie sau concomitent cu acid acetilsalicilic nu are efect asupra timpului de sângerare (vezi pct. 4.5). Nu există informaţii disponibile privind siguranţa administrării vardenafilului la pacienţii cu tulburări de coagulare sau ulcer gastro-duodenal activ. Ca urmare, la aceşti pacienţi vardenafilul trebuie administrat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

Vardenafilul este metabolizat predominant de către enzimele hepatice, cum este izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în măsură mai mică de către izoenzimele CYP3A5 şi CYP2C. Astfel, inhibitorii acestor enzime pot reduce clearance-ul vardenafilului.

Administrarea concomitentă a inhibitorului de protează HIV, indinavir (800 mg de trei ori pe zi), un inhibitor potent al CYP 3A4, cu vardenafil (comprimate filmate a 10 mg) a determinat creşterea de 16 ori a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a vardenafilului şi de 7 ori a

Cmax (concentraţia plasmatică maximă) a vardenafilului. La 24 ore, concentraţiile plasmatice ale vardenafilului au scăzut la aproximativ 4% din concentraţia plasmatică maximă a vardenafilului (Cmax).

Administrarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (administrat în doză de 600 mg de două ori pe zi) a determinat creşterea de 13 ori a concentraţiei plasmatice maxime de vardenafil Cmax şi o creştere de 49 de ori a ASC0-24 în cazul administrării concomitente cu vardenafil 5 mg. Interacţiunea este o consecinţă a blocării metabolizării hepatice a vardenafilului de către ritonavir, un inhibitor foarte potent al CYP3A4, care inhibă de asemenea şi CYP2C9. Ritonavirul prelungeşte semnificativ timpul de înjumătăţire plasmatică al vardenafilului, până la 25,7 ore (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg), un inhibitor potent al CYP3A4 cu vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 10 ori a ASC a vardenafilului şi de 4 ori a Cmax (vezi pct. 4.4).

Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune medicamentoasă, este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum este itraconazol) să determine concentraţii plasmatice de vardenafil comparabile cu cele produse de ketoconazol. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a vardenafilului cu inhibitori potenţi ai CYP 3A4 cum sunt itraconazol şi ketoconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Administrarea concomitentă a vardenafil cu inhibitorii potenţi ai CYP 3A4 - ketoconazol şi itraconazol (forme farmaceutice cu administrare orală) este contraindicată la bărbaţii cu vârsta peste 75 ani (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a eritromicinei (500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor CYP3A4, cu vardenafil (5 mg) a determinat creşterea de 4 ori a ASC şi de 3 ori a Cmax ale vardenafilului. Cu toate că nu s-a realizat un studiu specific de interacţiune, se poate considera că administrarea concomitentă a claritromicinei determină efecte similare asupra ASC şi Cmax ale vardenafilului. Când este administrat concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, cum sunt eritromicina sau claritromicina, poate fi necesară ajustarea dozei de vardenafil (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). În cazul administrării concomitente cu vardenafil (20 mg) la voluntari sănătoşi, cimetidina (400 mg de două ori pe zi), un inhibitor non-specific al citocromului P450, nu a avut efect asupra ASC şi Cmax ale vardenafilului.

Sucul de grapefruit fiind un inhibitor slab al CYP 3A4 la nivelul peretelui intestinului subţire, poate determina creşterea moderată a concentraţiilor plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4).

Farmacocinetica vardenafilului (20 mg) nu a fost influențată de administrarea concomitentă cu antagonistul receptorilor H2, ranitidină (150 mg de două ori pe zi), cu digoxină, warfarină, glibenclamidă, alcool etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de 73 mg/dl) sau cu doze unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu).

Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune pentru toate medicamentele, analiza farmacocinetică a populaţiei a demonstrat că următoarele medicamente administrate concomitent cu vardenafil nu au efect asupra farmacocineticii acestuia: acid acetilsalicilic, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante beta-adrenergice, inhibitori slabi ai CYP3A4, diuretice şi antidiabetice (sulfoniluree şi metformină).

Nu există date privind interacţiunea dintre vardenafil şi inhibitori non-specifici ai fosfodiesterazei, cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

Într-un studiu efectuat la 18 bărbaţi sănătoşi, nu a fost observată potenţarea efectului hipotensiv al nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) în cazul administrării de vardenafil (10 mg) la diferite intervale de timp (1-24 ore) înainte de administrarea dozei de nitroglicerină. La subiecţii sănătoşi, de vârstă medie, efectul de scădere a tensiunii arteriale al nitraţilor administraţi sublingual (0,4 mg), administrați la 1-4 ore după utilizarea de vardenafil a fost potenţat de o doză de 20 mg vardenafil.

Acest efect nu a fost observat când a fost administrată o doză de 20 mg vardenafil cu 24 de ore înainte de utilizarea de nitroglicerină. Totuşi, nu există informaţii privind posibila potenţare a efectului hipotensiv al nitraţilor de către vardenafil la pacienţi, de aceea administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nicoradil este o substanţă cu acţiune şi compoziţie hibridă, de deschizător al canalelor de potasiu şi nitrat. Din cauza componentei nitrat, nicoradil are potenţialul de a interacţiona cu vardenafilul.

Pentru că monoterapia cu alfa-blocante poate determina scăderea marcată a tensiunii arteriale, determinând în mod special hipotensiune arterială posturală şi sincopă, au fost făcute studii de interacţiune ale acestora cu vardenafilul. În două studii efectuate la voluntari sănătoşi normotensivi, cărora li s-a administrat tamsulosin sau terazosin, a fost raportată hipotensiune arterială (în unele cazuri simptomatică) la un număr semnificativ de subiecţi, după administrarea concomitentă de vardenafil. La subiecţii trataţi cu terazosin a fost observată hipotensiune arterială mai frecvent atunci când au fost administrate simultan vardenafil şi terazosin, decât atunci când administrarea s-a facut la un interval de 6 ore.

Pe baza rezultatelor studiilor de interacţiune cu vardenafil la pacienţi cu hiperplazie benignă de prostată (HBP) ce erau trataţi cu tamsulosin, terazosin sau alfuzosin:

- Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5, 10 sau 20 mg pe fondul unui tratament de întreţinere cu tamsulosin, nu a fost remarcată nicio scădere simptomatică a tensiunii arteriale, deşi 3 din cei 21 de pacienţi trataţi au avut episoade trecătoare de tensiune arterială sistolică mai mică de 85 mmHg.

- Când doza de 5 mg de vardenafil (comprimate filmate) a fost administrată simultan cu o doză de 5 sau 10 mg de terazosin, 1 din 21 de pacienţi a manifestat hipotensiune arterială posturală simptomatică. Când între administrarea dozei de 5 mg vardenafil şi doza de terazosin a existat o diferenţă de 6 ore, nu s-a observat hipotensiune arterială.

- Când s-a administrat vardenafil (comprimate filmate) în doze de 5 sau 10 mg concomitent cu terapia preexistentă stabilizată cu alfuzosin, comparativ cu placebo, nu a fost remarcată nicio scădere simptomatică a tensiunii arteriale.

Astfel, tratamentul concomitent trebuie iniţiat doar dacă starea pacientului este stabilizată sub terapia cu alfa-blocante. La aceşti pacienţi, care sunt stabili sub tratament cu alfa-blocante, administrarea vardenafilului trebuie iniţiată cu cea mai mică doză recomandată, de 5 mg. Viavardis poate fi administrat în orice moment faţă de administrarea de tamsulosin sau alfuzosin. În cazul altor alfa- blocante este necesar un interval de timp între administrarea acestora şi vardenafil, dacă acesta este prescris concomitent (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate interacţiuni semnificative în cazul în care warfarina (25 mg), care este metabolizată de CYP2C9, sau digoxina (0,375 mg) au fost administrate concomitent cu vardenafil (comprimate filmate a 20 mg). Biodisponibilitatea relativă a glibenclamidei (3,5 mg) nu a fost infleunțată de administrarea concomitentă cu vardenafil (20 mg). Într-un studiu specific, efectuat la pacienţi hipertensivi, în care vardenafilul (20 mg) a fost administrat concomitent cu nifedipină cu eliberare lentă (30 mg sau 60 mg), a existat o reducere suplimentară, de 6 mmHg, a tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal şi o reducere de 5 mmHg a tensiunii arteriale diastolice în decubit dorsal, însoţite de creşterea cu 4 bătăi/minut a frecvenţei cardiace.

În cazul administrării vardenafilului (comprimate filmate a 20 mg) concomitent cu alcoolul etilic (media concentraţiilor plasmatice maxime ale alcoolului etilic de 73 mg/dl), vardenafilul nu a potenţat efectele alcoolului etilic asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace, iar farmacocinetica vardenafilului nu a fost modificată.

Vardenafilul (10 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic (2 x 81 mg).

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv vardenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu este indicată utilizarea Viavardis la femei. Nu există studii cu vardenafil la gravide. Nu există date disponibile cu privire la fertilitate.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece în cadrul studiilor clinice cu vardenafil s-au raportat ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să fie atenţi la felul în care reacţionează la administrarea Viavardis, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse raportate în cazul administrării vardenafilului comprimate filmate au fost, în general, tranzitorii şi uşoare până la moderate. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată, care apare la ≥ 10% dintre pacienţi, este cefaleea.

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de convenţia MedDRA legată de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

S-au raportat următoarele reacţii adverse:

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme şi frecvente (≥1/100 şi frecvente (≥1/1000 (≥1/10000 şi necunoscută (care organe (≥1/10) <1/10) şi <1/1000) nu poate fi estimată<1/100) din datele disponibile)

Infecţii şi infestări Conjunctivită

Tulburări ale Edem alergic şi Reacţie alergică sistemului imunitar angioedem

Tulburări psihice Tulburări ale Anxietate somnului

Tulburări ale Cefalee Ameţeli Somnolenţă Sincopă sistemului nervos Parestezie şi Convulsii disestezie Amnezie

Tulburări oculare Tulburări de Creştere a Neuropatie optică vedere presiunii anterioară

Hiperemie oculară intraoculare ischemică non-

Tulburări în Hipersecreţie arteritică percepţia vizuală a lacrimală Defecte ale vederiiculorilor

Durere oculară şi disconfort ocular

Fotofobie

Tulburări acustice şi Tinitus Surditate subită vestibulare Vertij

Tulburări Palpitaţii Infarct miocardic cardiace Tahicardie Tahiaritmii ventriculare

Angină pectorală

Tulburări vasculare Hiperemie Hipertensiune facială arterială

Tulburări Congestie Dispnee Epistaxis respiratorii, toracice nazală Congestie sinusalăşi mediastinale

Tulburări gastro- Dispepsie Boala de reflux intestinale gastroesofagian

Gastrită

Durere gastrointestinală şi abdominală

Greaţă

Xerostomie

Tulburări Creştere a Creştere a hepatobiliare valorilor serice ale valorilor serice transaminazelor ale gama glutamil transferazei

Afecţiuni cutanate Eritem Reacţie de şi ale ţesutului Erupţie cutanată fotosensibilitate subcutanat tranzitorie

Tulburări Durere de spate musculo-scheletice şi Creştere a valorilor ale ţesutului creatin- conjunctiv fosfokinazei sanguine

Mialgie

Tonus muscular crescut şi crampe musculare

Tulburări renale şi Hematurie ale căilor urinare

Tulburări ale Accentuare a Priapism Hemoragie penianăaparatului genital şi erecţiei Hematospermie sânului

Tulburări Stare generală de Durere toracică generale şi la nivelul rău locului de administrare

În cadrul studiilor clinice şi din raportările spontane ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate hemoragie peniană, hematospermie şi hematurie în timpul utilizării tuturor inhibitorilor PDE5, inclusiv vardenafil.

În cazul administrării unei doze de vardenafil 20 mg sub formă de comprimate filmate, pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) au prezentat cu frecvenţă mai mare cefalee (16,2% faţă de 11,8%) şi ameţeli (3,7% faţă de 0,7%), comparativ cu pacienţii mai tineri (<65 ani). În general, incidenţa reacţiilor adverse (în special 'ameţeli') s-a dovedit a fi uşor mai mare la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială.

După punerea pe piaţă, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare severe, incluzând hemoragie cerebro-vasculară, moarte subită de etiologie cardiacă, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, angină pectorală instabilă şi aritmie ventriculară, în asociere temporală cu un alt medicament din această clasă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În studii cu doză unică efectuate la voluntari, doze de vardenafil (sub formă de comprimate filmate) de până la 80 mg pe zi au fost tolerate fără apariţia de reacţii adverse severe.

În cazul administrării vardenafilului în doze mai mari şi mai frecvent decât cele din schema terapeutică recomandată (comprimate filmate a 40 mg, de două ori pe zi) au fost raportate cazuri de dureri lombare severe. Acestea nu au fost asociate cu toxicitate musculară sau neurologică.

În caz de supradozaj, dacă este necesar, trebuie instituite măsurile standard de susţinere. Nu este de aşteptat ca dializa renală să accelereze clearance-ul, deoarece vardenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină semnificativ prin urină.

Grupa farmacoterapeutică: preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, codul ATC: G04BE09.

Vardenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru îmbunătăţirea funcţiei erectile la bărbaţii cu disfuncţie erectilă. În condiţii naturale, cu stimulare sexuală, reface funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin către penis.

Erecţia penisului este un proces hemodinamic. În timpul stimulării sexuale este eliberat oxid nitric.

Acesta activează enzima guanilatciclază, determinând o valoare crescută a guanozin-mono-fosfatului ciclic (GMPc) în corpul cavernos. Acesta determină relaxarea muşchilor netezi, permiţând creşterea fluxului sanguin în penis. Cantitatea de GMPc este determinată de rata sintezei mediată de guanilat ciclază şi de rata degradării mediată de către fosfodiesterazele (PDEs) care hidrolizează GMPc.

Vardenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), cea mai importantă PDE în corpul cavernos la om. Vardenafilul creşte mult efectul oxidului nitric endogen în corpul cavernos prin inhibarea PDE5. Când este eliberat oxidul nitric ca răspuns la stimularea sexuală, inhibarea PDE5 de către vardenafil determină creşterea valorilor GMPc din corpul cavernos. Astfel, este necesară stimulare sexuală pentru ca vardenafilul să aibă efecte terapeutice benefice.

Studiile in vitro au demonstrat că vardenafilul acţionează mai puternic asupra PDE5 decât asupra altor fosfodiesteraze cunoscute (de >15 ori mai mult decât asupra PDE6, de >130 ori mai mult decât asupra

PDE1, de >300 ori mai mult decât asupra PDE11 şi de >1000 de ori mai mult decât asupra PDE2,

PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 şi PDE10).

În cadrul unui studiu de pletismografie peniană (RigiScan), vardenafilul administrat în doză de 20 mg, la unii bărbaţi, a determinat erecţii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate prin

RigiScan) încă din primele 15 minute după administrare. Răspunsul global la vardenafil al acestor pacienţi a devenit semnificativ statistic, comparativ cu placebo, la 25 minute după administrare.

Vardenafilul determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale care, în majoritatea cazurilor, nu determină efecte clinice. Media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în decubit dorsal după administrarea dozelor de vardenafil de 20 mg şi 40 mg a fost de - 6,9 mmHg pentru doza de vardenafil 20 mg, respectiv de - 4,3 mmHg pentru doza de vardenafil 40 mg, comparativ cu placebo.

Aceste efecte corespund efectelor vasodilatatoare ale inhibitorilor PDE5 şi se datorează, probabil, creşterii valorilor cGMP în celulele musculare netede din peretele vascular. Administrarea orală de doze unice şi repetate de vardenafil de până la 40 mg nu a determinat modificări clinice relevante ale

ECG la voluntarii sănătoşi de sex masculin.

Un studiu clinic cu doză unică, dublu-orb, încrucişat, randomizat, efectuat la 59 bărbaţi sănătoşi, a comparat efectul asupra intervalului QT al vardenafilului (10 mg şi 80 mg), sildenafilului (50 mg şi 400 mg) şi placebo. A fost inclusă pentru control activ intern moxifloxacina (400 mg). Efectele asupra intervalulului QT au fost măsurate la o oră după administrare (tmax mediu pentru vardenafil).

Obiectivul acestui studiu a fost să excludă un efect de prelungire al intervalului QTc mai mare de 10 msec (astfel încât să se demonstreze lipsa efectului) pentru o doză unică de 80 mg vardenafil administrată oral, comparativ cu placebo, efectul fiind măsurat prin schimbarea în formula de corecţie

Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) faţă de linia de bază şi la o oră după administrare. Rezultatele pentru vardenafil au arătat o prelungire a QTc (Fridericia) de 8 msec (IÎ 90%: 6-9) în cazul utilizării dozei de 10 mg şi de 10 msec (IÎ 90% 8-11) în cazul utilizării dozei de 80 mg, comparativ cu placebo şi, la o oră după administrare, o prelungire de 4 msec (IÎ 90%: 3-6) în cazul utilizării dozei de 10 mg şi de 6 msec (IÎ 90%: 4-7) în cazul utilizării dozei de 80 mg, comparativ cu placebo. La momentul atingerii tmax, doar modificarea medie a QTcF în cazul utilizării dozei de vardenafil 80 mg a fost în afara limitei stabilite (media 10 msec, IÎ 90% 8-11). Când se utilizează formule de corecţie individuală, nicio valoare nu este în afara limitei.

Într-un studiu separate, efectuat după punerea pe piaţă la 44 voluntari sănătoşi, doze unice de vardenafil 10 mg sau sildenafil 50 mg au fost administrate concomitent cu gatifloxacină 400 mg, un medicament cu efect comparabil asupra intervalului QT. Atât vardenafilul cât şi sildenafilul au prezentat un efect de prelungire a intervalului QTc Fridericia de 4 msec (vardenafil), respectiv 5 msec (sildenafil), comparativ cu fiecare medicament administrat singur. Impactul clinic al acestor modificări la nivelul intervalului QT nu este cunoscut.

În studiile clinice, vardenafilul a fost administrat la peste 17000 bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE), cu vârste cuprinse între 18 şi 89 ani, mulţi dintre aceştia cu afecţiuni multiple asociate. Peste 2500 de pacienţi au fost trataţi cu vardenafil o perioadă mai mare sau egală cu 6 luni. Dintre aceştia, 900 de pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă mai mare sau egală cu 1 an.

Au fost reprezentate următoarele grupuri de pacienţi: pacienţi vârstnici (22%), cu hipertensiune arterială (35%), diabet zaharat (29%), afecţiuni cardiace ischemice şi alte boli cardiovasculare (7%), afecţiuni pulmonare cronice (5%), hiperlipidemie (22%), depresie (5%), prostatectomie radicală (9%).

Următoarele grupe nu au fost bine reprezentate în studiile clinice: vârstnici (>75 ani, 2,4%) şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu afectare a măduvei spinării sau afecţiuni ale SNC, insuficienţă hepatică sau renală severă, la cei supuşi intervenţiilor chirurgicale pelviene (cu excepţia prostatectomiei cu păstrarea ramurilor nervoase), traumatismelor sau radioterapiei şi la cei cu dorinţă redusă de relaţii sexuale sau diformităţi anatomice ale penisului.

În timpul studiilor pivot, tratamentul cu vardenafil (comprimate filmate) a determinat îmbunătăţirea funcţiei erectile, comparativ cu placebo. La un mic număr de pacienţi care au încercat actul sexual la 4-5 ore după administrarea de vardenafil, rata de succes a penetrării şi menţinerea erecţiei au fost mult mai mari comparativ cu placebo.

În cadrul studiilor cu doză fixă (comprimate filmate) efectuate la o populaţie largă de bărbaţi cu disfuncţie erectilă, 68% (5 mg), 76% (10 mg) şi 80% (20 mg) dintre pacienţi au avut o penetraţie de succes (SEP2), comparativ cu 49% în cazul administrării de placebo, pe o perioadă de studiu de trei luni. Capacitatea de a menţine erecţia (SEP3) în această populaţie largă cu DE a fost de 53% (5 mg), 63% (10 mg) şi 65% (20 mg), comparativ cu 29% în cazul administrării de placebo.

În datele însumate din studiile principale de eficacitate, procentele de pacienţi, care au avut o penetrare de succes în cazul tratamentului cu vardenafil, au fost următoarele: disfuncţie erectilă psihogenă (77-87%), disfuncţie erectilă mixtă (69-83%), disfuncţii erectile organice (64-75%), vârstnici (52-75%), afecţiuni cardiace ischemice (70-73%), hiperlipidemie (62-73%), afecţiuni pulmonare cronice (74-78%), depresie (59-69%) şi pacienţi trataţi concomitent cu antihipertensive (62-73%).

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act sexual normal şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie la pacienţi care au terminat cele trei luni de tratament a fost de 61% şi 49% la doza de vardenafil 10 mg şi de 64% şi 54% la doza de vardenafil 20 mg, comparativ cu 36% şi 23% în cazul administrării de placebo.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi post-prostatectomie, vardenafilul a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru succesul unui act sexual şi o rigiditate a penisului, comparativ cu placebo, la doze de vardenafil de 10 mg şi 20 mg. Rata de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie la pacienţi care au terminat cele trei luni de tratament a fost de 47% şi 37% la doza de vardenafil 10 mg şi de 48% şi 34% la doza de vardenafil 20 mg, comparativ cu 22% şi 10% în cazul administrării de placebo,.

Într-un studiu clinic cu doze variabile efectuat la pacienţi cu leziuni ale măduvei spinării, vardenafil a îmbunătăţit semnificativ scorul funcţiei erectile, capacitatea de a obţine şi menţine o erecţie suficient de lungă pentru penetrare şi rigiditate peniană, în comparaţie cu placebo. Numărul de pacienţi care au revenit la un scor IIEF normal (≥ 26) a fost de 53% în grupul de tratament cu vardenafil, în comparaţie cu 9% dintre cei incluși în grupul cu administrare de placebo. Ratele de răspuns pentru capacitatea de a obţine şi de a menţine erecţia au fost de 76% şi 59% pentru vardenafil, în comparaţie cu 41 şi 22% pentru placebo, în cazul pacienţilor care au urmat trei luni de tratament: aceste diferenţe au fost semnificative clinic şi statistic (p<0,001).

Siguranţa şi eficacitatea vardenafilului s-au menţinut în studiile pe termen lung.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Studiile de bioechivalenţă au arătat că doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimat orodispersabil nu este bioechivalentă cu doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate filmate; prin urmare, forma faramaceutică de comprimat orodispersabil nu trebuie utilizată ca echivalent la doza de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate filmate.

În cazul administrării de vardenafil sub formă de comprimate filmate, vardenafilul este absorbit rapid, la unii bărbaţi concentraţiile plasmatice maxime realizându-se încă din primele 15 minute după administrare orală. Totuşi, în condiţii de repaus alimentar, în 90% din cazuri, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30-120 minute (cu o medie de 60 minute) de la administrare pe cale orală.

Biodisponibilitatea orală absolută medie este de 15%. După administrarea pe cale orală a vardenafilului, ASC şi Cmax cresc aproape proporţional cu doza, în intervalul de doze recomandate (5-20 mg).

Când vardenafilul sub formă de comprimate filmate este administrat cu o masă bogată în lipide (conţinând 57% lipide), viteza de absorbţie este redusă, cu o creştere a tmax mediu de 1 oră şi o reducere medie a Cmax de 20%. ASC a vardenafilului nu este afectată. După o masă conţinând 30% lipide, viteza şi gradul de absorbţie ale vardenafilului (tmax, Cmax şi ASC) sunt neschimbate, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie mediu pentru vardenafil este 208 l, indicând distribuţie tisulară.

Vardenafilul şi metabolitul său principal (M1) se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 95% pentru vardenafil sau M1). În cazul vardenafil ca şi al M1, legarea de proteine este independentă de concentraţia plasmatică totală a medicamentului.

Pe baza determinării cantităţii de vardenafil în sperma subiecţilor sănătoşi la 90 minute după administrare, în sperma pacienţilor nu poate să apară o cantitate mai mare de 0,00012% din doza administrată.

Vardenafilul din compoziţia comprimatelor filmate este metabolizat în principal la nivel hepatic, de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) şi în proporţie mai mică de către izoenzimele CYP 3A5 şi CYP P2C.

La om, singurul metabolit circulant principal (M1) rezultă din dezetilarea vardenafilului şi este metabolizat ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. Părţi din M1 se află sub formă de glucuronoconjungat în sistemul circulator. Metabolitul M1 are un profil de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu vardenafilul şi o potenţă, in vitro, pentru fosfodiesteraza de tip 5 de aproximativ 28% comparativ cu vardenafilul, contribuind la efectul terapeutic cu aproximativ 7%.

Clearance-ul total al vardenafilului este de 56 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4-5 ore. După administrare orală, vardenafilul este excretat sub formă de metaboliţi, predominant prin materiile fecale (aproximativ 91-95% din doza administrată) şi într-o măsură mai mică prin urină (aproximativ 2-6% din doza administrată).

Clearance-ul hepatic al vardenafilului la voluntari vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) a fost redus, comparativ cu voluntarii sănătoşi mai tineri (18-45 de ani). În medie, bărbaţii în vârstă cărora li s-a administrat vardenafil sub formă de comprimate filmate au avut o ASC cu 52% mai mare şi o Cmax cu 34% mai mare decât bărbaţii mai tineri (vezi pct. 4.2).

ASC şi Cmax ale vardenafilului la pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) cărora li s-a administrat vardenafil sub formă de comprimate orodispersabile au crescut cu 31 până la 39%, respectiv cu 16 până la 21%, comparativ cu pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani. Nu s-a demonstrat că vardenafilul se acumulează în plasmă la pacienţii cu vârstă egală sau mai mică de 45 ani sau cu vârstă egală sau mai mare de 65 ani, ca urmare a administrării de vardenafil 10 mg sub formă de comprimate orodispersabile, o dată pe zi, timp de zece zile.

La voluntari cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), farmacocinetica vardenafilului a fost similară cu cea observată la grupul de control cu funcţie renală normală. La voluntari cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), ASC medie a crescut cu 21%, iar Cmax medie a scăzut cu 23%, comparativ cu voluntarii fără insuficienţă renală.

Nu a fost observată o corelaţie semnificativă statistic între clearance-ul creatininei şi expunerea la vardenafil (ASC şi Cmax) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica vardenafilului nu a fost studiată la pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), clearance-ul vardenafilului a fost redus în funcţie de gradul insuficienţei hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), ASC şi Cmax medii au crescut cu 17%, respectiv 22%, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă hepatica moderată (Child-Pugh B),

ASC şi Cmax medii au crescut cu 160%, respectiv 133%, comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica vardenafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză 6 cP

Macrogol 4000

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PVDC/Al: cutie cu 2, 4, 8, 12 sau 20 comprimate filmate.

Blister perforat pentru eliberarea unei unități dozate din PVC-PVDC/Al: cutie cu 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1, 12 x 1 și 20 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice material de medicament neutilizat sau produs rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

10011/2017/01-10 10012/2017/01-10 10013/2017/01-10

Data primei autorizări - Mai 2017

Mai 2017