VERAPAMIL ARENA 40mg capsule prospect medicament

Verapamil Arena 40 mg capsule

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de verapamil 40 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 60 mg, p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-

Hidroxibenzoat de n-propil (E 216).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule gelatinoase tari nr. 4, cu corp şi capac roz, opac, conţin pulbere granulată, de culoare albă

Tratamentul bolii coronariene, incluzând:

- angină pectorală cronică stabilă (angină de efort),

- angină pectorală instabilă:

- angina agravată, angina de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal),

- angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care beta-blocantele adrenergice sunt contraindicate.

Prevenirea tulburărilor de ritm cardiac cu ritm ventricular rapid, care nu sunt controlate cu glicozide tonicardiace sau beta-blocante (de exemplu tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi/sau flutter atrial cu conducere atrioventriculară rapidă, exceptând sindromul Wolff-Parkinson-

White).

Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare sau moderate.

Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii.

Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie pentru toate indicaţiile este cuprinsă în intervalul de doze de 240 mg - 360 mg.

Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în cazul tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.

Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.

Forma farmaceutică cu concentraţia de 40 mg clorhidrat de verapamil este recomandată pacienţilor care necesită administrarea de doze mici (de exemplu pacienţii cu afecţiuni hepatice şi pacienţii vârstnici).

Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 360 până la 480 mg clorhidrat de verapamil pe zi), trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.

Adulţi şi adolescenţi cu greutate corporală peste 50 kg

Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial

Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3-4 prize.

Doza recomandată este de 120-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 3 prize.

Copii cu vârsta cuprinsă între 6-14 ani (numai pentru tulburări ale ritmului cardiac)

Doza recomandată este de 80 mg - 360 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 2-4 prize.

În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este întârziată, ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi doza trebuie ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace.

Capsulele vor fi înghiţite întregi, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după masă.

Clorhidratul de verapamil este contraindicat în:

- hipersensibilitate la verapamil sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;

- şoc cardiogen;

- infarct miocardic acut cu complicaţii;

- bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;

- boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker funcţional;

- insuficienţă cardiacă congestivă;

- bradicardie cu frecvenţă < 50 bătăi pe minut;

- hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg);

- fibrilaţie atrială/flutter atrial, asociate cu sindrom Wolff-Parkinson-White.

Se recomandă administrarea cu prudenţă şi monitorizare atentă în următoarele cazuri:

- bloc AV de gradul I;

- hipotensiune arterială;

- bradicardie;

- insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2);

- tulburări ale transmiterii neuro-musculare (miastenie gravă, sindrom Lambert-Eaton, distrofie musculară

Duchenne avansată).

Conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conţine p-Hidroxibenzoat de metil (E 218), p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216). Poate provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromilor CYP3A4 P450, CYP1A2, CYP2C8, CZP2C9 şi CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4.

Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductori ai CYP3A4 au determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.

Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor farmacocinetice:

Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului

Medicamente Efecte posibile ale altor Comentarii administrate în medicamente asupra asociere verapamilului şi efecte ale verapamilului asupra altor medicamente

Alfa blocante

Prazosin Creşte Cmax al prazosinului Efect hipotensiv suplimentar (cu aproximativ 40%) fără efect asupra timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

Terazosin Creşte ASC (cu aproximativ 24%) şi Cmax (cu aproximativ 25%)

Acid acetilsalicilic Tendinţă crescută la sângerare.

Alcool etilic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcoolului etilic

Flecainidă Efect minim asupra clearance- Hipotensiune arterială ului plasmatic al flecainidei (cu La pacienţii cu cardiomiopatie aproximativ 10%); clearance-ul hipertrofică obstructivă poate să plasmatic al verapamilului nu apară edem pulmonar este influenţat

Chinidină Scade clearance-ul chinidinei (cu aproximativ 35%).

Teofilină Scade clearance-ul teofilinei La fumători clearance-ul a fost redus (aproximativ 20%) într-o proporţie mai mică

Anticonvulsivante

Carbamazepină Creşte ASC al carbamazepinei Cresc concentraţiile plasmatice ale (cu aproximativ 46%) în cazul carbamazepinei; aceasta poate să pacienţilor cu convulsii care nu determine apariţia reacţiilor adverse răspund complet la tratament. ale carbamazepinei, cum sunt:

Concentraţiile plasmatice ale diplopie, cefalee, ataxie şi ameţeli carbamazepinei crescute.

Imipramină Creşte ASC al imipraminei (cu Niciun efect asupra concentraţiilor aproximativ 15%) plasmatice ale metabolitului activ, desipramina

Gliburidă Creşte ASC (cu aproximativ 26%) şi Cmax (cu aproximativ 28%)

Eritromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului

Rifampicină Scade ASC (cu aproximativ Efectul hipotensiv poate fi redus 97%), Cmax (cu aproximativ 94%) şi biodisponibilitatea orală (cu aproximativ 92%) a verapamilului

Telitromicină Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale verapamilului

Antihipertensive, diuretice, vasodilatatoare Potenţarea efectului hipotensiv

Antineoplazice

Doxorubicina După administrarea orală de La pacienţii cu carcinom pulmonar verapamil creşte ASC (cu cu celule mici aproximativ 89%) şi Cmax (cu aproximativ 61%) al doxorubicinei

Antiretrovirale

Ritonavir Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării al unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească.

Barbiturice

Fenobarbital Creşte clearance-ul plasmatic al verapamilului de aproximativ 5 ori

Benzodiazepine şi alte anxiolitice

Buspironă Creşte ASC şi Cmax al buspironei de aproximativ 3 respectiv 4 ori.

Midazolam Creşte ASC şi Cmax al midazolamului de aproximativ 3 ori, respectiv 2 ori.

Betablocante

Metoprolol La pacienţii cu angină pectorală creşte ASC şi Cmax al metoprololului, cu aproximativ 32,5%, respectiv 41%

Propranolol La pacienţii cu angină pectorală creşte ASC şi Cmax al metoprololului, cu aproximativ 65%, respectiv 94%

Antiaritmice, beta- Creşte ASC (cu aproximativ Accentuarea reciprocă a efectelor blocante 24%) cardiovasculare (agravarea blocului

AV, accentuarea scăderii frecvenţei cardiace, apariţia insuficienţei cardiace, agravarea hipotensiunii arteriale)

Anestezice inhalatorii Accentuarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (agravarea blocului

AV, accentuarea scăderii frecvenţei cardiace, apariţia insuficienţei cardiace, agravarea hipotensiunii arteriale

Blocante neuromusculare Efectele blocantelor neuromusculare pot fi amplificate.

Glicozide tonicardiace

Digoxină Scade clearance-ul total al digoxinei (cu aproximativ 27%).

La subiecţii sănătoşi: creşte

Cmax cu aproximativ 45-53%, creşte concentraţia plasmatică la starea de echilibru cu aproximativ 42%, creşte ASC cu aproximativ 52%.

Blocantele H2-histaminergice

Cimetidină Creşterea ASC pentru medicamentul de referinţă cu aproximativ 25% şi cu aproximativ 40% pentru medicamentul de studiu, respectiv scăderea clearance-ului pentru medicamentul de referinţă şi pentru medicamentul de studiu.

Ciclosporină Creşte ASC al ciclosporinei, creşte concentraţia plasmatică la starea de echilibru, Cmax cu aproximativ 45%.

Sicrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale sicrolimus.

Tacrolimus Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimus.

Hipolipemiante

Atorvastatina Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei.

Lovastatina Este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei.

Simvastatina Creşterea ASC-ului şi Cmax al simvastatinei de aproximativ 2,6 ori, respectiv 4,6 ori.

Antagonişti ai serotoninei

Almotriptan Creşterea ASC-ului şi Cmax al almotriptanului cu aproximativ 20%, respectiv 24%.

Uricozurice

Sulfinpirazona Creşte de 3 ori clearance-ul Efectul hipotensiv al verapamilului verapamilului, scade poate fi redus biodisponibilitatea cu aproxiamtiv 60%.

Stabilizatoare ale dispoziţiei

Litiu Creşte neurotoxicitatea litiului

Suc de grapefruit Creşterea ASC pentru medicamentul de referinţă cu aproximativ 49% şi cu aproximativ 37% pentru medicamentul de studiu, respectiv creşterea Cmax pentru medicamentul de referinţă (75%) şi pentru medicamentul de studiu (51%). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi clearance-ul renal nu se modifică.

Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) Scăderea ASC pentru medicamentul de referinţă cu aproximativ 78% şi cu aproximativ 80% pentru medicamentul de studiu, respectiv scăderea Cmax.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ('Statine”)

Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început doza minimă eficace şi crescută treptat. Trebuie luată în considerarea o scădere a dozei de statină şi o reajustare, în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat pacienţilor cărora li se administrează sau care utilizau deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).

Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil. Cu toate acestea, există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.

Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.

Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.

Nu sunt date disponibile privind utilizarea verapamilului la femeile gravide.

Verapamilul poate fi utilizat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive numai dacă este absolut necesar.

Verapamil traversează bariera feto-placentară şi a fost determinată concentraţia acestuia.Trebuie luată în considerare posibilitatea ca verapamilul să determine relaxarea mușchiului uterin.

Verapamilul se excretă în laptele matern.

Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina creşterea galactoreei, în cazuri izolate.

În funcţie de răspunsul la tratament, clorhidratul de verapamil poate afecta capacitatea de reacţie până în măsura în care capacitatea de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a îndeplini sarcini periculoase pot fi influenţate. Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la creşterea dozei, în cazul trecerii de la alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul asocierii cu alcool etilic.

Reacţiile adverse raportate au fost clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea pe aparate, Frecvenţa Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Necunoscută Reacţii de hipersensibilitate imunitar

Tulburări ale sistemului Necunoscută Cefalee nervos Ameţeli

Parestezie

Tremor

Tulburări extrapiramidale

Tulburări acustice şi Necunoscută Vertij vestibulare Tinitus

Tulburări cardiace Necunoscută Bloc AV grad I, II, III

Bradicardie sinusală

Stop cardiac

Edeme periferice

Palpitaţii

Tulburări vasculare Necunoscută Hipotensiune arterială

Bufeuri

Tulburări gastro-intestinale Necunoscută Greaţă

Constipaţie

Ileus

Hiperplazie gingivală

Durere abdominală/disconfort

Afecţiuni cutanate şi ale Necunoscută Angioedem ţesutului subcutanat Sindrom Stevens-Johnson

Eritem polimorf

Eritem tranzitor maculopapular

Urticarie

Purpură

Alopecie

Tulburări Necunoscută Slăbiciune musculară musculo-scheletice şi ale Mialgii ţesutului conjunctiv Artralgii

Tulburări ale aparatului Necunoscută Impotenţă genital şi sânului Ginecomastie

Galactoree

Tulburări generale şi la Necunoscută Fatigabilitate nivelul locului de administrare

Investigaţii diagnostice Necunoscută Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice

Creşterea prolactinemiei

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

S-au raportat hipotensiunea arterială, insuficienţă cardiacă, aritmii de tipul bradicardie-tahicaridie, până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, stupor şi acidoză metabolică.

Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.

Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de susţinere a funcţiilor vitale. Administarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică şi lavajul gastro-intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Pacienţii trebuie supravegheaţi şi spitalizaţi timp de până la 48 ore, din cauza posibilităţii absorbţiei prelungite, în cazul formelor farmaceutice cu eliberare lentă.

Clorhidratul de verapamil nu poate fi dializat.

Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, cu efecte cardiace directe, fenilalchilamine, codul ATC C08DA01.

Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele miocardice şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin intervenţia directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin reducerea încărcării cardiace.

Efectul de blocare al canalelor de calciu la nivelul musculaturii netede a arterelor coronariene creşte irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.

Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice, fără tahicardie reflexă.

Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa normală a contracţiilor cardiace nu este influenţată sau este uşor scăzută.

Clorhidratul de verapamil este absorbit rapid la nivelul intestinului subţire. Absorbţia este în proporţie de 90-92%. Concentraţiile plasmatice maxime ale verapamilului sunt atinse la 1-2 ore de la administrarea formei cu eliberare prelungită. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 3-7 ore.

Verapamilul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie de aproximativ 90%.

Biodisponibilitatea sistemică medie a verapamilului după o singură doză este de aproximativ 22%, datorită unui metabolism hepatic extensiv la prima trecere. Biodisponibilitatea este de 1,5 până la de 2 ori mai mare la administrarea repetată. La pacienţii cu ciroză hepatică este de aşteptat o creştere considerabilă a biodisponibilităţii sistemice.

Substanţa este metabolizată în proporţie mare. La om rezultă un număr de metaboliţi dintre care au fost identificaţi 12. Într-un studiu efectuat la câini, s-a observat că dintre aceştia doar norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusului parental).

Verapamilul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală şi doar 3-4% din doză se elimină sub formă nemodificată. O proporţie de 50% din doză este eliminată pe cale renală în 24 de ore şi 70% în 5 zile. O proporţie de până la 16% din doză este excretată prin materiile fecale.

Disfuncţia renală nu are efect asupra farmacocineticii verapamilului, după cum se arată în studiile comparative ce au inclus pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţi cu rinichi sănătoşi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică datorită clearance-ului oral scăzut şi volumului mai mare de distribuţie.

Toxicitate după administrarea unei doze unice (toxicitate acută)

Testarea toxicităţii după administrarea unei doze unice de clorhidrat de verapamil a fost efectuată la diferite specii de animale.

Toxicitatea medie după doză unică (DL50 în mg/kg) a fost:

i.v. i.p. s.c. p.o

Şobolan 16 67 107 114

Şoarece 8 68 68 163

Porc de - - - 140

Guineea

DL50 (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50% din animalele expuse.

Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)

Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică la şobolan şi câine. La doze mari (≥ 30 mg/kg), clorhidratul de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor de sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă specie de animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om, având ca etiologie administrarea clorhidratului de verapamil.

Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al clorhidratului de verapamil.

Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului carcinogen al clorhidratului de verapamil.

Studiile de embriotoxicitate efectuate la două specii de animale nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul teratogen, la doze zilnice de până la 15 mg/kg la iepure şi 60 mg/kg la şobolan. Totuşi, la şobolan, această doză, care este deja în intervalul de doze toxice pentru femele, a determinat efecte embriotoxice (mortalitate, creşterea întârziată).

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Talc

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu

Laurilsulfat de sodiu

Acid acetic glacial p-hidroxibenzoat de metil p-hidroxibenzoat de n-propil

Glicerol

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Gelatină

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25 0C, în ambalajul original.

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 capsule.

Fără cerințe speciale.

ARENA GROUP S.A

Str. Ştefan Mihăileanu, nr 31, sector 2,

Bucureşti, cod 024022, România

12153/2019/01

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019

Iunie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .