Prospect VELLIRONT 500mg / 500mg pulbere soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat echivalent cu imipenem anhidru 500 mg şi cilastatin sodic echivalent cu cilastatin 500 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu.

Fiecare flacon conţine sodiu 37,5 mg (1,6 mmol) (sub formă de hidrogenocarbonat de sodiu).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la galben deschis.

Velliront este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

- infecţii intraabdominale complicate

- pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice

- infecţii intra- şi post-partum

- infecţii complicate ale tractului urinar

- infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi

Velliront poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă, care este suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană.

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.

Trebuie acordată atenţie ghidurilor oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.

Doza recomandată de Velliront reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrată.

Doza zilnică de Velliront trebuie calculată în funcţie de tipul infecţiei şi administrată în doze împărţite în mod egal, luând în considerare gradul de sensibilitate al microorganismului (microorganismelor) şi funcţia renală a pacientului (vezi, de asemenea, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 90 ml/minut), schemele de administrare recomandate sunt:

- 500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU

- 1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore

Se recomandă ca infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţi neutropenici febrili), să fie tratate cu 1000 mg/1000 mg, administrate la fiecare 6 ore.

Este necesară reducerea dozei, atunci când clearance-ul creatininei este < 90 ml/minut (vezi Tabelul 1).

Doza zilnică totală maximă nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.

Pentru a calcula cum trebuie redusă doza la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:

1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (de exemplu, 2000/2000 mg, 3000/3000 mg sau 4000/4000 mg), care este selectată în mod uzual pentru pacienţii cu funcţie renală normală.

2. Modul de administrare al dozei reduse corespunzătoare este selectat din Tabelul 1, în funcţie de clearance-ul creatininei al pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct. “Mod de administrare”.

Tabelul 1

Clearance-ul Dacă DOZA ZILNICĂ Dacă DOZA ZILNICĂ Dacă DOZA ZILNICĂ creatininei (ml/minut) TOTALĂ este: TOTALĂ este: TOTALĂ este:

este: 2000 mg/zi 3000 mg/zi 4000 mg/zi ≥ 90 (normal) 500 la 6 ore 1000 la 8 ore 1000 la 6 ore doza redusă (mg) pentru pacienţii cu insuficienţă renală:

< 90 - ≥ 60 400 la 6 ore 500 la 6 ore 750 la 8 ore < 60 - ≥ 30 300 la 6 ore 500 la 8 ore 500 la 6 ore < 30 - ≥ 15 200 la 6 ore 500 la 12 ore 500 la 12 ore

Pacienţi cu clearance al creatininei < 15 ml/minut

Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze imipenem/cilastatin, cu excepţia cazului în care hemodializa este iniţiată în decurs de 48 de ore.

Pacienţi care efectuează hemodializă

Dacă pacienţii trataţi au clearance-ul creatininei <15 ml/minut şi efectuează dializă, se recomandă utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 15 până la 29 ml/minut (vezi Tabelul 1).

Atât imipenemul, cât şi cilastatinul, sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie să i se administreze imipenem/cilastatin după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central (SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru pacienţii hemodializaţi, combinația imipenem/cilastatin este recomandată numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4).

În prezent, nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea imipenem/cilastatin la pacienţii care efectuează dializă peritoneală.

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi

Pentru copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg şi doză, administrată la fiecare 6 ore.

Se recomandă ca infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţii neutropenici febrili), să fie tratate cu 25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.

Copii cu vârsta <1 an

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu vârsta mai mică de 1 an.

Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinină serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.

Velliront trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare doză ≤ 500 mg/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 de minute.

Fiecare doză > 500 mg/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 de minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul administrării perfuziei, viteza de perfuzare poate fi redusă.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.

6.6.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la oricare alt antibiotic din clasa carbapeneme.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).

La alegerea imipenem/cilastatin pentru a trata în mod individual un pacient, trebuie să se ia în considerare utilitatea administrării unui antibiotic din clasa carbapenemelor, pe baza unor factori precum severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapeneme.

La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu antibiotice beta-lactamice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice). Este mult mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înaintea iniţierii tratamentului cu imipenem/cilastatin, trebuie efectuată o anamneză atentă privind antecedentele de reacţii de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte antibiotice beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la imipenem/cilastatin, tratamentul trebuie imediat întrerupt. Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă.

Afectare hepatică

Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin datorită riscului de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insuficienţă hepatică şi hepatită fulminantă).

Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li se monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin. La aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Afectare hematologică

În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau indirect.

Spectrul antibacterian

Înainte de iniţierea oricărui tratament empiric, spectrul antibacterian al asocierii imipenem/cilastatin trebuie luat în considerare, în special în cazul afecţiunilor care pun viaţa în pericol. În plus, din cauza sensibilităţii limitate la imipenem/cilastatin a microorganismelor patogene specifice asociate, de exemplu, cu infecţii bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea asocierii imipenem/cilastatin nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii, cu excepţia cazurilor în care microorganismul patogen este deja demonstrat şi cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament.

Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (SARM) poate fi indicată, atunci când infecţiile cu SARM sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată, atunci când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).

Interacţiune cu acidul valproic

Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Clostridium difficile

Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu imipenem/cilastatin şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia ca severitate de la forme uşoare la forme grave, care pot pune viaţa în pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după utilizarea de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.8).

Trebuie luate în considerare întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatin şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.

Meningită

Combinația imipenem/cilastatin nu este recomandată pentru tratamentul meningitei.

Imipenem şi cilastatin se acumulează la pacienţii cu disfuncţie renală. Pot apărea reacţii adverse la nivel SNC dacă doza nu este ajustată în raport cu funcţia renală, vezi pct. 4.2 și pct. 4.4 “Sistemul nervos central” din această secţiune.

Sistemul nervos central

La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse, cum sunt: mioclonii, stări confuzionale sau crize convulsive, în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost depăşite. Aceste situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt, leziuni cerebrale sau antecedente de crize convulsive) şi/sau cu funcţie renală compromisă, la care poate să apară acumularea dozelor administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi, se impune respectarea strictă a schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la pacienţii cu afecţiuni convulsivante cunoscute.

O atenţie deosebită trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor în cazul copiilor cu factori de risc cunoscuţi pentru convulsii sau a tratamentului concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant.

Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi din punct de vedere neurologic şi trebuie instituit un tratament anticonvulsivant, dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă, doza de imipenem/cilastatin trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă.

Pacienţilor cu clearance al creatininei < 15 ml/minut nu trebuie să li se administreze imipenem/cilastatin, cu excepţia cazului în care hemodializa este iniţiată în decurs de 48 de ore. Pentru pacienţii care efectuează hemodializă, combinația imipenem/cilastatin este recomandată numai dacă beneficiul terapeutic depăşește riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea imipenem/cilastatin la copii cu vârsta mai mică de 1 an sau la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinină serică > 2 mg/dl). A se vedea, de asemenea, şi informaţiile prezentate mai sus la “Sistemul nervos central”.

Acest medicament conține sodiu 37,6 mg (1,6 mmol) per flacon, echivalent la 1,9% din doza maximă zilnică de 2 g sodiu recomandată de O.M.S. pentru un adult.

La pacienţii cărora li s-au administrat ganciclovir şi imipenem/cilastatin, au fost raportate crize convulsive generalizate. Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiului terapeutic depăşeşte riscurile.

A fost raportată scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic, atunci când acidul valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia. La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarină.

Riscul poate varia cu infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised Ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale.

Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid determină creşteri minime ale concentraţiilor plasmatice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică ale imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60% din doză, atunci când asocierea imipenem/cilastatin a fost administrată cu probenecid.

Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale cilastatinului, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a cilastatinului.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea de imipenem/cilastatin la femeile gravide.

Studiile la maimuţe gravide au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Imipenem/cilastatin trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Imipenemul şi cilastatinul sunt excretați în laptele matern în cantităţi mici. După administrarea orală, apare absorbţia redusă a fiecărei componente. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie expus la cantităţi semnificative. Dacă se stabileşte că utilizarea imipenem/cilastatin este necesară, beneficiul alăptării la sân a copilului trebuie evaluat în comparaţie cu posibilele riscuri pentru copil.

Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatin asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi vertij) asociate cu acest medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice care au inclus 1723 de pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatin intravenos, reacţiile adverse sistemice cel mai frecvent raportate, care au fost cel puţin posibil asociate tratamentului, au fost greaţă (2,0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar, reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) şi induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au fost, de asemenea, frecvent raportate.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului.

Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Infecţii şi infestări Rare colită pseudomembranoasă, candidoză

Foarte rare gastroenterită

Tulburări hematologice şi Frecvente eozinofilie limfatice Mai puțin pancitopenie, neutropenie, leucopenie, frecvente trombocitopenie, trombocitoză

Rare agranulocitoză

Foarte rare anemie hemolitică, supresia măduvei osoase

Tulburări ale sistemului Rare reacţii anafilactice imunitar

Tulburări psihice Mai puțin tulburări psihice, incluzând halucinaţii şi stări frecvente confuzionale

Tulburări ale sistemului Mai puțin crize convulsive, mioclonii, ameţeli, somnolenţă nervos frecvente

Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal, disgeuzie

Foarte rare agravarea miasteniei gravis, cefalee

Cu frecvenţă agitaţie, diskinezie necunoscută

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Tulburări acustice şi Rare surditate vestibulare Foarte rare vertij, tinitus

Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii

Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită

Mai puțin hipotensiune arterială frecvente

Foarte rare hiperemie facială tranzitorie

Tulburări respiratorii, Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Frecvente diaree, vărsături, greață intestinale Greaţa şi/sau vărsăturile legate de medicament par să apară mai frecvent la pacienţii trataţi cu imipenem/cilastatin care prezintă granulocitopenie, decât la cei fără granulocitopenie..

Rare colorare a dinţilor şi/sau a limbii

Foarte rare colită hemoragică, durere abdominală, pirozis, glosită, hipertrofie a papilelor linguale, hipersalivaţie

Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită

Foarte rare hepatită fulminantă

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie (de exemplu, exantem) ţesutului subcutanat Mai puțin urticarie, prurit frecvente

Rare necroliză epidermică toxică, angioedem, sindrom

Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă

Foarte rare hiperhidroză, modificări ale texturii pielii

Tulburări musculo- Foarte rare poliartralgii, dureri la nivelul vertebrelor toracice scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie, poliurie, căilor urinare modificări de culoare a urinii (fără semnificaţie patologică şi nu trebuie confundate cu hematuria)

Rolul imipenem/cilastatin în modificările funcţiei renale este dificil de evaluat, deoarece factorii predispozanţi la azotemie prerenală sau la insuficienţă renală au fost, de obicei, prezenţi.

Tulburări ale aparatului Foarte rare prurit vulvar genital şi sânului

Tulburări generale şi la Mai puțin febră, durere locală şi induraţie la locul de injectare, nivelul locului de frecvente eritem la locul de injectare administrare Foarte rare disconfort toracic, astenie/slăbiciune

Investigaţii diagnostice Frecvente creştere a valorilor transaminazelor serice, creştere a valorilor fosfatazei alcaline serice

Mai puțin pozitivare a testului Coombs direct, prelungire a frecvente timpului de protrombină, scădere a valorilor hemoglobinei, creştere a valorilor bilirubinei serice, creştere a creatininemiei, creştere a azotemiei

Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni)

În studiile clinice efectuate la 178 de copii cu vârsta ≥ 3 luni şi de adolescenţi, reacţiile adverse raportate au fost în concordanță cu cele raportate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Simptomele de supradozaj care pot apărea sunt în concordanță cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu imipenem/cilastatin.

Imipenemul şi cilastatinul sodic sunt hemodializabili. Cu toate acestea, eficacitatea acestei proceduri în tratamentul supradozajului nu este cunoscută.

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH51.

Acest medicament are două componente: imipenem şi cilastatin sodic în raport de masă de 1:1.

Imipenemul, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al tienamicinului, compusul părinte produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.

Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele receptor care leagă penicilina (PBP).

Cilastatinul sodic este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima de la nivel renal care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatinul nu are activitate antibacteriană intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI (T>CMI) s-a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.

Rezistenţa la imipenem poate fi cauzată de următoarele:

- Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (ca urmare a scăderii sintezei de proteine canal care formează pori membranari)

- Afinitatea scăzută a PBP-urilor pentru imipenem

- Imipenemul este stabil la hidroliză de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinaze şi cefalosporinaze produse de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemele. Speciile rezistente la alte carbapeneme determină, în general, exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă încrucişată în funcţie de ţintă între imipenem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.

Valori critice pentru testarea sensibilității

Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru imipenem și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru anumite specii şi se recomandă să existe informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului este incertă în cel puţin câteva tipuri de infecţii.

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil)*

Staphylococcus coagulazo-negativ (meticilino-sensibil)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Grupul Streptococcus viridans

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella aerogenes (fostă Enterobacter aerogens)

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-pozitiv:

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.**

Anaerobi Gram-negativ:

Bacteroides fragilis

Grupul Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Acinetobacter calcoaceticus baumannii complex

Pseudomonas aeruginosa

Organisme cu rezistenţă moştenită:

Enterococcus faecium

Unele tulpini de Burkholderia cepacia complex

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas maltophilia)

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la imipenem/cilastatin.

** Se utilizează valorile critice pentru non-specii conform EUCAST.

Imipenem

La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 de minute a determinat valori ale concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 şi 20 µg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 şi 58 µg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg şi între 41 şi 83 µg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem după dozele de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 17,39 şi, respectiv, de 66 µg/ml. La aceste doze, concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 µg/ml sau mai puţin în interval de patru până la şase ore.

Legarea imipenemului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20%.

Când este administrat în monoterapie, imipenemul este metabolizat renal de dehidropeptidaza-I.

Proporţia care se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5 şi 40%, cu o valoare medie 15-20% în câteva studii

Cilastatinul este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatin permite atingerea unor concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem, atât în urină, cât şi în plasmă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a imipenemului este de o oră. Aproximativ 70% din doza de antibiotic administrată se elimină nemodificată în urină pe parcursul a zece ore şi, ulterior, nicio urmă de imipenem nu mai este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 µg/ml timp de până la opt ore după o doză de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină sub formă de metaboliţi inactivi din punct de vedere antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fecale a fost, practic, nulă

La pacienţii cu funcţie renală normală, nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în plasmă sau urină, la dozele de imipenem/cilastatin administrate cu o frecvenţă de 6 ore.

Cilastatin

După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 de minute, concentraţiile plasmatice maxime de cilastatin au fost cuprinse între 21 şi 26 µg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 şi 55 µg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg şi între 56 şi 88 µg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg.

Media concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatin după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi, respectiv, de 72 µg/ml.

Legarea cilastatinului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 40%.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinului este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80% din doza de cilastatin administrată se elimină nemodificată în urină pe parcursul a zece ore de la administrarea de imipenem/cilastatin. Ulterior, nicio urmă de cilastatin nu a fost evidenţiată în urină.

Aproximativ 10% se elimină sub forma metabolitului N-acetilat, care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabilă cu cea a cilastatinului. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după eliminarea cilastatinului din circulaţie.

Farmacocinetica la categorii speciale de pacienţi

După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (ClCr) 50-80 ml/minut şi 1,73 m2), moderată (ClCr 30-<50 ml/minut şi 1,73 m2) şi, respectiv, severă (ClCr < 30 ml/minut şi 1,73 m2), comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (ClCr > 80 ml/minut şi 1,73 m2), iar ASC a cilastatinului a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, la 24 ore după hemodializă,

ASC a imipenemului şi cilastatinului au fost de 3,7 ori şi, respectiv, 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă de imipenem/cilastatin, regăsirea urinară, clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinului scad odată cu reducerea funcţiei renale. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.

4.2).

Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca profilul său farmacocinetic să fie afectat de insuficienţa hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Clearance-ul mediu (CL) şi volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vdss) ale imipenemului au fost cu aproximativ 45% mai mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani), comparativ cu pacienţii adulţi. După administrarea a 15/15 mg/kg greutate corporală, imipenem/cilastatin la copii şi adolescenţi, ASC a imipenemului a fost cu aproximativ 30% mai mare decât expunerea la adulţii cărora li s-a administrat o doză de 500 mg/500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25 mg/25 mg/kg imipenem/cilastatin la copii, expunerea a fost cu 9% mai mare, comparativ cu expunerea la adulţi cărora li s-a administrat o doză de 1000 mg/1000 mg.

La voluntari vârstnici sănătoşi (cu vârsta între 65 şi 75 de ani, cu funcţie renală normală pentru vârsta lor), profilul farmacocinetic al unei doze unice de imipenem/cilastatin de 500 mg /500 mg administrată intravenos timp de 20 de minute, este în concordanţă cu cel obţinut la persoanele cu insuficienţă renală uşoară, pentru care nu este considerată necesară ajustarea dozelor. Timpii medii de înjumătăţire plasmatică a imipenemului şi cilastatinului au fost de 91±7,0 minute şi, respectiv, de 69±15 minute.

Dozele multiple nu au avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau cilastatinului şi nu s-a observat acumularea dozei de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate.

Studiile la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a fost limitată la rinichi. Administrarea concomitentă de cilastatin şi imipenem într-un raport de 1:1 previne efectele nefrotoxice ale imipenemului, la iepure şi maimuţă. Datele disponibile sugerează că cilastatin previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.

Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante, cărora li s-a administrat imipenem-cilastatin sodic în doze de 40/40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus), a dus la toxicitate maternă care a inclus emeză, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi, în unele cazuri, deces. Când dozele de imipenem-cilastatin sodic (aproximativ 100/100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică administrată intravenos recomandată la om) au fost administrate la maimuţele cynomolgus gestante la o viteză de perfuzare care imită utilizarea clinică la om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor, comparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6).

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al imipenem-cilastatin.

Hidrogenocarbonat de sodiu (E500)

Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care este perfuzată soluţie de lactat.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

30 luni

După reconstituire cu soluție de NaCl 0.9%:

Soluțiile diluate trebuie administrate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi cel al sfârşitului perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.

După reconstituire cu soluție de glucoză 5%:

Soluțiile diluate trebuie administrate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi cel al sfârşitului perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească 1 oră.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Velliront este comercializat în flacon din sticlă incoloră tip III cu capacitatea de 20 ml, închis cu un dop gri din cauciuc bromobutilic și capsă flip off din aluminiu, în cutii care conțin 1, 10 sau 25 de flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fiecare flacon este destinat unei singure administrări. Aruncaţi orice cantitate de soluţie rămasă.

Conţinutul fiecărui flacon trebuie transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct.

6.2 şi 6.3): clorură de sodiu 0,9%. În situaţii excepţionale, atunci când, din motive clinice, nu poate fi utilizată clorura de sodiu 0,9%, poate fi folosită glucoză 5%.

O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă

ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII DIRECTE.

Se repetă procedura prin adăugarea în flacon a încă 10 ml soluţie perfuzabilă, pentru a asigura transferul complet al conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul astfel rezultat trebuie agitat până devine limpede.

Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml, atât pentru imipenem, cât şi pentru cilastatin.

Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Medochemie Limited 1-10 Constantinoupoleos street

Limassol, 3011

Cipru

16367/2025/01-02-03

Data primei autorizări; Decembrie 2025

Decembrie 2025