VELCADE 3.5mg pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă.

Fiecare flacon conţine bortezomib 3,5 mg (sub formă de ester boronic de manitol).

După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie subcutanată conţine bortezomib 2,5 mg.

După reconstituire, 1 ml soluţie pentru injecţie intravenoasă conţine bortezomib 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă.

Pulbere sub formă de aglomerat de culoare albă până la aproape albă.

VELCADE administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală peghilată sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.

VELCADE în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

VELCADE în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

VELCADE în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu neoplazii, cu toate acestea, VELCADE poate fi administrat de un profesionist în domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. VELCADE trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătății (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.

Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de VELCADE după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu VELCADE.

Între administrarea dozelor consecutive de VELCADE trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Ajustări ale dozajului în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie

Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu VELCADE poate fi reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2).

Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu VELCADE, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte clar riscul.

Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică

Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu VELCADE numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib

Severitatea neuropatiei Modificarea dozei

Gradul 1 (pierderea asimptomatică a Niciunareflexelor tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau pierderea funcţiei

Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 Scăderea dozei de VELCADE la 1,0 mg/m2(simptome moderate; limitarea sauactivităţilor cotidiene (AC) Schimbarea ritmului de administrare a VELCADE la instrumentale**)) 1,3 mg/m2 o dată pe săptămână

Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 Întreruperea tratamentului cu VELCADE până la remiterea (simptome severe; limitarea AC de simptomelor de toxicitate. Când efectele toxice s-au remis, autoîngrijire***) se reiniţiază tratamentul cu VELCADE, se scade doza la 0,7 mg/m2 o dată pe săptămână

Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se Se întrerupe tratamentul cu VELCADErecomandă intervenţie imediată)şi/sau neuropatie vegetativă severă

* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.

** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc;

*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală peghilată

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.

Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de VELCADE trebuie să fie de minim 72 de ore.

Doxorubicina lipozomală peghilată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu VELCADE, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea

VELCADE.

Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală peghilată, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sausubcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.

Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de VELCADE trebuie să fie de minim 72 de ore.

Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu VELCADE.

La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv

Pentru ajustarea dozei de VELCADE în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în

Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul

Ciclurilor 1-4, VELCADE este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi32. În cadrul Ciclurilor 5-9, VELCADE este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.

Intervalul de timp dintre dozele consecutive de VELCADE trebuie să fie de minim 72 de ore.

Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu VELCADE. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru VELCADE, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison

VELCADE de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)

Săptămâna 3 4 5 6

Vc Ziua -- -- Ziua Ziua Ziua perioadă Ziua Ziua Ziua Ziua perioadă (1,3 mg/m2) 1 4 8 11 de pauză 22 25 29 32 de pauză

M (9 mg/m2) Ziua Ziua Ziua Ziua -- -- perioadă -- -- perioadă

P (60 mg/m2) 3 4 de pauză de pauză

VELCADE o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)

Săptămâna 3 4 5 6

Vc Ziua -- -- -- Ziua 8 perioadă Ziua 22 Ziua 29 perioadă (1,3 mg/m2) 1 de pauză de pauză

M (9 mg/m2) Ziua Ziua Ziua Ziua -- perioadă -- -- perioadă

P 3 4 de pauză de pauză(60 mg/m2)

Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison.

Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1,0 x 109/l

- Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea iniţială

Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu VELCADE în asociere cu melfalan şi prednison

Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului

Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu

- Dacă în ciclul anterior se observă În următorul ciclu trebuie avută în vedere neutropenie sau trombocitopenie scăderea dozei de melfalan cu 25%.prelungită de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie

- Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 109/l Terapia cu VELCADE trebuie întreruptăsau NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se administrează VELCADE (alta decât ziua 1)

- Dacă nu sunt administrate mai multe doze Doza de VELCADE trebuie scăzută cu un nivel de VELCADE dintr-un ciclu (≥ 3 doze în (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la timpul administrării de două ori pe 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2)săptămână sau ≥ 2 doze în timpul administrării o dată pe săptămână)

Toxicitate alta decât cea hematologică de Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt

Gradul ≥ 3 până când simptomele toxicităţii s-au remis la

Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, VELCADE poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică asociate cu VELCADE, se menţine şi/sau se modifică

VELCADE după cum este prezentat în

Tabelul 1.

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)

Asocierea terapeutică cu dexametazonă

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.

Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de VELCADE trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu VELCADE.

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile.

Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de VELCADE trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu VELCADE.

Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată, doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic, începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns partial.

Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu VELCADE la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Vc+ Dx Ciclurile 1 până la 4

Săptămâna 3

Vc (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză

Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11

Vc+Dx+T Ciclul 1

Săptămâna 3 4

Vc (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de Perioadă de pauză pauză

T 50 mg Zilnic Zilnic - -

T 100 mga - - Zilnic Zilnic

Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -

Ciclurile 2 până la 4b

Vc (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de Perioadă de pauză pauză

T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic

Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - -

Vc = VELCADE; Dx = dexametazonă; T = talidomidăa Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant

Pentru ajustările dozei de VELCADE trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei descrise pentru monoterapie.

În plus, când VELCADE se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior

Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injecţie intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21.

Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de VELCADE, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de VELCADE. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de VELCADE.

Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu VELCADE cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.

Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de tratament cu VELCADE.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior

Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100.000 celule/μL iar numărul absolut de neutrofile (ANC) trebuie să fie ≥ 1.500 celule/μL

- Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/μL la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau cu sechestrare splenică

- Hemoglobina ≥ 8 g/dL

- Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3 asociate tratamentului cu VELCADE (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos.

În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale.

Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă netratat anterior

Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei

- Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră, Terapia cu VELCADE trebuie amânată timp de neutropenie de grad 4 ce durează peste până la 2 săptămâni până când pacientul are 7 zile, număr de trombocite ANC ≥ 750 celule/μl şi un număr de trombocite < 10000 celule/μl ≥ 25000 celule/μL.

- Dacă, după amânarea tratamentului cu

VELCADE toxicitatea nu se remite, aşa cum este definit mai sus, atunci tratamentul cuVELCADE trebuie întrerupt.

- Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are ANC ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite ≥ 25000 celule/μl, VELCADE se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2).

- Dacă numărul de trombocite Terapia cu VELCADE trebuie amânată< 25000 celule/μl sau

ANC < 750 celule/μl în ziua de administrare a VELCADE (în afară de

Ziua 1 a fiecărui ciclu)

Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3 Terapia cu VELCADE trebuie amânată până la considerate ca fiind asociate VELCADE remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2 sau mai bine. Apoi, VELCADE se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau neuropatiei periferice asociate terapiei cu VELCADE, aceasta trebuie amânată şi/sau modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.

În plus, dacă VELCADE se administrează în asociere cualte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.

Nu există studii privind utilizarea VELCADE la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.

Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la VELCADE au avut vârste cuprinse între 65 şi 74 ani și respectiv vârste ≥ 75 de ani.

La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, VcR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu VELCADE cu o doză scăzută de 0,7 mg/m2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de VELCADE la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Gradul Valorile Valorile serice Modificarea dozei iniţaleinsuficienţei bilirubinemiei ale TGO (AST)hepatice*≤ 1,0x LSVN > LSVN Niciuna

Uşoară > 1,0x1,5x LSVN Oricare Niciuna

Moderată > 1,5x3x LSVN Oricare Se reduce doza de VELCADE la

Severă > 3x LSVN Oricare 0,7 mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se va lua în considerare creşterea dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2 în următoarele cicluri terapeutice, în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;

AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale

* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Disfuncţia renală

La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (Clearance-ul creatininei [ClCr] > 20 ml/min şi 1,73 m²) farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la pacienţii cu disfuncţie renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (ClCr < 20ml/min şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, VELCADE trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea VELCADE nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozajul.

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată.

VELCADE 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare intravenoasă.

Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru VELCADE. Administrarea intratecală a condus la deces.

Injecţie intravenoasă

VELCADE 3,5 mg în soluţie reconstituită se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de VELCADE trebuie să fie de minim 72 de ore.

Injecţie subcutanată

VELCADE 3,5 mg în soluţie reconstituită se administrează subcutanat în coapse (dreaptă sau stângă) sau în abdomen (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.

Dacă în timpul injectării subcutanate de VELCADE apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de VELCADE (VELCADE 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la injectare intravenoasă.

Atunci când VELCADE se administrează în asociere cu alte medicamente, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită.

Atunci când VELCADE se administrează în asociere cu alt medicament, vă rugăm să consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicaţii suplimentare.

Atunci când VELCADE se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie consultat

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu

VELCADE. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecală

Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a VELCADE. VELCADE 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce

VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau subcutanată. VELCADE nu trebuie administrat pe cale intratecală.

Toxicitate gastro-intestinală

Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu VELCADE. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.

Tratamentul cu VELCADE se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi cu VELCADE şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat VELCADE în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie.

Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu VELCADE şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM.

La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite < 75000/l, 90% din 21 pacienţi au prezentat în timpul studiului număr de trombocite ≤ 25000/l, inclusiv 14% cu < 10000/l; spre deosebire, la pacienţii cu un număr iniţial de trombocite > 75000/l, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤ 25000/l.

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu VELCADE (VcR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fără VELCADE (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament VcR-CAP şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (VcR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu VcR-CAP, 22,5% dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu

R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu VELCADE.

Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de

VELCADE. Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este < 25000/l sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤ 30000/μl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv numărătoarea elementelor figurate, incluzândnumărătoarea trombocitelor, trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu VELCADE.

Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu VELCADE şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu VcR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu VELCADE. Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu VELCADE+Melfalan+Prednison comparativ cu Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% în braţul de tratament cu VcR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)

În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu VELCADE, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB.

Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere cu rituximab şi VELCADE. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.

Au fost raportate la pacienţii în tratament cu VELCADE, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de VELCADE. Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC.

Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu

VELCADE în cazul în care LMP este diagnosticat.

Tratamentul cu VELCADE se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.

În cadrul studiului de fază III care a comparat VELCADE administrat intravenos şi administratsubcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p = 0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6% dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă (p = 0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în cazul administrării intravenoase de VELCADE a fost mai redusă în studiile anterioare cu VELCADE administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY - 3021.

Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau a căii de administrare la cea subcutanată (vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.

La pacienţii cărora li se administrează VELCADE în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă atratamentului.

În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică.

Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.

La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile.

Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.

Tratamentul cu VELCADE se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală.

Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care a apărut e hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu VELCADE (injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu

VELCADE. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in bolus a medicamentului VELCADE. Nu se cunoaşte mecanismul acestui eveniment, deşi o componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu bortezomib sau bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a adminstrat VELCADE. SEPR este o boală neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare.

Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt.

În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.

Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Electrocardiograma

În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.

La pacienţii trataţi cu VELCADE s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament.

În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu

VELCADE trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pezi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi VELCADE, pentru leucemie mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de

VELCADE şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu VELCADE şi cărora li s-au administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de medicamente

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).

Reacţii potenţial mediate prin complexe imune

S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze distribuţia generală a bortezomibului.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a

ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.

În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductormai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7 pacienţi.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan-prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la care se administrează VELCADE pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de antidiabetice orale.

În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente.

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.

În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra naşterii şi a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

VELCADE nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu VELCADE.

Dacă VELCADE se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.

Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează VELCADE în asociere cu talidomida trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.

La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului medicamentului VELCADE de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu VELCADE.

Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea VELCADE (vezi pct. 5.3).

VELCADE poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. VELCADE poate fi asociat foarte frecvent cu oboseală, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste simptome (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu VELCADE includ insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu VELCADE sunt greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.

Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu VELCADE. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de date ce provin de la 5 476 pacienţi, dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu VELCADE în doză de 1,3 mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7.

La nivel global, VELCADE a fost administrat la 3 974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului multiplu.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/00); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 7 a fost generat utilizând versiunea 14.1 MedDRA. Reacţiile adverse apărute ulterior punerii pe piaţă şi care nu au fost observate în studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.

Tabelul 7: Reacţii adverse la pacienţi cu mielom multiplu trataţi cu VELCADE în studii clinice şi toate reacţiile adverse apărute după punerea pe piață, indiferent de indicaţie#

Clasificarea Frecvenţa Reacţia adversăpe aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie*, infestări Herpes simplex*, infecţie fungică*

Mai puţin Infecţie*, infecţii bacteriene*, infecţii virale*, sepsis frecvente (inclusiv şoc septic)*, bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic*, meningoencefalită herpetică#, bacteremie (inclusiv stafilococică), hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii cutanate*, infecţie auriculară*, infecţie stafilococică*, infecţie dentară*

Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-

Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală postvirală

Tumori Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, benigne, carcinom renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică, maligne şi tumori benigne*nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Foarte frecvente Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie* hematologice şi Frecvente Leucopenie*, limfopenie*limfatice Mai puţin Pancitopenie*, neutropenie febrilă, coagulopatie*, frecvente leucocitoză*, limfadenopatie, anemie hemolitică#

Rare Coagulare intravasculară diseminată, trombocitoză*, sindrom de hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate, microangiopatie trombotică (inclusiv purpură trombocitopenică)#, tulburări hematologice nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat limfocitar

Tulburări ale Mai puţin angioedem#, hipersensibilitate*sistemului frecventeimunitar Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin complexe imune de tip III

Tulburări Mai puţin Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secreţie inadecvată de endocrine frecvente hormon antidiuretic

Rare Hipotiroidism

Tulburări Foarte frecvente Scăderea apetitului alimentarmetabolice şi Frecvente Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, glicemie de nutriţie anormală*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice*

Mai puţin Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă*, frecvente hipocalcemie*, hipomagnezemie*, hipofosfatemie*, hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, anomalii ale acidului uric*, diabet zaharat*,retenţie de lichide

Rare Hipermagnezemie*, acidoză, dezechilibru electrolitic*, hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*, hiperfosfatemie*, tulburări metabolice, deficit al complexului de vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută, creşterea apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic

Tulburări Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei*, tulburare de psihice anxietate*, tulburări de somn şi dereglări ale somnului*

Mai puţin Tulburări mentale*, halucinaţii*, tulburare psihotică*, frecvente confuzie*, nelinişte

Rare Ideaţie suicidară*, tulburare de adaptare, delir, scăderea libidoului

Tulburări ale Foarte frecvente Neuropatii*, neuropatie senzorială periferică, disestezie*, sistemului nevralgii*nervos Frecvente Neuropatie motorie*, pierderea cunoştinţei (inclusiv sincopă), ameţeli*, disgeuzie*, letargie, cefalee*

Mai puţin Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie*, frecvente tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloase*, pierderea memoriei (excepţie demenţa)*, encefalopatie*, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii*, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire*, sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică, tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor*, parosmie

Rare Hemoragie cerebrală*, hemoragie intracraniană (inclusiv subarahnoidiană)*, edem cerebral, atac ischemic tranzitoriu, comă, dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareză*, presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie, sindrom Guillain-Barré#, polineuropatie demielinizantă#

Tulburări Frecvente Tumefacţii oculare*, tulburări de vedere*, conjunctivită* oculare Mai puţin Hemoragii oculare*, infecţii palpebrale*, şalazion#, frecvente blefarită#, inflamaţii oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritaţii oculare*, dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare

Rare Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)*

Tulburări Frecvente Vertij*acustice şi Mai puţin Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (până la şi vestibulare frecvente inclusiv surditate), disconfort la nivelul urechii*

Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice nespecificate*

Tulburări Mai puţin Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar*, fibrilaţie cardiace frecvente cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă)*, aritmii*, tahicardie*, palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclusiv efuzie pericardică)*, cardiomiopatie*, disfuncţii ventriculare*, bradicardie

Rare Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină instabilă, boli valvulare cardiace*, insuficienţă coronariană, stop sinusal.

Tulburări Frecvente Hipotensiune arterială*, hipotensiune arterială ortostatică, vasculare hipertensiune arterială*

Mai puţin Accident cerebrovascular#, tromboză venoasă profundă*, frecvente hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie facială*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienţa circulaţieie periferice*, vasculită, hiperemie (inclusiv oculară)*

Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie, vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă venoasă

Tulburări Frecvente Dispnee*, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii respiratorii, superioare/inferioare*, tuse*toracice şi Mai puţin Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar mediastinale frecvente (inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară#, bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică*, hipoxemie*, congestie a căilor respiratorii*, hipoxie, pleurezie*, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing

Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice*, hipocapnie*, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune a gâtului, secreţiicrescute ale căilor respiratorii superioare, iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare

Tulburări Foarte frecvente Simptome precum greaţă şi vărsături*, diaree*, constipaţiegastro- Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, intestinale dispepsie, stomatită*, distensie abdominală, dureri orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice)*,afecţiuni ale cavităţii bucale*, flatulenţă

Mai puţin Pancreatită (inclusiv cronică)*, hematemeză, inflamaţia frecvente buzelor*, ocluzie gastrointestinală (inclusiv ocluzie la nivelul intestinului subţire, ileus)*, disconfort abdominal, ulceraţii bucale*, enterită*, gastrită*, hemoragii gingivale, boală de reflux gastro-esofagian*, colită (inclusiv colită cu clostridium difficile)*, colită ischemică#, inflamaţie gastro-intestinală*, disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate gastro-intestinală*, tulburări ale glandelor salivare*,

Rare Pancreatită acută, peritonită*, edem lingual*, ascită, esofagită, cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom, ulceraţie şi perforaţie gastrointestială*, hipertrofie gingivală, megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale

Tulburări Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice*hepatobiliare Mai puţin Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită*, frecvente colestază

Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari, hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază

Afecţiuni Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermiecutanate şi ale Mai puţin Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică ţesutului frecvente febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, subcutanat sindrom Stevens-Johnson#, dermatită*, afecţiuni ale părului*, peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune tumorală cutanată*, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*, tulburări de pigmentare*

Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor

Tulburări Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice*musculo- Frecvente Spasme musculare*, dureri la nivelul extremităţilor, scheletice şi ale slăbiciune muscularăţesutului Mai puţin Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită*, conjunctiv frecvente rigiditatea articulaţiilor, miopatie*, senzaţie de greutate

Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi conjunctiv*, chist sinovial

Tulburări Frecvente Disfuncţie renală*renale şi ale Mai puţin Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică*,căilor urinare frecvente infecţii ale căilor urinare*, semne şi simptome ale căilor urinare*, hematurie*, retenţie de urină, tulburări de micţiune*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie

Rare Iritaţia vezicii urinare

Tulburări ale Mai puţin Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfuncţii erectileaparatului frecventegenital şi Rare Afecţiuni testiculare*, prostatită, tulburări ale sânului la sânului femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii vulvare

Afecţiuni Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtiozăcongenitale, familiale şi genetice

Tulburări Foarte frecvente Febră*, fatigabilitate, asteniegenerale şi la Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generală nivelul locului de rău*de administrare Mai puţin Deteriorare generală a sănătăţii fizice*, edem facial*, reacţie frecvente la locul injectării*, afecţiuni ale mucoaselor*, dureri toracice, tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*, complicaţii asociate cateterului*, modificări ale senzaţiei de sete*, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii corporale, dureri la locul injectării*

Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la locul injectării*, hernie (inclusiv hiatală)*, tulburări de vindecare*, inflamaţie, flebită la locul administrării*, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decît cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin

Investigaţii Frecvente Scădere ponderalădiagnostice Mai puţin Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, frecvente creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge*, proteina C-reactivă crescută

Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, anomalii pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului

QT)*, valori anormale ale ratei normalizate internaţionale*, scădere a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale testelor de identificare virală şi ale serologieie*, valori anormale ale testelor de laborator ale urinei*

Leziuni, Mai puţin Căderi, contuziiintoxicaţii şi frecventecomplicaţii Rare Reacţie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, legate de leziuni ale articulaţiilor*, arsuri, plăgi lacerate, dureri procedurile cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie*utilizate

Proceduri Rare Activarea macrofagelormedicale şi chirurgicale

* Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA# reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă indiferent de indicaţie

Limfom cu celule de mantă (LCM)

Profilul de siguranţă al VELCADE la 240 pacienţi trataţi cu VELCADE la doza recomandată de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind descrise mai jos Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării terapiei de asociere (VcR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică (1,3%).

Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cuVELCADE. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită, şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu

VcR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu VcR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu VcR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posbilă sau probabilă cu VELCADE, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii. Tabelul 8 a fost generat utilizând Versiunea 16 a MedDRA.

Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu VcR-CAP într-un studiu clinic

Aparate, sisteme, organe Frecvenţa Reacţie adversă

Infecţii şi infestări Foarte Pneumonie*frecvente

Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic)*, herpes zoster (inclusiv diseminat & oftalmic), infecție cu virusul herpes*, infecții bacteriene*, infecţii ale căilor respiratorii superioare/inferioare*, infecție fungică*, herpes simplex*

Mai puţin Infecţie cu virusul hepatitic B*, bronhopneumoniefrecvente

Tulburări Foarte Trombocitopenie*, neutropenie febrilă, neutropenie*, hematologice şi frecvente leucopenie*, anemie*, limfopenie*limfatice Mai puţin Pancitopenie*frecvente

Tulburări ale Frecvente Hipersensibilitate*sistemului Mai puţin Reacţie anafilacticăimunitar frecvente

Tulburări Foarte Scăderea apetituluimetabolice şi de frecventenutriţie Frecvente Hipopotasemie*, valori anormale ale glucozei sanguine*,

Hiponatremie*, diabet zaharat*, retenţie de lichide

Mai puţin Sindrom de liză tumorală frecvente

Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului*

Tulburări ale Foarte Neuropatie senzitivă periferică, disestezie*, nevralgii*sistemului nervos frecvente

Frecvente Neuropatii*, neuropatie motorie *, pierderea conștienței (inclusiv sincopă), encefalopatie*, neuropatie periferică senzitivo-motorie, amețeli*, disgeuzie*, neuropatie vegetativă

Mai puţin Dezechilibru al sistemului nervos vegetativfrecvente

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere*

Tulburări acustice Frecvente Dizacuzii (inclusiv tinitus)*şi vestibulare Mai puţin Vertij*, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate)frecvente

Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie*, insuficiență cardiacă (inclusiv ventriculară stânga și dreapta)*, ischemie miocardică, disfuncție ventriculară*

Mai puţin Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen)frecvente

Tulburări Frecvente Hipertensiune arterială*, hipotensiune arterială*, hipotensiune vasculare arterială ortostatică

Tulburări Frecvente Dispnee*, tuse*, singultusrespiratorii, Mai puţin Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar, toracice şi frecvente pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusivmediastinale acut)

Tulburări gastro- Foarte Simptome de greață și vărsături*, diaree*, stomatită*, intestinale frecvente constipație

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)*, distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană*, gastrită*, ulcerații orale*, disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală*, durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică)*, afecţiuni ale cavităţii bucale*

Mai puţin Colită (inclusiv Clostridium difficile)*frecvente

Tulburări Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice)hepatobiliare Mai puţin Insuficienţă hepaticăfrecvente

Afecţiuni cutanate Foarte Afecţiuni ale părului*şi ale ţesutului frecventesubcutanat Frecvente Prurit*, dermatită*, erupţii cutanate tranzitorii*

Tulburări Frecvente Spasme musculare*, dureri musculoscheletice*, dureri la musculo-scheletice nivelul extremităţilorşi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi Frecvente Infecţii ale tractului urinar*ale căilor urinare

Tulburări generale Foarte Pirexie*, fatigabilitate, astenieşi la nivelul locului frecventede administrare Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare*, stare de rău*

Investigaţii Frecvente Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, scădere diagnostice ponderală, creştere ponderală

* Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Vc+M+P. Incidenţa reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 17% pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie antivirală.

Limfom cu celule de mantă

Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu VcR-

CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu VcR-CAP a fost de 10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB)

Limfom cu celule de mantă

Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n = 2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără VELCADE (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la 0,4% (n = 1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu VELCADE în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (VcR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la pacienţii trataţi cu VcR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).

Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate

În studiile în care VELCADE s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă (studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă- talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice

IFM-2005-01 MMY-3010

VDDx VcDx TDx VcTDx(N = 239) (N = 239) (N = 126) (N = 130)

Incidenţa NP (%)

NP de toate gradele 3 15 12 45

NP ≥ grad 2 0 2 31

NP ≥ grad 3 < 1 5 0 5

Întreruperi din cauza NP (%) < 1 5

VDDx = vincristină, doxorubicină, dexametazonă; VcDx = VELCADE, dexametazonă; TDx = talidomidă, dexametazonă;

VcTDx = VELCADE, talidomidă, dexametazonă; NP = neuropatie periferică

Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.

Limfom cu celule de mantă

În studiul LYM-3002 în care VELCADE s-a administrat cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice

VcR-CAP R-CHOP(N = 240) (N = 242)

Incidenţa NP (%)

NP de toate gradele 30 29

NP ≥ grad 2 18 9

NP ≥ grad 3 8 4

Întreruperi din cauza NP (%) 2 < 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP = neuropatie periferică

Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.

Pacienții vârstnici cu LCM42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul VcR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și cu vârsta ≥ 75 de ani, respectiv. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât VcR-CAP cât și R-CHOP au fost mai puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul VcR-CAP a fost de 68%, comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.

Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al VELCADE administrat subcutanatcomparativ cu VELCADE administrat intravenos în monoterapie

În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu VELCADE administrat subcutanat în comparaţie cu cei care au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a întreruperii tratamentului cu VELCADE. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare a fost redusă cu 10% şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu 8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.

Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1 caz de eritem.

Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.

Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere

Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat tratamentul cu VELCADE, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care a conţinut VELCADE, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie periferică de grad ≥ 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după aprobarea medicamentului are un rol important, permiţând monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc a medicamentului. Profesioniştilor în domeniul sănătăţii li se cere să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de raportare prezentat în Anexa V.

La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară vezi pct. 5.3.

Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrarea lichidiană, substanţe presoare şi/sau agenţi inotropi) şi a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alte antineoplazice. Cod ATC: L01XG01.

Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S în celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic mare care degradează proteinele de care se leagă ubicuitina. Calea metabolică ubicuitin-proteazomală are un rol esenţial în reglarea turnover-ului proteinelor specifice, menţinând astfel homeostazia în interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză ţintită şi afectează multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, având ca rezultat final apoptoza celulei neoplazice.

Bortezomib prezintă selectivitate mare pentru proteazom. La concentraţii de 10 M, bortezomib nu inhibă nici unul dintr-o mare varietate de receptori şi proteaze cercetate şi este de peste 1500 ori mai selectiv faţă de proteazom decât faţă de următoarea enzimă pe care o preferă. Cinetica inhibării proteazomale s-a evaluat in vitro şi s-a evidenţiat că bortezomibul disociază de pe proteazom cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 20 minute, prin aceasta demonstrând că inhibarea proteazomală prin bortezomib este reversibilă.

Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele neoplazice în câteva moduri, incluzând, dar fără a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şi activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor de transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară, angiogeneza, interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea. În cadrul mielomului multiplu, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoase de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.

Cercetările experimentale au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de celule neoplazice şi că celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale inhibării proteazomale decât celulele normale. Bortezomib determină scăderea creşterii tumorale in vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv în mielomul multiplu.

Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo şi la modele animale sugerează că acesta creşte diferenţierea şi activitatea osteoblastelor şi inhibă funcţia osteoclastelor. Aceste efecte au fost obseervate la pacienţi cu mielom multiplu diagnosticaţi cu o boală osteolitică în stadiu avansat şi care au fost trataţi cu bortezomib.

Eficacitatea clinică la pacienţii cu mielom multiplu netratat anterior:

Un studiu (MMY-3002 VISTA) clinic prospectiv, de fază III, randomizat (1:1), internaţional, deschis, care a inclus 682 pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina dacă

VELCADE (1,3 mg/m2 administrat intravenos) în asociere cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2) a determinat o îmbunătăţire a timpului până la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan (9 mg/m2) şi prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat maximum 9 cicluri (aproximativ 54 săptămâni) şi a fost întrerupt precoce datorită progresiei bolii sau a toxicităţii majore.

Vârsta mediană a pacienţilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au aparţinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanţă Karnofsky al pacienţilor a fost de 80. În 63%/25%/8% din cazuri pacienţii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lanţ uşor, mediana hemoglobinei era de 105 g/l, iar numărul median de trombocite era de 221,5 x 109 /l. Proporţii similare de pacienţi aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% în fiecare braţ).

În momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul până la progresia bolii a fost îndeplinit şi pacienţilor din grupul M+P li s-a propus tratament Vc+M+P. Perioada de urmărire mediană a fost de 16,3 luni. Actualizarea finală a ratei de supravieţuire a fost făcută cu o valoare mediană a duratei de urmărire de 60,1 luni. S-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a ratei de supravieţuire în favoarea grupului tratat cu Vc+M+P (RR = 0,695; p = 0,00043), în pofida utilizării ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe bază de VELCADE. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire în grupul tratat cu Vc+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1 luni în grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11:

Tabelul 11: Rezultatele eficacităţii după actualizarea finală a supravieţuirii în studiul VISTA

Criteriul final de eficacitate Vc+M+P M+Pn = 344 n = 338

Timp până la progresia bolii -

Evenimente n (%) 101 (29) 152 (45)

Medianăa (IÎ 95%) 20,7 luni 15,0 luni(17,6, 24,7) (14,1, 17,9)

Rată de riscb 0,54(IÎ 95%) (0,42, 0,70)

Valoare pc 0,000002

Supravieţuire fără progresia bolii

Evenimente n (%) 135 (39) 190 (56)

Medianăa (IÎ 95%) 18,3 luni 14,0 luni(16,6, 21,7) (11,1, 15,0)

Rată de riscb 0,61(IÎ 95%) (0,49, 0,76)

Valoare pc 0,00001

Supravieţuirea generală*

Evenimente (decese) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)

Mediană 56,4 luni 43,1 luni(IÎ 95%) (52,8, 60,9) (35,3, 48,3)

Rată de riscb 0,695(IÎ 95%) (0,567, 0,8452)

Valoare pc 0,00043

Rata de răspuns n = 337 n = 331populaţiee n = 668

RCf n (%) 102 (30) 12 (4)

RPf n (%) 136 (40) 103 (31)nRC n (%) 5 (1) 0

RC + RPf n (%) 238 (71) 115 (35)

Valoare pc < 10-10

Scăderea proteinei plasmatice M n = 336 n = 331populaţieg n = 667≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Timpul până la primul răspuns RC + RP

Mediană 1,4 luni 4,2 luni

Durata medianăa a răspunsului

RCf 24,0 luni 12,8 luni

RC + RPf 19,9 luni 13,1 luni

Timpul până la următorul tratament

Evenimente n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)

Medianăa (IÎ 95%) 27,0 luni 19,2 luni(24,7, 31,1) (17,0, 21,0)

Rată de riscb 0,557(IÎ 95%) (0,462, 0,671)

Valoare pc < 0,000001a Estimare Kaplan-Meier.b Estimarea ratei de risc se bazează pe modelul CoX de risc proporţional, adaptat pentru factorii de stratificare: ß2-microglobulină, albumină şi regiune geografică. O rată de risc mai mică decât 1 indică un avantaj pentru VMPc Valoarea nominală a p calculată cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-microglobulină, albumină şi regiune geograficăd Valoarea p pentru Rata de Răspuns (RC + RP) din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificaree Populaţia evaluabilă include pacienţii care au avut boală măsurabilă în momentul iniţialf RC = Răspuns complet; RP = Răspuns parţial, Criteriu EBMTg Toţi pacienţii randomizaţi cu mielom secretor

* Rata de supravieţuire actualizată pe baza unei valori mediane a duratei de urmărire de 60,1 luni

IÎ = Interval de încredere

Pacienţi eligibili pentru transplant de celule stem

Două studii randomizate, deschise, multicentrice, de fază III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au desfăşurat pentru a demonstra siguranţa şi eficacitatea VELCADE în asocieri duble şi triple cu alte substanţe chimioterapice, ca terapie de inducţie înaintea transplantului de celule stem, la pacienţi cu mielom multiplu, netrataţi anterior.

În studiul IFM-2005-01 tratamentul cu VELCADE în asociere cu dexametazonă [VcDx, n = 240] a fost comparat cu tratamentul cu vincristină- doxorubicină-dexametazonă [VDDx, n = 242]. La pacienţii din grupul de tratament cu VcDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constând din VELCADE (1,3 mg/m2 administrat intravenos de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11) şi dexametazonă administrată pe cale orală (40 mg/zi în zilele 1 - 4 şi zilele 9 - 12, în Ciclurile 1 şi 2, şi în zilele 1 - 4 în Ciclurile 3 şi 4).

Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienţi şi la 208 (87%) din pacienţii din grupurile de tratament cu VDDx şi, respectiv VcDx; la majoritatea pacienţilor s-a efectuat o singură procedură de transplant. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 57 de ani, 55% dintre pacienţi erau de sex masculin şi 48% dintre pacienţi au prezentat risc citogenetic mare.

Durata mediană a tratamentului a fost de 13 săptămâni pentru grupul VDDx şi de 11 săptămâni pentru grupul VcDx. Numărul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.

Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de răspuns post-inducţie (RC+nRC). O diferenţă a ratei de răspuns semnificativă statistic aRC+nRC s-a observat în favoarea grupului la care s-a administrat VELCADE în asociere cu dexametazonă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus ratele de răspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravieţuirea fără progresia bolii, supravieţuire generală. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01

Criterii finale VcDx VDDx OR; IÎ 95%; Valoare Pa

IFM-2005-01 N = 240 (populaţia în N = 242 (populaţia în intenţie de tratament) intenţie de tratament)

RR (Post-inducţie)

*RC+nRC 14,6 (10,4, 19,7) 6,2 (3,5, 10,0) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003

RC+nRC+RPFB+RP % 77,1 (71,2, 82,2) 60,7 (54,3, 66,9) 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001(IÎ 95%)

RR (Post-transplant)b

RC+nRC 37,5 (31,4, 44,0) 23,1 (18,0, 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001

RC+nRC+RPFB+RP % 79,6 (73,9, 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87, 2,05); 0,179(IÎ 95%)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; nRC = răspuns apropiat de răspunsul complet; RR = rată de răspuns;

Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametazonă; VDDx = vincristină, doxorubicină, dexametazonă;

RPFB = răspuns parţial foarte bun; RP = răspuns parţial, OR = risc relativ estimat;

* Criteriul final principala OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.b Se referă la rata răspunsului după al doilea transplant la pacienţii la care s-a efectuat al doilea transplant (42/240 [18% ] la pacienţii din grupul VcDx şi 52/242 [21%] la pacienţii din grupul VDDx).

Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.

În studiul MMY-3010 tratamentul de inducţie cu VELCADE în asociere cu talidomidă şi dexametazonă [VcTDx, n = 130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomidă - dexametazonă [TDx, n = 127]. La pacienţii din grupul de tratament cu VcTDx s-au administrat şase cicluri de 4 săptămâni, fiecare constând din VELCADE (1,3 mg/m2 administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmat de o perioadă de pauză de 17 zile începând din ziua 12 şi până în ziua 28), dexametazonă (doză de 40 mg administrată pe cale orală în zilele 1 - 4 şi zilele 8 - 11) şi talidomidă (administrare pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14, apoi doza este crescută la 100 mg în zilele 15-28 şi ulterior la 200 mg zilnic).

Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienţi din grupul de tratament cu

VcTDx şi la 78 (61%) pacienţi din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacienţilor şi caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost similare la cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienţilor din grupurile VcTDx şi, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani, 99% respectiv 98% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe şi 58% respectiv 54% dintre pacienţi au fost de sex masculin. În grupul de tratament VcTDx, 12% dintre pacienţi au fost clasificaţi ca având risc mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacienţii din grupul de tratament TDx. Durata mediană a tratamentului a fost de 24,0 săptămâni şi numărul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0, tratamentul a fost uniform în grupurile de tratament.

Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de răspuns post-inducţie şi post-transplant (RC+nRC). A fost observată o diferenţă semnificativă statistic a RC+nRC în favoarea grupului la care s-a administrat VELCADE în asociere cu dexametazonă şi talidomidă. Alte criterii secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate în Tabelul 13.

Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010

Criterii finale VcTDx TDx OR; 95% IÎ; P valuea

MMY-3010 N = 130 (populaţia N = 127 (populaţia în intenţie de în intenţie de tratament) tratament)

*RR (Post-inducţie)

RC+nRC 49,2 (40,4, 58,1) 17,3 (11,2, 25,0) 4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a

RC+nRC +RP % (IÎ 95%) 84,6 (77,2, 90,3) 61,4 (52,4, 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (Post-transplant)

RC+nRC 55,4 (46,4, 64,1) 34,6 (26,4, 43,6) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a

RC+nRC +RP % (IÎ 95%)) 77,7 (69,6, 84,5) 56,7 (47,6, 65,5) 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; nRC = răspuns apropiat de răspunsul complet; RR = rată de răspuns;

Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomidă, dexametazonă; TDx = talidomidă, dexametazonă; RP = răspuns parţial, OR = risc relativ estimat;

* Criteriul final principala OR pentru ratele de răspuns pe baza estimărilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate; valorile p după testul Cochran Mantel-Haenszel.

Observaţie: o valoare a OR > 1 indică un avantaj pentru terapia de inducţie ce conţine Vc.

Eficacitatea clinică în cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant

Siguranţa şi eficacitatea VELCADE (administrat intravenos) s-au evaluat în 2 studii clinice cu doza recomandată de 1,3 mg/m2: un studiu de Fază III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu dexametazonă (Dex), la 669 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament şi un studiu de Fază II cu un singur braţ, la 202 pacienţi cu mielom multiplu refractar la tratament sau în faza de recădere, la care s-au administrat anterior cel puţin 2 cicluri de tratament şi la care s-a observat progresia bolii în cursul tratamentului cel mai recent.

În studiul clinic de Fază III, tratamentul cu VELCADE a condus la o creştere semnificativă a timpului până la progresia bolii, o supravieţuire semnificativ crescută şi o rată de răspuns semnificativ mai mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazonă (vezi Tabelul 14), la toţi pacienţii precum şi la pacienţii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimareprogramate, braţul de tratament cu dexametazonă a fost oprit la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor şi tuturor pacienţilor randomizaţi la tratament cu dexametazonă li s-a administrat VELCADE, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrări încrucişate precoce, durata mediană de supraveghere la pacienţii care au supravieţuit a fost de 8,3 luni. Atât la pacienţii refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cât şi la cei care nu au fost refractari la tratament, supravieţuirea totală a fost crescută semnificativ şi rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în braţul la care s-a administrat VELCADE.

Dintre cei 669 pacienţi incluşi în studiu, 245 (37%) aveau vârsta de 65 ani sau peste. Parametrii de răspuns la tratament precum şi TTP (timpul până la progresia bolii) au rămas semnificativ mai buni pentru VELCADE, independent de vârstă. Indiferent de valorile iniţiale ale 2-microglobulinei, toţi parametrii de eficacitate (timpul până la progresia bolii şi supravieţuirea totală, precum şi rata de răspuns) au fost îmbunătăţiţi semnificativ în braţul la care s-a administrat VELCADE.

În populaţia refractară din studiul clinic de fază II, răspunsurile au fost stabilite de un comitet independent de evaluare şi criteriile de răspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de

Măduvă Osoasă. Mediana supravieţuirii tuturor pacienţilor incluşi a fost de 17 luni (limite extreme < 1 şi 36+ luni). Această supravieţuire a fost mai mare decât mediana de supravieţuire de şase-la-nouă luni anticipată de investigatorii clinicieni consultanţi pentru o populaţie similară de pacienţi. Prin analiza multivariabilă, rata răspunsului a fost independentă de tipul mielomului, statutul de performanţă, statutul deleţiei cromozomului 13 sau de numărul sau tipul tratamentelor anterioare.

Pacienţii la care s-au administrat anterior 2 sau 3 cicluri de tratament au prezentat o rată de răspuns de 32% (10/32) şi pacienţii la care s-au administrat mai mult de 7 cicluri de traatment au prezentat o rată de răspuns de 31% (21/67).

Tabelul 14: Rezumatul consecinţelor bolii din studiile de fază III (APEX) şi II

Fază III Fază III Fază III Fază II> 1ciclu anterior ≥ 2 cicluri 1 ciclu anterior de de tratament anterioare

Toţi pacienţiitratament de tratament

Evenimente în Dex Dex

Vc Vc Dex Vc Vcfuncţie de n = 336 n = 217n = 333aa n = 132a n = 119a n = 200aa n = 202atimp189b 106b 212d 169d 148b 87b

TTP, zile 210[148, [86, [188, [105, [129, [84, [IÎ 95%] [154, 281]211] 128] 267] 191] 192] 107]1 an de 80d 66d 89d 72d 73 62supravieţuire, 60[74,85] [59,72] [82,95] [62,83] [64,82] [53,71]% [IÎ 95%]

Dex

Cel mai bun Vc Vc Dex Vc Dex Vcn = 312răspuns (%) n = 315cc n = 128 n = 110 n = 187 n = 202 n = 193

RC 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**

RC + nRC 41 (13)b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**

RC+ nRC + RP 56 (18)bb 57 (45)d 29(26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**(38)

RC + nRC+ 108 146 (46) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**

RP+RM (35)

Durata 169 126 mediană 242 (8,0) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 385*(5,6) (4,1)

Zile (luni)

Timpul până la răspuns 43 43 44 46 47 38*

RC + RP (zile)a Populaţia cu intenţie de tratament (ITT)b Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic; p < 0,0001c Populaţia care răspunde include pacienţii care au avut boală detectabilă la momentul iniţial şi la care s-a administrat cel puţin o doză de medicament în studiu.d Valoarea p din testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; analiza după liniile de tratament exclude stratificarea după istoricul terapeutic

* RC+RP+RM **RC = RC, (IF-); nRC = RC (IF+)

NA = nu se aplică, NE = nu s-a estimat

TTP-Timpul până la progresia bolii

IÎ = Interval de încredere

Vc = VELCADE; Dex = dexametazonă

RC = Răspuns complet; nRC = Răspuns apropiat de răspunsul complet

RP = Răspuns parţial; RM = Răspuns minim

În studiul clinic de fază II, pacienţii la care nu s-a obţinut un răspuns optim la tratamentul cu

VELCADE în monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazonă în asociere cu VELCADE.

Protocolul a permis pacienţilor să utilizeze dexametazonă dacă au prezentat un răspuns suboptimal la monoterapia cu VELCADE. Un număr total de 74 pacienţi evaluaţi au utilizat dexametazonă în asociere cu VELCADE. Optsprezece procente din pacienţi au obţinut sau au prezentat un răspuns ameliorat [RM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.

Eficacitatea clinică a administrării subcutanate de VELCADE la pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament

Un studu deshis, randomizat, de fază III pentru demonstrarea non-inferiorităţii a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării subcutanate de VELCADE versus administrarea intravenoasă. Acest studiu a inclus 222 de pacienţi cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizaţi în raport de 2:1 să primească 1,3 mg/m2 de VELCADE, fie pe cale subcutanată sau intravenoasă pentru 8 cicluri. Pacienţilor care după 4 cicluri nu au obţinut un răspuns optim (mai puţin decât Răspuns

Complet [RC]) la terapia cu VELCADE administrat în monoterapie, li s-a permis să primească dexametazonă 20 mg zilnic în ziua de administrare şi după administrarea VELCADE. Au fost excluşi pacienţii care la momentul iniţial aveau neuropatie periferică de grad ≥ 2 sau un număr de trombocite < 50000/µl. Un număr total de 218 pacienţi au fost evaluabili pentru răspuns.

Acest studiu a atins obiectivul principal de non-inferioritate a ratei de răspuns (RC+RP) după 4 cicluri de tratament cu VELCADE în monoterapie, pentru ambele căi de administrare atât cea subcutanată cât şi intravenoasă, 42% în ambele grupuri. În plus, obiectivul final secundar de eficacitate corelat cu răspunsul şi durata de timp până la apariţia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atât pentru administrarea subcutanată cât şi pentru cea intravenoasă (Tabel 15).

Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compară administrarea subcutanată şi cea intravenoasă a VELCADE

Braţul de administrare Braţul de administrare intravenoasă a subcutanată a

VELCADE VELCADE

Populaţia evaluabilă dpdv al n = 73 n = 145răspunsului

Rata Răspunsului după 4 cicluri n (%)

RRG (RC+RP) 31 (42) 61 (42)

Valoarea pa 0,00201

RC n (%) 6 (8) 9 (6)

RP n (%) 25 (34) 52 (36)nRC n (%) 4 (5) 9 (6)

Rata Răspunsului după 8 cicluri n (%)

RRG (RC+RP) 38 (52) 76 (52)

Valoarea pa 0,0001

RC n (%) 9 (12) 15 (10)

RP n (%) 29 (40) 61(42)nRC n (%) 7 (10) 14 (10)

Populaţia cu intenţie de tratamentb n = 74 n = 148

TPP, luni 9.4 10.4(IÎ95%) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)

Rata de risc (IÎ 95%)c 0,839 (0,564,1,249)

Valoarea pd 0,38657

Supravieţuire în absenţa progresiei bolii, luni 8,0 10,2(IÎ95%) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8)

Rata de risc (IÎ 95%)c 0,824 (0,574, 1,183)

Valoarea pd(d) 0,295

Supravieţuirea globală 1-an (%)e 76,7 72,6(IÎ95%) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0)a Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform căreia braţul SC îşi păstrează cel puţin 60% din rata răspunsului pentru braţul IV.b au fost înrolaţi în studiu 222 de subiecţi; 221 de subiecţi au fost trataţi cu VELCADEc Estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare.d Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS şi numărul de linii terapeutice anterioare.e Durata mediană a urmăririi este de 11,8 luni

Asocierea terapeutică cu Velcade şi doxorubicină lipozomală peghilată (studiul DOXIL-MMY-3001)

Un studiu multicentric, de fază III, randomizat, cu grupuri paralele, deschis, a fost efectuat la 646 pacienți pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea VELCADE plus doxorubicină lipozomală peghilatăcomparativ cu monoterapia cu VELCADE la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin 1 tratament anterior și care nu au înregistrat progresie a bolii în timpul terapiei cu antracicline.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost TTP, în timp ce obiectivele secundare de eficacitate au fost SG și RRG (RC + RP), utilizând criteriile Grupului European pentru sânge şi transplant de maduvă (EBMT).

O analiză intermediară definită în protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la întreruperea prematură a studiului din motive de eficacitate. Această analiză interimară a indicat o scădere a riscului de TTP cu 45% (IÎ 95%, 29-57%, p < 0,0001) pentru pacienţii trataţi cu asocierea terapeuticăcu VELCADE și doxorubicină lipozomală peghilată. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii trataţi cu VELCADE în monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacienţii cărora li s-a administrat terapie de asociere cu VELCADE plus doxorubicină lipozomală peghilată. Aceste rezultate, deși nu foarte elaborate, au constituit analiza finală definită de protocol.

Analiza finală referitoare la ST realizată după o perioadă mediană de urmărie de 8,6 ani, nu a înregistrat diferenţe semnificative a ST între cele două brațe de tratament. Valoarea mediană a ST a fost de 30,8 luni (95% IÎ; 25,2 - 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat VELCADE ca monoterapie şi 33,0 luni (95% IÎ; 28,9 - 37,1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul asociat VELCADE cu doxorubicină lipozomală peghilată.

Asocierea terapeutică cu VELCADE şi dexametazonă

În lipsa unei comparații directe între monoterapia cu VELCADE și asocierea terapeutică cu

VELCADE şi dexametazonă la pacienţi cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiză statistică pe perechi corespunzătoare pentru a compara rezultatele obţinute în brațul de tratament ne-randomizat cu VELCADE în asociere cu dexametazonă (studiu deschis, de fază II, MMY-2045), cu rezultatele obținute în brațele de tratament cu VELCADE în monoterapie din diferite studii randomizate, de fază

III (M34101-039 [APEX ] și DOXIL MMY-3001) în aceeași indicație.

Analiza pe perechi corespunzătoare este o metodă statistică în care pacienţii din grupul de tratament (de exemplu, VELCADE în asociere cu dexametazona) și pacienții din grupul de comparaţie (de exemplu, VELCADE) sunt comparabili în ceea ce priveşte factorii de confuzie prin asocierea individuală a subiecţilor din studiu. Aceasta minimalizează efectele factorilor de confuzie observaţi atunci când se estimează efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.

Au fost identificate o sută și douăzeci și șapte de perechi corespunzătoare pacienţilor. Analiza a demonstrat îmbunătățirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, IÎ 95% 2,045-6,947, p < 0,001), PFS (rata de risc 0,511; IÎ 95% 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; IÎ 95% 0,212-0,698, p = 0,001) pentru VELCADE în asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu VELCADE.

Sunt disponibile informaţii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu VELCADE la pacienţii cu mielom multiplu recidivat.

Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de fază II, cu un singur braţ, deschis, a fost realizat în vederea determinării eficacităţii şi siguranţei la repetarea tratamentului cu VELCADE. O sută treizeci de pacienţi (cu vârsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel puţin un răspuns parţial la scemele terapeutice care au conţinut şi VELCADE s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A fost început tratamentul cu VELCADE la cel puţin 6 luni după tratamentul anterior, cu ultima doză tolerată de 1,3 mg/m2 (n = 93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) şi s-a administrat în zilele 1, 4, 8 şi 11 la interval de 3 săptămâni, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie în monoterapie, fie în asociere cu dexametazonă, în conformitate cu standardul de îngrijire. Dexametazona a fost administrată în asociere cu VELCADE la 83 pacienţi în Ciclul 1, cu un număr suplimentar de 11 pacienţi cărora li s-a administrat dexametazonă în timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu VELCADE.

Criteriul final principal a fost cel mai bun răspuns confirmat la repetarea tratamentului şi a fost evaluat pe baza criteriilor EBMT. Rata de răspuns cea mai bună generală (RC + RP) la repetarea tratamentului la 130 pacienţi a fost de 38,5% (95% IÎ: 30,1, 47,4).

Eficacitatea clinică la pacienţii cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior

Studiul LYM 3002 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea și siguranța terapiei de asociere cu VELCADE, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (VcR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienți adulți cu LCM, netrataţi anterior (stadiul II, III sau IV).

Pacienţii din braţul de tratament cu VcR-CAP au primit VELCADE (1,3 mg/m2; în zilele 1, 4, 8, 11, cu o perioadă de pauză între zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1; ciclofosfamidă 750 mg/m2 IV in ziua 1; doxorubicină 50 mg/m2 IV în ziua 1; și prednison 100 mg/m2 oral, în ziua 1 până în ziua 5 a ciclului de tratament cu VELCADE cu durata de 21 zile. Pacienții care au avut un răspuns documentat pentru prima dată în ciclul 6, au primit două cicluri suplimentare de tratament.

Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii, bazat pe evaluarea

Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp până la progresia bolii (TTP), durata de timp până la următorul tratament anti-limfom (TNT), durata intervalului fără tratament (TFI), rata răspunsului global (RRG) și rata răspunsului complet (RC/

RCN), supraviețuirea globală (SG ) și durata răspunsului.

Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul iniţial au fost în general bine echilibrate între cele două brațe de tratament: vârsta medie a pacienţilor a fost 66 ani, 74% au fost de sex masculin, 66% au fost caucazieni și 32% asiatici, 69% dintre pacienți au avut un aspirat medular pozitiv și /sau o biopsie de măduvă osoasă pozitivă pentru LCM, 54% dintre pacienți au avut un scor de ≥ 3 la Indicele Internaţional de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boală în Stadiul IV. Durata tratamentului (mediana = 17 săptămâni) și durata de urmărire (medie = 40 luni) au fost comparabile în ambele brațe de tratament. Pacienții din ambele brațe de tratament au fost trataţi în medie cu 6 cicluri de tratament iar 14% din subiecții din grupul VcR-CAP și 17% din pacienții din grupul R-CHOP au primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au finalizat tratamentul, 80% în grupul VcR-CAP și 82% în grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 16:

Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002

Criteriul final de eficacitate VcR-CAP R-CHOPn: pacienţi ITT 243 244

Supravieţuire fără progresia bolii (IRC)a

Evenimente n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) RRb (IÎ95%) = 0,63 (0,50; 0,79)

Medianac(IÎ 95%) (luni) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Valoarea-pd < 0,001

Rata de răspunsn: pacienţi cu răspuns evaluabil 229 228

Răspuns complet global 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI) = 1,688 (1,148; (RC+RCn)f n(%) 2,481)p-valueg = 0,007

Răspuns global ( RC+RCn 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI) = 1,428 (0,749; +RP)h n(%) 2,722)

Valoarea-pg = 0,275a bazată pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice).b estimarea ratei de risc se bazează pe un model Cox stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii. O rată de risc < 1 indică un avantaj în favoarea VcR-CAP.c pe baza estimatorului de produs limită Kaplan-Meier.d pe baza testului Log rank stratificat în funcţie de riscul IPI şi stadiul bolii.e se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, în care factori de stratificare sunt riscul IPI şi stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) > 1 indică un avantaj în favoarea

VcR-CAP.

f Include toate CR+CRu, în funcţie de IRC, măduvă osoasă şi LDH.g Valoarea -p din testul chi-pătrat după Cochran Mantel-Haenszel, în care factori de stratificare sunt IPI şi stadiul bolii.h Include toate evaluările radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea în funcţie de măduva osoasă şi LDH.

RC = Răspuns complet; RCn = Răspuns complet neconfirmat; RP = răspuns parţial; IÎ = Interval de încredere, RR = risc relativ; OR = risc relativ estimat; ITT = Intentia de tratament

Mediana SFP conform evaluării investigatorului a fost de 30,7 luni în grupul de tratament cu VcR-

CAP și de 16,1 luni în grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p < 0,001). Un beneficiu semnificativ statistic (p < 0,001) în favoarea grupului de tratament cu VcR-CAP faţă de grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni),

TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) și TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie a răspunsului complet a fost 42,1 luni în grupul de tratament cu VcR-CAP, comparativ 18 luni în grupul de tratament cu R-CHOP. Durata răspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare în grupul de tratament cu VcR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni în grupul de tratament cu R-

CHOP). Analiza finală pentru SG a fost efectuată după o durată medie de urmărire de 82 de luni.

Valoarea mediană a SG a fost de 90,7 luni pentru grupul de tratament cu VcR-CAP comparativ cu 55,7 luni pentru grupul R-CHOP (RR = 0,66; p=0,001). Diferenţa finală medie observată între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte SG a fost de 35 de luni.

Pacienţi trataţi anterior pentru amiloidoza cu lanţuri uşoare (LA)

Un studiu de fază I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranţa şi eficacitatea

VELCADE la pacienţii trataţi anterior pentru amiloidoză cu lanţuri uşoare (LA). Pe parcursul studiului nu au fost observate noi motive de îngrijorare şi în mod particular VELCADE nu a produs o agravarea afectării organelor ţintă (inimă, rinichi şi ficat). Într-o analiză experimentală a eficacităţii, la 49 depacienţi evaluaţi, trataţi cu doza maximă admisă de 1,6 mg/m2 pe săptămână şi 1,3 mg/m2 de două ori pe săptămână, a fost raportată o rată de răspuns de 67,3% (incluzând o rată a RC de 28,6%) măsurată prin răspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravieţuire combinată la 1 an a fost de 88,1%.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VELCADE la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu mielom multiplu şi cu limfom cu celule de mantă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament, desfășurat de Grupul de Oncologie Pediatrică pentru evaluarea activității, siguranței și farmacocineticii a evaluat efectul adăugării bortezomib la chimioterapia de re-inducție cu medicamente multiple la pacienți copii și adolescenți și tineri adulți cu tumori maligne ale țesutului limfoid (leucemie limfoblastică acută [LLA] cu celule pre-B, LLA cu celule T, și limfom limfoblastic [LL] cu celule T). Un regim eficient de chimioterapie de reinducție cu medicamente multiple a fost administrat în 3 blocuri. VELCADE a fost administrat doar în Blocurile 1 și 2 pentru a evita eventualele toxicități ce se pot suprapune cu medicamentele administrate concomitent în Blocul 3.

Răspunsul complet (RC) a fost evaluat la încheierea Blocului 1. La pacienții cu LLA-B care au recidivat în termen de 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (IÎ 95%: 46, 84); rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 44% (IÎ 95%: 26, 62). La pacienții cu LLA-B care au recidivat în termen de 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata RC a fost de 79% (IÎ 95%: 61, 91) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 73% (IÎ 95%: 54, 85). Rata

RC la pacienții cu LLA cu celule T aflați la prima recidivă (n = 22) a fost de 68% (IÎ 95%: 45, 86) iar rata de supraviețuire fără evenimente timp de 4 luni a fost de 67% (IÎ 95%: 42, 83). Datele raportate privind eficacitatea sunt considerate ca fiind neconcludente (vezi pct. 4.2)

Un număr de 140 pacienți cu LLA sau LL au fost înrolați și evaluați pentru siguranță; vârsta medie a fost de 10 ani (interval 1-26). Nu au fost observate precocupări noi legate de siguranță în contextul asocierii VELCADE cu regimul standard de chimioterapie de bază la copii și adolescenți cu LLA cu celule pre-B. Următoarele reacții adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o frecvență superioară pentru regimul terapeutic ce includea și Velcade în comparație cu un studiu de control desfășurat anterior în care regimul de bază se administra în monoterapie: în Blocul 1 neuropatie senzitivă periferică (3% comparativ cu 0%); ileus (2,1% comparativ cu 0%); hipoxie (8% comparativ cu 2%). În acest studiu nu au fost disponibile informații privind eventuale sechele sau ratele de rezolvare ale neuropatiilor periferice. De asemenea, a fost observată o frecvență crescută a infecțiilor cu neutropenie de grad ≥ 3 (24% comparativ cu 19% în Blocul 1 și 22% comparativ cu 11% în Blocul 2) valori crescute ale ALT (17% comparativ cu 8% în Blocul 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% în Blocul 1 și 21% comparativ cu 12% în Blocul 2) și hiponatremie (12% comparativ cu 5% în Blocul 1 și 4% comparativ cu 0 în Blocul 2).

După administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 şi 1,3 mg/m2 la 11 pacienţi cu mielom multiplu şi valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentraţiilor plasmatice maxime de bortezomib după prima doză au fost, de 57 şi respectiv 112 ng/ml. Laurmătoarele administrări, mediile concentraţiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse între 67 până la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m2 şi de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.

În urma injectării intravenoase în bolus sau a injectării subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la pacienţi cu mielom multiplu (n = 14 în grupul cu administrare intravenoasă, n = 17 în grupul cu administrare subcutanată), expunerea sistemică totală după administrarea dozelor repetate (ASClast) a fost echivalentă pentru administrările subcutanate şi intravenoase. Cmax după administrare subcutanată(20,4 ng/ml) a fost mai mică decât după administrare IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice

ASClast a fost de 0,99 şi intervalele de încredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.

Volumul mediu de distribuţie (Vd) al bortezomibului a variat între 1659 litri şi 3294 litri după administrarea intravenoasă în doză unică sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacienţii cu mielom multiplu. Aceasta sugerează că bortezomibul se distribuie într-o mare măsură în ţesuturile periferice. Într-un interval de concentraţii de bortezomib de la 0,01 g/ml până la 1,0 g/ml, la om, legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fracţia de bortezomib legată de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentraţie.

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani şi izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a

ADNc indică faptul că bortezomib este metabolizat oxidativ în principal via enzimele 3A4, 2C19 şi1A2 ale citocromului P450. Calea metabolică principală este deborinarea pentru a forma doi metaboliţi deboronaţi care sunt ulterior hidroxilaţi la diferiţi metaboliţi. Metaboliţii deborinaţi ai bortezomibului nu prezintă activitate de inhibare a proteazomului 26S.

Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (T½) al bortezomibului după doze multiple a variat între 40-193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid după prima doză în comparaţie cu dozele ulterioare.

Mediile clearance-ului corporal total a fost de 102 şi 112 l/oră după prima doză, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2 şi a variat de la 15 la 32 l/oră şi 18 la 32 l/oră după doze ulterioare, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.

Efectul disfuncţiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat într-un studiu de fază I pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienţi care au în principal tumori solide şi grade variate de disfuncţie hepatică cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m2.

Comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, disfuncţia hepatică uşoară nu a alterat ASC a dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au crescut cu aproximativ 60% la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă. O doză de iniţiere mai scăzută este recomandată la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).

A fost efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu diverse grade de disfuncţie renală care au fost clasificaţi în funcţie de valorile clearance-ului la creatinină (Cl Cr): funcţie renală normală (ClCr > 60 ml/min şi 1,73m², n = 12), disfuncţie renală uşoară (Cl Cr = 40-59 ml/min şi 1,73m², n = 10), disfuncţie renală moderată (Cl Cr = 20-39 ml/min şi 1,73m², n = 9) şi disfuncţie renală severă (ClCr < 20 ml/min şi 1,73m², n = 3). A fost inclus în studiu şi un grup de pacienţi care efectuau dializă cărora li s-a administrat tratament după dializă (n = 8). Pacienţilor li s-a administrat VELCADE intravenos în doză de 0,7-1,3 mg/m² de două ori pe săptămână. Expunerea la VELCADE (ASC şi C max corectate în funcţie de doză) au fost comparabile pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica bortezomib a fost descrisă după administrarea de două ori pe săptămână în bolus intravenos a unei doze de 1,3 mg/m2 la 104 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 2-16 ani) cu leucemie limfoblastică acută (LLA) sau leucemie mieloidă acută (LMA). Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, clearance-ul bortezomib crește proporțional cu aria suprafeței corporale (ASC). Media geometrică (%CV) a clearance-ului a fost de 7,79 (25%) L/h/m2, volumul de distribuție la starea de echilibru a fost de 834 (39%) L/m2, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a fost de 100 (44%) ore. După corectarea în funcție de efectul ASC, alte date demografice, precum vârsta, greutatea corporală și sexul nu au avut efecte clinic semnificative asupra clearance-ului bortezomib. Clearance-ul bortezomib normalizat în funcție de ASC la pacienți copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți.

La evaluarea in vitro a aberaţiilor cromozomiale, utilizând celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), la concentraţii mici de 3,125 g/ml, care a fost concentraţia cea mai mică studiată, bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenică (aberaţii cromozomiale structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate când a fost testat prin evaluarea mutagenităţii in vitro (testul Ames) şi in vivo prin testul micronucleilor la şoarece.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la doze toxice pentru femelă, dar nu şi toxicitate directă embrio-fetală la doze mai mici decât dozele toxice pentru femela gestantă. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea ţesuturilor implicate în funcţia reproductivă a fost efectuată în studiile de toxicitate generală. Într-un studiu cu durata de 6 luni la şobolan s-au observat efecte degenerative atât în testicule, cât şi în ovare. De aceea, este probabil ca bortezomib să prezinte efect potenţial asupra fertilităţii masculine sau feminine. Nu s-au realizat studii de dezvoltare peri- şi postnatală.

În studii multi-ciclu de toxicitate generală efectuate la şobolan şi maimuţă, principalele organe ţintă au inclus tractul gastro-intestinal având ca rezultat vărsături şi/sau diaree; ţesuturile hematopoietic şi limfatic rezultând citopenie în sângele periferic, atrofia ţesutului limfatic şi hipocelularitatea măduvei osoase hematopoietice, neuropatie periferică (observată la maimuţă, şoarece şi câine) implicând axonii nervilor senzitivi şi uşoare modificări la nivelul rinichiului. După întreruperea tratamentului, în toate aceste organe ţintă s-a demonstrat o recuperare parţială până la totală.

Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de către bortezomib pare să fie scăzută dacă aceasta există şi relevanţa la om nu este cunoscută.

Studiile farmacologice de siguranţă cardiovasculară la maimuţă şi câine au evidenţiat că doze administrate intravenos de aproximativ două până la trei ori doza clinică recomandată în mg/m2 sunt asociate cu creşteri ale frecvenţei cardiace, scăderea contractilităţii, hipotensiune arterială şi letalitate.

La câine, scăderea contractilităţii cardiace şi hipotensiunea arterială au prezentat răspuns la intervenţia rapidă cu medicamente inotrop pozitive şi vasopresoare. Mai mult, în studii la câine s-a observat o creştere uşoară a intervalului QT corectat.

Manitol (E 421)

Nitrogen.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon închis3 ani

Soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Totuşi, stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la 25°C, păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă. Durata totală de păstrare a medicamentului reconstituit nu trebuie să depăşească 8 ore înainte de administrare.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţii de depozitare după reconstituirea soluţiei, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tip I cu capacitate de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi o capsă din aluminiu, cu un capac albastru royal ce conţine bortezomib 3,5 mg.

Flaconul este conţinut într-un ambalaj transparent de tip blister alcătuit din compartimente şi capac.

Fiecare ambalaj conţine un flacon de unică folosinţă.

Bortezomib este un medicament citotoxic. De aceea, VELCADE trebuie manipulat şi preparat cu prudenţă. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor piese de îmbrăcăminte cu rol protector pentru a preveni contactul cu pielea.

Tehnica aseptică trebuie respectată strict în timpul manipulării medicamentului VELCADE deoareceacesta nu conţine nici un conservant.

Au existat cazuri letale de administrare inadecvată a VELCADE pe cale intratecală. VELCADE 1 mgpulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce VELCADE 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează intravenos sau subcutanat VELCADE nu trebuie administrat intratecal.

VELCADE trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.

Injecţie intravenoasă

Fiecare flacon de 10 ml de VELCADE trebuie reconstituit cu atenție cu 3,5 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin utilizarea unei seringi de mărime corespunzătoare, fără îndepărtarea opritorului seringii. Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2 minute.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7.

Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

Injecţie subcutanată

Fiecare flacon de 10 ml de VELCADE trebuie reconstituit cu atenție cu 1,4 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin utilizarea unei seringi de mărime corespunzătoare, fără îndepărtarea opritorului seringii. Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2 minute.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

Procedură pentru distrugerea adecvată a deşeurilor

VELCADE este numai pentru folosinţă unică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

JANSSEN - CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30,

B - 2340 Beerse

Belgia

EU/1/04/274/001

Data primei autorizări: 26 aprilie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizării: 10 ianuarie 2014

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http: http://www.ema.europa.eu.