VASOPENTOL 40mg comprimate filmate prospect medicament

Vasopentol 40 mg comprimate filmate

Vasopentol 80 mg comprimate filmate

Vasopentol 160 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg

Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg

Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg

Fiecare comprimat filmat Vasopentol 40 mg conţine lactoză monohidrat 21,11 mg şi lecitină 0,126 mg (conţine ulei de soia).

Fiecare comprimat filmat Vasopentol 80 mg conţine lactoză monohidrat 42,22 mg şi lecitină 0,252 mg (conţine ulei de soia).

Fiecare comprimat filmat Vasopentol 160 mg conţine lactoză monohidrat 84,44 mg şi lecitină 0,504 mg (conţine ulei de soia).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Vasopentol 40 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, biconvexe, cu dimensiunile de 9 x 4,5 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu 'V” pe cealaltă faţă.

Vasopentol 80 mg: comprimate filmate de culoare roz, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 8 mm, cu o linie mediană pe ambele feţe şi marcate cu 'V” pe una din feţe.

Vasopentol 160 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, biconvexe, cu dimensiunile de 15 x 6,5 mm, cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu 'V” pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.

Infarct miocardic recent

Tratamentul pacienţilor stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii Enzimei de Conversie a

Angiotensinei (ECA) nu sunt tolerați sau a pacienților care nu tolerează beta-blocanții ca terapie adjuvantă la tratamentul cu inhibitori ECA când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizați (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani.

Infarct miocardic recent

Tratamentul pacienţilor adulţi stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii Enzimei de Conversie a

Angiotensinei (ECA) nu sunt tolerați sau a pacienților care nu tolerează beta-blocanții ca terapie adjuvantă la tratamentul cu inhibitori ECA când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizați (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Infarct miocardic recent

La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizabile de 40 mg.

Doza maximă ţintă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a dozei.

Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct miocardic, de exemplu: trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este recomandată asocierea cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.

Doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei la 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.

Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate acestea, tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care economisește potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

La pacienţii adulţi doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 80 mg o dată pe zi. Efectul antihipertensiv este prezent în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt obţinute în 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută până la 160 mg şi până la doza maximă de 320 mg.

Vasopentol poate fi, de asemenea, administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și 5.1). Administrarea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, va scădea chiar mai mult tensiunea arterială la aceşti pacienţi.

Infarct miocardic recent

La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizabile de 40 mg.

Doza maximă ţintă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a dozei.

Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct miocardic, de exemplu: trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este recomandată asocierea cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.

Doza iniţială recomandată de Vasopentol este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei la 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.

Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate acestea, tripla asociere dintre un inhibitor ECA, valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care economisește potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Este contraindicată administrarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren la pacienții cu diabet zaharat (vezi pct. 4.3).

Vasopentol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.

Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 18 ani

Doza iniţială este 40 mg o dată pe zi pentru copii cu o greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o dată pe zi pentru copii cu o greutate corporală de 35 kg sau peste. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime studiate în studii clinice, vă rugăm vizualizaţi tabelul de mai jos.

Doze mai mari decât cele enumerate mai jos nu au fost studiate şi, astfel, nu sunt recomandate.

Greutate corporală Doza maximă studiată în studii clinice ≥18 kg până la <35 kg 80 mg ≥35 kg până la <80 kg 160 mg ≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg

Datele disponibile sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2. Cu toate acestea, siguranţa şi eficacitatea valsartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani nu au fost stabilite.

Administrarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 18 ani cu insuficienţă renală

Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă nu a fost studiată, aşadar, valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 şi 18 ani cu insuficienţă hepatică

Similar adulţilor, Vasopentol este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi pacienţi cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Există o experienţă clinică limitată privind administrarea de valsartan la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent la copii şi adolescenţi

Vasopentol nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Vasopentol poate fi administrat independent faţă de orarul meselor şi trebuie administrat cu apă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă, ulei de soia, ulei de arahide sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Administrarea concomitentă a Vasopentol cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (GFR< 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituente minerale care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată, dacă se consideră necesar.

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică

În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie sodică severă şi/sau depleţie volemică, cum sunt cei trataţi cu doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu valsartan. Depleţia sodică şi/sau depleţia volemică trebuie corectată înaintea iniţierii tratamentului cu Vasopentol, de exemplu prin scăderea dozei de diuretic.

Stenoză de arteră renală

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.

Administrarea de scurtă durată de valsartan la 12 pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară stenozei unilaterale de arteră renală nu a influenţat semnificativ hemodinamica renală, creatininemia sau concentraţia de uree sanguină (BUN). Întrucât alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţia de uree sanguină şi creatininemia la pacienţii cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea acestor pacienţi.

Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii care au efectuat recent transplant renal.

Pacienţilor cu hiperaldosteronism primar nu trebuie să li se administreze valsartan, deoarece sistemul renină-angiotensină-aldosteron al acestora nu este activat.

Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Similar altor vasodilatatoare, valsartanul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză de valvă aortică şi mitrală sau la cei cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).

Nu există experienţă privind siguranţa utilizării la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la pacienţii ce efectuează dializă, prin urmare valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei > 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)

Administrarea concomitentă a ARA - inclusiv valsartanul - sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată tratamentul cu

ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, un tratament alternativ să fie instituit (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Infarct miocardic recent

Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei evenimentelor adverse a fost crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor al ECA.

Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Vasopentol este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al

ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Vasopentol nu a evidențiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinație crește aparent riscul apariției reacţiilor adverse și, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și valsartan.

Utilizarea acestor combinații trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este, de obicei, necesară cu condiția să fie respectate instrucțiunile privind dozele (vezi pct. 4.2).

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea

Vasopentol să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Infarct miocardic recent

Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei evenimentelor adverse a fost crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA.

Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice permanente nu este necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).

Riscul apariției reacțiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie și funcție renală afectată (inclusiv insuficiență renală acută), poate crește când Vasopentol este utilizat în combinație cu un inhibitor al

ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Vasopentol nu a evidențiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinație crește aparent riscul apariției reacţiilor adverse și, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinație care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și valsartan.

Utilizarea acestor combinații trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea Vasopentol la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este, de obicei, necesară cu condiția să fie respectate instrucțiunile privind dozele (vezi pct. 4.2).

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea

Vasopentol să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Angioedem în antecedente

Angioedemul, incluzând umflarea laringelui şi glotei, cauzând obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat în antecedente angioedem la tratamentul cu alte medicamente inclusiv cu inhibitori ai ECA.

Tratamentul cu Vasopentol trebuie întrerupt imediat la pacienţii care au prezentat angioedem, şi tratamentul cu Vasopentol nu mai trebuie reluat (vezi pct. 4.8).

Blocarea dublă a Sistemului Renină-Angiotensină-Aldosetron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi supuşi dializei nu a fost studiată, aşadar, valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie în timpul tratamentul cu valsartan. Aceasta se aplică mai ales când valsartan este administrat în prezenţa altor afecţiuni (febră, deshidratare) care, probabil, vor afecta funcţia renală.

Este contraindicată utilizarea concomitentă a ARA - inclusiv valsartanul - sau a IECA cu aliskirenul la pacienții cu insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Ca şi în cazul adulţilor, Vasopentol este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi pacienţi cu colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Există o experienţă clinică limitată privind administrarea de valsartan la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Vasopentol conţine lactoză monohidrat

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Vasopentol conţine lecitină (ulei de soia)

Dacă pacientul este hipersensibil la ulei de soia sau ulei de arahide acest medicament este contraindicat.

Blocarea dublă a Sistemului Renină-Angiotensină (SRA) cu ARA, IECA sau aliskiren:

Este contraindicată utilizarea concomitentă a antagoniștilor receptorilor angiotensinei (ARA) - inclusiv valsartanul - sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu aliskirenul la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicităţii acestuia în timpul administrării concomitente cu inhibitori ai ECA sau cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv cu valsartan. Dacă utilizarea acestei asocieri este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor litiului seric. De asemenea, dacă se utilizează un diuretic, este posibilă o creștere a riscului de toxicitate a litiului.

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituente conţinând potasiu şi alte substanţe care pot creşte potasemia

Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care influenţează potasemia cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselectivi

Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu AINS poate determina creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi creşterea potasemiei. De aceea, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al recaptării hepatice a transportorilor

OATPB1/OATPB3 şi a transportorului hepatic de eflux MRP2. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor constatări. Administrarea concomitentă a inhibitorilor recaptării transportorilor (cum sunt rifampicina, ciclosporina) sau a transportorului de eflux (cum este ritonavirul) pot conduce la o creştere a expunerii sistemice la valsartan. Trebuie luate măsuri corespunzătoare la iniţierea sau la sfârşitul tratamentului concomitent cu aceste medicamente.

În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

În cazurile de hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale de fond sunt frecvente, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de valsartan şi alte substanţe care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron care poate creşte concentraţia plasmatică a potasiului. Funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizate cu atenţie.

Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a gradului de risc. Cu toate că nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea

ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, un tratament alternativ să fie instituit.

Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie); vezi şi pct. 5.3 ”Date preclinice de siguranță”.

În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Vasopentol, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi un pacient cu greutate corporală de 60 kg).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, ocazional, ameţeli sau senzaţie de oboseală.

În studiile clinice controlate efectuate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic al valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata tratamentului şi, de asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.

Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt menţionate 'cu frecvenţă necunoscută”.

- Hipertensiune arterială

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului, neutropenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, incluzând boala serului

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie

Mai puţin frecvente Vertij

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Durere abdominală

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea bilirubinemiei

Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea creatininemiei

Mai puţin frecvente Fatigabilitate

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb, (fiecare urmat de un studiu de extindere a perioadei) și un studiu clinic deschis. Aceste studii au inclus 711 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta între 6 şi mai puțin de 18 ani cu sau fără boală renală cronică (BRC), dintre care 560 pacienți au primit valsartan. Cu excepţia tulburărilor gastro-intestinale izolate (cum sunt dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi ameţelilor, nu au fost identificate diferenţe relevante privind tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între profilul de siguranţă pentru pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi mai puțin de 18 ani şi cel raportat anterior pentru pacienţi adulţi.

S-a efectuat o analiză globală a 560 de pacienți copii și adolescenți cu hipertensiune arterială (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) care au primit fie monoterapie cu valsartan [n = 483], fie terapie combinată antihipertensivă, inclusiv valsartan [n = 77]. Dintre cei 560 de pacienți, 85 (15,2%) au avut BRC (GFR inițial <90 ml/min/1,73m2). În general, 45 (8,0%) pacienți au întrerupt studiul din cauza evenimentelor adverse. În general, 111 pacienți (19,8%) au prezentat o reacție adversă la medicament (RAM), cefaleea (5,4%), amețelile (2,3%) și hiperkaliemia (2,3%) fiind cele mai frecvente. La pacienții cu BRC, cele mai frecvente RAM au fost hiperkaliemia (12,9%), cefaleea (7,1%), creșterea creatininei (5,9%) și hipotensiunea arterială (4,7%). La pacienții fără BRC, cele mai frecvente RAM au fost cefaleea (5,1%) și amețelile (2,7%). Reacțiile adverse au fost observate mai frecvent la pacienții care au primit valsartan în asociere cu alte medicamente antihipertensive decât valsartan în monoterapie.

Evaluarea neurocognitivă şi legată de dezvoltarea pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani nu a arătat niciun impact general, clinic relevant, după tratamentul cu valsartan administrat timp de până la un an.

În cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, urmat de o prelungire deschisă a studiului, cu durata de un an, au fost observate două decese şi cazuri izolate de creştere accentuată a valorilor transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la un grup caracterizat de comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu valsartanul. În cadrul celui de-al doilea studiu în care au fost randomizaţi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, nu au avut loc creşteri semnificative ale valorilor transaminazelor hepatice sau decese în urma tratamentului cu valsartan.

Hiperkalemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu boală renală cronică de fond.

Profilul de siguranţă din cadrul studiilor clinice la pacienţii post infarct miocardic recent şi/sau cu insuficienţă cardiacă variază de la profilul de siguranţă general observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate fi relaţionat de boala de bază a pacienţilor. Reacţiile adverse semnalate la pacienţii post infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt următoarele:

- Post infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, incluzând boala serului

Mai puţin frecvente Hiperkaliemie

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei hiponatremie

Frecvente Ameţeli, ameţeli ortostatice

Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă

Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Greaţă, diaree

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală,

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea ureei plasmatice

Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul cu Vasopentol poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate determina alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.

Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatori.

Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie poziţionat cu faţa în sus, culcat pe spate şi trebuie efectuată corecţia volemică necesară.

Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03

Valsartanul administrat oral este un antagonist activ, puternic şi specific al receptorilor angiotensinei II (Ang II).

El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT1, care determină efectele cunoscute ale angiotensinei II.

După blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, concentraţiile plasmatice crescute de Ang II pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorii AT1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor al ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p< 0.05) la pacienții tratați cu valsartan decât la cei tratați cu un inhibitor al ECA (2,6% față de 7,9%).

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA (p <0,05).

Infarct miocardic recent

Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat, multinaţional, dublu orb în care au fost înrolaţi 14703 de pacienţi cu infarct miocardic acut şi cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie de contrast ventriculară). Pacienţii au fost randomizaţi, în intervalul dintre 12 ore până la 10 zile de la instalarea simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani.

Criteriul final principal de evaluare a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.

Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic, indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul administrării valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii valsartan şi captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în ceea ce priveşte prelungirea perioadei de timp până la mortalitatea de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei acesteia, reducerea spitalizării datorate insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului miocardic, resuscitării în stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final secundar compus).

Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininei serice la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a administrat beta-blocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.

Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) <40% şi diametru diastolic intern al ventriculului stâng (DDIVS) >2,9 cm/m2.

Tratamentul de bază a inclus inhibitori ai ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%).

Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare datorată insuficienţei cardiace sau administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.

Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare datorată insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.

Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%: între -6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5% pentru placebo).

La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%), pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).

În populaţia totală a studiului Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, ce includ dispnee, oboseală, edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la, încheierea acestuia la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei trataţi cu placebo.

Administrarea valsartanului la pacienţii hipertensivi a determinat scăderea tensiunii arteriale fără modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de multi-doze, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului de lungă durată. În cazul asocierii cu hidroclorotiazidă, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu fenomene de rebound ale hipertensiunii arteriale sau cu alte evenimente clinice adverse.

La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a comparat valsartanul (80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 (vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină: 55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţia renală păstrată (creatininemia <120 µmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (-24,2 µg/min; IÎ 95% : între -40,4 şi -19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (-1,7 µg/min; IÎ 95%: între -5,6 şi 14,9) cu amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în cele două grupuri.

Studiul valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată (valoarea medie a creatininei serice = 80 µmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a

EUA faţă de momentul iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.

Infarct miocardic recent

Studiul VALIANT (Valsartan în studiul realizat asupra infarctului miocardic acut) a fost un studiu de tip randomizat, controlat, multicentric, dublu-orb, care a inclus 14703 pacienţi diagnosticaţi cu infarct miocardic acut şi cu semne, simptome sau dovezi radiologice de insuficienţă cardiacă şi/sau dovezi de disfuncţie sistolică ventriculară stângă (fracţia de ejecţie ≤ 40% determinată prin ventriculografie cu radionuclid sau ≤ 35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie ventriculară cu substanţă de contrast). În decursul unei perioade de 12 ore până la 10 zile din momentul instalării simptomelor de infarct miocardic, pacienţii au fost randomizaţi în grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau o asociere de valsartan şi captopril. Durata medie a tratamentului a fost de 2 ani. Criteriul final principal de evaluare a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză

Eficacitatea valsartanului a fost similară cu cea a captoprilului în ceea ce priveşte scăderea mortalităţii post-infarct miocardic. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în toate cele trei grupuri: 19,9% în grupul tratat cu valsartan, 19,5% în grupul tratat cu captopril şi 19,3% în grupul tratat cu valsartan + captopril. Administrarea asociată de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare comparativ cu administrarea captoprilului în monoterapie.

În ceea ce priveşte mortalitatea de orice cauză, nu s-au evidenţiat diferenţe între valsartan şi captopril în funcţie de vârstă, sex, rasă, tratamentele primite anterior şi boala de fond.

De asemenea, valsartan a redus incidenţa sau timpul până la apariţia mortalităţii de cauză cardiovasculară, spitalizării determinate de insuficienţa cardiacă, dezvoltării unui nou infarct miocardic, stopului cardiac cu resuscitare şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final de evaluare secundar compus).

Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininei serice la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a administrat beta-blocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.

Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) <40% şi diametru diastolic intern al ventriculului stâng (DDIVS) >2,9 cm/m2.

Tratamentul de bază a inclus inhibitori ai ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%).

Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.

Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.

Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%: între -6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5% pentru placebo).

La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%), pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).

În populaţia totală a studiului Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, ce includ dispnee, oboseală, edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la, încheierea acestuia la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei trataţi cu placebo.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice randomizate, dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, şi 165 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost condiţiile medicale cele mai frecvente care este posibil să fi contribuit la apariţia hipertensiunii arteriale la copiii înrolaţi în aceste studii.

Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste

Într-un studiu clinic la 261 de pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu o greutate corporală <35 kg li s-a administrat zilnic valsartan comprimate 10, 40 sau 80 mg (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu o greutate corporală ≥35 kg li s-a administrat zilnic valsartan comprimate 20, 80 şi 160 mg (doze mici, medii şi mari). La finalul a 2 săptămâni, valsartan a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, într-un sens dependent de doză. Per total, cele trei valori de dozaj ale valsartanului (mic, mediu şi crescut) au redus în mod semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, 12 mm

Hg de la momentul iniţial. Pacienţii au fost re-randomizaţi fie pentru a li se administra aceeaşi doză de valsartan, fie pentru a trece la placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare doze medii şi ridicate de valsartan, tensiunea sistolică de bază a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză redusă de valsartan, tensiunea arterială sistolică de bază a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză a fost consecvent la toate subgrupele demografice.

În alt studiu clinic la 300 pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra valsartan sau enalapril comprimate timp de 12 săptămâni.

Copiilor cu greutatea corporală între ≥18 kg şi <35 kg li s-a administrat valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; celor cu greutatea corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-a administrat valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; celor cu greutatea corporală ≥80 kg li s-a administrat valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Scăderea tensiunii sistolice a fost comparabilă la pacienţii cărora li s-au administrat valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p non-inferioritate <0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiune arterială diastolică cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8.5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.

Într-un al treilea studiu clinic deschis, care a inclus 150 de pacienți copii și adolescenți cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, pacienții eligibili (tensiunea arterială sistolică ≥95 funcție de vârstă, sex și înălțime) au primit valsartan timp de 18 luni pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea. Din cei 150 de pacienți participanți la acest studiu, 41 de pacienți au primit, de asemenea, medicamente antihipertensive concomitente.

Dozele inițiale și de întreținere ale pacienților au fost stabilite funcție de categoriile de greutate. Pacienții cu greutatea >18 kg până la <35 kg, ≥ 35 kg până la <80 kg și ≥ 80 kg până la <160 kg au primit 40 mg, 80 mg și respectiv 160 mg, iar dozele au fost crescute la 80 mg, 160 mg și respectiv 320 mg după o săptămână. Jumătate dintre pacienții înrolați (50,0%, n = 75) au prezentat BRC din care 29,3% (44) aveau BRC stadiu 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73m2) sau stadiu 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73m2). Reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 14,9 mmHg la toți pacienții (valoarea inițială 133,5 mmHg), 18,4 mmHg la pacienții cu BRC (valoarea inițială 131,9 mmHg) și 11,5 mmHg la pacienții fără BRC (valoarea inițială 135,1 mmHg). Procentul pacienților care au obținut un control global al tensiunii arteriale (atât tensiunea arterială sistolică cât și diastolică <95) a fost ușor mai mare în grupul BRC (79,5%), comparativ cu grupul non-BRC (72,2%).

Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani

Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârste cuprinse între 1 şi 6 ani, la 90, respectiv 75 de pacienţi.

În aceste studii nu au fost înscrişi copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, eficacitatea valsartanului a fost confirmată în comparaţie cu placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns la doză. În al doilea studiu, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale TA, dar tendinţa răspunsului de doză nu a atins semnificaţie statistică, iar diferenţa tratamentului în comparaţie cu placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor inconsecvenţe, valsartan nu este recomandat la această categorie de vârstă (vezi pct. 4.8).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu valsartan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2 - 4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%. Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu administrare împreună cu alimente. Cu toate acestea, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă însoţită sau nu de alimente.

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie importantă.

Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de albuminele plasmatice.

Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii mici ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α <1 oră şi t½ß de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie biliară în fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în cea mai mare parte sub formă nemodificată. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă:

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele observate la voluntarii sănătoşi.

Valorile ASC şi Cmax ale valsartanului cresc aproape proporţional cu creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj (între 40 şi 160 mg de 2 ori pe zi). Media factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă vârsta nu influenţează clearance-ul aparent.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă:

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele observate la voluntarii sănătoşi.

Valorile ASC şi Cmax ale valsartanului cresc aproape proporţional cu creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj (între 40 şi 160 mg de 2 ori pe zi). Media factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă vârsta nu influenţează clearance-ul aparent.

La unii subiecţi vârstnici s-au observat expuneri sistemice la valsartan întrucâtva mai mari decât la subiecţii tineri; cu toate acestea, acest lucru nu s-a dovedit să aibă o semnificaţie clinică.

După cum era de aşteptat pentru un medicament cu un clearance renal de numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. De aceea, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei >10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat prin dializă.

Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal sub formă nemodificată. Valsartanul nu prezintă o metabolizare semnificativă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Vasopentol nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Într-un studiu la 26 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cărora li s a administrat o suspensie de valsartan (medie: 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/h/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă cuprins între 1 şi 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formulă.

Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă nu a fost studiată, aşadar, valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi a lactaţiei au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).

În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, hemoglobina, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).

La maimuțe saguin, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la marmote. La dozele terapeutice de valsartan la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

Doza zilnică orală la şobolani nou-născuţi/pui (cu vârste cuprinse între ziua 7 postnatală şi ziua 70 postnatală) de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10 35% din doza maximă recomandată la pacienţi copii şi adolescenţi de 4 mg/kg/zi cu expunere sistemică) a avut consecinţe renale persistente şi ireversibile. Aceste efecte menţionate mai sus constituie un efect farmacologic anticipat exagerat al inhibitorilor ECA şi antagoniştilor angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă coincide cu cele 36 de săptămâni la om care, ocazional, se pot prelungi până la 44 de săptămâni de la concepţie. Şobolanilor pui din studiul valsartan li s-au administrat doze până în ziua 70, iar efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea renală funcţională este un proces continuu în primul an de viaţă la om. În consecinţă, nu poate fi exclusă o relevanţă clinică la copii <1 an, în timp ce datele preclinice nu ridică probleme de siguranţă la administrarea la copii cu vârsta peste 1 an.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Povidonă K29-K32

Talc

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Lecitină (conţine ulei de soia)

Dioxid de titan

Oxid galben de fer (E172) <80 mg> <160 mg>

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Lecitină (conţine ulei de soia)

Dioxid de titan

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani pentru comprimatele ambalate în blistere PVC/PE/PVdC-Al. 3 ani pentru comprimatele ambalate în flacoane de polietilenă

Blister PVC/PE/PVdC-Al: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Flacon din polietilenă: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC/PE/PVDC-Al

Mărimea ambalajului: 7, 14, 28, 30, 56, 98 şi 280 comprimate filmate

Flacon din polietilenă

Mărimea ambalajului: 7, 14, 28, 56, 98 și 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

EGIS Pharmaceuticals PLC.

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria

6718/2014/01-13 6719/2014/01-13 6720/2014/01-13

Reînnoirea autorizației - Iulie 2014

Ianuarie 2019