VASITIMB 10mg / 40mg comprimate prospect medicament

Vasitimb 10 mg/10 mg comprimate

Vasitimb 10 mg/20 mg comprimate

Vasitimb 10 mg/40 mg comprimate

Fiecare comprimat conține ezetimib 10 mg și simvastatină 10 mg.

Fiecare comprimat conține ezetimib 10 mg și simvastatină 20 mg.

Fiecare comprimat conține ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg.

10 mg/10 mg 10 mg/20 mg 10 mg/40 mglactoză 56,05 mg 121,6 mg 252,7 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat 10 mg/10 mg: Comprimate rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, de culoare alb-gălbuie, cu diametrul de 6 mm. 10 mg/20 mg: Comprimate ovale, biconvexe, de culoare alb-rozaliu, cu dimensiuni de 10 x 5 mm. 10 mg/40 mg: Comprimate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de 14 x 6 mm.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Vasitimb este indicat pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare (vezi pct 5.1), la pacienții cu boală coronariană (BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA), tratați anterior cu o statină sau nu.

Hipercolesterolemie

Vasitimb este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar la adulții cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și non-familială) sau hiperlipidemie mixtă, atunci când este indicată utilizarea unui medicament sub formă de combinație în doză fixă:

* pacienți care nu sunt controlați adecvat doar cu statină

* pacienți care se află deja în tratament cu statină și ezetimib

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Vasitimb este indicat ca tratament adjuvant la regimul alimentar la adulții cu HHoF. Pacienților li se pot efectua, de asemenea, tratamente adiționale (de exemplu afereza lipoproteinelor cu densitate mică [LDL]).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar corespunzător de scădere a lipidelor și trebuie să continue acest regim în timpul tratamentului cu Vasitimb.

Se administrează oral. Schema terapeutică pentru Vasitimb este de la 10/10 mg pe zi până la 10/80 mg pe zi, doza fiind administrată seara. Concentrațiile autorizate pentru Vasitimb nu acoperă toate dozele posibile.

Doză uzuală este de 10 mg/20 mg sau 10 mg/40 mg, administrată o dată pe zi, seara. Doza de 10 mg/80 mg este recomandată numai pacienților cu hipercolesterolemie severă și risc înalt pentru complicații cardiovasculare, care nu au atins obiectivele tratamentului cu doze mai mici și la care se așteaptă ca beneficiile tratamentului să depășească riscurile potențiale(vezi pct. 4.4 și 5.1). La inițierea tratamentului și la ajustarea dozei trebuie luate în considerare valoarea colesterolului lipoproteinic cu densitate mică (LDL-colesterol), starea de risc pentru boală coronariană și răspunsul la tratamentul curent de scădere a colesterolului.

Doza de Vasitimb trebuie individualizată pe baza eficacității cunoscute a dozelor de diferite concentrații ale Vasitimb (vezi pct. 5.1, Tabel 1) și a răspunsului la tratamentul curent de scădere a colesterolului.

Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Vasitimb poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat.

Pacienții cu boală coronariană (BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA)

În studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare (IMPROVE-IT), doza inițială a fost de 10 mg/40 mg administrată o dată pe zi, seara. Doza de 10 mg/80 mg este recomandată numai atunci când se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale.

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Doza de Vasitimb la pacienții cu HHoF este de la 10 mg/40 mg, administrată seara. Doza de 10 mg/80 mg este recomandată numai atunci când se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale (vezi mai sus; pct. 4.3 și 4.4). La acești pacienți, Vasitimb poate fi utilizat ca tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante de scădere a lipidelor (de exemplu afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

La pacienții tratați cu lomitapidă concomitent cu Vasitimb, doza de Vasitimb nu trebuie să depășească 10 mg/40 mg pe zi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.5).

Vasitimb trebuie administrat fie cu ≥2 ore înainte de sau ≥4 ore după administrarea de chelatori ai acizilor biliari.

La pacienții tratați cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu Vasitimb, doza de

Vasitimb nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 4.5 ȘI).

La pacienții tratați cu doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) concomitent cu Vasitimb, doza de

Vasitimb nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Inițierea tratamentului trebuie efectuată în conformitate cu indicația medicului specialist.

Copii și adolescenți cu vârsta ≥10 ani (statusul pubertar: băieți în stadiul Tanner II și peste, iar fetele la cel puțin un an post-menarhă): experiența clinică la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani) este limitată. Doza uzuală inițială recomandată este 10 mg/10 mg administrată o dată pe zi, seara. Schema terapeutică recomandată este 10 mg/10 mg până la un maxim de 10 mg/40 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii cu vârsta sub 10 ani: Vasitimb nu este recomandat pentru utilizare la copiii cu vârsta sub 10 ani, din cauza datelor insuficiente privind eficacitatea și siguranța (vezi pct. 5.2.). Experiența la copii în faza prepubertară este limitată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 până la 6).

Tratamentul cu Vasitimb nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-

Pugh 7 până la 9) sau severă (scor Child-Pugh> 9) (vezi pct. 4.4 și 5.2.).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară ≥60 ml/ min/1,73 m2 suprafață corporală) nu ar trebui să fie necesară modificarea dozelor. La pacienții cu afecțiuni cronice renale (rata de filtrare glomerulară <60 ml/min/1,73 m2 suprafață corporală) doza recomandată de Vasitimb este de 10 mg/20 mg administrată o dată pe zi, seara (vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2). Dozele mai mari trebuie administrate cu precauție.

Vasitimb se administrează pe cale orală. Vasitimb poate fi administrat în doză unică, seara.

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6).

- Afecțiune hepatică activă sau creșteri persistente, inexplicabile ale valorilor transaminazelor serice.

- Administrare concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 și 4.5).

- Administrare concomitentă cu gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

- La pacienții cu HoFH, administrarea concomitentă de lomitapidă cu doze de Vasitimb >10 mg/40 mg (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

În cadrul experienţei acumulate după punerea pe piaţă a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză, au luat o statină concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib și foarte rar după adăugarea ezetimibului la terapia cu alte substanțe cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliză.

Vasitimb conține simvastatină. Simvastatina, ca și alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, în cazuri rare poate să cauzeze miopatie, manifestată prin mialgie, sensibilitate musculară sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatinfosfokinazei (CPK) de peste 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSN).

Miopatia se manifestă uneori sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficiență renală acută secundară și mioglobinurie și, foarte rar, s-au produs decese. Riscul de miopatie este crescut de activitatea inhibitorie a concentrațiilor plasmatice mari de HMG-CoA reductază.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariție a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doza de simvastatină. Într-o bază de date clinică în care 41413 pacienți au fost tratați cu simvastatină, din care 24747 (aproximativ 60%) au fost incluși în studii cu o perioadă medie de urmărire de cel puțin 4 ani, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% și 0,61% în cazul administrării de doze de 20 mg, 40 mg și, respectiv 80 mg pe zi. În aceste studii clinice, pacienții au fost monitorizați cu atenție și anumite medicamente cu risc de interacțiune au fost excluse.

Într-un studiu clinic în care pacienții cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu simvastatină 80 mg pe zi (cu o medie de urmărire de 6,7 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacienții tratați cu simvastatină 20 mg pe zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în primul an de tratament. Incidența miopatiei pe parcursul fiecărui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 și 5.1.)

Riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină 10 mg/80 mg, comparativ cu alte terapii bazate pe statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 10 mg/80 mg de ezetimib/simvastatină trebuie utilizată numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă, cu risc crescut de complicații cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici și la care se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale. La pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină 10 mg/80 mg, la care este necesară administrarea concomitentă a unui medicament cu potențial de interacțiune, trebuie utilizată o doză mai mică de ezetimib/simvastatină sau o schema terapeutică alternativă bazată pe statine cu un potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos Măsuri pentru reducerea riscului de miopatie cauzată de interacțiunile medicamentoase și pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.5).

În studiul IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), 18144 pacienți cu boală coronariană (BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA) au fost randomizați în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg pe zi (n = 9067) sau în grupul de tratament cu simvastatină 40 mg pe zi ( n = 9077). În perioada de urmărire mediană de 6,0 ani, incidența miopatiei a fost de 0,2% în grupul de tratament cu combinația ezetimib/simvastatină și de 0,1% în grupul de tratament cu simvastatină, miopatia fiind definită ca slăbiciune musculară sau durere inexplicabilă, asociate cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale CPK ≥10 ori LSN sau două observații consecutive ale valorilor concentrațiilor plasmatice ale CPK ≥5 și <10 ori LSN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% în grupul de tratament cu combinația ezetimib/simvastatină și de 0,2% în grupul de tratament cu simvastatină, în cazul în care rabdomioliza a fost definită ca slăbiciune musculară sau durere inexplicabilă, cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale CPK ≥10 ori LSN, cu dovezi de leziune renală, sau două observații consecutive ale valorilor concentrațiilor plasmatice ale CPK ≥5 și <10 ori LSN cu dovezi de leziune renală sau concentrație plasmatică a CPK ≥10000 UI/l, fără semne de afectare renală. (vezi pct. 4.8.)

Într-un studiu clinic în care peste 9000 de pacienti cu afecțiune renală cronică au fost randomizați în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 10 mg/20 mg pe zi (n = 4650) sau în grupul cu administrare de placebo (n = 4620) (urmărire mediană de 4,9 ani), incidența miopatiei a fost de 0,2% în grupul de tratament cu combinația ezetimib/simvastatină și de 0,1% în grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 4.8.)

Într-un studiu clinic în care pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare au fost tratați cu simvastatină 40 mg pe zi (cu perioadă de urmarire medie de 3,9 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,05% la pacienții non-chinezi (n = 7367), comparativ cu 0,24% pentru pacienții de naționalitate chineză (n = 5468). Cu toate că singura populație asiatică din acest studiu a fost de naționalitate chineză, este necesară prudență atunci când se prescrie ezetimib/simvastatină la pacienții din Asia și ar trebui să se utilizeze cea mai mică doză eficace.

Funcție redusă a proteinelor de transport

Funcția redusă a proteinelor transportoare OATP hepatice poate crește concentrația plasmatică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Funcția redusă poate să apară ca rezultat al inhibării prin interacțiune medicamentoasă (de exemplu, ciclosporină) sau la pacienții cu genotip

SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienții cu genotip SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică o proteină OATP1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatină și risc crescut de miopatie. Riscul de miopatie la doze mari de simvastatină (80 mg) este de aproximativ 1%, în populația generală, fără testare genetică. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii homozigoți ai alelelor C (numite și CC) tratați cu doza de 80 mg prezintă un risc de 15% de apariție a miopatiei în decurs de un an, în timp ce riscul la purtătorii heterozigoți ai alelelor C (CT) este de 1,5%.

Riscul corespunzător este de 0,3% la pacienții care au genotipul cel mai frecvent (TT) (vezi pct. 5.2). În cazul în care sunt disponibile, testele de stabilire a genotipului pentru prezența alelei C ar trebui să fie considerate ca făcând parte din evaluarea raportului beneficiu-risc, înainte de a prescrie simvastatină în doză de 80 mg la anumiți pacienți, iar dozele mari trebuie evitate la cei cu genotipul CC. Cu toate acestea, absența acestei gene la genotipare nu exclude faptul că miopatia poate totuși apărea.

Determinarea creatinfosfokinazei

Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezența oricărei alte cauze plauzibile de creștere a concentrațiilor plasmatice ale CPK, deoarece în aceste cazuri interpretarea valorilor va fi dificilă. Dacă valorile CPK sunt semnificativ crescute (>5 X LSVN), valorile trebuie remăsurate după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Toți pacienții care încep tratamentul cu Vasitimb, sau a căror doză de Vasitimb este crescută, trebuie avertizați asupra riscului de miopatie și trebuie să raporteze prompt orice durere musculare inexplicabilă, sensibilitate sau slăbiciune musculară.

Vasitimb trebuie prescris cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză. În scopul de a stabili o valoare de bază de referință, valoarea concentrației plasmatice a CPK trebuie măsurată înainte de inițierea tratamentului în următoarele situații:

- la vârstnici (>65 ani)

- la femei

- în caz de insuficiență renală

- în caz de hipotiroidism necontrolat prin tratament

- în caz de antecedente personale sau heredocolaterale de afecțiuni musculare ereditare

- antecedente de toxicitate musculară ca urmare a administrării unei statine sau a unui fibrat

- abuz de alcool.

În astfel de situații, riscul tratamentului trebuie analizat în relație cu posibilele beneficii și se recomandă monitorizarea clinică.

În cazul în care un pacient a avut deja o tulburare musculară la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu orice tip de medicament care conține statine (cum este Vasitimb) trebuie inițiat cu precauție.

Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ (>5 ori LSVN) la momentul inițial, tratamentul nu trebuie inițiat.

În cazul în care apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe musculare la un pacient tratat cu Vasitimb, trebuie măsurate valorile CPK. În cazul în care se găsesc valori semnificativ crescute (>5 x LSVN), în absența unui efort fizic intens, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care simptomele musculare sunt severe și determină disconfort zilnic și, chiar dacă valorile CPK sunt <5 x LSVN, întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare. Dacă miopatia este suspectată din orice alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI), în timpul sau după tratamentul cu unele statine. MNMI se caracterizează clinic prin persistența unei slăbiciuni musculare proximale și concentrații plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).

Dacă simptomele se remit, iar valorile CPK revin la normal, atunci reintroducerea Vasitimb sau introducerea altui medicament care conține statină trebuie efectuată cu doza eficace cea mai mică și sub monitorizare atentă.

O frecvență mai mare a miopatiei a fost observată la pacienții la care doza de simvastatină a fost crescută la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate determinări periodice ale valorilor CPK, care pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există nicio garanție cu privire la faptul că monitorizarea clinică va preveni miopatia.

Tratamentul cu Vasitimb trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de o intervenție chirurgicală majoră și la apariția unor afecțiuni majore medicale sau chirurgicale.

Măsuri pentru reducerea riscului de apariție a miopatiei cauzată de interacțiunile medicamentoase (vezi, de asemenea, secțiunea 4.5)

Riscul de apariție a miopatiei și de rabdomioliză este crescut în mod semnificativ în cazul utilizării concomitente de Vasitimb cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conțin cobicistat), precum și ciclosporină, danazol, gemfibrozil. Utilizarea concomitentă a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Din cauza componentei simvastatină a Vasitimb, riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut, de asemenea, în cazul utilizării concomitente a altor fibrați, doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) sau prin utilizarea concomitentă cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de

Vasitimb (vezi pct 4.2 și 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic și Vasitimb. Pentru pacienții cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin utilizarea concomitentă a lomitapidă și Vasitimb (vezi pct. 4.5).

În consecință, în ceea ce privește inhibitorii de CYP3A4, utilizarea Vasitimb concomitent cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat este contraindicată (vezi pct 4.3 și 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu Vasitimb trebuie întreruptă (trebuie luată în considerare utilizarea alternativă a unei alte statine). Mai mult decât atât, este necesară prudență atunci când se utilizează concomitent Vasitimb cu anumiți alți inhibitori ai CYP3A4, mai puțin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct 4.2 și 4.5) Trebuie evitată administrarea concomitentă de suc de grepfrut și Vasitimb.

Vasitimb nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic în forme farmaceutice cu administrare sistemică sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții tratați cu acid fusidic concomitent cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului dacă prezintă orice simptom de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de

Vasitimb și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz, și sub supraveghere medicală atentă.

Utilizarea concomitentă de Vasitimb în doze mai mari de 10 mg/20 mg pe zi și niacină în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) trebuie evitată, cu excepția cazului în care se așteaptă ca beneficiile clinice să depășească riscul crescut de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de

HMG-CoA-reductază și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi), oricare dintre aceste medicamente putând provoca miopatie atunci când este administrat în monoterapie.

Într-un studiu clinic (urmărire medie de 3,9 ani), care a inclus pacienți cu risc cardiovascular ridicat și valori bine controlate ale LDL-C cu terapia cu simvastatină 40 mg pe zi, cu sau fără tratament adăugat cu ezetimib 10 mg, nu a existat nici un beneficiu suplimentar asupra evenimentelor cardiovasculare prin adăugarea de doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic). De aceea, medicii care iau în considerare terapia combinată cu simvastatină și doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conțin niacină, trebuie să analizeze cu atenție beneficiile și riscurile potențiale și trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții pentru orice semne și simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament sau când doza de medicament este crescută.

În plus, în acest studiu, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,24% la pacienții chinezi tratați cu simvastatină 40 mg sau cu ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg, comparativ cu 1,24% la pacienții chinezi tratați cu simvastatină 40 mg sau cu ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg, la care s-a administrat concomitent acid nicotinic cu eliberare modificată/laropiprant 2000 mg/40 mg. Cu toate că singura populație de origine asiatică evaluată în acest studiu a fost de naționalitate chineză, deoarece incidența miopatiei a fost mai mare la pacienții chinezi decât la pacienții non-chinezi, administrarea concomitentă de Vasitimb cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) nu este recomandată la pacienții asiatici.

Acipimox este înrudit structural cu niacina. Deși acipimox nu a fost studiat, riscul de efecte toxice musculare asociate pot fi similar cu cel observat pentru niacină.

Utilizarea concomitentă de Vasitimb în doze mai mari de 10 mg/20 mg pe zi cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem trebuie evitată. La pacienții cu HoFH, utilizarea concomitentă a Vasitimb, la doze mai mari de 10 mg/40 mg pe zi, și lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, în doze terapeutice, concomitent cu Vasitimb, în special cu doze mai mari de Vasitimb, pot avea un risc crescut de miopatie.

În cazul administrării concomitente de Vasitimb cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei. Pentru anumiți inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de Vasitimb de 10 mg/20mg (vezi pct. 4.2).

Eficacitatea și siguranța Vasitimb administrat concomitent cu fibrații nu au fost studiate. Există un risc crescut de miopatie atunci când simvastatina este utilizată concomitent cu fibrați (în special gemfibrozil).

Prin urmare, utilizarea concomitentă de Vasitimb și gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă a altor fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Enzimele hepatice

În studiile controlate de administrare concomitentă, la pacienții tratați cu ezetimib și simvastatină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.8).

În studiul IMPROVE-IT, 18144 pacienții cu boală coronariană (BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA) au fost randomizați pentru a li se administra ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg pe zi (n = 9067) sau simvastatină 40 mg pe zi (n = 9077). În perioada mediană de urmărire de 6,0 ani, incidența creșterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 x LSVN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și de 2,3% pentru simvastatină (vezi pct. 4.8.).

Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 de pacienți cu afecțiune renală cronică au fost randomizați pentru li se administra ezetimib/simvastatină 10 mg/20 mg pe zi (n = 4650) sau placebo (n = 4620) (perioada mediană de urmărire de 4,9 ani), incidența creșterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (> 3 x LSVN) a fost de 0,7% pentru ezetimib/simvastatină și de 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Se recomandă ca testele funcției hepatice să fie efectuate înainte de începerea tratamentului cu Vasitimb și periodic după aceea, în funcție de indicația clinică. Pacienții la care doza este crescută treptat la 10 mg/80 mg trebuie să efectueze un test suplimentar înainte de creșterea dozei, apoi la 3 luni după creșterea dozei la 10 mg/80 mg, și ulterior, periodic (de exemplu, bianual), în primul an de tratament. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților care prezintă valori crescute ale transaminazelor serice și, la acești pacienți, măsurătorile trebuie repetate prompt și apoi efectuate mai frecvent. În cazul în care valorile serice ale transaminazelor prezintă semne de creștere, în special în cazul în care ajung la 3 x LSVN și persistă, tratamentul trebuie întrerupt. ALT poate proveni din mușchi, prin urmare, creșterea concentrațiilor plasmatice ale ALT și CPK poate indica miopatie (vezi mai sus miopatie/rabdomioliză).

În perioada de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică letală și non-letală la pacienții care utilizează statine, inclusiv simvastatină. Dacă în timpul tratamentului cu Vasitimb apar leziuni hepatice cu simptome clinice și/sau hiperbilirubinemie sau icter, tratamentul trebuie întrerupt imediat. În cazul în care nu se descoperă o etiologie alternativă, tratamentul cu Vasitimb nu trebuie reluat.

Vasitimb trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic.

Ca urmare a efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, Vasitimb nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2) .

Unele date sugerează că statinele cresc glicemia, ca efect de clasă de medicamente și, la anumiți pacienți cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot induce un nivel de hiperglicemie pentru care se indică tratament antidiabetic comform ghidurilor. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular de către statine și astfel nu ar trebui să constituie un motiv pentru a opri tratamentul cu statine. Pacienții cu risc (glicemie în condiții de repaus alimentar între 5,6 și 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, conform ghidurilor de tratament.

Eficacitatea și siguranța ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani până la 17 de ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat, efectuat la adolescenți de sex masculin (stadiul II Tanner sau mai mare) și la adolescente cu cel puțin un an post -menarhă.

În acest studiu controlat limitat, nu a existat, în general, niciun efect detectabil asupra creșterii sau maturizării sexuale la adolescenții băieți sau fete sau orice efect asupra lungimii ciclului menstrual la fete.

Cu toate acestea, efectele ezetimib în cazul unei perioade de tratament >33 săptămâni asupra creșterii și maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Eficacitatea și siguranța ezetimibului administrat concomitent cu doze de simvastatină de peste 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenții cu vârsta de 10 ani până la 17 ani.

Ezetimib nu a fost studiat la copii cu vârsta sub 10 ani sau la fete în perioada pre-menarhă (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la copii și adolescenți cu vârsta sub 17 de ani pentru reducerea morbidității și mortalității la vârsta adultă nu a fost studiată.

Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu fibrați nu au fost stabilite; astfel, nu se recomandă administrarea concomitentă de Vasitimb și fibrați (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Dacă Vasitimb este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat corespunzător raportul internaţional standardizat (INR) (vezi pct. 4.5).

În cazul utilizării unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstițială, mai ales în tratamentele de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristicile acesteia pot include dispnee, tuse neproductivă și deteriorare a stării generale de sănătate (fatigabilitate, reducere a greutății corporale și febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Vasitimb conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni rare ereditare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază

Lapp sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacțiuni cu medicamente hipolipemiante, care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente de simvastatină și fibrați. În plus, există o interacțiune farmacocinetică a simvastatinei cu gemfibrozilul, care determină creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacțiuni farmacocinetice și pct. 4.3 și 4.4). Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu simvastatina administrată concomitent cu doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) de niacină (vezi pct. 4.4).

Fibrații pot crește excreția de colesterol în bilă, ceea ce duce la colelitiază. Într-un studiu preclinic efectuat la câini, ezetimib a crescut concentrația de colesterol în bila de la nivelul vezicii biliare (vezi pct. 5.3). Cu toate că relevanța acestui fapt la om nu este cunoscută, nu este recomandată administrarea concomitentă de Vasitimb și fibrați (vezi pct. 4.4).

Recomandările de utilizare ale medicamentelor care produc interacțiuni sunt prezentate în tabelul următor (alte detalii sunt prezentate în text; vezi și pct. 4.2, pct. 4.3, și 4.4).

Interacțiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză

Medicamente care produc interacțiuni Recomandări de utilizare

Inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, Administrarea concomitentă cu Vasitimb ketoconazol, posaconazol, voriconazol) este contraindicată

Eritromicină

Claritromicină

Telitromicină

Inhibitori ai proteazelor HIV (de exemplu nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodonă

Danazol

Gemfibrozil

Alți fibrați Nu se recomandă administrarea concomitentă

Acid fusidic cu Vasitimb

Niacină (acid nicotinic) (≥1 g pe zi) Nu se recomandă administrarea concomitentă cu Vasitimb la pacienții asiatici

Amiodaronă A nu se depăși doza zilnică de Vasitimb 10

Amlodipină mg/20 mg

Verapamil

Diltiazem

Niacină (≥1 g pezi)

Lomitapidă La pacienții cu HoFH, a nu se depăși doza zilnică de Vasitimb 10 mg/40 mg

Suc de grapefruit În cursul administrării Vasitimb se va evita utilizarea sucului de grapefruit

Efectele altor medicamente asupra combinației ezetimib/simvastatină ezetimib/simvastatinăă

Niacină

Într-un studiu clinic efectuat la 15 adulți sănătoși, administrarea combinației ezetimib/simvastatină (10 mg/20 mg pe zi, timp de 7 zile) a determinat o creștere mică a valorilor medii ale ASC pentru niacină (22%) și acid nicotinuric (19%), administrată ca NIASPAN comprimate cu eliberare prelungită (1000 mg timp de 2 zile și 2000 mg timp 5 zile, după un mic dejun sărac de grăsimi). În același studiu, administrarea concomitentă a NIASPAN a crescut ușor valorile medii ale ASC pentru ezetimib (9%), concentrația plasmatică totală de ezetimib (26%), concentrația plasmatică de simvastatină (20%) și concentrația plasmatică de acid simvastatinic (35%) (vezi pct. 4.2 și 4.4 ).

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu doze mai mari de simvastatină.

Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic.

Administrarea concomitentă a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentrației plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL-colesterol) determinate de administrarea concomitentă de Vasitimb cu colestiramină poate fi diminuată de către această interacțiune (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de >50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval cuprins între 2,3 și 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu lotul de control compus din subiecți sănătoși, dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat doar ezetimib. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, tratat cu ciclosporină și multe alte medicamente, a prezentat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu pacienții din grupul de control la care s-a administrat doar ezetimib. Într-un studiu clinic încrucişat, efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină în ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Un studiu controlat cu privire la efectul administrării concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal nu a fost realizat. Administrarea concomitentă de Vasitimb și ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului crește concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de Vasitimb și gemfibrozil este contraindicată, iar administrarea concomitentă cu alți fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat.

Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

Ca urmare, este contraindicată administrarea concomitentă cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat, precum și cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu Vasitimb trebuie întrerupt (și se va lua în considerare utilizarea alternativă a altei statine) în timpul acestui tratament.

Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când Vasitimb este administrat concomitent cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină și fluconazol (Vezi pct. 4.4).

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut în cazul administrării concomitente cu Vasitimb; ca urmare, utilizarea concomitentă cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic pare fi determinată, în parte, de inhibarea CYP3A4 și/sau OATP1B1.

Danazol

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut în cazul administrării concomitente de danazol cu

Vasitimb (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Ca urmare, utilizarea concomitentă cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil din cauza inhibării căii de glucuronoconjugare și/sau a inhibării OATP1B1 (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă cu gemfibrozil este contraindicată.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut la administrarea concomitentă de acid fusidic în formă farmacetică cu utilizare sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li se administrează concomitent aceste medicamente.

Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului de acid fusidic. De asemenea, vezi pct. 4.4.

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă și simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% din pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă.

De aceea, doza zilnică de Vasitimb nu trebuie să depăşească 10 mg/20 mg la pacienţii care fac tratament concomitent cu amiodaronă.

Blocante ale canalelor de calciu

Verapamil

Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de verapamil și simvastatină în doze de 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de simvastatină și verapamil, a dus la creșterea de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatinic, determinată probabil, în parte, de inhibarea CYP3A4. Prin urmare, doza de Vasitimb nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg pe zi la pacienții cărora li se administrează concomitent verapamil.

Diltiazem

Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de diltiazem și simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem și simvastatină a determinat o creștere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, determinată probabil, în parte, de inhibarea CYP3A4. Prin urmare, doza de Vasitimb nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg pe zi la pacienții cărora li se administrează concomitent diltiazem.

Pacienții tratați cu cu amlodipină la care se administrează concomitent simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o creștere de 1,6 ori a expunerii la acid simvastatinic. Prin urmare, doza de Vasitimb nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg pe zi, la pacienții cărora li se administrează concomitent amlodipină.

Lomitapidă

Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de lomitapidă și simvastatină (vezi pct 4.3 și 4.4). Prin urmare, la pacienții cu HoFH, doza de Vasitimb nu trebuie să depășească 10 mg/40 mg pe zi la cei cărora li se administrează concomitent lomitapidă.

Pacienții care utilizează concomitent alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 și

Vasitimb, în special doze mai mari Vasitimb, pot prezenta un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1

Acidul simvastatinic este un substrat al proteinei de transport OATP1B1. Administrarea concomitentă de medicamente inhibitoare ale proteinei de transport OATP1B1 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acidului simvastatinic și risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Suc de grapefruit

Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Administrarea concomitentă a unor cantități mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grapefruit și simvastatină a dus la o creștere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic. Aportul de 240 ml de suc de grapefruit dimineața și administrarea de simvastatină seara, a dus, de asemenea, la o creștere de 1,9 ori a expunerii la acid simvastatinic. Prin urmare, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu Vasitimb.

Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză la administrarea concomitentă de simvastatină și colchicină la pacienții cu insuficiență renală. Se recomandă monitorizarea atentă a clinică a pacienților cărora li se administrează concomitent aceste medicamente.

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, la pacienții care efectuează tratament pe termen lung cu rifampicină (de exemplu, în tratamentul tuberculozei) poate apărea o pierdere a eficacității simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoși, aria de sub curba concentrației plasmatice (ASC) pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente de rifampicină.

Niacină

Au fost observate cazuri de miopatie/rabdomioliză la administrarea concomitentă de simvastatină și niacină, în doze hipolipemiante (≥1 g pe zi) (vezi pct. 4.4).

Efectele combinației ezetimib/simvastatină asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de izoenzimele citocromului P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltrasnferază.

Anticoagulante: într-un studiu clinic efectuat la 12 adulți sănătoși de sex masculin, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat raportări de creștere a raportului internaţional standardizat (INR) la pacienții cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă. În cazul în careVasitimb este administrat concomitent cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct.4.4).

Simvastatina nu prezintă un efect inhibitor asupra izoenzimei citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de așteptat ca simvastatina să modifice concentrațiile plasmatice ale substanțelor metabolizate prin intermediul izoenzimei citocromului P450 3A4.

În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoși și celălalt la pacienți cu hipercolesterolemie, administrarea de simvastatină în doză de 20mg-40 mg pe zi a potențat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca International Normalized Ratio (INR), a crescut de la valoarea inițială de 1,7 la 1,8 și de la 2,6 la 3,4 în studiile la voluntari sănătoși și, respectiv, la pacienți. Au fost raportate cazuri foarte rare de creștere a INR. La pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de inițierea tratamentului cu Vasitimb și suficient de frecvent în timpul primei faze a tratamentului, pentru a depista orice modificare semnificativă a timpului de protrombină. După obținerea unor valori stabilizate ale timpului de protrombină, timpul de protrombină poate fi determinat ulterior la intervalele recomandate de obicei pentru pacienții tratați regulat cu anticoagulante cumarinice. În cazul în care doza de Vasitimb este modificată sau tratamentul este întrerupt, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează anticoagulante.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea uzuală a medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.

Siguranţa la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind malformațiile congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Oricum, într-o analiză prospectivă a 200 de sarcini expuse în timpul primului trimestru la simvastatină sau la un alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază, incidenţa malformațiilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală.

Acest număr de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea din incidenţa de fond a incidenţei de 2,5 ori sau mai mare a malformațiilor congenitale.

Deşi nu există nicio dovadă că incidenţa malformațiilor congenitale la feții pacientelor tratate cu simvastatină sau cu alt inhibitor înrudit de HMG-CoA reductază diferă de cea observată la populaţia generală, administrarea de Vasitimib la mamă poate reduce la făt concentraţiile de mevalonat , un precursor în biosinteza colesterolului. Din aceste motive, Vasitimb nu trebuie utilizat la femeile gravide, care încearcă să rămână gravide sau la care este presupusă sarcina. Tratamentul cu Vasitimb va fi suspendat pe durata sarcinii sau până s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Nu sunt diponibile date clinice asupra utilizării ezetimibului în timpul sarcinii.

Vasitimb este contraindicat în timpul alăptării. Studiile la șobolan au arătat că ezetimibul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaște dacă substanțele active ale combinației ezetimib/simvastatină sunt secretate în laptele matern (vezi pct. 4.3).

Nu există date clinice disponibile cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilității la om. Ezetimibul nu a prezentat niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Nu există date clinice disponibile cu privire la efectele simvastatinei asupra fertilității la om. Simvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele (vezi pct. 5).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare faptul că a fost raportată amețeala, ca reacție adversă.

- Foarte frecvente ( 1/10)

- Frecvente ( 1/100 și <1/10)

- Mai puțin frecvente ( 1/1000 și <1/100)

- Rare ( 1/10000 și <1/1000)

- Foarte rare (<1/10000)

- Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Combinația ezetimib/simvastatină (sau administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină în doze echivalente cu cele din combinația în doză fixă ezetimib/simvastatină) a fost evaluată pentru profilul de siguranță la aproximativ 12000 pacienți în studii clinice.

Au fost observate următoarele reacții adverse la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină (N = 2404), la o incidență mai mare decât în cazul administrării de placebo (N = 1340).

Lista reacțiilor adversesub formă de tabel

Reacții adverse la utilizarea ezetimib/simvastatină, la o incidență mai mare decât placebo

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Investigaţii diagnostice Creștere a ALT și/sau AST; Frecvente concentrațiile plasmatice crescute ale CPK

Creștere a bilirubinemiei; Mai puțin frecvente creștere a uricemiei; creștere a concentrațiilor plasmatice ale gamma-glutamiltransferazei; creștere a valorilor INR; proteinurie; scădere a greutății corporale

Tulburări ale sistemului nervos amețeli; cefalee Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale durere abdominală; disconfort Mai puțin frecvente abdominal; durere în abdomenul superior; dispepsie; flatulență; greață; vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale prurit; erupție cutanată Mai puțin frecvente ţesutului subcutanat tranzitorie

Tulburări musculo-scheletice şi artralgie; spasme musculare; Mai puțin frecvente ale ţesutului conjunctiv slăbiciune musculară; disconfort musculo-scheletic; durere la nivelul spatelui; durere la nivelul extremităților

Tulburări generale şi la nivelul astenie; fatigabilitate; stare Mai puțin frecvente locului de administrare general de rău; edeme periferice

Tulburări psihice tulburare a somnului Mai puțin frecvente

Au fost observate următoarele reacții adverse la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină (N = 9595), la o incidență mai mare decât în cazul administrării de statine în monoterapie (N = 8883)

Reacții adverse la utilizarea ezetimib/simvastatină, la o incidență mai mare decât în cazul administrării de statine în monoterapie e

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Investigaţii diagnostice Creștere a ALT și/sau AST Frecvente

Creștere a bilirubinemiei; Mai puțin frecvente concentrații plasmatice crescute ale CPK; creștere a concentrațiilor plasmatice ale gamma-glutamiltransferazei

Tulburări ale sistemului nervos cefalee; parestezie Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale distensie abdominală; diaree; Mai puțin frecvente xerostomie; dispepsie; flatulență; boală de reflux gastro-esofagian; vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale prurit; erupție cutanată Mai puțin frecvente ţesutului subcutanat tranzitorie; urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi mialgie Frecvente ale ţesutului conjunctiv artralgie; durere la nivelul Mai puțin frecvente spatelui; spasme musulare; slăbiciune musculară; durere musculo-scheletică; durere la nivelul extremităților

Tulburări generale şi la nivelul astenie; durere toracică; Mai puțin frecvente locului de administrare fatigabilitate; edem periferic

Tulburări psihice insomnie Mai puțin frecvente

Într-un studiu care a inclus copii și adolescenți (vârsta între 10 și 17 de ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 248), s-au observat creșteri ale valorilor ALT și/sau AST (≥3 x LSVN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) din grupul de tratament vu ezetimib/ simvastatină, comparativ cu 2% (2 pacienți) din grupul cu administrare de simvastatină în monoterapie; pentru creștere valorilor concentrațiilor plasmatice ale CPK aceste cifre au fost de 2% (2 pacienți) și, respectiv, de 0% (≥ 10 x

LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Acest studiu nu a fost adecvat pentru compararea reacțiilor adverse rare.

Pacienții cu boală coronariană (BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA)

În studiul IMPROVE-IT (vezi pct 5.1), care a inclus 18144 de pacienți tratați fie cu ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg (n = 9067, dintre care la 6% a fost crescută doza de ezetimib/simvastatină la 10 mg/80 mg), fie cu simvastatină 40 mg, (n = 9077, dintre care la 27% a fost crescută doza de simvastatină la 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare în timpul perioadei de urmărire mediană de 6 ani. Frecvența întreruperilor tratramentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 10,1% la pacienții tratați cu simvastatină.

Incidența miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatină și de 0,1% pentru simvastatină, miopatia fiind definită ca slăbiciune sau dureri musculare inexplicabile, cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale

CPK ≥10 ori LSVN sau două observații consecutive ale valorilor CPK ≥5 ori LSVN și <10 ori LSVN.

Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatină și 0,2% pentru simvastatină, rabdomioliza fiind definită ca slăbiciune sau dureri musculare inexplicabile, împreună cu valori ale CPK ≥10 ori LSVN și dovezi de leziuni renale, valori ≥5 ori LSVN până la <10 ori LSVN în două rânduri consecutive cu dovezi de leziuni renale sau valori ale CPK ≥10000 UI/L, fără semne de afectare renală.

Incidența creșterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 x LSVN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatină și de 2,3% pentru simvastatină (vezi pct. 4.4.).

Reacțiile adverse la nivelul veziculei biliare au fost raportate la 3,1% dintre pacienții din grupul tratat cu ezetimib/simvastatină, respectiv la 3,5% dintre pacienții din grupul de tratament cu simvastatină.

Incidența spitalizărilor pentru colecistectomie a fost de 1,5% în ambele grupuri de tratament.

Cancerul (definit ca apariție a oricărui tip de tumoră malignă nouă) a fost diagnosticat în timpul studiului la 9,4%, respectiv 9,5% dintre pacienți.

Pacienți cu insuficiență renală cronică

În studiul Study of Heart și Renal Protection (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a inclus peste 9000 de pacienți cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină 10 mg/20 mg pe zi (n = 4650) sau placebo (n = 4620), profilurile de siguranță au fost comparabile în timpul perioadei mediane de urmărire de 4,9 ani. În acest studiu, au fost înregistrate numai reacțiile adverse severe și întreruperea tratamentului diun cauza reacțiilor adverse.

Frecvențele de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse au fost comparabile (10,4% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină, 9,8% la pacienții cărora li s-a administrat placebo). Incidența miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 0,1% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Creșteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3 x LSVN) au apărut la 0,7% dintre pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină, comparativ cu 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4.).

În acest studiu, nu au existat creșteri semnificative statistic ale incidenței reacțiilor adverse pre-specificate, inclusiv pentru cancer (9,4% pentru ezetimib/simvastatină, 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicații din cauza calculilor biliari sau pancreatită.

Rezultatele testelor de laborator

În studiile clinice controlate, incidența creșterilor semnificative clinic ale valorilor transaminazelor serice (ALT și/sau AST ≥3 X LSVN, consecutive) a fost de 0,6% pentru pacienții tratați cu Vasitimb. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice, nu s-au asociat cu colestază și au revenit la valorile inițiale spontan sau după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Creșteri semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale CPK (≥10 x LSVN) au fost observate la 0,2% dintre pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină.

Experiența de după punerea pe piață

Următoarele reacții adverse suplimentare au fost raportate după punerea pe piață a combinației ezetimib/simvastatină sau în studiile clinice sau în experiența de după punerea pe piaţă a ezetimibului sau a simvastatinei:

Tulburări hematologice şi limfatice: trombocitopenie, anemie

Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie periferică, amnezie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse, dispnee, pneumonie interstițială (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale: constipație, pancreatită, gastrită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, eritem polimorf, reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, anafilaxie, angiedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: crampe musculare; miopatie* (inclusiv miozită); rabdomioliză, cu sau fără insuficiență renală acută (vezi pct. 4.4); tendinopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon; miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) (frecvență necunoscută) **

* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg/zi, comparativ cu pacienții tratați cu 20 mg/zi (1,0% față de, respectiv, 0,02%) (vezi pct. 4.4 și 4.5 ).

** Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI), care este o miopatie autoimună, apărută în timpul sau după tratamentul cu unele statine. Clinic, MNMI se caracterizeaza prin: slăbiciune musculară proximală persistentă și valori plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară prezintă miopatie necrozantă fără inflamație semnificativă; apare ameliorare după administrarea de medicamente imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Tulburări metabolice şi de nutriţie: scădere a apetitului alimentar

Tulburări vasculare: eritem facial tranzitoriu, hipertensiune arterială

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: durere

Tulburări hepatobiliare: hepatită/icter, insuficiență hepatică letală și non- letală, colelitiază, colecistită

Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncție erectilă

Tulburări psihice: depresie, insomnie.

Rareori a fost raportat un sindrom aparent de hipersensibilitate, care a inclus unele dintre următoarele caracteristici: angioedem, sindrom lupoid, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creștere a VSH, artrită și artralgii, urticarie, reacții de fotosensibilitate, febră cu valori mari, eritem facial tranzitoriu, dispnee și stare generală de rău.

Investigaţii diagnostice: creștere a concentrațiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline; valori anormale ale testelor funcționale hepatice.

La utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei, au fost raportate creșteri ale valorilor HbA1c și ale glicemiei în condiții de repaus alimentar.

După punerea pe piață, au fost raportate cazuri rare de tulburări cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, uitare, amnezie, tulburări ale memoriei, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei. Rapoartele sunt în general non-severe și reversibile la întreruperea utilizării statinelor, cu perioade variabile de debut al simptomelor (1 zi până la ani) și ale remiterii simptomelor (în medie 3 săptămâni).

La utilizarea unor statine au fost raportate următoarele reacții adverse suplimentare:

- tulburări ale somnului, inclusiv coșmaruri

- disfuncție sexuală

- diabet zaharat: frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc ( valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, indice de masă corporală (IMC)> 30 kg/m2, trigliceridemie crescută, antecedente de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

AgenţiaNaţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Ezetimib/simvastatină

În caz de supradozaj, trebuie institutite măsuri simptomatice și de susținere a funcțiilor vitale.

Administrarea concomitentă de ezetimib (1000 mg/kg greutate corporală) și simvastatină (1000 mg/kg greutate corporală) a fost bine tolerată în studiile de toxicitate orală acută efectuate la șoareci și șobolani.

La aceste animale nu au fost observate semne clinice de toxicitate. Valoarea estimată a LD50 orală pentru ambele specii a fost ezetimib ≥1000 mg/kg greutate corporală/simvastatină ≥1000 mg/kg greutate corporală.

Îm studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecți sănătoși, timp de 14 zile sau administrarea de ezetimib 40 mg/zi la 18 pacienți cu hiperlipidemie primară, timp de 56 de zile a fost în general bine tolerată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reacții adverse. Reacțiile adverse raportate nu au fost grave. La animale, nu s-a observat toxicitate după administrarea orală a unor doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg greutate corporală la șobolan și șoarece și de 3000 mg/kg greutate corporală la câine.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toți pacienții s-au recuperat fără sechele.

Grupa farmacoterapeutică: agenți hipolipemianți, inhibitori ai HMG-CoA reductazei în combinație cu alți agenți hipolipemianți, codul ATC: C10BA05

Vasitimb (ezetimib/simvastatină) este un medicament hipolipemiant care inhibă în mod selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor înrudiți din plante și inhibă sinteza endogenă de colesterol.

Ezetimib/simvastatină

Colesterolul plasmatic provine din absorbția intestinală și sinteza endogenă. Vasitimb conține ezetimib și simvastatină, două substanțe active cu efect hipolipemiant, cu mecanisme complementare de acțiune.

Vasitimb scade valorile crescute de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteină B (Apo B), trigliceride (TG) și colesterol lipoproteinic cu densitate mică (non-HDL-colesterol) și crește concentrația plasmatică de colesterol lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C) prin dubla inhibare a absorbției și sintezei colesterolului.

Ezetimib inhibă absorbția intestinală a colesterolului. Ezetimibul este activ după administrare orală și are un mecanism de acțiune care diferă de cel al altor clase de substanțe active cu efect hipolipemiant (de exemplu statine, chelatori ai acizilor biliari[rășini], derivați de acid fibric și stanoli din plante). Ținta moleculară a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-PiCPK C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului, ducând la scăderea aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică colesterol și, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o scădere suplimentară a colesterolului. Într-un studiu clinic cu durată de 2 săptămâni efectuat la 18 pacienți cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbția intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbția colesterolului marcat cu [14C] fără a avea un efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A și D.

După ingestia orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma corespunzătoare activă beta-hidroxiacid, care are o acţiune puternică de inhibare a HMG-CoA reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat, o etapa primară şi limitativă a biosintezei colesterolului.

S-a demonstrat că simvastatina a redus concentraţiile plasmatice normale şi crescute de LDL-colesterol.

LDL se formează din lipoproteină cu densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizată predominant de marea afinitate pentru receptorul LDL. Mecanismul efectului de scădere a LDL de către simvastatină poate implica atât reducerea concentraţiei de VLDL-colesterol (VLDL-C) cât şi efectul inductor asupra receptorului LDL, ducând la scăderea formării şi catabolism crescut al LDL-C. Apolipoproteina B scade, de asemenea, substanţial în timpul tratamentului cu simvastatină. Suplimentar, simvastatina creşte moderat HDL-C şi reduce trigliceridele plasmatice. Ca rezultat al acestor schimbări, raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL/HDL-C sunt reduse.

Eficacitatea şi siguranţă clinică

În studiile clinice controlate, combinația ezetimib/simvastatină a redus semnificativ valorile de colesterol total, LDL-colesterol, Apo B și TG și non-HDL-C și a crescut HDL-colesterolul la pacienții cu hipercolesterolemie.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

A fost demonstrat efectul combinației ezetimib/simvastatină de a reduce evenimentele cardiovasculare majore la pacienții cu boală coronariană (BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA).

Studiul IMPROVE-IT (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) a fost un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, cu control activ, în care au fost înrolați 18144 pacienți cu 10 zile de spitalizare pentru sindrom coronarian acut (SCA, fie infarct miocardic acut [ IM] sau angină pectorală instabilă [AI]). Pacienții au avut valori ale LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) în momentul prezentării cu SCA dacă nu utilizau terapie hipolipemiantă sau ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) în cazul în care utilizau terapie hipolipemiantă. Toți pacienții au fost randomizați într-un raport de 1: 1 pentru a li se administra fie ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg (n = 9067) fie simvastatină 40 mg (n = 9077), iar tratamentul a fost urmat în medie 6,0 ani.

Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni și 27% aveau diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C la momentul intrării în studiu a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru cei care utilizau terapie hipolipemiantă (n = 6390) și de 101 mg/dl (2,6 mmol/l) pentru cei care nu utilizau o terapie anterioară de scădere a lipidelor (n = 11594). Înainte de spitalizarea pentru

SCA, evenimentul de includere în studiu, 34% dintre pacienți se aflau în tratament cu statine. La interval de un an, valorile medii ale LDL-C pentru pacienții care au continuat terapia a fost de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) pentru grupul de tratament cu combinația ezetimib/simvastatină și de 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul cu simvastatină în monoterapie. Valorile lipidelor au fost obținute în general pentru pacienții care au continuat tratamentul în cadrul studiului.

Criteriul principal de evaluare a fost unul compus, constând din decese de cauză cardiovasculară, evenimente coronariene majore (ECM, definite ca infarct miocardic non-letal, angină instabilă documentată, care a necesitat spitalizare sau orice altă procedură de revascularizare coronariană care a avut loc cu cel puțin 30 de zile după repartizarea în cadrul tratamentului randomizat) și accident vascular cerebral non-letal.

Studiul a demonstrat ca tratamentul cu ezetimib/simvastatină a oferit beneficii progresive în reducerea componentelor criteriului principal de evaluare, adică deces de cauză cardiovasculară, ECM și accident vascular cerebral non-letal, comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie (reducere a riscului relativ de 6,4%, p = 0,016).

Criteriul principal de evaluare a fost atins la 2572 din 9067 de pacienți (Rata Kaplan-Meier pe 7 ani [KM] de 32,72%), în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină și la 2742 din 9077 de pacienți (Rata Kaplan-

Meier pe 7 ani de 34.67%) în grupul cu simvastatină în monoterapie. (vezi figura 1 si Tabelul 1.)

Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup cu risc ridicat (vezi Tabelul 1).

A existat un beneficiu general pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea a existat o mică creștere nesemnificativă a numărului accidentelor vasculare cerebrale hemoragice în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat simvastatină în monoterapie (vezi Tabelul 1). Riscul de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib, administrat în asociere cu statine cu potență mai mare nu a fost evaluat în studiile pe termen lung.

Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale la nivelul mai multor subgrupuri, inclusiv sex, vârstă, rasă, istoricul medical al diabetului zaharat, valori inițiale de lipide, terapie anterioară cu statine, accident vascular cerebral anterior și hipertensiune arterială.

Figura 1: Efectul ezetimib/simvastatină pe compozit asupra obiectivului primar de decese cardiovasculare, eveniment major coronarian sau accident vascular cerebral non-letal.

Tabelul 1 - Evenimente cardiovasculare majore pe grupe de tratament la toți pacienții randomizați, în studiul IMPROVE-IT

Rezultat Ezetimib/simvastatină Simvastatină 40 mgb Interval de valoare p 10/40 mga încredere (N=9077) (95% IÎ) (N=9067) n K-M %c n K-M % c

Criteriul principal compus de evaluare a eficacității (deces CV, 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 0,016 eveniment (0,887, coronarian major 0,988) și accident vascular cerebral non-letal)

Criterii secundare compuse de evaluare a eficacității

Deces BC, IM 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 0,016 non-letal, (0,847, revascularizare 0,983) coronariană de urgență după 30 zile

ECM, accident 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 0,035 vascular cerebral (0,903, non-letal, decese 0,996) generale (de toate cauzele)

Deces CV, IM 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 0,035 non-letal, angină (0,897, pectoral instabilă 0,996) necesitând spitalizare, orice revascularizare, accident vascular cerebral non-letal

Componente ale criteriului principal compus și obiective de eficacitate selecționate (prima apariție a evenimentului specificat, în orice moment)

Deces de cauză 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0,997 cardiovasculară (0,887, 1,127)

Eveniment coronarian major:

IM non-letal 945 12,77% 1083 14,41% 0,87,002 (0,798, 0,950)

Angină pectoral 156 2,06% 148 1,92% 1,059 0,618 instabilă (0,846, necesitând 1,326) spitalizare

Revascularizare 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 0,107 coronariană după (0,886, 30 zile 1,012)

Accident 245 3,49% 305 4,24% 0,802 0,010 vascular cerebral (0,678, non-letal 0,949)

Toate IM (letale 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 0,002 și non-letale) (0,800, 0,950)

Toate accidentele 296 4,16% 345 4,77% 0,857 0,052 vasculare (0,734, cerebrale (letale 1,001) și non-letale) accident vascular 242 3,48% 305 4,23% 0,793 0,007 cerebral non- (0,670, hemoragic d 0,939)

Accident 59 0,77% 43 0,59% 1,377 0,110 vascular cerebral (0,930, hemoragic 2,040)

Decese generale, 1215 15,36% 1235,28% 0,989 0,782 de orice cauză (0,914, 1,070) a 6% au fost trecuți la doza de ezetimib/simvastatină 10/80 mg. b 27% au fost trecuți la doza de simvastatină 80 mg. c estimare Kaplan-Meier pe 7 ani. d include accident vascular cerebral ischemic sau accident vascular cerebral nespecificat.

Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, 240 de pacienți cu hipercolesterolemie, tratați anterior cu simvastatină în monoterapie, la care nu s-a atins criteriul de evaluare a eficacității tratamentului pentru LDL-C, conform National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 până la 4,1 mmol/l [100 până la 160 mg/dl], în funcție de valorile de bază inițiale) au fost distribuiți randomizat pentru tratament cu ezetimib 10 mg sau administrare de placebo, suplimentar față de tratamentul lor în curs cu simvastatină. Dintre pacienții tratați cu simvastatină și care nu își atinseseră criteriul de evaluare a eficacității tratamentului de aducere a valorilor LDL-C la cele inițiale (~ 80%), semnificativ mai mulți pacienti din grupul de tratament cu ezetimib și simvastatină au atins valorile LDL-

C la finalul studiului (76%), comparativ cu pacientii din grupul cu administrare de placebo și simvastatină, respectiv (21,5%).

Reducerea valorilor LDL-C pentru ezetimib sau placebo, administrate concomitent cu simvastatina a fost, de asemenea, semnificativ diferită pentru cele două grupuri (27% și, respectiv 3%). În plus, ezetimibul administrat concomitent cu simvastatina a scăzut semnificativ Colesterolul-total, Apo B, și TG, comparativ cu placebo administrat concomitent cu simvastatină.

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, cu durata de de 24 săptămâni, 214 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, tratați cu tiazolidindione (rosiglitazonă sau pioglitazonă) o perioadă de cel puțin 3 luni și simvastatină 20 mg, timp de cel puțin 6 săptămâni, cu o medie a valorilor LDL-C de 2,4 mmol/l (93 mg/dl), au fost randomizați pentru a li se administra fie simvastatină 40 mg fie ezetimib/simvastatină 10 mg/20 mg. Combinația ezetimib/simvastatină 10 mg/20 mg a fost semnificativ mai eficace decât dublarea dozei de simvastatină la 40 mg pentru reducerea suplimentară a LDL-C (-21% și, respectiv 0%), colesterolului total (-14% și respectiv -1%.), Apo B (-14% și, respectiv -2%,) și non-HDL-C (-20% și, respectiv -2%), în afară de efectele observate cu simvastatină 20 mg. Efectele asupra valorilor HDL-C și

TG între cele două grupuri de tratament nu au fost semnificativ diferite. Rezultatele nu au fost afectate de tipul de tiazolidindionă utilizat în tratament.

Eficacitatea diferitelor doze/concentrații de ezetimib/simvastatină (10 mg/10 mg până la 10 mg/80 mg/zi) a fost demonstrată într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, care a inclus toate dozele disponibile de ezetimib/simvastatină și toate dozele relevante de simvastatină. Când pacienții din grupul de tratament cu toate dozele de ezetimib/simvastatină au fost comparați cu cei din grupul de tratament cu toate dozele de simvastatină, la cei din grupul ezetimib/simvastatină s-au redus semnificativ valorile colesterolului total, LDL-Cși TG (vezi Tabelul 2), precum și Apo B (-42% și, respectiv - 29%), non-HDL-C (-49% și, respectiv -34%) și ale proteinei C reactive (-33%, respectiv -9%). Efectele combibnației ezetimib/simvastatină asupra HDL-C au fost similare cu efectele observate la simvastatină.

O altă analiza a aratat că asocierea ezetimib/simvastatină a crescut în mod semnificativ HDL-C, în comparație cu placebo.

Tabelul 2 - Răspunsul la ezetimib/simvastatină a pacienților cu hipercolesterolemie primară (variație mediea % de la valoarea iniţialăb fără tratament)

Tratament (Doză zilnică) N C-total LDL-C HDL-C TGa

Date cumulate (toate 353 - 38 -53 +8 -28 dozele de ezetimib/simvastatină)c

Date cumulate (toate 349 -26 -38 +8 -15 dozele de simvastatină)c

Ezetimib10 mg 92 -14 -20 +7 -13

Placebo 93 +2 +3 +2 -2 ezetimib/simvastatină în funcție de doză 10 mg/10 mg 87 -32 -46 +9 -21 10 mg /20 mg 86 -37 -51 +8 -31 10 mg /40 mg 89 -39 -55 +9 -32 10 mg /80 mg 91 -43 -61 +6 -28

Simvastatin în funcție de doză 10 mg 81 -21 -31 +5 -4 20 mg 90 -24 -35 +6 -14 40 mg 91 -29 -42 +8 -19 80 mg 87 -32 -46 +11 -26 a Pentru trigliceride, modificarea mediană % față de valoarea iniţială b Valoarea iniţială - fără medicamente hipolipemiante c combinația ezetimib/simvastatină doze cumulate (10//10 - 10/80 mg) a scăzut semnificativ valorile C-total, LDL-C și TG, comparativ cu simvastatina și a crescut semnificativ HDL-C comparativ cu placebo.

Într-un studiu conceput similar, rezultatele pentru toți parametrii lipidelor au fost, în general, semnificative clinic. Într-o analiză cumulată a acestor două studii, răspunsul profilului lipidic la ezetimib/simvastatină a fost similar la pacienții cu valori ale TG mai mari sau mai mici de 200 mg/dl.

Într-un studiu clinic controlat, multicentric, dublu-orb (ENHANCE), 720 de pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizați pentru administrarea de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau de simvastatină 80 mg (n = 363), pentru o durată de timp de 2 ani. Criteriul principal de evaluare a studiului a fost de a investiga efectul terapiei combinate ezetimib/simvastatină asupra arterei carotide (grosimea intimei-mediei - IMT), comparativ cu monoterapia cu simvastatină. Impactul acestui marker surogat privind morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară nu este încă demonstrat.

Criteriul principal de evaluare, modificarea valorilor medii ale IMT a tuturor celor șase segmente carotidiene nu a diferit semnificativ (p = 0,29) între cele două grupuri de tratament, valorile fiind măsurate prin metoda ultrasonografică mod B. În cazul administrării de ezetimib 10 mg, în asociere cu simvastatină 80 mg sau în cazul administrării numai simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea intimei/mediei a crescut cu 0,0111 mm până la, respectiv 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (valoarea inițială medie a

IMT de 0,68 mm, și, respectiv 0,69 mm.

Administrarea de ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a redus LDL-C, C-total, Apo B și TG, semnificativ mai mult decât administrarea de simvastatină 80 mg în monoterapie. Creșterea procentuală a valorilor HDL-C a fost similară pentru cele două grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru ezetimib 10 mg administrat în asociere cu simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut.

Vasitimb conține simvastatină. În două mari studii clinice controlate cu placebo, Scandinavian

Simvastatin Survival Study (simvastatină 20-40 mg; N = 4444 pacienți) și Heart Protection Study (simvastatină 40 mg; N = 20536 pacienți), efectele tratamentului cu simvastatină au fost evaluate la pacienți cu risc crescut de evenimente coronariene pe fondul afecțiunilor cardiace coronariene existente, diabetului zaharat, afecțiunii vasculare periferice, antecedentelor de accident vascular cerebral sau altor boli vasculare cerebrale. S-a dovedit că simvastatina reduce: riscul de mortalitate totală prin reducerea deceselor BC; riscul de infarct miocardic non-letal și de accident vascular cerebral, precum și necesitatea unor proceduri de revascularizare coronariană și non-coronariană.

Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu simvastatină 80 mg, comparativ cu imvastatină 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC letală, IM non-letal, procedură de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral letal sau non-letal, sau procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost constatată nicio diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n = 1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01 . Diferenţa absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost de 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină, comparativ cu 0,02% pentru pacienţii tratați cu simvastatină 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Într-un studiu clinic controlat, multicentric, dublu-orb, 142 de băieți (stadiul Tanner II și peste) și 106 fete în perioada post-menarhă, cu vârsta între 10 și 17 de ani (vârstă medie: 14,2 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH), cu valorile inițiale ale LDL-C între 4,1 şi 10,4 mmol/l, au fost randomizați în grupul de tratament cu ezetimib 10 mg, administrat concomitent cu simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) sau în grupul de tratament cu simvastatină în monoterapie (10 mg, 20 mg sau 40 mg), pentru o perioadă de timp de 6 săptămâni, urmată de o perioadă de 27 de săptămâni în care s-au administrat concomitent ezetimib și simvastatină 40 mg, sau simvastatină 40 mg în monoterapie, iar în următoarele 20 de săptămâni a urmat o perioadă de studiu clinic deschis, în care s-au administrat concomitent ezetimib și simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg).

La săptămâna a 6-a, ezetimib administrat concomitent cu simvastatină (toate dozele), comparativ cu simvastatina în monoterapie (toate dozele), a redus semnificativ Colesterolul-total (38% față de 26%),

LDL-C (49% față de 34%), Apo B (39% față de 27%) și non -HDL-C (47% față de 33%). Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG și HDL-C (-17% față de -12% și, respectiv, +7% față de +6%).

În săptămâna a 33-a, rezultatele au fost în concordanță cu cele din săptămâna a 6-a și semnificativ mai mulți pacienți tratați cu ezetimib și simvastatină 40 mg (62%) au atins obiectivul NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pentru LDL-C, comparativ cu grupul de tratament cu simvastatină 40 mg în monoterapie (25%).

În saptamana a 53-a, la sfârșitul extensiei de studiu deschis, s-au menținut efectele asupra parametrilor lipidici.

Siguranţa şi eficacitatea dozelor de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii și adolescenții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ezetimib/simvastatină la toate subgrupurile de copii și adolescenți cu hipercolesterolemie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți)

Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF)

Un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu durată de 12 săptămâni a inclus pacienți cu diagnostic clinic și/sau genotipic de HHoF. Datele analizate au provenit de la un subgrup de pacienți (n=14) cărora li s-a administrat simvastatină 40 mg la momentul inițial. Creșterea dozei de simvastatină de la 40 mg la 80 mg (n=5) a dus la scăderea cu 13% a LDL-colesterolului față de valoarea inițială obținută cu simvastatină 40 mg. Administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină, în doze echivalente cu cele din combinația în doză fixă (10 mg/40 mg și 10 mg/80 mg, n=9), a dus la reducerea LDL-colesterolului cu 23% față de valoarea inițială obținută la administrarea de simvastatină 40 mg. La pacienții cărora li s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină, în doze echivalente cu cele din combinația în doză fixă (10/80, n=5), valoarea LDL-colesterolului a scăzut cu 29% față de valoarea inițială obținută la administrarea de simvastatină 40 mg.

Prevenirea evenimente vasculare majore din boala renală cronică (BRC)

Study of Heart și Renal Protection (SHARP) a fost un studiu dublu-orb, multi-național, randomizat, controlat cu placebo, la 9438 pacienți cu boală renală cronică, dintre care o treime au fost tratați prin dializă la momentul inițial. Unui grup de 4650 pacienți i s-a administrat ezetimib/simvastatină 10 mg/20 mg, iar 4620 pacienți au constitutit grupul cu administrare sw placebo, pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Pacienții au avut o vârstă medie de 62 ani; 63% au fost de sex masculin, 72% caucazieni, 23% dintre pacienți aveau diabet zaharat și, pentru pacienții la care nu s-a efectuat dializă, media estimată a ratei de filtrare glomerulară (RFG) a fost de 26,5 ml/min/ 1,73 m2 suprafață corporală. Nu au existat criterii de includere referitoare la valorile lipidelor. Valoarea medie a LDL-C la momentul inițial a fost de 108 mg/dl.

După un an, inclusiv la pacienții care nu au mai luat medicația de studiu, valoarea LDL-C a fost redusă cu 26% comparativ cu placebo, în grupul cu simvastatină 20 mg în monoterapie și cu 38% în grupul cu ezetimib/simvastatină 10 mg/20 mg.

Principala comparație specificată a protocolului studiului clinic SHARP - a fost analiza de intenție de tratament a 'evenimente vasculare majore' (EVM, definite ca IM non-letal sau deces cardiac, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare), numai la pacienții randomizați inițial în grupul ezetimib/simvastatină (n = 4193) sau placebo (n = 4191). Analizele secundare au inclus același criteriu compus analizat pentru cohorta completă randomizată (la momentul inițial al studiului sau la 1 an) în grupul ezetimib/simvastatină (n = 4650) sau placebo (n = 4620), precum și componentele acestui criteriu compus.

Analiza criteriului principal compus de evaluare a arătat că ezetimib/simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienți cu evenimente în grupul placebo, comparativ cu 639 evenimente în grupul ezetimib/simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p = 0,001).

Cu toate acestea, studiul nu a permis analiza separată a eficacității pentru monocomponenta ezetimib în reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare majore la pacienții cu boală renală cronică.

Componentele individuale ale EVM la toți pacienții randomizați sunt prezentate în Tabelul 3. Combinația ezetimib/simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral și orice revascularizare, dar în ceea ce privește IM non-letal și deces de cauză cardiacă s-au obținut diferențe numerice nesemnificative în favoarea asocierii ezetimib/simvastatină în cazul.

Tabel 3 - Evenimente vasculare majore, pe grupuri de tratament la toți pacienții randomizați din studiul SHARPa

Rezultate ezetimib/simvastatină Placebo Interval de valoarea P 10/20 încredere (N=4620) (N=4650) (95% IÎ)

Evenimente 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 vasculare majore

IM non-letal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12

Deces de cauză 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 cardiacă

Orice AVC 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038

AVC non- 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 hemoragic

AVC hemoragic 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40

Orice 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 revascularizare

Evenimente 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 aterosclerotice majore (EAM)b aAnaliza de intenție de tratament la toți pacienții din studiul clinic SHARP, randomizați la ezetimib/simvastatină sau placebo, la momentul inițial sau la 1 an.

bEAM, definit ca obiectiv compozit al infarctului miocardic non-fatal, deces coronarian, accident vascular cerebral non-hemoragic, sau orice revascularizare.

Reducerea absolută a colesterolului LDL realizată cu ezetimib/simvastatină a fost mai mica la pacienții cu o valoare inițială mai mică a LDL-C (<2,5 mmol/l), pacienții și la cei care efectuau dializă la momentul inițial, decât la ceilalți pacienți, astfel încât reducerile corespunzătoare ale riscului din aceste două grupuri au fost diminuate.

Stenoza aortică

Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) a fost un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată medie de 4,4 ani, efectuat la 1873 pacienți cu stenoză aortică asimptomatică (SA), documentată prin măsurarea debitului aortic prin metoda Doppler în intervalul 2,5 până la 4,0 m/s. În studiu au fost incluși numai pacienții despre care s-a considerat că nu necesitau tratament cu statine în scopul reducerii riscului de ateroscleroză cardiovasculară. Pacienții au fost randomizați 1:1 în grup placebo sau grup de tratament cu ezetimib 10 mg și simvastatină 40 mg pe zi.

Criteriul principal a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM), constând din deces cardiovascular, înlocuire chirurgicală de valvă aortică (ICVA), insuficiență cardiacă congestivă (ICC), ca rezultat al evoluției SA, infarct miocardic non-letal, by-pass coronarian (CABG ), intervenție coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină pectorală instabilă și accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile secundare au fost compuse din subseturi de categorii de evenimente ale criteriul principal final.

Comparativ cu placebo, combinația ezetimib/simvastatină 10 mg/40 mg nu a redus semnificativ riscul de

ECM.

Criteriul principal a fost obținut la 333 de pacienți (35,3%) în grupul ezetimib/ simvastatină și la 355 pacienți (38,2%) din grupul placebo (risc relativ în grupul ezetimib/simvastatină: 0,96, cu IÎ=95%, 0,83-1,12; p = 0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 de pacienți (28,3%) din grupul ezetimib/simvastatină și la 278 de pacienți (29,9%) din grupul placebo (risc relativ: 1,00; IÎ=95%, 0,84-1,18; p = 0,97). Mai puțini pacienți au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul ezetimib/simvastatină (n = 148) decât în grupul placebo (n = 187) (risc relativ: 0,78; IÎ=95%, 0,63-0,97; p = 0,02), în principal din cauza numărului mai mic de pacienți care au necesitat by-pass coronarian.

Cancerul a apărut mai frecvent în grupul ezetimib/simvastatină (105 comparativ cu 70, p = 0,01).

Relevanța clinică a acestei observații este incertă, deoarece în studiul mai mare, SHARP, numărul total de pacienți cu orice incidență de cancer (438 în grupul ezetimib/simvastatină, comparativ cu 439 în grupul placebo) nu a fost diferit. În plus, în studiul IMPROVE-IT, numărul total de pacienți cu orice afecțiune malignă nouă (853 în grupul ezetimib/simvastatină, față de 863 în grupul simvastatină) nu a diferit semnificativ, astfel încât rezultatele din studiul clinic SEAS nu au putut fi confirmate de rezultatele studiilor clinice SHARP sau IMPROVE-IT.

La administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic.

Ezetimib/simvastatină

Vasitimb este bioechivalent cu administrarea concomitentă a comprimatelor cu doze echivalente de ezetimib și simvastatină.

După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și conjugat în proporție semnificativă la un glucuronoconjugat fenolic activ farmacologic (ezetimib- glucuronoconjugat). Media concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în decurs de 1 până la 2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat și în decurs de 4 până la 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsmi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității orale a ezetimib, atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de 10 mg.

Disponibilitatea formei active β-hidroxiacid în circulația sistemică, ca urmare a administrării orale a unei doze de simvastatină, s-a dovedit a fi mai mică de 5% din doză, în concordanță cu metabolizarea hepatică extensivă la nivelul primului pasaj. Principalii metaboliți ai simvastatinei prezenți în plasma umană sunt β-hidroxiacidul și patru metaboliți activi suplimentari.

În repaus alimentar, profilele plasmatice ale ambilor inhibitori totali activi nu au fost afectate la administrarea simvastatinei, imediat înaintea unei mese test.

La om, ezetimibul și ezetimib- glucuronoconjugatul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și, respectiv 88 până la 92%.

Atât simvastatina cât și β-hidroxiacidul sunt legate de proteinele plasmatice umane (95%).

Farmacocinetica dozelor unice și repetate de simvastatină a arătat că după doze repetate nu s-a produs acumulare. În toate studiile farmacocinetice de mai sus, concentrația plasmatică maximă a inhibitorilor a apărut la 1,3 până la 2,4 ore după administrarea dozei.

Ezetimib este metabolizat în principal la nivelul intestinului subțire și în ficat prin glucuroconjugare (o reacție de faza II), și excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare oxidativă minimă (reacție de fază I). Ezetimibul și ezetimib- glucuronoconjugatul sunt compușii principali derivați din medicament detectați în plasmă,constituind aproximativ 10 până la 20% și respectiv 80 până la 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât și ezetimib- glucuronoconjugatul sunt eliminați lent din plasmă, dovedind existența unui circuit entero-hepatic semnificativ. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib și ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la β-hidroxiacid, un inhibitor potent al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; viteza hidrolizei din plasma umană este foarte lentă.

La om, simvastatina este bine absorbită și are loc o metabolizare hepatică extensivă la nivelul primului pasaj. Procesul din ficat este dependent de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este locul principal de activitate, cu excreție ulterioară a metaboliților la nivel biliar. Prin urmare, disponibilitatea substanței active în circulația sistemică este mică.

După administrare intravenoasă a metabolitului β-hidroxiacid, timpul său de înjumătățire plasmatică prin eliminare este, în medie, de 1,9 ore.

La om, după administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg), cantitatea totală de ezetimib determinată a reprezentat aproximativ 93% din cantitatea totală plasmatică marcată radioactiv. Din cantitatea totală plasmatică marcată radioactiv, aproximativ 78% s-a regasit în materiile fecale și 11% s-a regăsit în urină, pe o perioadă de recoltare de 10 zile.

După 48 de ore, nu au existat în plasmă cantități detectabile marcate radioactiv.

Acidul simvastatinic este preluat în mod activ în hepatocite de către proteina de transport OATP1B1.

După administrarea orală la om unei doze de simvastatină marcată radioactiv, 13% din substanță a fost excretată în urină si 60% în materiile fecale, în termen de 96 de ore.Cantitatea recuperată din materiile fecale reprezintă echivalentul medicamentului absorbit și excretat în bilă, plus cantitatea de medicament neabsorbit. În urma administrării intravenoase a metabolitului β-hidroxiacid, numai un procent mediu de 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină sub formă activă de inhibitori.

Absorbția și metabolizarea ezetimibului sunt similare la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10-18 ani) și adulți. Pe baza cantității totale de ezetimib, nu există diferențe farmacocinetice între adolescenți și adulți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii cu vârsta < 10 ani. Experiența clinică la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 9 și 17 ani) este limitată la pacienții cu

HHoF sau sitosterolemie (vezi pct. 4.2).

Concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la vârstnici (cu vârsta ≥65 ani) față de tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 45ani). Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt comparabile între vârstnici și tinerii tratați cu ezetimib.

După o doză unică de 10 mg de ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși.

Într-un studiu cu durată de 14 zile, cu administrare de doze repetate (10 mg/zi) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în Ziua 1 și Ziua 14, comparativ cu subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib în cazul paciențior cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), ezetimib nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct.4.2 și 4.4).

După o doză unică de 10 mg de ezetimib administrată pacienților cu insuficiență renală severă (n=8, clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2), ASC medie a ezetimibului total a crescut de aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiecții sănătoși (n=9) (vezi pct. 4.2.).

Un pacient suplimentar din acest studiu (cu transplant renal și utilizare de mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.

Într-un studiu clinic, la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor totali după administrarea unei doze unice de inhibitor al HMG-

CoA reductazei au fost de aproximativ două ori mai mari decât cele de la voluntarii sănătoși.

Concentrațiile plasmatice pentru ezetimibul total sunt ușor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) față de bărbați. Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt comparabile între femeile și bărbații tratați cu ezetimib.

Purtătorii genei SLCO1B1c.521T >alela C au activitate mai mică a OATP1B1. Concentrația medie (ASC) a principalului metabolit activ, acidul simvastatinic, este de 120% la purtătorii heterozigoți (CT) ai alelei

C și de 221% la purtătorii homozigoți (CC), comparativ cu persoanele cu genotip comun (TT). Alela C are o frecvență de 18% în populația europeană. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la acid simvastatinic, ceea ce poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Ezetimib/simvastatină

În studiile de administrare concomitentă de ezetimib și simvastatină, au fost observate efectele toxice asociate de obicei cu statinele. Unele efecte toxice au fost mai pronunțate decât cele observate în timpul tratamentului cu statine în monoterapie. Acest lucru este atribuit interacțiunilor farmacocinetice și/sau farmacodinamice datorate administrării concomitente.

În studiile clinice nu au existat astfel de interacțiuni. Miopatiile au apărut la șobolani doar după expunerea la doze care au fost de mai multe ori mai mari decât doza terapeutică la om (de aproximativ 20 de ori mai mari decât valoarea ASC pentru simvastatină și de 1800 ori mai mari decât valoarea ASC pentru metabolitul activ). Nu a existat nicio dovadă că administrarea concomitentă a ezetimibului a modificat potențialul miotoxic al simvastatinei.

La administrarea concomitentă de ezetimib și statine la câini, s-au observat unele efecte hepatice la expuneri mici (<1 ori ASC la om). S-au observat creșteri semnificative ale enzimelor hepatice (ALT,

AST), în absența necrozei tisulare. La administrarea concomitentă de ezetimib și statine la câini s-au evidențiat la nivel hepatic modificări histopatologice (hiperplazie de canal biliar, acumulare de pigment, infiltrat cu celule mononucleare mici). Aceste modificări nu au evoluat în cazul unei perioade mai lungi de administrare a dozelor, de până la 14 luni. După întreruperea administrării s-a observat remiterea modificărilor hepatice. Aceste descoperiri sunt în concordanță cu cele descrise pentru inhibitorii HMG-

CoA reductazei sau celor atribuite valorilor foarte scăzute de colesterol obținute la câinii afectați.

Administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină nu a determinat efecte teratogene la șobolani. La femelele gestante de iepure s-a observat un număr mic de deformări ale scheletului (vertebre caudale sudate, reducere a numărului de vertebre caudale).

Într-o serie de teste in vivo și in vitro, ezetimibul administrat în monoterapie sau împreună cu simvastatina nu a prezentat niciun potențial genotoxic.

Studiile la animale asupra toxicității cronice a ezetimibului nu au identificat niciun organ țintă pentru efecte toxice. La câinii tratați timp de patru săptămâni cu ezetimib ((≥0,03 mg/kg/zi) concentrația colesterolului în bila din canalul cistic a crescut cu un indice cuprins între 2,5 și 3,5. Cu toate acestea, într- un studiu de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu s-a observat creșterea incidenței litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificația acestor informații pentru om nu este cunoscută. Un risc litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului nu poate fi exclus.

Testele pe termen lung asupra carcinogenității ezetimibului au fost negative.

Ezetimibul nu a avut efect asupra fertilității la masculii sau femelele de șobolan și nici nu s-a demonstrat că prezintă efect teratogen la șobolan sau iepure; de asemenea nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepure cărora li s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg și zi.

Pe baza studiilor convenționale efectuate la animale în ceea ce privește farmacodinamia, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea, nu există alte riscuri pentru pacient decât cele așteptate prin mecanismul farmacologic. La doze maxime tolerate, la șobolan și iepure, simvastatina nu a produs malformații fetale, nu a prezentat efecte asupra fertilității, funcției de reproducere sau dezvoltării neonatală.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină PH 101 şi PH 102

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Hipromelloză 2910 3 cp

Oxid galben de fer (E 172) - numai pentru Vasitimib 10 mg/10 mg

Oxid roșu de fer (E 172) - numai pentru Vasitimib 10 mg/20 mg

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC/Al): 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 comprimate

Cutie cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate (OPA-Al-PVC/Al): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

10179/2017/01-16 10180/2017/01-16 10181/2017/01-16

Data primei autorizări: Septembrie 2017

Septembrie 2017