VARLOTA 150mg comprimate filmate prospect medicament

Varlota 100 mg comprimate filmate

Varlota 150 mg comprimate filmate

<Varlota 100 mg comprimate filmate>

Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 100 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib). <Varlota 150 mg comprimate filmate>

Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Excipienţi cu efect cunoscut: <Varlota 100 mg comprimate filmate>

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 95,93 mg. <Varlota 150 mg comprimate filmate>

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 143,90 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat <Varlota 100 mg>

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă până la alb-gălbuie, marcate cu '100” pe o faţă.

Diametrul comprimatului este de 8,9 mm ± 5%.

<Varlota 150 mg>

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la alb-gălbuie, marcate cu '150” pe o faţă.

Diametrul comprimatului este de 10,5 mm ± 5%.

Neoplasm bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC):

Varlota este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR.

Varlota este indicat, de asemenea, în terapia de întreţinere secvenţială, la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă, după tratamentul chimioterapic de primă linie.

Varlota este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anterior.

Când se prescrie Varlota, trebuie avuţi în vedere factorii asociaţi cu prelungirea perioadei de supravieţuire.

Nu s-a demonstrat creşterea perioadei de supravieţuire sau alte efecte relevante clinic la pacienţii cu tumori cu imunohistochimie negativă pentru receptorul factorului de creştere epidermal (EGFR-IHC negativ) (vezi pct. 5.1).

Neoplasm pancreatic:

Varlotaeste indicat în asociere cu gemcitabină pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pancreatic metastazat.

Când se prescrie Varlota trebuie luaţi în considerare factorii asociaţi cu prelungirea supravieţuirii (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Nu s-a putut demonstra niciun avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea pentru pacienţii cu boală local avansată.

Tratamentul cu Varlota trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici:

Testarea pentru existenţa mutaţiei EGFR trebuie efectuată înainte de iniţierea terapiei cu Varlota la pacienţii cu NSCLC avansat sau metastazat, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Doza zilnică recomandată de Varlota este de 150 mg, administrată cu cel puţin o oră înainte de sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienţi cu neoplasm pancreatic:

Doza zilnică recomandată de Varlota este de 100 mg, administrată cu cel puţin o oră înainte de sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină, pentru indicaţia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu Varlota, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4).

Varlota nu este disponibil în concentraţie de 50 mg. Pentru această doză, trebuie utilizate alte medicamente disponibile pe piaţă.

Varlota este disponibil în concentraţii de 100 mg şi 150 mg.

Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi prin excreţie biliară.

Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9), comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se administrează

Varlota la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Varlota. Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (AST/ TGO şi ALT/TGP > 5 x

LSVN). Nu este recomandată utilizarea Varlota la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală: nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Varlota la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu vârstasub18 ani nu au fost stabilite. Nu se recomandă utilizarea Varlota la copii şi adolescenţi.

Fumători: s-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a unei doze mai mari decât doza iniţială recomandată nu a fost stabilită la pacienţii care continuă să fumeze (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2). Prin urmare, pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul, deoarece concentraţia plasmatică a erlotinibului este redusă la fumători, comparativ cu pacienţii nefumători.

Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Evaluarea statusului mutaţiei EGFR

Atunci când se evaluează statusul mutaţiei EGFR la un pacient, este important să se utilizeze o metodologie validată şi robustăpentru a evita obţinerea unor rezultate fals negative sau fals pozitive.

Fumătorii trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat, deoarece concentraţiile plasmatice de erlotinib la subiecţii fumători sunt reduse, comparativ cu cei nefumători. Gradul de reducere este probabil a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).

S-au raportat,mai puţin frecvent, cazuri asemănătoare bolii pulmonare interstiţiale (BPI), inclusiv decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinibpentru tratamentul neoplasmului pulmonar,altul decât cel cu celule mici (NSCLC), neoplasmului pancreatic sau altor tumori solide avansate. În studiul pivot BR.21, efectuat la pacienţi cu NSCLC, incidenţa BPI (0,8%) a fost aceeaşi, atât la grupulpacienţilor trataţi cu erlotinib, cât şi la grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu neoplasm pancreatic, cuadministrarea de erlotinib în asociere de gemcitabină, incidenţa evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul de tratament cu erlotinib în asociere cu gemcitabină, comparativ cu 0,4%în grupul la care s-a administrat placebo în asociere cu gemcitabină. Incidenţa totală la pacienţii trataţi cu erlotinib din toate studiile (incluzând studii necontrolate şi studii cu chimioterapie concomitentă) este de aproximativ0,6%, faţă de 0,2% la pacienţii la care s-a administrat placebo.

Diagnosticele raportate la pacienţii suspectaţi de a prezentaevenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită post-radioterapie, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstiţială, boală pulmonarăinterstiţială, bronşiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), alveolită şi infiltrate pulmonare. Simptomele au apărut la câteva zile sau luni după iniţierea terapiei cu erlotinib. Factorii de confuzie sau cei favorizanţi, precum cure de chimioterapie concomitente sau anterioare, cure de radioterapie anterioare, boală pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boală pulmonară metastatică sau infecţii pulmonare, au fost frecvenţi. La pacienţii de origine japoneză este observatăo incidenţă mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalităţii de 1,5%).

La pacienţii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi şi/sau progresive precum dispnee, tuse şi febră, tratamentul cu Varlota trebuie întrerupt până se face evaluarea diagnostică. Pacienţii trataţi cu erlotinib în asociere cugemcitabină trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza posibilităţii dezvoltării toxicităţii asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea de Varlota trebuie întreruptă şi dacă este necesar, se iniţiază tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală

La aproximativ 50 % dintre pacienţii trataţi cu erlotinib a apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu evoluţie spre deces); diareea moderată sau severă trebuietratată, de exemplu, cu loperamidă. În unele cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse cu câte 50 mg. Nus-au studiat reduceri ale dozelor cu câte 25 mg. În cazul în care apare diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu Varlota trebuie întrerupt şi trebuie luatemăsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie şi insuficienţă renală (inclusiv cu evoluţie spre deces). În unele cazuri, acestea au apărut secundar deshidratării severe, din cauzadiareei, a vărsăturilor şi/sau a anorexiei, iar în alte cazuri,cauza apariţiei a fost mascatăde chimioterapiaasociată. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, în special la grupurile de pacienţi cu factori de risc agravanţi (în special administrarea concomitentă dechimioterapie şi altemedicamente, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante, inclusiv vârstă înaintată), terapia cu Varlota trebuie întreruptă şi trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intensă, pe cale intravenoasă, a pacienţilor. În plus, funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu,trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare.

Hepatită, insuficienţă hepatică

Cazuri rare de insuficienţă hepatică (inclusiv cu evoluţie spre deces) au fost raportate în timpul tratamentului cuVarlota. Factorii de confuzieau inclus boala hepatică pre-existentă sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluareaperiodică a funcţiei hepatice. Administrarea de Varlota trebuie întreruptă dacă modificările funcţieihepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea de Varlota la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.

Perforaţiegastro-intestinală

Pacienţii trataţi cu Varlota prezintă un risc crescut de apariţie a perforaţiei gastro-intestinale, care a fost observată mai puţin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluţie spre deces). Riscul este crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente anti-angiogene, corticosteroizi, medicamente AINS şi/sau chimioterapie pe bază de taxani, sau la cei care prezintă antecendente de ulcer gastro-duodenal sau diverticulită. Tratamentul cu Varlota trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă perforaţie gastrointestinală (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative

Au fost raportate afecţiuni cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fostletale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Varlota trebuie întrerupt temporar sau definitiv dacă pacienţiiprezintă manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe. Pacienţii cu afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative trebuie testaţi în vederea identificării infecţiilor cutanate şi trebuie trataţi înconformitate cu ghidurile locale de tratament.

Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită, cum sunt următoarele afecţiuni acute sau în curs de agravare: inflamaţie a ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durereoculară şi/sau înroşirea ochilor, trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog.

Dacădiagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu Varlota trebuie întrerupt temporar sau definitiv. Dacă este diagnosticatăkeratita, beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie să fie luate atent în considerare. Varlota trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă antecendente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. De asemenea,utilizarea lentilelor de contact este un factor de risc pentru keratită şi ulceraţie. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforaţie corneană sau ulceraţie în timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici aiCYP3A4 pot determina creşterea toxicităţii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Erlotinibul estecaracterizatprintr-o scădere a solubilităţii la un pH cu valoarea peste5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei deprotoni, antagoniştii H2 şi antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Când Varlota este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Administrarea concomitentă de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunoaşte efectul administrării concomitente a erlotinibului cu antagoniştii H2 şi antiacidele; cu toate acestea, este de aşteptat reducerea biodisponibilităţii. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamentetrebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu Varlota, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte de sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de Varlota.

Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Studii privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.

Erlotinib şi alte substraturi pentru CYP

In vitro,erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 şi un inhibitor moderat al CYP3A4 şi CYP2C8, precum şi un inhibitor puternic al glucuronoconjugării prin intermediul UGT1A1.

Importanţa fiziologică a inhibării puternice a CYP1A1 nu este cunoscută, din cauza expresiei reduse aCYP1A1 în ţesuturile umane.

Când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacină, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ cu 39%, în timp ce nicio modificare semnificativă statistic a Cmaxnu a fost observată. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanţa clinică a acestei creşteri nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de erlotinib cu ciprofloxacină sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină). Dacă se observă reacţii adverse asociate cu administrarea de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusă.

Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de Varlota nu modifică clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam şi eritromicină, dar se pare că scade biodisponibilitatea pentru midazolam administrat pe cale orală, cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic s-a demonstrat că erlotinibul nu modifică farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Prin urmare, sunt puţin probabile interacţiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4.

Inhibarea glucuronoconjugării poate determina interacţiuni cu medicamente care sunt substraturi aleUGT1A1 şi care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienţii cu valoriscăzute ale expresiei UGT1A1 sau tulburări genetice ale glucuronoconjugării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei şi trebuie trataţi cu precauţie.

La om, erlotinibul se metabolizează în ficat la nivelul citocromilor hepatici, în principal prin intermediul

CYP3A4 şi în mai mică măsură, prin intermediul CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică prin intermediul

CYP3A4la nivelul intestinului, prin intermediul CYP1A1 la nivelul plămânilor şi prin intermediul

CYP1B1 în ţesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare.

Pot să apară interacţiuni potenţiale cu substanţe active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora.

Inhibitorii puternici ai activităţii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului şi cresc concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol (doză de 200 mg administratăde 2 ori pe zi, pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere a expunerii la erlotinib (creştere cu 86% aASC şi creştere cu 69% aCmax). De aceea, administrarea concomitentă de erlotinib cu un inhibitor puternic al CYP3A4, precum: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu precauţie. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate.

Inductorii puternici ai activităţii CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului şi reduc semnificativ concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului şi rifampicinei (doză de 600 mg administratăo dată pe zi, pe cale orală, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitentă a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicină a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% faţă de cea obţinută după administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, în absenţa tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de Varlota cu inductori

CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienţii care necesită tratament concomitent cu Varlota şi inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creştere a dozei de până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei (inclusiv a funcţiilor hepatice şi renale şi a electroliţilor plasmatici), şi dacă această doză este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate fi luată în considerare o creştere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei. Expunerea redusă poate să apară şi în cazul utilizării altor inductori, precum fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Administrarea concomitentă a acestor substanţe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauţie. Trebuie avute în vedere atunci când este posibil, alte tratamente, lipsite de activitate inductoare puternică a CYP3A4.

Erlotinib şi anticoagulante de tip derivaţi de cumarină

La pacienţii trataţi cu erlotinib s-au raportat interacţiuni cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină, incluzând warfarină, care au determinat creşterea International Normalized Ratio (INR) şi episoade de sângerare, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină trebuie monitorizaţi periodic pentru a observa orice modificări ale timpului de protrombină sau ale INR.

Erlotinib şi statine

Administrarea concomitentă de erlotinib cu o statină poate creşte posibilitatea de apariţie a miopatiei indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar.

Erlotinib şi statusul de fumător

Rezultatele studiilor de interacţiune farmacocinetică, au evidenţiat reduceri de 2,8, 1,5 şi 9 ori pentru

ASCinf , Cmax şi respectiv pentru concentraţia plasmatică la 24 ore, după administrarea erlotinubului la fumători, comparativ cu nefumători (vezi pct. 5.2). Ca urmare, pacienţii care încă fumează trebuie încurajaţi să renunţe la fumat cât mai curând posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Varlota deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice sunt reduse. Efectul clinic al expunerii reduse nu a fost evaluat oficial, dar este probabil semnificativ din punct de vedere clinic.

Erlotinib şi inhibitori ai glicoproteinei P

Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanţelor active. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai glicoproteinei P, de exemplu ciclosporină şi verapamil, poate determina modificarea distribuţiei şi/sau a eliminării erlotinibului. Consecinţele acestei interacţiuni, pentrude exemplu, toxicitatea dela nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situaţii, trebuie luate măsuri de precauţie.

Erlotinib şi medicamente care modifică pH-ul

Erlotinibul estecaracterizatprintr-o scădere a solubilităţii la pH cu valoarea peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib şi omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] cu 46%şi respectiv, concentraţia maximă (Cmax) cu 61%. Tmax sau timpul de înjumătăţire plasmatică nu s-au modificat.

Administrarea concomitentă de erlotinib cu 300 mg ranitidină, un blocant al receptorilor H2, a scăzutexpunerea la erlotinib [ASC] cu 33% şi respectiv,concentraţia plasmatică maximă [Cmax] cu 54%.

Când Varlota este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Cu toate acestea, atunci când erlotinibul a fost administrat într-o manieră eşalonată, cu 2 ore înainte de sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [Cmax] au scăzut doar cu 15% şi respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbţiei erlotinibului nu a fost studiat, dar absorbţia poate fi afectată, determinând concentraţii plasmatice mai scăzute. În concluzie, administrarea concomitentă de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu Varlota, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte de sau la 2 ore după administrarea dozei zilnice de Varlota. Dacă utilizarea ranitidinei este considerată necesară, aceasta trebuie administrată într-o manieră eşalonată, de exemplu,Varlota trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte de sau la 10 ore după doza de ranitidină.

Erlotinib şi gemcitabină

Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului şi nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Erlotinib şi carboplatină/paclitaxel

Erlotinib creşte concentraţiile plasmatice ale sărurilor de platină. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de erlotinib, carboplatină şi paclitaxel a dus la creşterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru sarea de platină. Deşi această diferenţă este semnificativ statistică, nu este considerată relevantă clinic. În practica clinică, pot fi alţi factori asociaţi care să determine o expunere crescută la carboplatină,cum este insuficienţa renală. Carboplatina sau paclitaxelul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului.

Erlotinib şi capecitabină

Capecitabina poate creşte concentraţiile plasmatice ale erlotinibului. Când s-a administrat erlotinib în asociere cu capecitabină, a existat o creştere semnificativă statistic a ASC şi o creştere până la limita superioară a valorilor normale a Cmaxpentru erlotinib, comparativ cu valorile observate în alt studiu, în care erlotinibul a fost administrat în monoterapie. Erlotinibul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei.

Erlotinib şi inhibitori proteazomali

Din cauza mecanismului de acţiune, este de aşteptat cainhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, să influenţeze efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este susţinut de date clinice limitate şi de studii preclinice care demonstrează degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.

Nu există date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau parturiţie anormală. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efecteleadverse asupra sarcinii, ţinând cont de faptul că studiile efectuate la şobolan şi iepure au demonstrat creşterea mortalităţii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Femeile de vârstă fertilă

Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite să devină gravide în timpul utilizării Varlota. Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi încă 2 săptămâni după terminareaacestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potenţial matern depăşeşte riscul fetal.

La om, nu se cunoaşte dacă erlotinibul se excretăîn lapte. Din cauzaposibilului efect nocivla sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu Varlota.

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilităţii, ţinând cont de faptul că studiile efectuate la animale au demostrat efecte asupra parametrilor funcţiei de reproducere(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;totuşi, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacităţii mentale.

Neoplasm pulmonar, altul decât cel cu celule mici (Varlota administrat în monoterapie)

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost erupţiile cutanate (75%) şi diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţii cutanate şi diaree cu severitate de gradul 3/4 au apărut la 9% şi respectiv la 6% dintre pacienţii trataţi cu erlotinib şi au determinat ieşireadin studiu a 1% dintre pacienţi. A fost necesară reducerea dozei la 6% dintre pacienţi din cauza apariţiei erupţiilor cutanate şi respectiv la 1% din cauza diareei. În studiul BR.21 timpul median de apariţie a erupţiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de apariţie a diareei a fost de 12 zile.

În general, erupţiile cutanate se manifestă ca forme uşoare sau moderate de erupţii cutanate eritematoase şipapulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacienţilor care se expun la soare li se recomandă folosirea unor haine de protecţie şi/sau a cremelor cu factor de protecţie solară (de exemplu creme pe bază de filtre minerale).

Reacţiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) la pacienţii trataţi cu erlotinib, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo, în cadrul studiului pivot BR.21 şi la cel puţin 10% dintre pacienţii din grupul tratat cu erlotinib, sunt clasificate în Tabelul 1, conform Gradelor de Severitate aleCriteriilor

Standard de Toxicitate ale Institutului Naţional al Neoplasmului (NCI-CTC).

Următorii termeni sunt utilizaţi pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000) incluzând cazuri izolate.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: RA foarte frecvente observate în studiul BR.21 Erlotinib Placebo

N = 485 N = 242 Orice Orice 3 4 3 4

Gradul NCI-CTC grad grad

Termenul MedDRA preferat % % % % % %

Totalul pacienţilor cu orice RA 99 40 22 96 36 22

Infecţii* 24 4 0 15 2 0

Anorexie 52 8 1 38 5 < 1

Tulburări oculare Kerato conjunctivită si cca 12 0 0 3 0 0

Conjunctivită 12 < 2 <

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Dispnee 47 11 35 15 11

Tuse 33 4 0 29 2 0

Diaree** 54 6 < 8 <

Greaţă 33 3 0 24 2 0

Vărsături 23 2 < 9 2 0

Stomatită 17 < 3 0 0

Dureri abdominale 1 < 1 7 1 < 1

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţiicutanate*** 75 8 < 7 0 0

Prurit 13 < 5 0 0

Xerodermie 12 0 0 4 0 0

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Fatigabilitate 52 14 4 45 16 4

* Infecţiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis şi celulită.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie şi insuficienţă renală.

*** Erupţii cutanate tranzitorii, inclusiv dermatită acneiformă.

În cadrul altor două studii clinice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, BO18192 (SATURN) şi BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de menţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie. Aceste studii au fost efectuate în total la 1532 de pacienţi cu NSCLC avansat, recurent sau metastazat, după administrarea tratamentului chimioterapic standard, de primă linie,cu săruri de platină şinu au fost identificate semnale noi privind siguranţa.

Cele mai frecvente RA observate la pacienţii trataţi cu erlotinib, în cadrul studiilor clinice BO18192 şi

BO25460, au fost erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea (vezi Tabelul 2). Nu au fost observate erupţii cutanate sau diareede gradul 4,în niciun studiu. Erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea au determinat întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% şi respectiv, la<1% dintre pacienţi, în studiul BO18192, în timp ce tratamentul nu a fost întrerupt la niciun pacient din cauzaerupţiilor cutanate tranzitorii sau diareei în cadrul studiului BO25460. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau scăderi ale dozei), ca urmare a erupţiilor cutanate tranzitorii şi diareei, au fost necesare la 8,3% şi respectiv, la 3% dintre pacienţi în studiul BO18192 şi la 5,6%,respectivla 2,8% dintre pacienţi în studiul BO25460.

Tabelul 2: RA cele mai frecvente în studiile BO18192 (SATURN) şi BO25460 (IUNO) BO18192 (SATURN)* BO25460 (IUNO)* Erlotinib Placebo Erlotinib Placebo n=433 n=445 n=322 n=319 % % % %

Erupţii cutanate tranzitorii, toate gradele 49,2 5,8 39,4 10,0

Gradul3 6,0 0 5,0 1,6

Diaree, toate gradele 20,3 4,5 24,2 4,4

Gradul3 1,8 0 2,5 0,3

*Populaţia de analiză pentru siguranţă

În cadrul unui studiu clinic deschis, randomizat, de fază III, ML20650, realizat la 154 pacienţi, a fost evaluată, la 75 de pacienţi, siguranţa erlotinibului ca tratament de primă linie al NSCLC cumutaţii activatoare ale EGFR; nu au fost observate noi dovezi de siguranţă la acest grup de pacienţi.

Cele mai frecvente RA observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în cadrul studiului clinic ML20650 au fost erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea (80% şi respectiv 57%, de oricare grad), majoritatea cazurilor având gradul 1/2 de severitate şi fiind remise fără tratament. Erupţii cutanate tranzitorii şi diaree,de grad 3,au apărut la 9% şi respectiv la 4% dintre pacienţi. Nu au fost observate erupţii cutanate sau diareede gradul 4.

Erupţiile cutanate tranzitorii şi diareea au determinat întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% dintre pacienţi. Modificări ale dozei (întreruperi ale administrării sau scăderi ale dozei) ca urmare a erupţiilor cutanate tranzitorii şi a diareei au fost necesare la 11% şi respectiv la 7% dintre pacienţi.

Neoplasm pancreatic (Varlota administrat în asociere cu gemcitabină):

Cele mai frecvente reacţii adverse în studiul pivot PA.3 la pacienţii cu neoplasm pancreatic la care s-a administrat erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină, au fost fatigabilitate, erupţii cutanate tranzitorii şi diaree. În braţul de tratament cu erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupţiile cutanate tranzitorii cât şi diareea degradul 3/4 au fost raportate la 5% dintre pacienţi. Timpul median până la apariţia erupţiilor cutanate tranzitorii şi diareei a fost de 10 zile şi respectiv de 15 zile. La pacienţii cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupţiile cutanate tranzitorii cât şi diareea, au dus la reducerea dozelor la 2% dintre pacienţi şi la întreruperea definitivă a studiului la până la 1% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse care au apărut mai frecvent (≥ 3%) în grupul de pacienţi trataţi cu erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo în asociere cu gemcitabină, în studiul PA.3, precum şi cele care au apărut la cel puţin 10% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină, sunt prezentate ca sumar în Tabelul 3, în funcţie de grad, după Criteriile Comune de Toxicitate-Institutul Naţional de Neoplasm (NCI-CTC).

Următorii termeni sunt utilizaţi pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), incluzând cazuri izolate.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3: RA foarte frecvente în studiul PA.3 (cohortă 100 mg) Erlotinib Placebo

N = 259 N = 256 Orice Orice

Gradul NCI-CTC Grad 3 4 Grad 3 4

Termenul MedDRA preferat % % % % % %

Număr total de pacienţi cu orice RA 99 48 22 97 48 16

Infecţii şii nfestări

Infecţii* 31 3 <4 6 <1

Scădere în greutate 39 2 0 29 <

Depresie 19 2 0 14 <

Neuropatie 13 1 <0 <

Cefalee 15 < 10 0 0

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Tuse 16 0 0 1 0

Diaree** 48 5 <1 36 2 0

Stomatită 22 < 12 0 0

Dispepsie 17 < 13 <

Flatulenţă 13 0 0 9 <

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate tranzitorii*** 69 5 0 30

Alopecie 14 0 0 1 0

Tulburări generale şil a nivelul locului de administrare

Fatigabilitate 73 14 2 70 13 2

Febră 36 3 0 30 4 0

Rigiditate 12 0 0 9 0 0

* Infecţiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis şi celulită.

** Poate determina deshidratare, hipokaliemie şi insuficienţă renală.

*** Erupţii cutanate inclusiv dermatită acneiformă.

Alte observaţii:

Evaluarea siguranţei administrării erlotinibului s-a făcut pe baza datelor obţinute de la mai mult de 1500 de pacienţi trataţi cu cel puţin o doză de erlotinib 150 mgîn monoterapie şi de la mai mult de 300 de pacienţi cărora li s-a administrat erlotinibîn doză de 100 mg sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.

Următoarele reacţii adverse s-au observat la pacienţii cărora li s-a administrat erlotinib în monoterapieşi la pacienţii cărora li s-a administrat erlotinib concomitent cu chimioterapie.

Reacţiile adverse foarte frecvente raportate în studiile BR 21 şi PA 3 sunt prezentate în Tabelele 1 şi 3, iar alte reacţii adverse, incluzând reacţiile adverse raportate în alte studii, sunt prezentate în Tabelul 4.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare agravităţii.

Tabelul 4: Prezentarea RA în funcţie de grupa de frecvenţă:

Aparate,sisteme Foarte Frecvente Mai Rare Foarte rare şi organe frecvente (≥1/100 şi <1/10) puţinfrecvente (≥1/10000şi (<1/10000) (≥ 1/10) (≥1/1000 <1/1000) şi<1/100)

Tulburări -Keratită -Modificări ale -Perforaţiicorneene oculare -Conjunctivită1 genelor2 -Ulceraţii corneene

- Uveită

Tulburări -Epistaxis respiratorii, -Boală pulmonară toracice şi interstiţială (BPI) mediastinale gravă3

Tulburări -Diaree7 -Sângerări gastro- -Perforaţiigastro- gastro- intestinale4, 7 intestinale7 intestinale

Tulburări - - hepato-biliare Modificăria Insuficienţăheple testelor atică6 funcţionale

Afecţiuni -Alopecie -Hirsutism -Sindrom de -SindromStevens- cutanate şi ale -Xerodermie1 -Modificări ale eritrodisestezie Johnson/Necroliză ţesutului -Paronichie sprâncenelor palmo-plantară epidermică toxică7 subcutanat -Foliculită -Unghii casante şi

- Acnee/dermatită căderea unghiiloracneiformă -Reacţii cutanate

- Fisuri cutanate uşoare, cum este hiperpigmentarea

Tulburări -Insuficienţă renală1 -Nefrită1 renaleşi ale -Proteinurie1 căilor urinare 1În studiul clinic PA.3. 2Incluzând creştere spre interior a genelor, creştere excesivă şi îngroşarea genelor 3Incluzând decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau altetumori solide avansate (vezi pct. 4.4). La pacienţii de origine japoneză a fost observată o incidenţă mai mare(vezi pct. 4.4). 4În studiile clinice, unele cazuri au apărut în relaţie cu administrarea concomitentă de warfarină, iar unele cu administrarea concomitentă de AINS (vezi pct. 4.5). 5Incluzând creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotrasferazei [ALT], aleaspartataminotransferazei [AST] şi ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente în studiul clinicPA.3 şi frecvente în studiul clinic BR.21. Cazurile au fost, în principal, de severitate uşoarăpână la moderată, tranzitorii sau asociate existenţei metastazelor hepatice. 6Incluzând decese. Factorii de confuzieau inclus afecţiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4). 7Incluzând decese (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Au fost tolerate doze unice de erlotinib, administrate pe cale orală, de până la 1000 mg la subiecţi sănătoşi şi de până la 1600 mg la pacienţii cu neoplasm. Dozele repetate de 200 mg, administrate de 2 ori pe zi la subiecţii sănătoşi au fost puţin tolerate, după doar câteva zile de administrare. Pe baza datelor obţinute în urma acestor studii, reacţiile adverse severe precum diaree, erupţii cutanate şi posibilă intensificare a activităţii aminotransferazelor hepatice, pot să apară în cazul depăşirii dozei recomandate.

Abordareterapeutică

În cazul suspectării unui supradozaj, administrarea de Varlota trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, cod ATC: L01XE03

Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinază al receptorului factorului de creştere epidermal/al receptorului de tip 1 al factorului de creştere epidermal uman (EGFR cunoscut şi sub denumirea de

HER1). Erlotinibul inhibă puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR se exprimă pe suprafaţa celulară a celulelor normale şi neoplazice. În modelele experimentale non-clinice, inhibarea fosfotirozinei

EGFR determină stază şi/sau moarte celulară.

Mutaţiile EGFR pot duce la activarea constitutivă a căilor de semnalizare antiapoptotice şi proliferative.

Eficacitatea puternică a erlotinibului în blocarea semnalelor mediate de EGFR la aceste tumori cu mutaţii

EGFR pozitive, este atribuită legării strânse a erlotinibului de situsul de legare a ATP- ului în domeniul mutant al kinazei,de pe EGFR. Datorită blocării căii de semnalizare intracelulară, proliferarea celulelor este oprită şi moartea celulelor este indusă prin calea intrinsecă apoptotică. Regresia tumorală se observă pe modele de şoareci, prin creşterea expresiei acestor mutaţii activatoare ale EGFR.

- Tratament de primă linie în indicaţia de neoplasm bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC) la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR (Varlota administrat în monoterapie):

Eficacitatea erlotinibului în tratamentul de primă linie la pacienţii cu NSCLC cu mutaţii activatoare ale

EGFR, a fost demonstrată într-un studiu clinic deschis, randomizat, de fază III (ML20650, EURTAC).

Acest studiu a fost efectuat la pacienţi caucazieni cu NSCLC local avansat sau metastazat (stadiul IIIB şi

IV) care nu au utilizatanterior chimioterapie sau altă terapie sistemică antitumorală pentru boala lor aflată în stadiu avansat şi care prezintă mutaţii ale tirozinkinazei în domeniul acesteia de pe EGFR (ştergerea exonului 19 sau mutaţia exonului 21). Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib administrat în doză de 150 mg zilnic şi în grupul la care s-au administrat până la 4 cicluri de chimioterapie dublă pe bază de săruri de platină.

Criteriul final de evaluare principal al acestui studiu a fost SFP, evaluată de investigator. Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 5.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de către investigator în studiul clinic ML20650 (EURTAC) (data închiderii bazei de date Aprilie 2012)

Erlotinib: N=86

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea administrării erlotinibului, comparativ cu chimioterapia, în studiul clinic ML20650 (EURTAC) Erlotinib Chimioterapie Risc relativ Valoarea(IÎ95%) p

Analiză n=77 n=76 interimară Criteriul final de planificată evaluare principal: anterior (35% Supravieţuire afără maturitate a progresiea bolii (SFP datelor privind valoare mediană

SG) (n=153) exprimată în luni)* Evaluat de către 9,4 5,2 0,42 p<0,0001

Data de investigator** [0,27-0,64] închidere a bazei de date: Evaluare 10,4 5,4 0,47 p=0,003

August 2010 independentă** [0,27-0,78]

Ceamai bună rată de 54,5% 10,5% p<0,0001 răspuns, global (RC/RP)

Supravieţuire 22,9 18,8 0,80 p=0,4170 generală(SG)(luni) [0,47-1,37]

Analiză n=86 n=87 exploratorie (40% maturitate a datelor privind

SG) (n=173) SFP (valoare

Data de mediană exprimată 9,7 5,2 0,37 p<0,0001 închidere a înluni), evaluate de [0,27-0,54] bazei de date: către investigator

Ianuarie 2011

Cea mai bună rată de răspuns, global 58,1% 14,9% p<0,0001 (RC/RP)

SG (luni) 19,3 19,5 1,04 p=0,8702 [0,65-1,68]

Analiză n=86 n=87 actualizată

SFP (valoare mediană 10,4 5,,34 p<0,0001 (62% exprimată în luni) [0,23-0,49] maturitate a datelor privindSG) (n=173)

Data SG***(luni) 22,9 20,8 0,93 p=0,7149 deînchidere a [0,64-1,36] bazei de date:

Aprilie 2012

RC=răspuns complet; RP= răspuns parţial

*A fost observată o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces

**Rata generală de concordanţă între evaluarea investigatorului şi a evaluatorilor independenţi a fost de 70%

*** O suprapunere mare a datelor a fost observată la 82% dintre pacienţii din braţul de tratament cu chimioterapie cărora li s-a administrat ulterior un inhibitor de tirozin kinază al EGFR, iar tuturor pacienţilor, cu excepţia a 2 dintre aceştia, li s-a administrat ulterior erlotinib.

- Tratamentul NSCLC de menţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie (Varlota administrat în monoterapie):

Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului ca tratament de menţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie pentru NSCLC, au fost investigate într-un studiu clinic, controlat placebo, randomizat, dublu-orb (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 pacienţi cu NSCLC local avansat sau metastazat care nu a progresat după 4 cicluri de chimioterapie dublă cu săruri de platină.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib150 mg sau în grupul la care s-a administrat placebo, cu administrare pe cale orală, o dată pe zi, până la progresia bolii. Criteriul final de evaluare principal al studiului, a inclus supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) la toţi pacienţii.

Caracteristicile demografice şi caracteristicile afecţiunii au fost echilibrate între cele două braţe de tratament. Nu au fost incluşi în studiu pacienţii care se încadrează în stadii ECOG > 1 şi cei care perezentau comorbidităţi severe hepatice sau renale.

În acest studiu, populaţia generală a prezentat un beneficiu în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal SFP (RR= 0,71 p<0,0001) şi criteriul final de evaluare secundar SG (RR= 0,81 p=0,0088). Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat într-o analiză exploratorie predefinită la pacienţii cu mutaţii activatoare a EGFR (n=49), ceea ce demonstrează un beneficiu substanţial în ceea ce priveşte SFP (RR= 0,10, IÎ 95%, 0,04 - 0,25; p<0,0001) şi o RR generală de supravieţuire de 0,83 (IÎ 95%, 0,34 - 2.02).

La 67% dintre pacienţii din subgrupul cu mutaţie pozitivă EGFR care au utilizat placebo,s-a administrat un tratament de linia a doua sau mai mare, cu inhibitori de tirozin-kinază (TKI) ai EGFR.

Studiul BO25460 (IUNO) a fost efectuat la 643 de pacienţi cu NSCLC avansat, ale căror tumori nu au prezentat o mutaţie activatoare EGFR (ştergerea exonului 19 sau mutaţia exonului 21 L858R) şi care nu au prezentat progresia bolii după administrarea a patru cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină.

Obiectivul studiului a fost compararea supravieţuirii generale în urma administrării terapiei de menţinere de primă linie cu erlotinib, în comparaţie cu erlotinib administrat în momentul progresiei bolii. Studiul nu şi-a atins criteriul final de evaluareprincipal. Valoarea SG în cazul administării de erlotinibca tratament de menţinere de primă linie nu a fost superioară faţă de administrarea de erlotinib ca tratament de linia a doua la pacienţii a căror tumoră nu a prezentat o mutaţie activatoare EGFR (RR= 1,02, IÎ 95%,0,85 - 1,22, p=0,82). Criteriul final de evaluare secundar al SFP nu a indicat nicio diferenţă între erlotinib şi placebo în cazul tratamentului de menţinere (RR=0,94, 95% IÎ, 0,80-1,11; p=0,48).

Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea erlotinibului nu este recomandată pentru tratamentul de menţinere de primă linie la pacienţii fără o mutaţie activatoare EGFR.

- Tratamentul NSCLC după eşecul terapeutic a cel puţin unui regim de chimioterapie (Varlota administrat în monoterapie):

Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului ca tratament de linia a doua/a treia au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienţi cu NSCLC avansat local sau metastazat după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1, în grupul de tratament cuerlotinib 150 mg sau în grupul cuadministrare de placebo,cu o schemă de administrare pe cale orală, o dată pe zi. Criteriile finale de evaluare ale studiului, au inclus perioada de supravieţuire globală, perioada de supravieţuire fără progresia bolii (SFP), rata de răspuns, durata de răspuns, perioada de timp până la agravareasimptomelor asociate neoplasmului pulmonar (tuse, dispnee şi durere) şi siguranţa. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost perioada de supravieţuire.

Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Aproximativ două treimi dintre pacienţi au fost bărbaţi şi aproximativ o treime se încadra la început în stadiul 2 de performanţă(ECOG) iar9% se încadrau în stadiul 3 de performanţă (ECOG). 93% din totalul pacienţilor incluşi în grupul de tratament cu erlotinibşi respectiv 92% din cei incluşi în grupul cu administrare de placebo au fost trataţi anterior cu medicamente care conţin săruri de platină, iar 36% şi respectiv 37% din totalul pacienţilor au fost trataţi anterior cu taxan.

Valoarea ajustată a raportului de risc (RR) pentru deces între grupul de tratament cu erlotinib şi cel cuadministrare de placebo a fost de 0,73 (Interval de încredere IÎ 95%, 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacienţilor care au supravieţuit 12 luni a fost de 31,2% în grupul de tratament cu erlotinibşi respectiv de 21,5% în grupul cuadministrare de placebo. Valoarea mediană aperioadei de supravieţuire globală a fost de 6,7 luni pentru grupul de tratament cu erlotinib (95% IÎ, 5,5-7,8 luni), comparativ cu 4,7 luni pentru grupul cuadministrare de placebo (IÎ 95%, 4,1-6,3 luni).

Efectul asupra perioadei de supravieţuire globală a fost studiat la diferite subgrupuri de pacienţi. Efectul erlotinibului asupra perioadei de supravieţuire globală a fost similar la pacienţii aflaţi la început în stadiile 2-3 de performanţă(ECOG) (RR = 0,77, 95% IÎ 0,6-1,0) sau 0-1 (RR = 0,73, 95% IÎ 0,6-0,9), bărbaţi (RR = 0,76, 95% IÎ 0,6-0,9) sau femei (RR = 0,80, 95% IÎ 0,6-1,1), pacienţi < 65 ani (RR =0,75, 95% IÎ 0,6-0,9) sau vârstnici (RR = 0,79, 95% IÎ 0,6-1,0), pacienţi cu un tratament anterior (RR= 0,76, 95% IÎ 0,6-1,0) sau pacienţi cu mai multe tratamente anterioare (RR = 0,75, 95% IÎ 0,6-1,0), pacienţi de origine caucaziană (RR = 0,79, 95% IÎ 0,6-1,0) sau de origine asiatică (RR = 0,61, 95% IÎ0,4-1,0), pacienţi cu adenocarcinom (RR = 0,71, 95% IÎ 0,6-0,9) sau carcinom cu celule scuamoase(RR = 0,67, 95% IÎ 0,5-0,9), dar nu şi la pacienţii cu alte tipuri histologice (RR = 1,04, 95% IÎ 0,7- 1,5), pacienţii cu boală diagnosticată în stadiul IV (RR = 0,92, 95% IÎ 0,7-1,2) sau pacienţii cu boală diagnosticată înaintea stadiului IV (RR = 0,65, 95% IÎ 0,5-0,8). Pacienţii care nu au fumat niciodată au avut un beneficiu terapeutic mai mare în urma administrării erlotinibului (RR de supravieţuire = 0,42,95% IÎ 0,28-0,64), comparativ cu fumătorii sau cu cei care s-au lăsat de fumat (RR = 0,87, 95% IÎ 0,71-1,05).

La 45% dintre pacienţii cu status cunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost de 0,68 (IÎ 95% 0,49-0,94) pentru pacienţii cu tumori EGFR pozitive şi de 0,93 (IÎ 95% 0,63-1,36) pentru cei cu tumoriEGFR negative (definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx iar tumorile cu < 10% celule tumorale colorate fiind definitecaEGFRnegative). Pentru restul de 55% dintre pacienţi cu status necunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost de 0,77 (95% IÎ 0,61-0,98).

Valoarea mediană a SFP a fost de 9,7 săptămâni pentru grupul de tratament cu erlotinib (IÎ 95%, 8,4-12,4 săptămâni), comparativ cu 8,0 săptămâni pentru grupul la care s-a administrat placebo (IÎ 95%, 7,9-8,1 săptămâni).

Rata răspunsului terapeutic obiectiv conform RECIST pentru grupul de tratament cu erlotinib a fost de 8,9% (IÎ 95%,6,4-12,0).Primii 330 pacienţi au fost evaluaţi centralizat (rata răspunsului terapeutic 6,2%); 401 pacienţi au fost evaluaţi de către investigatori (rata răspunsului terapeutic 11,2%).

Valoarea mediană a duratei răspunsului terapeutic a fost de 34,3 săptămâni, valorile variind între9,7-peste 57,6 săptămâni. Procentul depacienţi cu răspuns terapeutic complet, răspuns terapeutic parţial sau a căror boală nu a avansat a fost de 44,0% pentru grupul de tratament cu erlotinibşi respectiv de 27,5% pentru grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,004).

Un beneficiu de supravieţuire după administrarea erlotinibului, s-a observat şi la pacienţii care nu au obţinut un răspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Aceasta s-a evidenţiat printr-un raport de risc pentru deces de 0,82 (IÎ 95%, 0,68-0,99) la pacienţii la care cel mai bun răspuns a fost boală stabilă sau boală progresivă.

Erlotinibul a avut beneficii asupra simptomelor, prin prelungirea semnificativă a timpului până la agravare pentru tuse, dispnee şi durere, comparativ cu placebo.

- Neoplasm pancreatic (Varlota administrat în asociere cu gemcitabină în studiul PA.3):

Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului în asociere cu gemcitabină ca tratament de primă linie, au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat, inoperabil sau metastazat. Pacienţii au fost randomizaţi pentru administrarea de erlotinib sau de placebo, cu administrareo dată pe zi, în asocierecu o schemă terapeutică cu utilizare continuă de gemcitabină i.v.(1000 mg/m2, Ciclul 1-Zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 şi 43 dintr-un ciclu de 8 săptămâni; Ciclul 2 şi ciclurile ulterioare -Zilele 1, 8 şi 15 dintr-un ciclu de 4 săptămâni [doza aprobată şi schema terapeutică pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabină]). Erlotinibul sau placebo s-au administrat oral o dată pe zi până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost supravieţuirea globală.

Caracteristicile iniţiale ale pacienţilorşi anume cele demografice şi cele referitoare la boală, au fost similare pentru cele 2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină sau placebo în asociere cu gemcitabină, cu excepţia unui număr uşor mai mare de femei în braţul de tratament cu erlotinib/gemcitabină, comparativ cu braţul cu administrare de placebo/gemcitabină:

Caracteristici iniţiale Erlotinib Placebo

Femei 51% 44%

Performanţă ECOG iniţială (PS) stadiul 0 31% 32%

PerformanţăECOG iniţială (PS) stadiul 1 51% 51%

PerformanţăECOG iniţială (PS) stadiul 2 17% 17%

Stadiu initial metastazat 77% 76%

Supravieţuirea a fost evaluată la populaţia înintenţie de tratament, pe baza datelor privind supravieţuirea rezultate din monitorizarea pacienţilor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos (rezultatele pentru grupul de pacienţi cu stadiu metastazatşi local avansat derivă dintr-o analiză exploratorie a subgrupului).

Rezultate Erlotinib Placebo ∆ IÎ pentru∆ RR IÎ pentru Valoarea-P (luni) (luni) (luni) RR

PopulaţiaGenerală

Supravieţuirea globală mediană 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,028

Supravieţuirea globală medie 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34

Populaţia cu stadiu metastazat

Supravieţuirea globală mediană 5,9 5,,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029

Supravieţuirea globală medie 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66

Populaţia cu boală avansată local

Supravieţuirea globală mediană 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713

Supravieţuirea globală medie 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

Supravieţuirea Generală-ToţiPacienţii 1,0 0,9

RR = 0.82 0,8 (IÎ95%:0.69,0.98),p=0.028 0,7 0,6 Erlotinib + gemcitabină(n = 261) SG mediană = 6,4 luni 0,5 0,4 0,3 Placebo + 0,2 gemcitabină (n = 260) 0,1 SG mediană = 6,0 luni 0,0 0 6 12 18 24 30 36

Supravieţuirea (luni)

Probabilitatea supravieţuirii

Supravieţuirea Generală-Pacienţi cu Metastaze la Distanţă 1,0 0,9 0,8 RR = 0.80 (IÎ95%:0.66,0.98),p=0.029 0,7 0,6 Erlotinib + gemcitabină(n = 200) 0,5 SG mediană = 5,93 luni 0,4 0,3 Placebo + 0,2 gemcitabină (n = 197) 0,1 SG mediană = 5,06 luni 0,0 0 6 12 18 24 30 36

Supravieţuirea (luni)

Conform unei analize post-hoc, pacienţii cu stare iniţială favorabilă clinic (intensitatea durerii scăzută, calitatea vieţii ridicată şi un indice de performanţă bun) pot obţine mai multe beneficii terapeutice cu erlotinib. Beneficiile terapeutice sunt determinate, în principal, de prezenţa unui scor scăzut pentru intensitatea durerii.

Într-o analiză post-hoc, pacienţii în tratament cu erlotinib care au dezvoltat o erupţie cutanată au avut o perioadă de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii care nu au dezvoltat o erupţie cutanată (SGmediană7,2 luni, comparativ cu 5 luni, RR: 0,61).90% dintre pacienţii trataţi cu erlotinib au prezentat erupţii cutanate tranzitorii în primele 44 zile. Durata de timp mediană până la apariţia erupţiilor cutanate a fost de 10 zile.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de neoplasm pulmonar altul decât celcelule mici şi pentru neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Absorbţie: după administrare orală, concentraţiile plasmatice maxime de erlotinib se obţin după aproximativ 4 ore. Un studiu efectuat la voluntari sănătoşi a oferit o estimare a biodisponibilităţii absolute de 59%. Expunerea după administrarea orală aunei doze poate fi crescută prin ingestia de alimente.

Distribuţie: erlotinibul are un volum aparent de distribuţie mediu de 232 l şi se distribuie în ţesutul tumoral la om. Într-un studiu efectuat la 4 pacienţi (3 pacienţi cu neoplasm pulmonar, altuldecât cel cu celule mici [NSCLC] şi un pacient cu neoplasm laringian) trataţi cu doze de erlotinib de 150 mg administrate oral,

Probabilitatea supravieţuirii zilnic, probele de ţesut tumoral obţinute prin excizie chirurgicală în Ziua 9 de tratament au evidenţiat concentraţii medii de erlotinib în tumori de 1185 ng/g de ţesut. Această valoarea corespuns la omedie generală de 63% (în intervalul 5-161%) din concentraţiile plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Principalii metaboliţi activi au fost prezenţi în tumoră în concentraţii medii de160 ng/g ţesut, care au corespuns la o medie generală de 113% (interval 88-130%) din concentraţiile plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Erlotinibul se leagă de albuminele plasmatice şi de glicoproteina acidă alfa-1(AAG).

Metabolizare: erlotinibul este metabolizat în ficat de citocromii hepatici umani, în special de CYP3A4 şi într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolizarea extra hepatică prin intermediul CYP3A4 în intestin,

CYP1A1 în plămân şi 1B1 în ţesutul tumoral contribuie potenţial la eliminarea prin metabolizare a erlotinibului.

Există trei căi metabolice principale identificate: 1) O-demetilare a unei catene laterale sau a ambelor, urmată de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea radicalului etinil, urmată de hidroliză până la acid arilcarboxilic; şi 3) hidroxilarea aromatică a radicalului fenil-acetilenă. Metaboliţii principali OSI-420 şi

OSI 413 ai erlotinibului obţinuţi prin O-demetilarea lanţului lateral au potenţă comparabilă cu a erlotinibului în analize non-clinice in vitroşi în modelele de tumori in vivo. Aceştia sunt prezenţi în plasmă în concentraţii care sunt < 10% din concentraţia plasmatică a erlotinibului nemodificat şi prezintă o farmacocinetică similară cu cea a erlotinibului.

Eliminare: erlotinibul este eliminat predominant sub formă de metaboliţi, prin materiile fecale(> 90%), cu eliminarea renală doar a unei mici cantităţi (aproximativ 9%) dintr-o doză adminstrată pe cale orală. Mai puţin de 2% din doza administrată oral se elimină ca atare, nemetabolizată. Analiza farmacocinetică a uneipopulaţii de 591 pacienţi trataţi cu erlotinib în monoterapie evidenţiază un clearance aparent mediude 4,47 l/oră, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de 36,2 ore. Prin urmare, este aşteptat catimpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime la starea de echilibru, să fie de aproximativ 7-8 zile.

Farmacocinetica la grupe speciale:

Pe baza analizei farmacocinetice a populaţiilor, nu s-a observat o relaţie semnificativă clinic între clearance-ul aparent aşteptat şi vârsta pacientului, greutatea corporală, sexul şi originea etnică. Factorii individuali care au fost corelaţi cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia totală, AAG şi fumatul. Concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală şi concentraţiile de AAG au fost asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este clară. Cu toate acestea, fumătorii au prezentat o rată crescută a clearance-ului erlotinibului. Această observaţie a fost confirmată de un studiu farmacocinetic efectuat la subiecţii sănătoşi nefumători şi fumători activi de ţigarete, cărora li s-a administrat o doză unică de erlotinib150 mg pe caleorală. Valoarea mediei geometrice pentru Cmax a fost de 1056 ng/ml la nefumători şi de 689 ng/ml la fumători, cu un raport mediu fumători comparativ cu nefumători de 65,2% (IÎ 95%: 44,3 până la 95,9, p=0,031). Valoarea mediei geometrice pentru ASC0-inf a fost de 18726 ng·oră/ml la nefumători şi de 6718 ng·oră/ml la fumători, cu un raport mediu de 35,9% (IÎ 95% 23,7 până la 54,3, p<0,0001). Valoarea mediei geometrice pentru C24ore a fost de 288 ng/ml la nefumători şi de 34,8 ng/ml la fumători, cu un raport mediu de12,1% (IÎ 95% 4,82 până la 30,2, p= 0,0001).

În studiul pivot de fază III, efectuat la pacienţii cu NSCLC, fumătorii au atins o concentraţie plasmatică maximă la starea de echilibru a erlotinibului de 0,65 µg/ml (n=16), care este aproximativ de2 ori mai mică decât cea obţinută la pacienţii care au renunţat la fumat sau la cei care nu au fumat niciodată (1,28 µg/ml, n=108). Acest efect a fost însoţit de o creştere aparentă cu 24% a clearance-ului plasmatic al erlotinibului.

Într-un studiu de fază I, efectuat la pacienţi fumători cu NSCLC cărora li s-au administrat doze crescute treptat, analiza farmacocinetică la starea de echilibru a indicat o creştere a expunerii la erlotinib proporţională cu creşterea dozei, atunci când doza de erlotinib a fost crescută de la 150 mg la doza maximă tolerată de 300 mg. În acest studiu, la fumători concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru în cazul administrării uneidozede 300 mg a fost de 1,22 µg/ml (n=17).

Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică, în timpul tratamentului cu erlotinib pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice pot fi reduse.

Pe baza analizei farmacocinetice a unei populaţii, prezenţa unui opioid pare să crească expunerea cu aproximativ 11%.

O a doua analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată şi a inclus datelor referitoare la erlotinib provenite de la 204 pacienţi cu neoplasm pancreatic cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină. Această analizăa demonstratsimilaritatea covariantelorcare modifică clearance-ul erlotinibului la pacienţii din studiul pentru indicaţia de neoplasm pancreatic cu cele observate în analiza farmacocinetică anterioară cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale covariantelor. Administrarea concomitentă de gemcitabină nu a prezentat niciun efect asupra clearance-ului plasmatic al erlotinibului.

Copii şi adolescenţi: nu s-au efectuat studii specifice la copii şi adolescenţi.

Vârstnici: nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi vârstnici.

Insuficienţă hepatică: erlotinibul este metabolizat în special în ficat. La pacienţii cu tumori solide şi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), media geometrică a ASC0-t şi Cmax pentru erlotinib au fost de 27000 ng·oră/ml şi respectiv de 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng·oră/ml şi 1090 ng/mlla pacienţii cu funcţie hepatică normală, incluzând pacienţii cu neoplasm hepatic primar sau metastaze hepatice. Deşi Cmax a fost semnificativ mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, această diferenţă nu este considerată relevantă clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la influenţa disfuncţiei hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică populaţională, concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei totale s-au asociat cu o rată mai scăzută a clearance-ului erlotinibului.

Insuficienţă renală:erlotinibul şi metaboliţii săi nu se elimină semnificativ pe cale renală, deoarece sub 9% dintr-o doză unică se elimină în urină. În analiza farmacocinetică populaţională nu s-a observat nicio relaţie semnificativă din punct de vedere clinic între clearance-ul erlotinibului şi clearance-ul creatininei, dar nu sunt date disponibile pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.

Efectele administrării cronice observate la cel puţin o specie de animal sau într-un studiu, au inclus efecte asupra corneei (atrofie, ulceraţie), pielii (degenerare foliculară şi inflamaţie, eritem şi alopecie), ovarelor (atrofie), ficatului (necroză hepatică), rinichiului (necroză papilară renală şi dilataţie tubulară) şi tractului gastro-intestinal (golire gastrică întârziată şi diaree). Parametrii eritrocitari au fost scăzuţi iar leucocitele, în special neutrofilele, au fost crescute. S-au evidenţiat creşteri ale ALT, AST şi ale bilirubinei determinate detratament. Aceste constatări s-au obsevat la concentraţii plasmatice sub concentraţiile relevante clinic.

Pe baza modului de acţiune, erlotinibul are potenţial teratogen. Datele din studiile de toxicitateasupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate şi/sau la doze toxice materne au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (embriotoxicitate la şobolan, embrioresorbţie şi fetotoxicitate la iepure) şi toxicitate asupra dezvoltării (scăderea creşterii puilor şi a supravieţuirii la şobolan), dar dozele nu au fost teratogene şi nu au afectat fertilitatea. Aceste constatări s-au observat la expuneri relevante clinic.

În studiile convenţionale de genotoxicitate, rezultatele obţinute pentru erlotinib au fost negative. Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la şoareci şi şobolani, nu au evidenţiat niciun efect până la expuneri care depăşesc expunerea terapeutică la om (până la de 2 ori şi respectiv de 10 ori mai mari, pe baza Cmax şi/sau a ASC).

După iradiere UV, s-a observat la şobolan o uşoară reacţie cutanată fototoxică.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidonoglicolat de sodiu de tip A

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc

Copolimer de acid metaacrilic şi acrilat de etil (1:1) tip A

Carbonat acid de sodiu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere perforate din OPA-Al-PVC/Al, cu câte 30 de comprimate filmate, ambalate în cutii de carton.

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

Orice produs medicamentos neutilizat sau deşeu rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.

Malta Life Sciences Park,

Building 1, Level 4,

Sir Temi Zammit Buildings,

San Gwann SGN 3000,

Malta

9518/2016/01 9519/2016/01

Data primei autorizări - Decembrie 2016

Decembrie 2016