VARIVAX pulbere+solvent pentru suspensie injectabilă prospect medicament

VARIVAX pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă în seringă preumplută

Virus varicelic (viu atenuat)

După reconstituire, o doză (0,5 ml) conţine:

Virus varicelic* tulpina Oka/Merck (viu atenuat) 1350 PFU**

* Produs în celule diploide umane (MRC-5)

** PFU = unităţi formatoare de plaje

Acest vaccin poate conţine cantităţi infime de neomicină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă.

Pulbere albă până la aproape albă şi solvent lichid limpede, incolor.

VARIVAX este indicat pentru imunizarea împotriva varicelei la persoane cu vârsta de minimum 12 luni (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

VARIVAX poate fi administrat la sugari începând de la vârsta de 9 luni, în circumstanţe speciale, spre exemplu în conformitate cu programele naţionale de vaccinare sau în situaţia apariţiei unor focare ale bolii (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.1).

VARIVAX poate fi, de asemenea, administrat persoanelor susceptibile de expunere la varicelă.

Vaccinarea în interval de 3 zile de la expunere poate preveni o infecţie manifestă clinic sau poate modifica evoluţia infecţiei. În plus, există date limitate care indică faptul că vaccinarea în interval de până la 5 zile după expunere poate modifica evoluţia infecţiei (vezi pct. 5.1).

Utilizarea VARIVAX trebuie să se bazeze pe recomandările oficiale.

Sugari cu vârsta sub 9 luni

VARIVAX nu trebuie administrat la sugari cu vârsta sub 9 luni.

Sugari cu vârsta de 9 luni sau peste

Pentru asigurarea unei protecţii optime împotriva varicelei (vezi pct. 5.1) trebuie să fie administrate două doze de VARIVAX.

* Sugari cu vârsta cuprinsă între 9 şi 12 luni

În cazurile în care vaccinarea este iniţiată la vârste cuprinse între 9 şi 12 luni, este necesară o a doua doză, care trebuie administrată după un interval de minimum 3 luni (vezi pct. 5.1).

* Persoane cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 12 ani

La persoanele cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 12 ani, trebuie să existe un interval de cel puţin o lună între administrarea primei şi celei de-a doua doze (vezi pct. 5.1).

Observaţie: Recomandările oficiale aplicabile, referitoare la necesitatea administrării unei doze sau a două doze de vaccin şi la intervalul dintre dozele de vaccin cu virus varicelic pot varia.

La persoanele cu vârsta între 12 luni şi 12 ani care prezintă infecţie asimptomatică cu HIV [clasa CDC 1] şi un procent al limfocitelor T CD4+ 25% faţă de valoarea specifică vârstei trebuie administrate două doze, la interval de 12 săptămâni una de cealaltă.

* Persoane cu vârsta de 13 ani şi peste

Persoanelor cu vârsta de 13 ani şi peste trebuie să li se administreze două doze, la interval de 4-8 săptămâni. Dacă intervalul dintre doze depăşeşte 8 săptămâni, a doua doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil (vezi pct. 5.1).

Sunt disponibile date privind eficacitatea protecţiei oferite de vaccin timp de până la 9 ani de la vaccinare (vezi pct. 5.1). Cu toate acestea, necesitatea administrării unor doze de rapel nu a fost încă stabilită.

Dacă se administrează VARIVAX la subiecţi seronegativi înaintea unei perioade planificate sau posibile de tratament imunosupresor (precum în cazul persoanelor la care urmează să se efectueze transplant de organ şi a celor în faza de remisiune a unei afecţiuni maligne), în programarea vaccinărilor trebuie să se ia în calcul intervalul de după a doua doză, pentru a se putea obţine protecţia maximală (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Nu există date cu privire la eficacitatea protecției sau răspunsurile imune faţă de VARIVAX la persoane seronegative cu vârsta peste 65 de ani.

Vaccinul trebuie injectat intramuscular (i.m.) sau subcutanat (s.c.).

Locurile preferate de injectare sunt în zona antero-laterală a coapsei la copiii cu vârste mai mici şi în zona muşchiului deltoid la copiii cu vârste mai mari, adolescenţi şi adulţi.

La pacienţii cu trombocitopenie sau orice tulburări de coagulare, vaccinul trebuie administrat subcutanat.

A NU SE INJECTA INTRAVASCULAR.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului: Vezi pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la orice tip de vaccin împotriva varicelei, la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1, sau la neomicină (care poate fi prezentă ca o urmă reziduală, vezi pct. 2 și 4.4).

* Discrazii sanguine, leucemie, limfoame de orice tip sau alte neoplasme maligne care afectează sistemele hematopoietic şi limfatic.

* Persoane la care se administrează tratamente imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi în doze mari) (vezi pct. 4.8).

* Imunodeficienţă umorală sau celulară severă (primară sau dobândită), de exemplu imunodeficienţă combinată severă, agamaglobulinemie şi SIDA sau infecţie simptomatică cu HIV sau un procent al limfocitelor T CD4+ sub valoarea specifică vârstei: la copii cu vârsta sub 12 luni: CD4+ <25%; la copii cu vârsta între 12 şi 35 de luni: CD4+ <20%; la copii cu vârsta între 35 şi 59 de luni:

CD4+<15% (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

* Persoane cu antecedente heredo-colaterale de imunodeficienţă congenitală sau ereditară, cu excepţia cazului în care se demonstrează competenţa imună a potenţialului destinatar al vaccinului.

* Tuberculoză activă netratată.

* Orice afecţiune asociată cu febră >38,5 ºC; febra redusă, ca atare, nu reprezintă însă o contraindicaţie pentru vaccinare.

* Sarcină. Mai mult decât atât, sarcina trebuie evitată timp de 1 lună după vaccinare (vezi pct. 4.6).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Similar oricărui vaccin injectabil, trebuie să existe întotdeauna la îndemână tratament medical adecvat şi posibilitatea de monitorizare, în eventualitatea unei reacţii anafilactice rare după administrarea vaccinului.

Ca şi în cazul altor vaccinuri, există posibilitatea de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate, nu numai faţă de substanţa activă, dar şi faţă de oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 sau neomicină (care poate fi prezentă ca o urmă reziduală vezi pct. 2 şi 4.3).

Similar altor vaccinuri, VARIVAX nu asigură protecţia completă a tuturor persoanelor cu varicelă contactată în mod natural. Studiile clinice au evaluat eficacitatea vaccinării doar începând de la 6 săptămâni după administrarea unei singure doze la persoane sănătoase cu vârsta de până la 12 ani sau la 6 săptămâni după a doua doză la subiecţi cu vârste mai mari (vezi pct. 5.1).

Vaccinarea poate fi luată în considerare la pacienţii cu anumite deficienţe imune în situaţia în care beneficiile depăşesc riscurile (spre exemplu, la subiecţi cu infecţie cu HIV asimptomatică, cu deficite ale subclaselor de IgG, neutropenie congenitală, boală granulomatoasă cronică şi afecţiuni asociate deficitului de complement).

Pacienţii imunocompromişi la care acest vaccin nu este contraindicat (vezi pct. 4.3) pot să nu prezinte un răspuns la fel de bun ca subiecţii imunocompetenţi; prin urmare, unii dintre aceşti pacienţi se pot îmbolnăvi de varicelă în caz de contact cu virusul, în pofida administrării adecvate a vaccinului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne de varicelă.

Persoanele vaccinate trebuie să evite să utilizeze salicilaţi timp de 6 săptămâni după vaccinare (vezi pct. 4.5).

Transmiterea virusului varicelic din vaccin (tulpina Oka/Merck) care să rezulte în infecție cu virus varicelic inclusiv boala diseminată, poate avea loc în cazuri rare, de la persoane vaccinate (care dezvoltă sau nu o erupţie asemănătoare varicelei) și contacţi susceptibili la varicelă inclusiv persoane sănătoase precum si cele cu risc crescut (vezi pct. 4.8).

Din acest motiv, persoanele vaccinate trebuie să încerce să evite, ori de câte ori este posibil, contactul imediat cu persoanele cu risc crescut, susceptibile la varicelă, timp de până la 6 săptămâni după vaccinare.

În situaţiile în care nu se poate evita contactul cu persoanele cu risc crescut, înainte de vaccinare trebuie evaluat riscul potenţial de transmitere a virusului din vaccin, comparativ cu riscul de contactare şi transmitere a virusului varicelei de tip sălbatic (vezi pct. 4.8).

Persoanele cu risc crescut, susceptibile la varicelă sunt:

* Persoanele imunocompromise (vezi pct. 4.3);

* Femeile gravide fără antecedente pozitive documentate de varicelă sau analize de laborator care să demonstreze o infecţie anterioară;

* Nou-născuţi ale căror mame nu au antecedente pozitive documentate de varicelă sau analize de laborator care să demonstreze o infecţie anterioară.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Acest medicament conţine potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg) per doză, adică practic 'nu conţine potasiu”.

VARIVAX nu trebuie amestecat în aceeaşi seringă cu niciun alt vaccin sau medicament. Alte vaccinuri injectabile sau alte medicamente trebuie administrate ca injecţii separate şi în regiuni diferite ale corpului.

Administrarea concomitentă cu alte vaccinuri

VARIVAX a fost administrat la copii de vârstă mică simultan, dar în locuri diferite de injectare, cu un vaccin combinat rujeolic-urlian-rubeolic, cu vaccinul conjugat împotriva Haemophilus influenzae tip b, vaccinul hepatitic B, vaccinul diftero-tetano-pertussis celular şi cu vaccinul poliomielitic cu administrare orală. La administrarea acestora concomitent cu VARIVAX, nu s-au înregistrat dovezi ale unei diferenţe relevante clinic între răspunsurile imune la oricare dintre antigene. În cazul în care vaccinul cu virusul varicelic (viu atenuat) (tulpina Oka/Merck) nu se administrează concomitent cu vaccinul rujeolic-urlian-rubeolic viu, trebuie să existe un interval de 1 lună între administrarea celor 2 vaccinuri cu virusuri vii.

Administrarea VARIVAX concomitent cu vaccinurile DTaP (diftero-tetano-pertussis acelular) tetravalente, pentavalente sau hexavalente nu a fost evaluată.

Vaccinarea trebuie amânată timp de cel puţin 5 luni după transfuziile de sânge sau plasmă, sau după administrarea de imunoglobulină umană normală sau imunoglobulină împotriva virusului varicelo-zosterian (VZIG).

Administrarea de preparate din sânge care conţin anticorpi împotriva virusului varicelo-zosterian, inclusiv

VZIG sau alte preparate pe bază de imunoglobuline, în interval de 1 lună de la administrarea unei doze de

VARIVAX poate diminua răspunsul imun la vaccin şi, astfel, reduce eficacitatea protecției oferite de acesta. Aşadar, dacă nu este considerată esenţială, administrarea oricăruia dintre aceste preparate trebuie evitată timp de 1 lună de la administrarea unei doze de VARIVAX.

Persoanele vaccinate trebuie să evite administrarea de salicilaţi timp de 6 săptămâni după vaccinarea cu

VARIVAX, deoarece a fost raportată apariţia sindromului Reye ca urmare a utilizării de salicilaţi în timpul infecţiei cu virus varicelic tip sălbatic (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii privind efectele VARIVAX asupra funcţiei de reproducere la animale. VARIVAX nu a fost evaluat în ceea ce priveşte potenţialul de afectare a fertilităţii.

Femeile gravide nu trebuie vaccinate cu VARIVAX.

Nu au fost efectuate studii cu VARIVAX la femeile gravide.

Cu toate acestea, nu a fost raportată afectare fetală în cazul administrării de vaccinuri împotriva varicelei la femei gravide. Nu se cunoaşte dacă VARIVAX are efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide sau dacă poate afecta capacitatea de reproducere.

Sarcina trebuie evitată timp de 1 lună de la vaccinare. Femeile care intenţionează să rămână gravide trebuie sfătuite să amâne momentul sarcinii.

Din cauza riscului teoretic de transmitere a tulpinii virale din compoziţia vaccinului de la mamă la sugar,

VARIVAX nu este în general recomandat mamelor care alăptează (vezi şi pct. 4.4). Oportunitatea vaccinării în cazul femeilor expuse, fără antecedente de varicelă sau figurând în evidenţe ca seronegative pentru varicelă trebuie evaluată de la o pacientă la alta.

Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

În cadrul studiilor clinice, a fost administrată formula congelată şi formula stabilă la rece a vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) la aproximativ 17000 de persoane sănătoase cu vârsta 12 luni, care au fost monitorizate timp de până la 42 zile după fiecare doză. Nu s-a înregistrat nicio creştere a riscului de evenimente adverse atunci când VARIVAX a fost administrat la persoane seropozitive. Profilul de siguranţă al vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) stabil la rece a fost în general similar cu profilul de siguranţă pentru formulările anterioare ale vaccinului.

În cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 956 persoane sănătoase cu vârsta între 12 luni şi 14 ani, dintre care 914 aveau susceptibilitate confirmată serologic la varicelă, singurele evenimente adverse apărute cu o frecvenţă semnificativ mai mare la persoanele vaccinate, faţă de cele la care s-a administrat placebo, au fost durerea (26,7% faţă de 18,1%) şi eritemul (5,7% faţă de 2,4%) la locul injectării şi erupţie de tipul varicelei în zone diferite de cea a injectării (2,2% faţă de 0,2%).

În cadrul unui studiu clinic s-a administrat VARIVAX la 752 copii, fie pe cale intramusculară, fie pe cale subcutanată. Profilele de siguranţă generale pentru cele două căi de administrare au fost comparabile, deşi reacţiile la locul de injectare au fost mai puţin frecvente în grupul cu administrare i.m. (20,9%), decât în grupul cu administrare s.c. (34,3%).

Într-un studiu după punerea pe piaţă a vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck), efectuat pentru evaluarea siguranţei pe termen scurt a acestuia (urmărire pe o perioadă de 30 sau 60 zile), la aproximativ 86000 copii cu vârste cuprinse între 12 luni şi 12 ani şi la 3600 persoane cu vârsta de minimum 13 ani și peste, nu au fost raportate niciun fel de evenimente adverse grave asociate cu administrarea vaccinului.

b. Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

În toate studiile clinice de evaluare a relaţiei cauzale expunere-eveniment advers (5185 subiecți) au fost raportate următoarele evenimente adverse în corelație temporală cu vaccinarea:

Reacţiile adverse sunt clasificate pe categorii de frecvenţă folosind următoarea convenţie:

Foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100), rare (1/10000 și <1/1000)

Persoane sănătoase cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 12 ani (1 doză)

Evenimente adverse Frecvenţă

Limfadenopatie, limfadenită, trombocitopenie Rare

Mai puţin

Cefalee, somnolenţă frecvente

Apatie, agitaţie, hipersomnie, tulburări de mers,

Rare convulsii febrile, tremor

Mai puţin

Conjunctivită frecvente

Conjunctivită acută, lăcrimare, edem palpebral,

Rare iritație

Otalgie Rare

Tuse, congestie nazală, congestie a căilor respiratorii, Mai puţin rinoree frecvente

Sinuzită, strănut, congestie pulmonară, rinită,

Rare wheezing, bronşită, infecţie respiratorie, pneumonie

Mai puţin

Anorexie frecvente

Infecţii la nivelul tractului respirator superior Frecvente

Gastroenterită, otită, otită medie, faringită, varicelă, Mai puţin exantem viral, infecţie virală frecvente

Infecţie, sindrom pseudogripal Rare

Mai puţin

Diaree, vărsături frecvente

Durere abdominală, greaţă, hematochezie, ulcerații

Rare bucale

Erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată maculopapulară, erupţie cutanată de tipul varicelei Frecvente (număr mediu de 5 leziuni generalizate)

Mai puţin

Dermatită de contact, eritem, prurit, urticarie frecvente

Hiperemie cutanată, vezicule, dermatită atopică, erupţie cutanată asemănătoare urticariei, contuzie,

Rare dermatită, erupţie cutanată indusă de medicamente, infecţie cutanată

Durere musculo-scheletică, mialgie, rigiditate Rare

Extravazare Rare

Febră Foarte frecvente

Eritem la locul injectării, erupţie cutanată tranzitorie, durere/sensibilitate/inflamaţie, tumefiere şi erupţie de

Frecvente tipul varicelei (număr median de 2 leziuni la locul injectării)

Astenie/fatigabilitate, echimoză la locul injectării,

Mai puţin hematom, indurație, erupţie cutanată tranzitorie, stare frecvente generală de rău

Eczemă la locul injectării, nodul, căldură, erupţie cutanată tranzitorie asemănătoare urticariei, modificare de culoare, inflamaţie, rigiditate, Rare edem/tumefiere, senzaţie de căldură, senzaţie de căldură la atingere

Iritabilitate Frecvente

Mai puţin

Plâns, insomnie, tulburări de somn frecvente

Persoane sănătoase cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 12 ani (2 doze la interval ≥ 3 luni)

Au fost raportate următoarele evenimente adverse temporal corelate cu vaccinarea la persoane cu vârsta între 12 luni şi 12 ani la care s-a administrat vaccinul cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck): diaree, convulsie febrilă, febră, artrită postinfecţioasă, vărsături.

Rata evenimentelor adverse sistemice apărute în studiile clinice după a doua doză de VARIVAX a fost în general similară cu sau mai mică decât cea observată în cazul primei doze. Ratele reacţiilor adverse la locul injectării (preponderent eritem şi tumefiere) au fost mai mari după a doua doză (vezi pct. 5.1 pentru descrierea studiului).

Persoane sănătoase cu vârsta de 13 ani şi peste (la majoritatea s-au administrat 2 doze la interval de 4 până la 8 săptămâni)

Relaţia cauzală nu a fost evaluată la persoane cu vârsta de 13 ani şi peste, cu excepţia evenimentelor adverse severe.

Cu toate acestea, următoarele evenimente au fost temporal corelate cu vaccinarea în cadrul studiilor clinice (1648 subiecți):

Evenimente adverse Frecvenţă

Erupţie cutanată tranzitorie de tipul varicelei (număr

Frecvente median de 5 leziuni generalizate)

Febră 37,7°C măsurată la nivelul cavității bucale,

Foarte frecvente eritem la locul injectării, durere şi tumefiere

Erupţie cutanată tranzitorie la locul injectării, prurit şi erupţie cutanată tranzitorie de tipul varicelei (număr Frecvente median de 2 leziuni la locul injectării)

Echimoză la locul injectării, hematom, induraţie, Mai puţin amorţeală şi senzație de căldură frecvente

Hiperpigmentare, rigiditate Rare

Supravegherea după punerea pe piaţă

Au existat raportări spontane ale următoarelor evenimente adverse corelate temporal cu VARIVAX în timpul utilizării după punerea pe piaţă la nivel mondial:

Evenimente adverse+

Anemie aplastică, trombocitopenie (inclusiv purpură trombocitopenică idiopatică (PTI)), limfadenopatie

Accident vascular cerebral, convulsii febrile şi non-febrile, sindrom Guillain-Barré, mielită transversă, paralizie Bell, ataxie*, vertigo/amețeală, parestezie

Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, purpură Henoch-Schönlein, infecţii bacteriene secundare ale pielii şi ţesuturilor moi, inclusiv celulită

Encefalită*‡, faringită, pneumonie*, varicelă (cu tulpina din vaccin), herpes zoster*‡, meningită aseptică‡

Iritabilitate

Anafilaxie (inclusiv şoc anafilactic) şi fenomene corelate precum angioedem, edem facial şi edem periferic, anafilaxie la persoane cu sau fără alergii în antecedente

Greaţă, vărsături + Întrucât aceste evenimente au fost raportate voluntar, de la nivelul unei populaţii de mărime incertă, nu este întotdeauna posibilă estimarea frecvenţei acestora sau stabilirea unei relaţii cauzale cu expunerea la vaccin. În consecinţă, frecvenţa acestor evenimente adverse este considerată 'necunoscută”.

* Evenimentele adverse selectate, care au fost raportate în cazul administrării vaccinului cu virus varicelic (viu) (Oka/Merck strain) au survenit şi ca urmare a infecţiei cu virusul varicelei de tip sălbatic. Nu există semnale privind o creştere a riscului de apariţie a acestor evenimente după vaccinare, comparativ cu boala produsă de tulpinile sălbatice, provenite din studiile de supraveghere activă după punerea pe piaţă sau conform raportărilor pasive din cadrul supravegherii după punerea pe piaţă (vezi pct. 5.1).

‡ Vezi pct. c.

Erupţiile cutanate tranzitorii după vaccinare din care a fost izolată tulpina Oka/Merck au fost, în general, uşoare (vezi pct. 5.1).

Cazuri de herpes zoster în studiile clinice

În cadrul studiilor clinice au fost raportate 12 cazuri de herpes zoster, dintre 9543 de persoane vaccinate cu vârsta între 12 luni şi 12 ani pe parcursul a 84414 persoane-ani de urmărire. Incidenţa calculată pe baza acestora a fost de 14 cazuri la 100000 persoane-ani, comparativ cu 77 cazuri la 100000 de persoane-ani după infecţia cu virus varicelic tip sălbatic. Au fost raportate 2 cazuri de herpes zoster la 1652 persoane vaccinate cu vârsta de 13 ani sau peste. Toate cele 14 cazuri au fost uşoare ca severitate şi nu s-au asociat cu sechele.

În cadrul unui alt studiu clinic la persoane cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 12 ani, au fost raportate 2 cazuri de herpes zoster în grupul la care s-a administrat o doză de vaccin şi niciun caz în cel la care s-au administrat două doze. Subiecţii au fost urmăriţi timp de 10 ani după vaccinare.

Datele furnizate de supravegherea activă la copiii imunizaţi cu vaccin cu virus varicelic (viu) (tulpina

Oka/Merck) şi urmăriţi timp de 14 ani după vaccinare nu au relevat nicio creştere a frecvenţei cazurilor de herpes zoster, faţă de copiii infectaţi cu virusul sălbatic al varicelei în perioada prevaccinală. Cu toate acestea, nu se cunoaşte în prezent efectul pe termen lung al vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina

Oka/Merck) asupra incidenţei herpesului zoster.

Complicaţii asociate cu varicela

Au fost raportate complicaţii ale varicelei cauzate de tulpina din vaccin, inclusiv herpes zoster şi boală diseminată, cum sunt meningita şi encefalita aseptice, la persoane imunodeprimate, dar şi la persoane imunocompetente.

Conform unor raportări izolate de cazuri din perioada de supraveghere după punerea pe piaţă, virusul din vaccin poate fi transmis rar la contacţii persoanelor vaccinate care dezvoltă sau nu erupție cutanată tranzitorie de tip varicelic (vezi pct. 4.4).

Utilizarea vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) concomitent cu alte vaccinuri pentru copii și adolescenți

Atunci când vaccinul cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) a fost administrat simultan cu vaccinul rujeolic-urlian-rubeolic (M-M-R II) la persoane cu vârste cuprinse între 12 şi 23 de luni, s-a raportat apariţia febrei (38,9°C; temperatură măsurată la nivelul cavității bucale echivalentă, zilele 0-42 după vaccinare) cu o frecvenţă de 26-40% (vezi şi pct. 4.5).

d. Alte grupe speciale de pacienți

Persoanele imunocompromise (vezi pct. 4.3)

Retinita necrozantă a fost raportată după punerea pe piaţă la persoane imunocompromise.

În cadrul studiilor clinice nu au fost identificate diferenţe în ceea ce priveşte profilul de siguranţă între subiecţii vârstnici (persoane cu vârsta 65 ani) şi subiecţii mai tineri.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro.

Au fost raportate cazuri de administrare accidentală a unei cantităţi mai mari de vaccin cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) decât doza recomandată (fie prin administrarea unei doze mai mari decât cea recomandată, prin administrarea mai multor injecţii sau prin administrarea acestora la un interval mai scurt decât este recomandat). În conexiune cu aceste cazuri, au fost raportate următoarele evenimente adverse:

eritem la locul injectării, durere, inflamaţie; iritabilitate; manifestări gastrointestinale (şi anume, hematemeză, vărsături fecaloide, gastroenterită cu vărsături şi diaree); tuse şi infecţie virală. Niciunul dintre cazuri nu s-a asociat cu sechele pe termen lung.

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri antivirale - vaccinuri cu virusuri varicelice, codul ATC: J07BK01

Evaluarea eficacităţii clinice

Eficacitatea la persoane cu vârsta sub 12 luni

Eficacitatea clinică nu a fost evaluată în cazurile în care vaccinarea s-a iniţiat la vârste mai mici de 12 luni.

Schema de vaccinare cu 1 doză la persoane sănătoase cu vârsta de la 12 luni la 12 ani

În studiile clinice combinate care au utilizat formulări anterioare ale vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) la doze variind între 1000 şi 17000 PFU, majoritatea subiecţilor la care s-a administrat vaccinul cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) şi care au fost expuse la virusul varicelic de tip sălbatic au obţinut fie protecţie completă împotriva varicelei, fie au dezvoltat o formă uşoară a bolii.

În mod concret, eficacitatea protecției vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) începând de la 42 de zile după vaccinare a fost evaluată în trei moduri diferite:

1) printr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 2 ani (N=956; eficacitate 95 până la 100%; formulare cu 17430 PFU); 2) prin evaluarea protecţiei împotriva bolii după expunerea familială, pe parcursul a 7-9 ani de observaţie (N=259; eficacitate 81 până la 88%; formulare cu 1000-9000 PFU); şi 3) prin compararea ratelor de incidenţă pe parcursul a 7-9 ani la persoanele vaccinate, comparativ cu datele colectate de la persoanele nevaccinate anterior între anii 1972 şi 1978 (N=5404; eficacitate 83 până la 94%; formulare cu 1000-9000 PFU).

În cadrul unui grup de 9202 de persoane cu vârsta de 12 luni până la 12 ani cărora li s-a administrat o doză de vaccin cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck), au fost observate 1149 cazuri de infecţie (apărute la peste 6 săptămâni de la vaccinare) pe parcursul unei perioade de urmărire de până la 13 ani. Dintre aceste 1149 cazuri, 20 (1,7%) au fost clasificate ca severe (300 leziuni, temperatură corporală măsurată la nivelul cavității bucale 37,8 °C). Datele menţionate mai sus, comparativ cu proporţia de 36% de cazuri severe înregistrate în urma infecţiei cu virus varicelic de tip sălbatic la persoanele nevaccinate anterior, indică o scădere relativă de 95% a proporţiei de cazuri severe observate la persoanele vaccinate, care au contactat infecţia după vaccinare.

Profilaxia varicelei prin vaccinare în decurs de până la 3 zile de la expunere a fost investigată în cadrul a două studii clinice controlate, de mică amploare. Primul studiu a demonstrat faptul că niciunul dintre cei 17 copii expuşi la varicelă în mediu familial nu a dezvoltat boala, comparativ cu 19 din cei 19 copii nevaccinaţi expuşi la virus. În cel de al doilea studiu placebo-controlat privind profilaxia post-expunere, unul din 10 copii din grupul vaccinat a dezvoltat varicelă, comparativ cu 12 din 13 copii din grupul cu placebo. Într-un studiu clinic necontrolat în mediu spitalicesc, la 148 pacienţi, dintre care 35 erau imunodeprimaţi, s-a administrat o doză de vaccin cu virus varicelic la 1 până la 3 zile de la expunere şi niciunul dintre aceştia nu a dezvoltat varicelă.

Datele publicate privind prevenţia varicelei la 4-5 zile de la expunere sunt limitate. Într-un studiu clinic dublu-orb, 26 copii susceptibili la varicelă, ai căror fraţi prezentau infecţie activă au fost randomizaţi în grupul cu administrare de placebo sau vaccin cu virus varicelic. În grupul la care s-a administrat vaccinul cu virus varicelic, 4 din 13 copii (30,8%) au dezvoltat varicelă, 3 dintre aceştia fiind vaccinaţi în zilele 4 şi 5 de la expunere. Cu toate acestea, infecţia a fost uşoară ca severitate (1, 2 şi 50 leziuni). Prin contrast, 12 din cei 13 copii (92,3%) din grupul la care s-a administrat placebo au dezvoltat forma tipică de varicelă (60 până la 600 de leziuni). Prin urmare, vaccinarea la 4-5 zile după expunerea la varicelă poate modifica evoluţia eventualelor cazuri secundare de varicelă.

Schema de vaccinare cu două doze la persoane sănătoase cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 12 ani

Într-un studiu care a comparat administrarea unei doze (N=1114) cu administrarea a 2 doze (N=1102) la interval de 3 luni una de cealaltă, eficacitatea estimată împotriva varicelei cu orice grad de severitate pe perioada de observaţie de 10 ani a fost de 94% pentru schema cu 1 doză şi de 98% pentru cea cu 2 doze (p<0,001). Rata cumulativă a incidenţei varicelei pe parcursul perioadei de observaţie de 10 ani a fost de 7,5% după 1 doză şi de 2,2% după administrarea a 2 doze. Majoritatea cazurilor de varicelă raportate la persoanele vaccinate cu 1 doză sau cu 2 doze au fost uşoare ca severitate.

Schema de vaccinare cu două doze la persoane sănătoase cu vârsta de 13 ani sau peste.

Eficacitatea protecției vaccinului în urma administrării a două doze la interval de 4 sau 8 săptămâni la persoane cu vârsta de 13 ani sau peste a fost evaluată pe baza expunerii familiale în decursul a 6 până la 7 ani de la vaccinare. Rata eficacităţii clinice a variat între aproximativ 80% şi 100%.

Imunogenitatea vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck)

Schema de vaccinare cu 1 doză la persoane cu vârsta de la 12 luni la 12 ani

Studiile clinice au stabilit faptul că imunogenitatea formulării stabile la rece este similară cu imunogenitatea formulărilor anterioare care au fost evaluate din punctul de vedere al eficacităţii.

S-a demonstrat că un titru 5 unităţi gpELISA/ml (gpELISA este un test ultrasensibil care nu este disponibil pe piaţa comercială) la 6 săptămâni după vaccinare este o corelare aproximativă cu protecţia clinică. Nu se cunoaşte însă dacă un titru 0,6 unităţi gpELISA/ml se corelează cu protecţia pe termen lung.

Răspunsul imun umoral la persoane cu vârsta de la 12 luni la 12 ani

Seroconversia (pe baza unei valori-limită care corespunde, în general, valorii de 0,6 unităţi gpELISA/ml) a fost observată la 98% dintre 9610 persoane susceptibile cu vârste cuprinse între 12 luni şi 12 ani la care s-au administrat doze variind între 1000 şi 50000 PFU. La aproximativ 83% dintre aceste persoane au fost induse titruri de anticorpi împotriva varicelei 5 unităţi gpELISA/ml.

La persoanele cu vârsta între 12 şi 23 luni, administrarea formulei refrigerate de VARIVAX (8000 PFU/doză sau 25000 PFU/doză) a indus formarea de anticorpi în titruri 5 unităţi gpELISA/ml la 6 săptămâni după vaccinare, la 93% dintre persoanele vaccinate.

Răspunsul imun umoral la persoane cu vârsta de 13 ani sau peste

O serie de studii cu vaccin cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) administrat în doze de aproximativ 900 până la 17000 PFU la 934 persoane cu vârsta de 13 ani sau peste, au demonstrat o rată de seroconversie (titru de anticorpi împotriva virusului varicelic 0,6 unităţi gpELISA/ml) de 73% până la 100% după o singură doză de vaccin. Proporţia subiecţilor cu titruri de anticorpi 5 unităţi gpELISA/ml a variat între 22 şi 80%.

După administrarea a 2 doze de vaccin (601 subiecţi) în doze de la aproximativ 900 la 9000 PFU, rata de seroconversie a fost de la 97% până la 100% şi proporţia subiecţilor cu titruri de anticorpi 5 unităţi gpELISA/ml a variat între 76 şi 98%.

Nu există date privind răspunsurilor imune induse de VARIVAX la persoanele seronegative pentru virusul varicelo-zosterian (VZV) cu vârsta  65 ani.

Imunitatea umorală în funcţie de calea de administrare

Un studiu comparativ la 752 de subiecţi cărora li s-a administrat VARIVAX fie pe cale intramusculară, fie pe cale subcutanată a demonstrat că profilul de imunogenitate este similar pentru ambele căi de administrare.

Schema de vaccinare cu două doze la persoane sănătoase cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 12 ani

În cadrul unui studiu multicentric, copiilor sănătoşi cu vârste de la 12 luni până la 12 ani li s-au administrat fie 1 doză, fie 2 doze de VARIVAX, la interval de 3 luni una de cealaltă. Rezultatele cu privire la imunogenitate sunt prezentate în tabelul următor.

VARIVAX VARIVAX

Schema de Schema de vaccinare cu 2 doze vaccinare cu 1 doză (N = 1102) (N = 1114) La 6 săptămâni după La 6 săptămâni după La 6 săptămâni după vaccinare prima doză a 2-a doză

Rata de seroconversie 98,9% (882/892) 99,5% (847/851) 99,9% (768/769)

Proporţia cu titru de 84,9% (757/892) 87,3% (743/851) 99,5% (765/769) anticorpi anti-VZV ≥5 unităţi gpELISA/ml (rata de seroprotecţie)

Media geometrică a 12 12,8 141,5 titrurilor (unităţi gpELISA/ml)

Rezultatele acestui studiu şi a altor studii în care s-a administrat o a doua doză de vaccin la 3 până la 5 ani de la doza iniţială demonstrează o creștere semnificativă a răspunsului imun sub formă de anticorpi anti-

VZV după administrarea celei de-a doua doze. Titrurile de anticorpi anti-VZV după 2 doze administrate la interval de 3 până la 6 ani una de cealaltă sunt comparabile cu cele obţinute atunci când cele 2 doze s-au administrat la interval de 3 luni. Ratele de seroconversie au fost de aproximativ 100% după prima doză şi de 100% după a doua doză. Ratele de seroprotecţie ale vaccinului (≥5 unităţi gpELISA/ml) au fost de 85% după prima doză şi de 100% după a doua, iar media geometrică a titrurilor (MGT) a crescut în medie de aproximativ 10 ori după a doua doză (pentru date privitoare la siguranță, vezi pct 4.8).

Schema de vaccinare cu două doze la persoane sănătoase cu vârsta cuprinsă între 9 şi 12 luni la momentul administrării primei doze

A fost derulat un studiu clinic în care combinaţia de vaccin rujeolic-urlian-rubeolic şi vaccin cu virus varicelic (Oka/Merck) (RORV) a fost administrată conform schemei de vaccinare cu 2 doze. Dozele au fost administrate la interval de 3 luni una de cealaltă la 1620 subiecţi sănătoşi cu vârsta între 9 şi 12 luni la momentul administrării primei doze.

Profilul de siguranţă după administrarea primei şi celei de-a doua doze a fost în general comparabil pentru toate cohortele.

La nivelul setului complet pentru analiză (subiecţi vaccinaţi, indiferent de titrul de anticorpi iniţial), au fost obţinute rate de seroprotecţie împotriva varicelei de 100% după a doua doză, indiferent de vârsta persoanei vaccinate la momentul administrării primei doze.

Ratele de seroprotecţie şi media geometrică a titrurilor (MGT) de anticorpi la varicelă la nivelul setului complet pentru analiză sunt furnizate în tabelul următor.

Vaccin RORV Vaccin RORV Vaccin RORV

Doza 1 la 9 luni/ Doza 1 la 11 luni/ Doza 1 la 12 luni/

Doza 2 la 12 luni/ Doza 2 la 14 luni Doza 2 la 15 luni (N = 527) (N = 480) (N = 466)

La 6 La 6 La 6 La 6 La 6 La 6 săptămâni săptămâni săptămâni săptămâni săptămâni săptămâni după doza după doza 2 după doza după doza după doza după doza

Rata de seroprotecţie 100% împotriva varicelei 93,1% 100% 97% 96,5% 100% [99,2; [IÎ 95%] [90,6; 95,1] [99,3; 100] [95,1; 98,4] [94,4; 98,0] [99,2; 100] 100] (titru ≥5 unităţi gpELISA/ml)

Media geometrică a titrurilor 12 325 415 481 [IÎ 95%] [12; 13] [293; 352] [14; 15] [376; 450] [14; 15] [441; 526] (unităţi gpELISA/ml)

Durata răspunsului imun

Schema de vaccinare cu 1 doză la persoane cu vârsta de la 12 luni la 12 ani

În cadrul studiilor clinice care au inclus persoane sănătoase cu vârste cuprinse între 12 luni şi 12 ani, monitorizate pe termen lung după schema de vaccinare cu 1 doză, au fost înregistrate titruri detectabile de anticorpi împotriva varicelei (gpELISA 0,6 unităţi/ ml) la 99,1% (3092/3120) dintre subiecţi la 1 an, la 99,4% (1382/1391) după 2 ani, la 98,7% (1032/1046) după 3 ani, la 99,3% (997/1004) după 4 ani, la 99,2% (727/733) după 5 ani şi la 100% (432/432) după 6 ani de la vaccinare.

Schema de vaccinare cu două doze la persoane cu vârsta de la 12 luni la 12 ani

Pe parcursul a 9 ani de urmărire, MGT şi proporţia subiecţilor cu titruri de anticorpi anti-VZV 5 unităţi gpELISA/ ml au fost mai mari în rândul persoanelor vaccinate cu 2 doze, decât în rândul celor vaccinate cu 1 singură doză în primul an de urmărire şi comparabile pe parcursul întregii perioade de urmărire. Rata cumulată de persistenţă a titrurilor de anticorpi anti-VZV asociată cu ambele scheme de vaccinare s-a menţinut la valori foarte mari la 9 ani după vaccinare (99% pentru grupul cu 1 doză şi 98,8% pentru grupul cu 2 doze).

Persoane cu vârsta de 13 ani şi peste

În studiile clinice care au inclus persoane sănătoase cu vârsta de 13 ani şi peste la care s-au administrat 2 doze de vaccin, titrurile detectabile de anticorpi împotriva varicelei (0,6 unităţi gpELISA/ml) au fost identificate la 97,9% (568/580) dintre subiecţi la 1 an, la 97,1% (34/35) după 2 ani, la 100% (144/144) după 3 ani, la 97% (98/101) după 4 ani, la 97,5% (78/80) după 5 ani şi la 100% (45/45) după 6 ani de la vaccinare.

În urma expunerii la virusul varicelic de tip sălbatic, a fost observată o creştere a titrurilor de anticorpi la persoanele vaccinate, ceea ce ar putea explica persistenţa evidentă pe termen lung a titrurilor de anticorpi după vaccinare în cadrul acestor studii. Nu se cunoaşte durata răspunsului imun după administrarea vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) în absenţa contactului cu virusul de tip sălbatic (vezi pct. 4.2).

Prezenţa memoriei imunologice a fost demonstrată prin administrarea unei doze de rapel cu vaccinul cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck) la 4 până la 6 ani după prima vaccinare la 419 persoane cu vârste cuprinse între 1 şi 17 ani la momentul administrării primei doze. MGT înainte de doza de rapel era de 25,7 unităţi gpELISA/ml şi a crescut la 143,6 unităţi gpELISA/ml după aproximativ 7-10 zile de la administrarea dozei de rapel.

Eficacitatea vaccinului cu virus varicelic (viu) (tulpina Oka/Merck)

Studii observaţionale asupra eficacităţii pe termen lung a VARIVAX

Datele de supraveghere din două studii observaţionale privind eficacitatea derulate în S.U.A. au confirmat faptul că vaccinarea la scară largă împotriva varicelei reduce cu aproximativ 90% riscul de apariţie a acestei boli. Mai mult decât atât, riscul redus de apariţie a varicelei s-a menţinut la nivelul populaţiei pe parcursul a cel puţin 15 ani, atât la persoanele vaccinate, cât şi la cele nevaccinate. Datele sugerează, de asemenea, că vaccinarea antivaricelică poate diminua riscul de herpes zoster la persoanele vaccinate.

În primul studiu, un studiu prospectiv de cohortă, derulat pe termen lung, aproximativ 7600 copii imunizaţi cu vaccinul cu virus varicelic în al doilea an de viaţă au fost monitorizaţi activ timp de 14 ani pentru a se estima incidenţa varicelei şi a herpesului zoster. Până la finalul studiului în 2009, 38% dintre copiii din studiu figurau în evidenţe ca imunizaţi cu o a doua doză de vaccin cu virus varicelic. Trebuie menţionat că în 2006, în S.U.A, a fost recomandată imunizarea cu a doua doză de vaccin cu virus varicelic. Pe parcursul întregii perioade de urmărire, incidența varicelei a fost de aproximativ 10 ori mai scăzută în rândul copiilor vaccinaţi, decât în rândul copiilor de aceeaşi vârstă din perioada prevaccinală (eficacitatea vaccinală estimată pe parcursul perioadei de studiu a fost între 79% şi 90%). În ceea ce priveşte infecția cu herpes zoster, în perioada de urmărire s-au înregistrat mai puţine cazuri în rândul persoanelor vaccinate împotriva varicelei decât se anticipase, pe baza ratelor observate la copiii de aceeaşi vârstă infectaţi cu virus varicelic de tip sălbatic în perioada prevaccinală (risc relativ = 0,61, IÎ 95% 0,43 - 0,89). Cazurile postvaccinale de varicelă şi herpes zoster au fost de obicei uşoare ca severitate.

Într-un al doilea studiu de supraveghere pe termen lung, au fost efectuate cinci sondaje transversale cu privire la incidenţa varicelei, fiecare pe baza unui eşantion aleatoriu de aproximativ 8000 de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 5 şi 19 ani, pe o perioadă de 15 ani, din 1995 (înainte de vaccin) până în 2009. Rezultatele au evidenţiat o scădere treptată a ratelor de incidenţă a varicelei cu 90% până la 95% în total (de aproximativ 10-20 de ori) din 1995 până în 2009 în toate grupele de vârstă, atât la copiii şi adolescenţii vaccinaţi, cât şi la cei nevaccinaţi. În plus, a fost observată o scădere cu aproximativ 90% (de circa 10 ori) a ratelor de spitalizare pentru varicelă în toate grupele de vârstă.

Evaluarea proprietăţilor farmacocinetice nu este necesară pentru vaccinuri.

Nu au fost efectuate studii preclinice convenţionale privind siguranţa, dar nu există alte aspecte preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică în afara datelor incluse în alte secţiuni din RCP.

Gelatină hidrolizată

Uree

Clorură de sodiu

L-glutamat monosodic

Fosfat disodic anhidru

Dihidrogen fosfat de potasiu

Clorură de potasiu

Pentru informaţiile cu privire la componentele reziduale prezente în cantităţi infime, vezi pct. 2, pct. 4.3 și pct. 4.4.

Apă pentru preparate injectabile

Vaccinul nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

După reconstituire, vaccinul trebuie utilizat imediat. Cu toate acestea, s-a demonstrat stabilitatea acestuia după reconstituire pe un interval de 30 de minute, la temperaturi între +20°C şi +25°C.

A se păstra și transporta la frigider (2°C - 8°C). A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Pulbere în flacon de 3 ml (sticlă tip I) cu dop (cauciuc butilic) şi capac detașabil tip flip-off (aluminiu).

Solvent în seringă preumplută de 1 ml (sticlă tip I) cu piston (cauciuc clorobutilic) şi capac de protecţie (cauciuc butadien-stirenic), fără ac.

Solvent în seringă preumplută de 1 ml (sticlă tip I) cu piston (cauciuc clorobutilic) şi capac de protecţie (cauciuc butadien-stirenic), cu 2 ace separate incluse în blister.

Ambalaj cu una sau zece doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Înainte de reconstituire, flaconul conține o pulbere albă spre aproape albă iar seringa preumplută conține un solvent limpede, incolor. Vaccinul reconstituit este un lichid limpede, incolor spre galben pal.

A se evita contactul cu dezinfectanţii.

Pentru reconstituirea vaccinului, se utilizează exclusiv solventul din seringa preumplută.

Este important să se utilizeze seringă și ac sterile, separate pentru fiecare pacient, pentru a preveni transmiterea agenţilor infecţioşi de la o persoană la alta.

Un ac trebuie folosit pentru reconstituire şi un ac separat, nou, pentru injectare.

Instrucţiuni de preparare a vaccinului

Pentru a atașa acul, acesta trebuie plasat ferm în vârful seringii şi fixat prin răsucire cu un sfert de rotaţie (90°).

Se injectează întregul conţinut al seringii preumplute în flaconul care conţine pulberea. Se agită uşor pentru a obţine un amestec omogen.

Vaccinul reconstituit trebuie inspectat vizual pentru identificarea eventualelor particule străine şi/sau modificări de aspect. Vaccinul nu trebuie utilizat dacă sunt observate particule sau dacă acesta nu se prezintă după reconstituire ca un lichid limpede, incolor spre galben pal.

Se recomandă ca vaccinul să se administreze imediat după reconstituire, pentru a minimiza pierderea potenței. A se arunca vaccinul reconstituit dacă nu este utilizat în interval de 30 de minute.

A nu se congela vaccinul reconstituit.

Se extrage întregul conţinut al flaconului într-o seringă, se schimbă acul şi se injectează vaccinul pe cale subcutanată sau intramusculară.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L.

Bulevardul Poligrafiei, Nr. 1A, Etaj 5, Sectorul 1, Bucureşti, România

12595/2019/01-04

Autorizare - Octombrie 2019

Februarie 2023