VAPRESS 40mg comprimate filmate prospect medicament

Vapress 40 mg comprimate filmate

Vapress 80 mg comprimate filmate

Vapress 160 mg comprimate filmate

Vapress 40 mg comprimate filmate: un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.

Vapress 80 mg comprimate filmate: un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.

Vapress 160 mg comprimate filmate: un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimatele filmate de 40 mg sunt rotunde, convexe, de culoare galbenă, cu diametrul nucleului de 8 mm.

Comprimatele filmate de 80 mg sunt rotunde, convexe, de culoare galbenă, cu diametrul nucleului de 10,4 mm marcate cu o linie mediană pe una dintre feţe.

Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Comprimatele filmate de 160 mg sunt ovale, convexe, de culoare galbenă, marcate cu o linie mediană pe una dintre feţe, iar pe cealaltă faţă marcate cu “MC”, cu dimensiunile nucleului 17,5 x 8 mm.

Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Hipertensiune arterială (doar Vapress 40 mg)

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani.

Hipertensiune arterială (doar Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani.

Infarct miocardic recent (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct miocardic recent (12 ore - 10 zile) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Insuficienţă cardiacă (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică, când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu sunt toleraţi sau la pacienţii care nu tolerează beta-blocantele ca terapie adăugată la inhibitorii ECA când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Hipertensiune arterială (doar Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Doza iniţială de valsartan recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv este prezent în mod substanţial după 2 săptămâni şi efectele maxime sunt obţinute după 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg, până la maxim 320 mg.

Vapress poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti pacienţi.

Infarct miocardic recent (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat cel mai devreme la 12 ore după producerea infarctui miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile următoare doza de valsartan trebuie crescută treptat până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, cu administrare de două ori pe zi. Doza de 20 mg nu poate fi obţinută din comprimatele de

Vapress, deoarece acestea nu sunt fabricate în aşa fel încât să poată fi divizate în doze egale.

Doza ţintă maximă este de 160 mg, administrată de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă să utilizeze doza de 80 mg, de două ori pe zi, la 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, iar doza ţintă maximă, de 160 mg administrată de două ori pe zi, să fie atinsă după 3 luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei administrate.

Valsartanul poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada post-infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice.

Nu este recomandată asocierea cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

Insuficienţă cardiacă (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei la 80 şi 160 mg, de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de diuretice administrate concomitent. În studiile clinice, doza maximă zilnică administrată a fost de 320 mg, fracţionată în două prize.

Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente în tratamentul insuficienţei cardiace.

Cu toate acestea, nu este recomandată tripla asociere a valsartanului cu un inhibitor al ECA şi un betablocant (vezi pct. 4.4. și pct. 5.1).

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evaluată întotdeauna funcţia renală.

Informaţii suplimentare cu privire la categoriile speciale de pacienţi

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min (vezi pct.

4.4 și pct. 5.2).

Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, nu trebuie depăşită doza de 80 mg valsartan.

Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani

Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi, la copii cu greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o dată pe zi, la cei cu greutate corporală de cel puţin 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul obţinut asupra valorilor tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime evaluate în studii clinice, vă rugăm să consultaţi tabelul de mai jos.

Dozele mai mari decât cele prezentate în tabel nu au fost studiate şi, astfel, nu sunt recomandate.

Greutate Doza maximă studiată în cadrul studiilor clinice ≥18 kg până la 80 mg <35 kg ≥35 kg până la <80 kg 160 mg ≥80 kg până la ≤160 320 mg kg

Datele existente sunt descrise la punctele 4.8, 5.1 și pct. 5.2. Cu toate acestea, siguranţa şi eficacitatea utilizării Vapress la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani nu au fost stabilite.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă renală

Nu a fost studiată utilizarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartanul nu este recomandat pentru aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la copiii şi adolescenţii cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă hepatică

Similar adulţilor, Vapress este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la cei cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Experienţa clinică cu privire la utilizarea valsartanului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, nu trebuie depăşită doza de valsartan de 80 mg.

Copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent

Valsartan nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau al infactului miocardic recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor cu privire la siguranţă şi eficacitate.

Vapress poate fi utilizat independent de mese şi trebuie administrat cu apă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii prezentați la pct. 6.1.

- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Utilizarea concomitentă a Vapress cu medicamente care conţin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1.73m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie să se facă în mod corespunzător.

În prezent, nu există experienţă cu privire la utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartanul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie administrat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică

În cazuri rare, la pacienţii care prezintă depleţie severă de sodiu şi/sau volemică, cum sunt cei trataţi cu doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu valsartan.

Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.

Stenoza de arteră renală

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.

Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară stenozei unilaterale de arteră renală nu a influenţat semnificativ hemodinamica renală, creatininemia sau concentrația plasmatică a azotului ureic (BUN). Cu toate acestea, deoarece alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte valorile uremiei şi creatininemiei la pacienţii cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale în cursul tratamentului cu valsartan.

În prezent nu există experiență privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii la care s-a efectuat recent transplant renal.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul renină-angiotensină al acestora nu este activat.

Stenoză aortică şi stenoză mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Similar tuturor celorlalte vasodilatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau stenoză mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CHO).

Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) în timpul sarcinii.

În afara cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Infarct miocardic recent (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Administrarea asocierii de captopril şi valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic suplimentar, în schimb riscul apariţiei reacţiilor adverse a fost crescut, comparativ cu administrarea în monoterapie a medicamentelelor respective (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor al ECA.

Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă.

Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic duce frecvent la o anumită reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice nu este necesară, dacă sunt urmate recomandările cu privire la doze (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă cardiacă (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi disfuncţie renală (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Vapress este utilizat în asociere cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, administrarea triplei asocieri dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Aparent, această asociere măreşte riscul de apariţie al reacţiilor adverse, motiv pentru care nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla asociere care constă într-un inhibitor al

ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor asocieri trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie efectuată cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.

4.2).

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tratamentul cu valsartan determină, în general, o uşoară scădere a tensiunii arteriale, dar, întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice nu este necesară, dacă se respectă dozele recomandate. (vezi pct. 4.2).

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (cum sunt pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Întrucât valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea Vapress să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Antecedente de angioedem

Au fost raportate cazuri de angioedem, inclusiv edem la nivelul laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau edem la nivelul feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA.

Administrarea valsartanului trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată (vezi pct. 4.8).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, nu a fost studiată, de aceea valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan.

Acest lucru este valabil în special atunci cand valsartanul este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.

Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea valsartanului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, nu trebuie depăşită doza de 80 mg valsartan.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă cu blocanţi ai receptorilor angiotensinei II, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan. Dacă utilizarea acestei asocieri este necesară, se recomandă o monitorizare atentă a valorilor litemiei.Dacă se administrează şi un diuretic, este posibil ca riscul toxicităţii litiului să fie şi mai crescut.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, alte substanţe care pot creşte potasemia.

În cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă de valsartan cu un medicament care influenţează potasemia, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Prudenţă necesară în cazul utilizării concomitente

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective.

Atunci când antagoniştii receptorilor de angiotensină II sunt administraţi concomitent cu AINS, se poate produce o scădere a efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi creşterea potasemiei.

De aceea, la iniţierea tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Datele in vitro indică faptul că valsartanul este un substrat al recaptării hepatice a transportorilor

OATPB1/OATPB3 şi a transportorului hepatic de eflux MRP2. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor constatări. Administrarea concomitentă a inhibitorilor recaptării transportorilor (cum sunt rifampicina, ciclosporina) sau a transportorului de eflux (cum este ritonavirul) pot duce la o creştere a expunerii sistemice la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau la oprirea tratamentului concomitent cu aceste medicamente.

În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constate interacţiuni semnificative clinic între valsartan şi oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

La copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, la care anomaliile renale preexistente sunt frecvent întâlnite, se recomandă prudenţă în utilizarea concomitentă a valsartanului cu alte substanţe care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală şi concentrația plasmatică a potasiului.

Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Este contraindicată utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de apariţie a efectelor teratogene în cazul administrării inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în cursul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente, totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului de apariţie a efectelor teratogene. Chiar dacă nu există studii epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării

ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să rămână gravide tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive care prezintă un profil al siguranţei bine stabilit pentru utilizarea în sarcină. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină induce toxicitate fetală la om (afectare a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie) (vezi pct. 5.3).

În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au fost tratate cu ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Vapress şi este preferată utilizarea tratamentelor alternative, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în timpul alăptării, în special în cazul alăptării nou-născuţilor sau prematurilor.

Valsartan nu a produs reacţii adverse în ceea ce priveşte performanţa funcţiei de reproducere la şobolanii masculi sau femele, în cazul administrarii orale de doze de până la 200 mg/kg și zi. Această doză este de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele iau în considerare o doză administrată oral de 320 mg pe zi, la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii.

În studiile clinice controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu placebo şi corespunde farmacologiei valsartanului.

Incidenţa RA nu a părut să fie dependentă de doză sau de durata tratamentului şi nu a fost influenţată de sex, vârstă sau rasă.

RA raportate din studiile clinice, din experienţa de după punerea pe piaţă şi din rezultatele testelor de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Pentru RA raportate în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator, nu este posibilă încadrarea lor într-o categorie de frecvenţă, de aceea sunt prezentate cu menţiunea “cu frecvenţă necunoscută”.

- Hipertensiune arterială

Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă Scădere a valorii hemoglobinei, scădere a hematocritului, neutropenie, necunoscută trombocitopenie

Cu frecvenţă Hipersensibilitate, inclusiv boala serului necunoscută

Cu frecvenţă Creştere a potasemiei, hiponatremie necunoscută

Mai puţin frecvente Vertij

Cu frecvenţă Vasculită necunoscută

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Durere abdominală

Cu frecvenţă Creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, inclusiv creştere necunoscută a bilirubinemiei

Frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, dermatită buloasă

Cu frecvenţă Mialgie necunoscută

Cu frecvenţă Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, necunoscută creştere a creatininemiei

Mai puţin frecvente Fatigabilitate

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în două studii clinice randomizate, dublu-orb (fiecare dintre acestea fiind urmate de o perioadă sau studiu de extensie) și al unui studiu deschis.

Aceste studii au inclus 711 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani, cu și fără boală renală cronică (BRC), dintre care 560 de pacienți au primit valsartan. Cu excepția tulburărilor gastrointestinale izolate (cum ar fi dureri abdominale, greață, vărsături) și amețeli, nu s-au identificat diferențe semnificative în ceea ce privește tipul, frecvența și severitatea reacțiilor adverse între profilul de siguranță pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 18 ani și cel raportat anterior pentru pacienții adulți.

Evaluarea neurocognitivă şi de dezvoltare a pacienţiilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani nu a arătat un impact clinic relevant al reacţiilor adverse după tratamentul cu valsartan administrat timp de până la un an.

S-a efectuat o analiză globală a 560 de pacienți hipertensivi pediatrici (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) care au primit fie monoterapie cu valsartan [n = 483], fie terapie combinată antihipertensivă, inclusiv valsartan [n = 77]. Dintre cei 560 de pacienți, 85 (15,2%) au avut boală renală cronică (GFR inițial <90 ml/min/1,73 m2). În general, 45 (8,0%) pacienți au întrerupt studiul din cauza evenimentelor adverse. În general, 111 pacienți (19,8%) au prezentat o reacție adversă la medicament, cefaleea (5,4%), amețelile (2,3%) și hiperkaliemia (2,3%) fiind cele mai frecvente. La pacienții cu boală renală cronică, cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperkaliemia (12,9%), cefaleea (7,1%), creatinina sanguină crescută (5,9%) și hipotensiunea (4,7%). La pacienții fără boală renală cronică, cele mai frecvente reactii adverse au fost cefaleea (5,1%) și amețelile (2,7%). Reactii adverse au fost observate mai frecvent la pacienții care au primit valsartan în asociere cu alte medicamente antihipertensive decât valsartanul în monoterapie.

Efectul antihipertensiv al valsartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani a fost evaluat în trei studii clinice, dublu-oarbe, randomizate (fiecare urmat de o extensie). În primul studiu, efectuat la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani au fost observate două decese şi cazuri izolate de creştere accentuată a valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la un grup care a prezentat comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu valsartanul. În cele două studii ulterioare în care au fost randomizați 202 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani, nu au avut loc creşteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese ca urmare a tratamentului cu valsartan.

Într-o analiză centralizată a celor două studii ulterioare efectuate la 202 copii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 6 ani), toți pacienții au administrat valsartan în monoterapie în cadrul unor perioade dublu-oarbe (exclusiv perioada de retragere în care s-a administrat placebo). Dintre acestea, 186 pacienți au continuat fie în cadrul extensiei, fie în perioada de administrare în regim deschis.

Dintre cei 202 pacienți, 33 (16,3%) au avut boală renală cronică (eGFR inițial <90 ml/min). În perioada dublu-oarbă, doi pacienți (1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim deschis sau în perioada de extensie a studiului, patru pacienți (2,1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim dublu-orb, 13 (7,0%) pacienți au prezentat minimum o reacție adversă. Cele mai frecvente reacții adverse au fost vărsături n=3 (1,6%) și diaree n=2 (1,1%). A apărut o reacție adversă

ADR (diaree) în grupul care a prezentat boală renală cronică. În perioada de administrare în regim deschis, 5,4% pacienți (10/186) au prezentat minimum o reacție adversă. Cea mai frecventă reacție adversă a fost apetitul alimentar scăzut care a fost raportat de doi pacienți (1,1%). Atât în perioada de administrare în regim dublu-orb, cât și în perioada e administrare în regim dechis, hiperkaliemia a fost raportată la câte un pacient pentru fiecare perioadă. Nu au existat cazuri de hipotensiune arterială sau amețeli nici în perioada de administrare în regim dublu-orb, nici în perioada de administrare în regim deschis.

Hiperkalemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 18 ani, cu boală renală cronică preexistentă. Riscul apariției hiperkaliemiei este mai mare la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani comparativ cu copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani.

Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii adulţi postinfarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia preexistentă a pacienţilor. RA care au apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos.

- Perioada post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (numai pentru pacienţi adulţi)

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului

Mai puţin frecvente Hiperkaliemie

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a potasemiei, hiponatremie

Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale

Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă

Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Greaţă, diaree

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a valorilor testelor funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creştere a creatininemiei

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a concentrație plasmatice a azotului ureic

Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate duce la alterare a stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.

Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingerare şi de tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de primă importanţă.

În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia volemiei.

Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03.

Valsartanul, administrat pe cale orală, este un antagonist specific, activ şi potent al receptorilor angiotensinei II (Ang II). Acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT1 al căror rol este implicat în efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorului AT1 prin valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu are nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorilor AT1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorii

AT1, decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având un rol important în mecanismele de reglare cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care converteşte Ang I la Ang II şi inactivează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu istoric de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p<0,05.

Hipertensiune arterială (doar Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea tensiunii arteriale, fără modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea orală a unei doze unice, efectul antihipertensiv se instalează în decurs de 2 ore, iar reducerea maximă a valorilor tensiunii arteriale este obţinută după 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de doze repetate, efectul antihipertensiv este prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni şi efectele maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi sunt menţinute de-a lungul tratamentului de lungă durată. În cazul asocierii cu hidroclorotiazidă, se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau alte evenimente clinice adverse.

La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că tratamentul cu valsartan reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with

Valsartan) a comparat tratamentul cu valsartan (80-160 mg o dată pe zi) ) cu tratamentul cu amlodipină (5-10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau mare şi cu funcţia renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni, EUA a fost redusă (p<0.001) cu 42% (-24,2 μg/min; IÎ 95%: între -40,4 şi -19.1) prin administrare de valsartan şi cu aproximativ 3% (-1,7 μg/min; IÎ 95%: între -5,6 şi 14,9) prin administrare de amlodipină, cu toate că ratele de reducere a valorilor tensiunii arteriale au fost similare în cele două grupuri.

Studiul DROP a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost selectaţi prin randomizare pentru una din cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi şi trataţi timp de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, determină reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.

Infarct miocardic recent (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial - VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi semne, simptome sau dovezi radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (reprezentate de fracţie de ejecţie ≤ 40%, determinată prin ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤ 35% determinată prin ecografie cardiacă sau angiografie de contrast ventriculară). În intervalul dintre 12 ore până la 10 zile de la instalarea simptomelor de infarct miocardic, pacienţii au fost incluşi prin randomizare, în grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani.

Criteriul principal de evaluare a fost perioada de timp până la deces indiferent de cauză.

Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii indiferent de cauză după infarct miocardic. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul administrării valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%), şi asocierii de valsartan şi captopril (19,3%).

Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat diferenţă între tratamentul cu valsartan şi tratamentul cu captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau patologie preexistentă.

De asemenea, valsartanul a fost eficace în ceea ce priveşte prelungirea supravieţuirii şi reducerea incidenţei mortalităţii de cauză cardiovasculară, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, a recurenţei infarctului miocardic, a resuscitării în stop cardiac şi a accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final de evaluare secundar compus).

Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea creatininemiei la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţii renale a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril.

Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.

Când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea de valsartan şi captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, mortalitatea sau morbiditatea de cauză cardiovasculară. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi căruia i s-a administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantelor la această categorie de pacienţi, a fost menţinut şi în cadrul acestui studiu.

Insuficienţă cardiacă (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

Studiul Val-HeFT, a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional, care a comparat efectul tratamentului cu valsartan cu cel al administrării de placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II (62%), III (36%) şi IV (2%), care urmau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul diastolic intern al ventriculului stâng (DIDVS) > 2,9 cm/m2. Tratamentul de referinţă a inclus inhibitori ai ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire a pacienţilor a fost de aproximativ 2 ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost stabilite două criterii principale de evaluare: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă sau administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau de vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.

Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (19,7%) şi administrării de placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere a riscului cu 27,5% (IÎ 95%: 17 până la 37%) privind timpul până la prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea administrării de placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru administrarea de placebo comparativ cu 25,4% pentru grupul de pacienţi la care s-a administrat tratament cu valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi valsartan.

Într-un subgrup al pacienţilor care nu au utilizat un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost semnificativ mai mică, cu 33% (IÎ 95%: între-6% şi 58%) (17,3% pentru tratament cu valsartan comparativ cu 27,1% pentru adminstrare de placebo) în cazul tratamentului cu valsartan, comparativ cu administrarea de placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost redus semnificativ cu 44% (24,9% pentru tratament cu valsartan comparativ cu 42,5% pentru administrare de placebo).

La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, fără asociere cu beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi administrării de placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost semnificativ redus cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%) pentru administrare de valsartan, comparativ cu administrare de placebo (31,0% faţă de 36,3%).

În populaţia generală a studiului Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat ameliorări semnificative din punct de vedere al clasificării NYHA, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo, precum şi ameliorări ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi ralurile. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demostrată prin modificarea scorului 'Minnesota Living with Heart Failure

Quality of Life', de la momentul iniţial al studiului până la închiderea acestuia, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.

Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de cei la care s-a administrat placebo, de la momentul iniţial al studiului până la închiderea acestuia.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul din cauze cardiovasculare şi accidentul vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii randomizate, dublu-orb, fiind incluşi 561 pacienţi copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi 165 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare, şi obezitatea au fost cele mai frecvente afecţiunile clinice preexistente care este posibil să fi contribuit la dezvoltarea hipertensiunii arteriale la copiii înscrişi în aceste studii.

Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste

Într-un studiu clinic efectuat la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală <35 kg li s-au administrat doze de valsartan de 10 mg, 40 mg sau 80 mg sub formă de comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutate corporală ≥35 kg li s-au administrat doze de valsartan de 20 mg, 80 mg şi 160 mg sub formă de comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari). După două săptămâni de tratament, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, cu valori dependente de doză. Per total, cele trei valori de doze de valsartan (doze mici, medii şi mari) au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8 mm Hg, 10 mm Hg, 12 mm Hg, faţă de valorile de bază. Pacienţii au fost din nou selectaţi pentru randomizare, fie continuând administrarea aceleiaşi doze de valsartan, fie trecând la administrare de placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii sau mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la sfârşitul studiului, cu -4 mm Hg până la -7 mm Hg mai scăzută decât la pacienţii din grupul placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Per total, efectul antihipertensiv al valsartanului a fost consecvent, în funcţie de doză, în cadrul tuturor subgrupelor demografice.

Într-un al doilea studiu clinic care a inclus 300 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani, pacienţii eligibili au fost selectaţi prin randomizare pentru a li se administra comprimate de valsartan sau de enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutatea corporală ≥18 kg şi <35 kg li s-au administrat valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; celor cu greutatea corporală ≥35 kg şi <80 kg li s-au administrat valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; celor cu greutatea corporală ≥80 kg li s-au administrat valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost similare la pacienţii cărora li s-a administrat valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mmHg) (valoare p de non-inferioritate <0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru valorile tensiunii arteriale diastolice cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg la administrarea de valsartan şi, respectiv enalapril.

Într-un al treilea studiu clinic, deschis, care a implicat 150 de pacienți hipertensivi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, pacienții eligibili (tensiunea arteriala sistolica ≥ percentila 95 pentru vârstă, sex și înălțime) au primit valsartan timp de 18 luni pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea. Din cei 150 de pacienți participanți la acest studiu, 41 de pacienți au primit, de asemenea, medicamente antihipertensive concomitente. Pacienții au fost dozați pe baza categoriilor lor de greutate pentru dozele de inițiere și întreținere. Pacienții cu greutate ≥ 18 până la <35 kg, ≥ 35 până la <80 kg și ≥ 80 până la <160 kg au primit doze de 40 mg, 80 mg și 160 mg, iar dozele au fost titrate la 80 mg, 160 mg și respectiv 320 mg după o săptămână. O jumătate dintre pacienții înrolați (50,0%, n = 75) au avut boală renală cronică cu 29,3% (44) dintre pacienții cu boală renală cronică stadiul 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73m2) sau stadiul 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73m2). Reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 14,9 mmHg la toți pacienții (valoarea inițială 133,5 mmHg), 18,4 mmHg la pacienții cu boală renală cronică (valoarea inițială 131,9 mmHg) și 11,5 mmHg la pacienții fără boală renală cronică (valoarea inițială 135,1 mmHg). Procentul pacienților care au obținut un control global al tensiunii arteriale (atât tensiunea arteriala sistolica cât și diastolica < percentila 95) a fost ușor mai mare în grupul cu boală renală cronică (79,5%), comparativ cu grupul fară boală renală cronică (72,2%).

Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani

Au fost efectuate trei studii clinice la 291 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani În aceste studii nu au fost incluşi copii cu vârsta sub 1 an.

În primul studiu, efectuat la 90 pacienți, nu a putut fi demonstrat un răspuns la doză, dar în al doilea studiu, efectuat la 75 pacienți, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii arteriale.

Al treilea studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat răspunsul la doza de valsartan la 126 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani, cu hipertensiune arterială, cu sau fără boală renală cronică, randomizați pentru a li se administra fie 0,25 mg/kg, fie 4 mg/kg corp. La momentul final, scăderea tensiunii arteriale sistolice medii (MSBP)/tensiunii arteriale diastolice medii (MDBP) la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu valsartan 0,25 mg/kg a fost de 8,5/6,8 mmHg, respectiv 4,1/0,3 mmHg ; (p=0,0157/p<0,0001). În mod similar, subgrupul de pacienți cu boală renală cronică a evidențiat scăderi ale MSBP/MDBP și la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg față de 1,2/ +1,3 mmHg).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a depune rezultatele studiilor efectuate cu valsartan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de valsartan sunt atinse în 2-4 ore în cazul comprimatelor şi în 1-2 ore în cazul soluţiei orale.

Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Administrarea împreună cu alimente scade expunerea la valsartan (măsurată prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximeă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore de la administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu administrare împreună cu alimente. Totuşi, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă însoţită sau nu de alimente.

La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrare intravenoasă este de aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia la nivel tisular nu este într-o proporţie importantă.

Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albumina plasmatică.

Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii scăzute ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv farmacologic.

Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t1/2α <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).

Valsartanul este eliminat în pricipal prin excreţie biliară, în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată.

După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Insuficienţă cardiacă (Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg)

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele ale voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi Cmax ale valsartanului cresc aproape proporţional cu creşterea dozei în intervalul de doze utilizate în clinică (între 40 mg şi 160 mg, de 2 ori pe zi). Media factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă.

La unii pacienţi vâstnici s-au observat expuneri sistemice la valsartan uşor mai mari decât la pacienţii tineri; totuşi, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.

Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament în cazul căruia clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. De aceea, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei >10 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min şi la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în condiţii de siguranţă a medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este improbabil să fie îndepărtat prin dializă.

Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată.

Valsartanul nu prezintă o metabolizare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate aceste, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice.

Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

În cadrul unui studiu ce a inclus 26 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de valsartan sub formă de suspensie (în medie: 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formă farmaceutică a medicamentului.

Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la pacienţii copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg și zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţiei a dus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere a dezvoltării (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg și zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât dozele maxime recomandate la om, calculate în mg/m2 (calculele presupun o doză administrată oral de 320 mg pe zi la un pacient de 60 kg).

În studiile non-clinice de siguranţă farmacologică, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg greutate corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg și zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate în mg/m2 (calculele presupun o doză administrată oral de 320 mg pe zi la un pacient de 60 kg).

La maimuțele marmoset, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, însoţită de creşterea ureei şi creatininei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune arterială prelungită, în special la maimuțele marmoset. La om, în cazul administrării dozelor terapeutice de valsartan, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

Doza zilnică adminstrată pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) - valsartan în doză de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi, pe bază de expunere sistemică) a determinat deteriorare renală persistentă, ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus demonstrează efectul farmacologic exagerat anticipat al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorilor angiotensinei II de tip 1; aceste efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă.

Această perioadă luată în calcul la animale corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om şi ar putea fi extinsă până la 44 săptămâni după concepţie. Şobolanii tineri incluşi în studiul efectuat cu valsartan au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni după naştere) nu pot fi excluse. Maturizarea funcţională renală este un proces în continuă desfăşurare în primul an de viaţă la om. Prin urmare, nu poate fi exclusă o relevanţă clinică la copiii cu vârsta <1 an, în timp ce datele nonclinice nu indică o problemă de siguranţă în cazul administrării la copii cu vârsta peste 1 an.

Celuloză microcristalină pH 101

Crospovidonă tip A

Povidonă K 30

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Galben de chinolină (E 104)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al

Blistere din PVC-PCTFE/Al

Vapress 40 mg, Vapress 80 mg, Vapress 160 mg: cutii a 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 şi 280 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos str. 3011 Limassol

Cipru

Vapress 40 mg comprimate filmate 9900/2017/01-20

Vapress 80 mg comprimate filmate 9901/2017/01 -20

Vapress 160 mg comprimate filmate 9902/2017/01-20

Data ultimei reînnoiri a autorizației - Aprilie 2017.

Decembrie 2022