VANCOMICINA MYLAN 500mg pulbere+solvent pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Vancomicina Mylan 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Vancomicina Mylan 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine clorhidrat de vancomicină care corespunde la vancomicină 500 mg (echivalent cu cel puţin 525000 UI).

Când este reconstituit cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, concentratul pentru soluţie perfuzabilă rezultat conţine vancomicină 50 mg/ml.

Fiecare flacon conţine clorhidrat de vancomicină care corespunde la vancomicină 1000 mg (echivalent cu cel puţin 1050000 UI).

Când este reconstituit cu 20 ml apă pentru preparate injectabile, concentratul pentru soluţie perfuzabilă rezultat conţine vancomicină 50 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Pulbere albă până la aproape albă.

Concentratul pentru soluţie perfuzabilă reconstituit are un pH de 2,5 - 4,5.

Vancomicina este indicată tuturor grupelor de vârstă pentru tratarea următoarelor infecții (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1):

- infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi (cSSTI)

- infecții osoase și articulare

- pneumonie dobândită în comunitate (CAP)

- pneumonie dobândită în spital (HAP), inclusiv pneumonia asociată ventilației mecanice (VAP)

- endocardită infecțioasă

- meningită bacteriană acută

- bacteriemie care apare în asociere cu, sau este suspectată a fi asociată cu, oricare dintre cele de mai sus.

Vancomicina este, de asemenea, indicată tuturor grupelor de vârstă pentru profilaxia perioperatorie antibacteriană la pacienții cu risc crescut de apariție a endocarditei bacteriene atunci când urmează să fie supuși unei intervenții chirurgicale majore.

Trebuie luate în considerare reglementările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Atunci când este necesar, vancomicina trebuie administrată concomitent cu alte medicamente antibacteriene.

Doza inițială se va baza pe greutatea corporală totală. Ajustările ulterioare ale dozei se vor baza pe concentrațiile serice pentru a atinge concentrațiile terapeutice vizate. Funcția renală trebuie luată în considerare pentru dozele ulterioare și intervalul de administrare.

Pacienți cu vârsta peste 12 ani

Doza recomandată este de 15 până la 20 mg/kg la fiecare 8 până la 12 ore (a nu se depăși 2 g pe doză).

La pacienții grav bolnavi, poate fi utilizată o doză de încărcare de 25-30 mg/kg pentru a facilita atingerea rapidă a concentrației serice de vancomicină vizate.

Copii cu vârsta cuprinsă între o lună și 12 ani:

Doza recomandată este de 10 până la 15 mg/kg la fiecare 6 ore (vezi pct. 4.4).

Nou-născuți la termen (de la naștere până la 27 de zile) și nou-născuți înainte de termen (de la naștere până la data estimată de naștere plus 27 de zile)

Pentru stabilirea regimului de dozare pentru nou-născuți, trebuie solicitat sprijinul unui medic cu experiență în managementul nou-născuților. O variantă posibilă de dozare a vancomicinei la nou-născuți este ilustrată în tabelul următor: (vezi pct. 4.4)

VPM (săptămâni) Doză (mg/kg) Interval de administrare (ore) <29 15 24 29-35 15 12 >35 15 8

VPM: vârsta postmenstruală [(perioada de timp scursă de la prima zi a ultimului ciclu menstrual până la naștere (vârsta de gestație) plus perioada de timp scursă de la naștere (vârsta cronologică)].

Profilaxia perioperativă a endocarditei bacteriene la toate grupele de vârstă

Doza recomandată este o doză inițială de 15 mg/kg înainte de inducerea anesteziei. În funcție de durata intervenției chirurgicale, este posibil să fie necesară o a doua doză de vancomicină.

Durata tratamentului sugerată este prezentată în tabelul de mai jos. În orice caz, durata tratamentului trebuie să fie adaptată tipului și severității infecției, precum și răspunsului clinic individual.

Indicație Durata tratamentului

Infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi

- Non necrotizantă 7 până la 14 zile

- Necrotizantă 4 până la 6 săptămâni*

Infecții osoase și articulare 4 până la 6 săptămâni**

Pneumonie dobândită în comunitate 7 până la 14 zile

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv 7 până la 14 zile pneumonia asociată ventilației mecanice

Endocardită infecțioasă 4 până la 6 săptămâni***

Meningită bacteriană acută 10 până la 21 zile

*A se continua până când debridarea ulterioară nu este necesară, starea clinică a pacientului s-a îmbunătățit, iar pacientul este afebril timp de 48 până la 72 de ore.

**Ȋn cazul infecțiilor articulare prostetice trebuie luate în considerare cicluri mai lungi de tratament supresiv oral cu antibiotice adecvate.

***Durata și necesitatea tratamentului combinat se bazează pe tipul de valvă și organism.

Reducerea dozelor de întreținere poate fi necesară ca urmare a diminuării funcției renale datorate îmbătrânirii.

La pacienții adulți și copii și adolescenți cu insuficiență renală, trebuie luată în considerare o doză inițială urmată de dozele minime serice de vancomicină, și nu o schemă fixă de administrare a dozei, mai ales la pacienții cu insuficiență renală severă sau la cei care sunt supuși terapiei de substituţie renală (TSR) din cauza numeroșilor factori variabili care pot afecta nivelurile de vancomicină în rândul acestora.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, doza inițială nu trebuie redusă. La pacienții cu insuficiență renală severă, este de preferat prelungirea intervalului de administrare față de administrarea zilnică a unor doze mai reduse.

Trebuie acordată o atenție corespunzătoare administrării concomitente de medicamente care pot reduce clearance-ul vancomicinei și/sau potența reacțiile sale adverse (vezi pct. 4.4).

Vancomicina este slab dializabilă prin hemodializă intermitentă. Cu toate acestea, utilizarea membranelor cu flux înalt și terapia de substituţie renală continuă (TSRC) crește clearance-ul vancomicinei și, în general, necesită doze de substituţie (de obicei după sesiunea de hemodializă în cazul hemodializei intermitente).

Ajustările dozei la pacienții adulți ar putea fi bazate pe rata de filtrare glomerulară estimată (eRFG) prin formula următoare:

Bărbați: [Greutate (kg) x 140 - vârsta (ani)]/ 72 x creatinina serică (mg/dl)

Femei: 0,85 x valoarea calculată prin formula de mai sus.

Doza inițială obișnuită pentru pacienții adulți este 15 până la 20 mg/kg care poate fi administrată la fiecare 24 de ore la pacienții cu clearance al creatininei între 20 și 49 ml/minut. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub 20 ml/minut) sau la cei cu terapie de substituţie renală, orarul de administrare și cantitatea dozelor ulterioare adecvate depind în mare măsură de modalitatea TSR și trebuie să se bazeze pe nivelurile minime de vancomicină serică și pe funcția renală reziduală (vezi pct. 4.4). În funcție de situația clinică, ar putea fi luată în considerare reținerea următoarei doze în așteptarea rezultatelor nivelurilor de vancomicină.

La pacienții cu insuficiență renală în stare critică, doza inițială de încărcare (25 până la 30 mg/kg) nu trebuie redusă.

Ajustările dozei la copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 1 an pot fi bazate pe rata de filtrare glomerulară estimată (eRFG) prin formula Schwartz revizuită:

eRFG (ml/minut/1,73m ) = (înălțime cm x 0,413)/ creatinină serică (mg/dl) eRFG (ml/minut/1,73m ) = (înălțime cm x 36,2/creatinină serică (μmol/L)

Pentru nou-născuții și sugarii cu vârsta mai mică de 1 an, trebuie solicitată expertiză de specialitate având în vedere că formula Schwartz revizuită nu se aplică în cazul lor.

Recomandări orientative referitoare la doze pentru copii și adolescenți sunt prezentate în tabelul de mai jos care urmează aceleași principii ca în cazul pacienților adulți.

RFG (ml/minut/1,73 m2) Doză IV Frecvență 50-30 15 mg/kg la 12 ore 29-10 15 mg/kg la 24 de ore < 10

Hemodializă intermitentă 10-15 mg/kg Redozare bazată pe niveluri*

Terapie de substituţie renală 15 mg/kg Redozare bazată pe niveluri* continuă

*Intervalul de timp al administrării și cantitatea dozelor ulterioare adecvate depind în mare măsură de modalitatea TSR și trebuie să se bazeze pe nivelurile de vancomicină serică obținute anterior administrării și pe funcția renală reziduală. În funcție de situația clinică, ar putea fi luată în considerare amânarea următoarei doze în așteptarea rezultatelor nivelurilor de vancomicină.

Nu este nevoie de o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pot fi necesare doze semnificativ mărite pentru a atinge concentrații serice terapeutice la pacientele gravide (vezi pct. 4.6).

Pacienți obezi

La pacienții obezi, doza inițială ar trebui adaptată individual în funcție de masa corporală totală la fel ca în cazul pacienților non-obezi.

Monitorizarea concentrațiilor serice de vancomicină

Frecvența monitorizării terapeutice a medicamentului (FMT) trebuie individualizată în funcție de situația clinică și răspunsul la tratament, pornind de la prelevare zilnică de probe care poate fi necesară în cazul unor pacienți instabili hemodinamic până la cel puțin o dată pe săptămână la pacienții stabili care răspund la tratament. La pacienții cu funcție renală normală, concentrația serică de vancomicină trebuie monitorizată în a doua zi de tratament imediat înaintea administrării următoarei doze.

La pacienții tratați cu hemodializă intermitentă, concentrațiile de vancomicină trebuie obținute de regulă înainte de începerea sesiunii de hemodializă.

După administrarea orală, trebuie efectuată monitorizarea concentrațiilor serice de vancomicină în rândul pacienților cu tulburări inflamatorii intestinale (vezi pct. 4.4).

Concentrația plasmatică terapeutică minimă de vancomicină în sânge trebuie să fie în mod obișnuit 10-20 mg/l, în funcție de locul infecției și sensibilitatea agentului patogen. Valori minime de 15-20 mg/l sunt de obicei recomandate de laboratoarele clinice pentru a acoperi mai bine patogenii clasificați ca sensibili cu CMI ≥1 mg/L (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Metodele bazate pe modele pot fi utile în predicția nevoilor individuale legate de doză pentru a atinge o ASC adecvată. Abordarea bazată pe model poate fi utilizată atât pentru calcularea dozei inițiale personalizate, cât și pentru ajustarea dozei pe baza rezultatelor TDM (vezi pct. 5.1).

Vancomicina intravenoasă este administrată de obicei sub formă de perfuzie intermitentă, iar recomandările de dozare prezentate în această secțiune pentru calea intravenoasă corespund acestui tip de administrare.

Vancomicina se va administra doar ca perfuzie intravenoasă lentă cu durata de cel puțin o oră sau cu o rată maximă de 10 mg/minut (indiferent care durează mai mult) care este diluată suficient (cel puțin 100 ml pentru 500 mg sau cel puțin 200 ml pentru 1000 mg) (vezi pct. 4.4).

Și pacienților care necesită o restricție a aportului de lichide li se poate administra o soluție de 500 mg/50 ml sau 1000 mg/100 ml, deși, în cazul acestor concentrații mărite, poate crește riscul de apariție a reacțiilor adverse legate de administrarea în perfuzie.

Pentru informații privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Perfuzia continuă cu vancomicină poate fi luată în considerare, de exemplu, în cazul pacienților cu clearance instabil al vancomicinei.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1. (vezi pct. 4.4).

Vancomicina nu va fi administrată intramuscular din cauza riscului de necroză la locul de administrare.

Sunt posibile reacții de hipersensibilitate grave și uneori letale (vezi pct. 4.3 și 4.8). În cazul reacțiilor de hipersensibilitate tratamentul cu vancomicină trebuie întrerupt imediat și trebuie luate măsuri de urgență adecvate.

La pacienții tratați cu vancomicină pe o perioadă mai lungă de timp sau simultan cu alte medicamente care pot provoca neutropenie sau agranulocitoză, numărul leucocitelor trebuie monitorizat la intervale regulate. Tuturor pacienților cărora li se administrează vancomicină trebuie să li se facă periodic teste de sânge, urină, ale funcției hepatice și renale.

Vancomicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu reacții alergice la teicoplanină deoarece poate apărea o hipersensibilitate încrucișată, inclusiv șoc anafilactic.

Spectrul de activitate antibacteriană

Vancomicina are un spectru de activitate antibacteriană limitată la microorganismele Gram-pozitive.

Nu este adecvată pentru utilizare ca agent unic pentru tratamentul anumitor tipuri de infecții, cu excepția cazului în care agentul patogen este deja dovedit și cunoscut a fi sensibil sau există indicații clare că este potrivit tratamentul cu vancomicină pentru cel mai probabil agentul patogen/cei mai probabili agenți patogeni.

Utilizarea rațională a vancomicinei trebuie să aibă în vedere spectrul de acţiune antimicrobian, profilul de siguranță și potrivirea tratamentului antibacterian standard în scopul tratării individuale a pacientului.

Ototoxicitatea, care poate fi tranzitorie sau permanentă (vezi pct. 4.8), a fost raportată la pacienţii care au prezentat anterior surditate, care au primit doze intravenoase prea mari sau cărora le este administrată concomitent o altă substanţă activă ototoxică, precum aminoglicozidă. Vancomicina trebuie evitată, de asemenea, la pacienții care au suferit anterior de pierderea auzului. Surditatea poate fi precedată de tinitus. Experienţa cu alte antibiotice sugerează că surditatea poate evolua, chiar în condiţiile întreruperii tratamentului. Pentru reducerea riscului de ototoxicitate, concentraţiile plasmatice trebuie determinate periodic şi se recomandă testarea periodică a funcţiei auditive.

Vârstnicii sunt, în mod special, susceptibili la leziuni auditive. Monitorizarea funcției vestibulare și auditive la vârstnici trebuie efectuată în timpul și după încheierea tratamentului. Utilizarea concomitentă sau secvențială a altor substanțe ototoxice trebuie evitată.

Administrarea rapidă în bolus (în decurs de câteva minute) poate fi asociată cu hipotensiune arterială severă (inclusiv şoc şi, în cazuri rare, stop cardiac), reacţii de tipul celor asociate histaminelor şi erupţii cutanate maculopapulare sau eritematoase ('sindromul omului roşu” sau 'sindromul gâtului roşu”).

Vancomicina trebuie perfuzată lent, într-o soluţie diluată (2,5 - 5,0 g/l) cu o viteză de cel mult 10 mg/min şi timp de nu mai puţin de 60 de minute, pentru a evita reacţiile care apar la perfuzarea rapidă. Oprirea perfuziei are ca rezultat, în mod obişnuit, dispariţia rapidă a acestor reacţii.

Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse legate de perfuzare (hipotensiune arterială, înroşire, eritem, urticarie şi prurit) creşte în cazul administrării concomitente a medicamentelor anestezice (vezi pct 4.5). Acest reacţii pot fi reduse prin administrarea vancomicinei în perfuzie cu durata de cel puțin 60 de minute, înainte de inducerea anesteziei.

Reacții buloase severe

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) a fost raportat în cazul administrării de vancomicină (vezi pct. 4.8).

Dacă sunt prezente simptome sau semne de SSJ (de exemplu erupții cutanate progresive, adesea însoţite de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu vancomicină trebuie întrerupt imediat și solicitat consult dermatologic de specialitate.

Reacţii care apar la locul de administrare

În cazul multor pacienții cărora li se administrează intravenos vancomicină pot apărea dureri și tromboflebite, uneori severe. Frecvența și severitatea tromboflebitelor pot fi reduse prin administrarea medicamentului sub formă de soluție diluată (vezi pct. 4.2) și prin modificarea periodică a locului de administrare.

Eficacitatea și siguranța vancomicinei nu au fost stabilite pentru căile de administrare intratecală, intralombară și intraventriculară.

Vancomicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență renală, incluzând anurie, deoarece posibilitatea de a dezvolta efecte toxice este mult mai mare în prezența concentrațiilor mari menţinute o perioadă îndelungată în sânge. Riscul de toxicitate este crescut de concentrațiile plasmatice sau în cazul tratamentului de lungă durată.

Monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de vancomicină este indicată în cazul tratamentului cu doze mari şi a utilizării de lungă durată, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală sau deficienţe de auz, precum şi în cazul administrării concomitente cu medicamente nefrotoxice, respectiv ototoxice (vezi pct. 4.2).

Recomandările curente de dozare intravenoasă pentru copii și adolescenți, mai ales pentru copii cu vârsta sub 12 ani, pot duce la niveluri sub-terapeutice de vancomicină la un număr semnificativ de copii. Cu toate acestea, siguranța unor doze crescute de vancomicină nu a fost evaluată în mod corespunzător și doze mai mari de 60 mg/kg/zi nu pot fi recomandate în general.

Vancomicina trebuie utilizată cu deosebită precauţie la nou-născuţii prematuri şi sugarii mici, din cauza nedezvoltării suficiente a funcţiei renale a acestora şi a creşterii posibile a concentraţiei plasmatice a vancomicinei. Astfel, concentraţiile plasmatice de vancomicină trebuie monitorizate cu atenţie la această grupă de pacienţi. Administrarea concomitentă de vancomicină și substanțe anestezice la copii a fost asociată cu eritem și înroșire similară celei asociate cu de histaminele. În mod similar, utilizarea concomitentă cu substanțe nefrotoxice, cum ar fi antibioticele aminogligozidice,

AINS (de exemplu ibuprofen, administrat pentru închiderea canalului arterial al nou-născutului) sau amfotericină B, este asociată cu un risc crescut de nefrotoxicitate (vezi pct. 4.5) și, în consecință, este indicată o monitorizare frecventă a concentrației plasmatice de vancomicină și a funcției renale.

Scăderea fiziologică a ratei filtrării glomerulare, odată cu înaintarea în vârstă, poate determina concentrații serice crescute de vancomicină dacă doza nu este ajustată (vezi pct. 4.2).

Interacţiuni ale medicamentului cu anestezice

Deprimarea miocardică indusă de anestezice poate fi accentuată de vancomicină. În timpul anesteziei, dozele trebuie diluate corespunzător şi administrate lent, cu monitorizare cardiacă atentă. Modificările de poziţie trebuie amânate până la terminarea perfuzării, pentru a permite ajustarea posturală (vezi pct. 4.5).

Enterocolita pseudomembranoasă

În cazul de diaree persistentă severă trebuie luată în considerare posibilitatea unui caz de enterocolită pseudomembranoasă care poate pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.8). Nu trebuie administrate medicamente antidiareice.

Utilizarea pe termen lung a vancomicinei poate duce la dezvoltarea unor organisme rezistente. Este esenţială observarea cu atenţie a pacientului. În cazul apariției unei suprainfecții în cursul tratamentului, trebuie luate măsuri adecvate.

Alte medicamente cu potenţial nefrotoxic sau ototoxic

Administrarea concomitentă sau secvenţială de vancomicină în asociere cu alte medicamente potenţial oto- sau nefrotoxice poate creşte oto- sau nefrotoxicitatea. Medicamentele cu efecte nefrotoxice pot fi substanţe de contrast iodate, aminoglicozide, organoplatine, metotrexat în doze mari şi unele medicamente antivirale, cum sunt pentamidină, foscarnet, aciclovir, ganciclovir, famciclovir, valaciclovir, valganciclovir, ciclosporină sau tacrolimus. Medicamentele cu efecte ototoxice pot fi aminoglicozide, organoplatine, unele diuretice. În special în cazul administrării concomitente a aminoglicozidelor, este necesară monitorizarea atentă. În aceste cazuri, doza maximă de vancomicină trebuie limitată la 500 mg la un interval de câte 8 ore.

Anestezice

S-a raportat că incidența reacţiilor adverse posibile (cum ar fi hipotensiunea, înroşirea pielii, eritemul, urticaria, depresia miocardică și pruritul) crește atunci când vancomicina este administrată concomitent cu anestezice. Pentru a evita reacțiile adverse, vancomicina trebuie administrată cu cel puțin 60 de minute înainte de inducerea anesteziei (vezi pct. 4.4).

Dacă vancomicina este administrată în timpul sau imediat după o intervenţie chirurgicală, efectele relaxantelor musculare administrate concomitent (de exemplu succinilcolină), cum sunt blocante neuromusculare, poate fi crescute sau prelungite.

Administrarea concomitentă de vancomicină cu warfarină poate amplifica efectele anticoagulante ale acesteia. Au existat multe raportări de creștere a activitații anticoagulantelor administrate oral la pacienții tratați cu medicamente antibacteriene, inclusiv glicopeptide. Riscul poate varia în funcție de infecția subiacentă, vârsta și starea generală a pacientului, astfel încât contribuția glicopeptidelor la creșterea INR (raportul internațional normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR-ul să fie monitorizat în mod frecvent în timpul și la scurt timp după administrarea concomitentă de vancomicină cu un medicament anticoagulant administrat pe cale orala.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Nu există date suficiente privind siguranţa administrării vancomicinei în cazul pacientelor gravide.

Studiile toxicologice privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu sugerează niciun efect asupra dezvoltării embrionului, fătului sau asupra perioadei de gestaţie (vezi pct. 5.3).

Vancomicina traversează placenta şi nu este exclus un potenţial risc de ototoxicitate şi nefrotoxicitate embrionară şi neonatală. Vancomicina trebuie administrată în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Vancomicina este excretată în laptele matern uman. Se recomandă precauţie când se administrează vancomicină mamelor care alăptează, din cauza riscului potenţial de apariţie a reacţiilor adverse la sugari (modificări ale florei intestinale care determină diaree, colonizare cu fungi de tipul levurilor şi, posibil, sensibilizare). Luând în considerare importanţa acestui medicament pentru mamele care alăptează, trebuie avută în vedere decizia fie de a se întrerupe alăptarea fie de a se întrerupe/abține de la tratamentul cu vancomicină luând în considerare beneficiile alăptatului pentru copil şi al tratamentului pentru femeie.

Nu există date disponibile.

Vancomicina Mylan nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt flebita, reacțiile pseudo-alergice și înroșirea părții superioare a corpului ('sindromul gâtului roșu”) legate de administrarea intravenoasă prea rapidă a vancomicinei.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Reacțiile adverse prezentate mai jos sunt definite utilizând convenția MedDRA pe aparate, sisteme și organe:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clase de aparate, Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme şi organe (1/100 şi frecvente (1/10000 şi (<1/10000) necunoscută <1/10) (1/1000 şi <1/1000) <1/100)

Tulburări Neutropenie hematologice şi reversibilă1, limfatice agranulocitoză, euzinofilie, trombocitopenie, pancitopenie

Tulburări ale Reacţii de sistemului imunitar hipersensibilitate, reacții anafilactice2

Tulburări acustice Pierdere Vertij, tinitus3, şi vestibulare tranzitorie amețeală sau permanentă a auzului4

Tulburări cardiace Stop cardiac

Tulburări vasculare Scăderea Vasculită tensiunii arteriale

Tulburări Dispnee, respiratorii, stridor toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Greață Enterocolită Vărsături, intestinale pseudomembra diaree noasă

Afecţiuni cutanate Înroșirea Dermatită Eozinofilie și şi ale ţesutului părții exfoliativă, simptome subcutanat superioare a sindrom sistemice corpului Stevens- (sindromul ('sindromul Johnson, DRESS), omului sindrom Lyell, PEGA roșu”), dermatită (Pustuloză exantem și buloasă indusă exantematică inflamația de generalizată mucoaselor, imunoglobulin acută) prurit, a A5 urticarie

Tulburări renale şi Insuficiență Nefrită Necroză ale căilor urinare renală interstițială, tubulară acută manifestată insuficiență renală în principal acută prin creșterea concentrațiilor serice de creatinină și uree

Tulburări generale Flebite, Febră indusă de şi la nivelul locului înroșire a medicament, de administrare părții frisoane, dureri și superioare a spasme ale corpului și a mușchilor feței pieptului și spatelui

Descrierea reacțiilor adverse selectate 1Neutropenia reversibilă apare de obicei la o săptămână de la începerea administrării intravenoase a tratamentului sau după o doză totală mai mare de 25 mg. 2În timpul sau la scurt timp după perfuzarea rapidă pot apărea reacții anafilactice/anafilactoide, inclusiv respirație șuierătoare. Reacțiile se estompează atunci când se întrerupe administrarea, în general după 20 de minute până la 2 ore. Vancomicina trebuie administrată în perfuzie lentă (vezi pct 4.2 și 4.4). Necroza poate apărea după injectarea intramusculară. 3Tinitusul, care e posibil să preceadă pierderea auzului, trebuie privit ca o indicație de a se întrerupe tratamentul. 4Ototoxicitatea a fost în principal raportată la pacienții cărora le-au fost administrate doze mari sau la cei cărora li s-a administrat tratament concomitent cu alte medicamente ototoxice, de exemplu aminoglicozide, sau la cei cu funcție renală sau auditivă redusă preexistentă. 5Dacă se suspectează o tulburare buloasă, administrarea medicamentului trebuie sistată, fiind necesară efectuarea unei consultații dermatologice de specialitate.

Profilul de siguranță este în general consistent în rândul pacienților copii și adulți. Nefrotoxicitate a fost descrisă la copii, de obicei în asociere cu alte substanțe nefrotoxice cum ar fi aminoglicozidele.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele supradozajului includ ototoxicitatea, sindromul omului roșu și insuficiența renală, cu valori crescute ale creatininei serice sau ale concentrațiilor serice de uree.

Măsuri care trebuie luate în caz de supradozaj:

- Nu se cunoaşte un antidot specific.

- Este necesar tratamentul simptomatic concomitent cu susţinerea funcţiei renale.

- Vancomicina este slab eliminată din sânge prin hemodializă sau dializă peritoneală. Hemofiltrarea sau hemoperfuzarea cu răşini polisulfonice a fost utilizată pentru reducerea concentraţiilor plasmatice de vancomicină.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene pentru uz sistemic, antibacteriene glicopeptidice, codul ATC: J01XA01.

Vancomicina este un antibiotic glicopeptidic triciclic care inhibă sinteza peretelui celular al bacteriilor sensibile, prin legarea cu afinitate mare de terminaţia D-alanil-D-alanină a unităţilor precursoare ale peretelui celular. Medicamentul este bactericid pentru microorganismele aflate în faza de multiplicare.

În plus, acesta afectează permeabilitatea membranei celulelor bacteriene și sinteza ARN-ului.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Vancomicina prezintă activitate independentă de concentraţia plasmatică, parametrul predictiv principal privind eficacitatea fiind aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) raportată la concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a microorganismului ţintă. Pe baza datelor obţinute in vitro, a celor obţinute din studiile efectuate la animale şi a datelor limitate la om, raportul ASC/CMI de 400 a fost stabilit ca ţintă din punct de vedere farmacocinetică/farmacodinamică pentru a se obţine eficacitatea clinică în cazul administrării vancomicinei. Pentru atingerea acestei valori ţintă atunci când CMI > 1,0 mg/l, este necesară administrarea de doze la limita superioară a valorilor normale şi obţinerea de concentraţii plasmatice minime crescute (15-20 mg/l) (vezi pct.4.2).

Rezistenţa dobândită la glicopeptide este cel mai frecvent întâlnită la enterococi și se bazează pe dobândirea mai multor complexe de gene Van care modifică molecula ţintă D-alanil-D-alanină la D-alanil-D-lactat sau D-alanil-D-serină, care leagă slab vancomicina. În anumite țări, se observă creșterea numărului de cazuri de rezistență în special în cazul enterococilor; sunt în mod special îngrijorătoare tulpinile multi-rezistente de Enterococcus faecium.

Genele Van au fost rareori identificate la Staphylococcus aureus, pentru care modificările în structura peretelui celular au determinat o sensibilitate 'intermediară” care este, cel mai frecvent, heterogenă.

Totodată au fost raportate cazuri de tulpini de staphylococcus rezistente la meticilină (MRSA) cu sensibilitate redusă la vancomicină. Sensibilitatea redusă sau rezistența la vancomicină a

Staphylococcus nu este suficient înțeleasă. Sunt necesare o serie de elemente genetice și multiple mutații.

Nu există rezistență încrucișată între vancomicină și alte clase de antibiotice. Există cazuri de rezistență încrucișată cu alte antibiotice glicopeptidice, cum ar fi teicoplanina. Apariția rezistenței secundare în timpul tratamentului este rară.

Sinergism

Asocierea de vancomicină și antibiotice aminoglicozidice are un efect sinergic împotriva multor tulpini de Staphylococcus aureus, streptococi de grup D non-enterococici, enterococi și streptococi din grupa Viridans. Asocierea de vancomicină și o cefalosporină are un efect sinergic asupra anumitor tulpini de Staphylococcus epidermidis rezistente la oxacilină, iar asocierea de vancomicină și rifampicină are un efect sinergic asupra tulpinilor de Staphylococcus epidermidis și un efect parțial sinergic asupra tulpinilor de Stahylococcus aureus. Dat fiind că vancomicina în asociere cu o cefalosporină poate avea și un efect antagonic asupra anumitor tulpini de Staphylococcus epidermis, iar în asociere cu rifampicina asupra anumitor tulpini de Stapylococcus aureus, este utilă realizarea unor teste premergătoare de sinergism.

Trebuie obținute mostre de culturi bacteriene pentru izolarea și identificarea microorganismelor care determină infecția și pentru determinarea sensibilității lor la vancomicină.

Valori critice pentru stabilirea sensibilității:

Vancomicina este activă împotriva bacteriilor Gram-pozitive, cum ar fi stafilococii, streptococii, enterococii, pneumococii și clostridiile. Bacteriile Gram-negative sunt rezistente.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi cu timpul pentru speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale privind rezistenţa, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va cere sfatul specialiștilor atunci când prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea medicamentului, cel puţin în unele tipuri de infecţii, să fie îndoielnică. Aceste date oferă doar îndrumare orientativă cu privire la șansele ca microorganismele să fie sensibile la vancomicină.

Valorile critice ale ale concentrației minime inhibitorii CMI stabilite de Comitetul European privind

Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) sunt următoarele: Sensibil Rezistent

Staphylococcus aureus1  2 mg/l > 2 mg/l

Stafilococii coagulazo-negativi1  4 mg/l > 4 mg/l

Enterococcus spp.  4 mg/l > 4 mg/l

Grupurile A, B, C și G de streptococi  2 mg/l > 2 mg/l

Streptococcus pneumoniae  2 mg/l > 2 mg/l

Anaerobi Gram-pozitivi  2 mg/l > 2 mg/l

S. aureus cu valori CMI pentru vancomicină de 2 mg/L sunt la limita distribuției pentru tipul sălbatic și în acest caz poate fi afectat răspunsul clinic.

Gram pozitiv

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină

Stafilococ coagulazo-negativ

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Enteroccocus spp.

Staphylococcus spp.

Specii anaerobe

Clostridium spp. cu excepţia Clostridium innocuum

Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Specii pentru care rezistenţa dobândită poate constitui o problemă

Enterococcus faecium

Specii cu rezistenţă dobândită

Toate bacteriile Gram-negativ

Specii aerobe Gram pozitiv

Erysipelothrix rhusiopathiae,

Lactobacillus heterofermentativ

Leuconostoc spp.,

Pediococcus spp.

Specii anaerobe

Clostridium innocuum

Emergența rezistenței la vancomicină diferă de la un spital la altul și, în consecință, un laborator microbiologic local trebuie contactat pentru informație locală relevantă.

Vancomicina se administrează intravenos pentru tratarea infecțiilor sistemice.

În cazul pacienților cu funcție renală normală, administrarea perfuzabilă a unor doze multiple de vancomicină 1 g (15 mg/kg) timp de 60 de minute determină concentrații plasmatice medii de aproximativ 50-60 mg/L, 20-25 mg/L și 5-10 mg/L, imediat, după 2 ore și, respectiv, după 11 ore de la încheierea perfuziei. Concentrațiile plasmatice obținute după administrarea de doze multiple sunt asemănătoare cu cele obținute după o doză unică.

Volumul de distribuție este de aproximativ 60 l/1,73 m2 suprafață corp. La concentrații plasmatice de vancomicină de 10-100 mg/l, legarea medicamentului de proteinele plasmatice este de aproximativ 30-55%, măsurată prin ultrafiltrare.

Vancomicina traversează ușor placenta și este distribuită în sângele cordonului ombilical. În cazul meningelui neinflamat, vancomicina traversează bariera hematoencefalică numai într-o mică măsură.

Medicamentul se metabolizează într-o foarte mică măsură. După administrare parenterală este excretat aproape în întregime ca substanță activă microbiologic (aproximativ 75-90% în decurs de 24 de ore) prin filtrare glomerulară prin rinichi.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al vancomicinei este de 4-6 ore în cazul pacienților cu funcție renală normală și de 2,2-3 ore la copii. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 0,058 l/kg/oră, iar clearance-ul renal este de aproximativ 0,048 l/kg/oră. În primele 24 de ore, aproximativ 80% dintr-o doză administrată de vancomicină este excretată în urină prin filtrare glomerulară.

Disfuncția renală întârzie excreția vancomicinei. La pacienții anefrici, timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de 7,5 zile. Având în vedere ototoxicitatea tratamentului adjuvant cu vancomicină, monitorizarea concentrațiilor plasmatice este indicată în astfel de cazuri.

Excreția biliară este nesemnificativă (mai puțin de 5% din doză).

Deși vancomicina nu este eliminată eficient prin hemodializă sau prin dializă peritoneală, au fost raportate cazuri în care clearance-ul vancomicinei a crescut în urma hemoperfuziei și a hemofiltrării.

Concentrația de vancomicină crește, în general, proporțional cu creșterea dozei. Concentrațiile plasmatice obținute după̆ administrarea de doze multiple sunt asemănătoare cu cele obținute după o doză unică.

Caracteristici la grupuri speciale

Vancomicina se elimină în principal prin filtrare glomerulară. La pacienții cu insuficiență renală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al vancomicinei este prelungit, iar clearance-ul total este redus. Drept urmare, doza optimă trebuie calculată în conformitate cu recomandările de dozaj din pct. 4.2. Doze și mod de administrare.

Farmacocinetica vancomicinei nu este influențată la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pot fi necesare doze semnificativ mărite pentru a atinge concentrații serice terapeutice la pacientele gravide (vezi pct. 4.6).

Distribuția de vancomicină poate fi modificată la pacienții supraponderali datorită creșterilor volumului de distribuție, clearance-ului renal și posibilelor modificări în legarea de proteinele plasmatice. În aceste subpopulații a fost măsurată o concentrație serică de vancomicină mai ridicată decât cea preconizată la adulți sănătoși de sex masculin (vezi pct. 4.2).

FC-ul vancomicinei indică o variabilitate interindividuală largă la nou-născuții prematuri și la termen.

La nou-născuți, în urma administrării intravenoase, volumul de distribuție al vancomicinei variază între 0,38 și 0,97 l/kg, valori similare cu cele înregistrate la adulți, în timp ce clearance-ul variază între 0,63 și 1,4 ml/kg/minut. Timpul de înjumătățire variază între 3,5 și 10 ore și este mai lung decât la adulți, ceea ce reflectă valorile obișnuit mai mici ale clearance-ului la nou-născuți.

La sugari și copii mai în vârstă, volumul de distribuție variază între 0,26-1,05 l/kg în timp ce clearance-ul variază între 0,33-1,87 ml/kg/minut.

Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc deosebit pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicitatea după doze repetate. Sunt disponibile date limitate privind efectele mutagene, nu există dovezi cu privire la vreun risc. Nu sunt disponibile studii de lungă durată la animale cu privire la potenţialul carcinogen. În cadrul studiilor de teratogenitate, în care la şoareci şi iepuri s-au administrat doze aproximativ echivalente cu dozele terapeutice recomandate la om, ajustate in funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2 ), nu au fost observate efecte teratogene directe sau indirecte. Nu sunt disponibile studii la animale privind utilizarea în perioada perinatală /postnatală şi efectele asupra fertilităţii.

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Vancomicina Mylan are un pH scăzut. Acest lucru poate provoca instabilitate fizică sau chimică atunci când este amestecat cu alte substanţe. Ca urmare, fiecare soluţie cu administrare parenterală trebuie inspectată vizual înainte de utilizare, pentru detectarea formării precipitatelor şi modificărilor de culoare.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Tratament asociat

În cazul tratamentului asociat cu vancomicină şi alte antibiotice/chimioterapeutice, medicamentele trebuie administrate separat.

Amestecurile de soluţii de vancomicină şi antibiotice beta-lactamice s-au dovedit a fi incompatibile din punct de vedere fizic. Probabilitatea apariţiei de precipitate creşte pe măsura creşterii concentraţiilor de vancomicină. Între administrările de antibiotice se recomandă spălarea adecvată a liniilor de perfuzare intravenoasă. De asemenea, se recomandă diluarea soluţiilor de vancomicină până la concentraţii 5 mg/ml sau mai mici.

Vancomicina Mylan nu este autorizat pentru administrare sub formă de injecţie intravitroasă. S-a observat formarea de precipitate ca urmare a administrării intravitroase de vancomicină şi ceftazidimă, utilizând seringi şi ace separate, pentru tratamentul endoftalmitei. Precipitatele formate în corpul vitros s-au dizolvat complet, dar lent, în decurs de 2 luni, pe parcursul cărora s-a ameliorat şi acuitatea vizuală.

Pulbere: 2 ani

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă reconstituită: stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2-8°C.

Soluţia preparată pentru perfuzare: stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 12 ore, la temperatura de 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada totală şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

Pulbere: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu dop din cauciuc de 20 mm şi sigiliu detaşabil din aluminiu.

Cutie cu 1 flacon cu pulbere, conţinând substanţă activă 500 mg sau 1000 mg.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pulberea trebuie reconstituită şi concentratul rezultat trebuie diluat ulterior, înaintea utilizării.

Prepararea concentratului pentru perfuzie

Se dizolvă conţinutul flaconului care conţine vancomicină 500 mg în 10 ml apă pentru preparate injectabile.

Se dizolvă conţinutul flaconului care conţine vancomicină 1000 mg în 20 ml apă pentru preparate injectabile.

Un ml soluţie reconstituită conţine vancomicină 50 mg. pH=2,5 - 4,5.

Pentru a preveni precipitarea din cauza pH-ului scăzut al soluţiei de clorhidrat de vancomicină, toate tuburile şi cateterele pentru administrare intravenoasă trebuie spălate cu un jet de soluţie salină.

Aspectul concentratului pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră, fără particule.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Prepararea soluţiei perfuzabile

Vancomicina Mylan poate fi diluat cu apă pentru preparate injectabile, soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml sau soluţie de glucoză 50 mg/ml.

Flacon conţinând vancomicină 500 mg.

Pentru a obţine o soluţie perfuzabilă cu concentraţia de 5 mg/ml se diluează 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu 90 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml sau cu 90 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml şi se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă.

Flacon conţinând vancomicină 1000 mg:

Pentru a obţine o soluţie perfuzabilă cu concentraţia de 5 mg/ml se diluează 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu 180 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml sau cu 180 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml şi se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă.

Aspectul soluţiei perfuzabile

Înaintea administrării, soluţia trebuie inspectată vizual în vederea identificării prezenţei de particule şi a modificărilor de culoare. Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule.

Concentraţia soluţiei perfuzabile de vancomicină nu trebuie să depăşească 5 mg/ml.

Doza dorită trebuie administrată lent prin perfuzie intravenoasă, cu un ritm care nu depăşeşte 10 mg/minut, timp de cel puţin 60 minute sau mai mult.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Exemplu: pentru obţinerea unei doze de 20 mg/kg pentru un copil (10 kg) este necesară o cantitate de vancomicină 200 mg, echivalentă cu 40 ml soluţie perfuzabilă.

Rata perfuziei nu trebuie să depăşească în nicio circumstanţă 10 mg/min. Instrucţiunile de manipulare sunt incluse în ambalaj.

Flacoanele sunt numai de unică folosinţă. Produsul neutilizat trebuie aruncat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest

Franţa

9920/2017/01 9921/2017/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2017

Noiembrie 2019