VALSARTAN ZENTIVA 80mg comprimate filmate prospect medicament

Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate

Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate

Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.

Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate: Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.

Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine: sorbitol 9,25 mg lactoză monohidrat 1,08 mg

Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine: sorbitol 18,5 mg lactoză monohidrat 2,16 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate sunt cilindrice, biconvexe, de culoare roz, prevăzute cu linie mediană pe una dintre feţe, cu diametrul de 7,8 - 8,6 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate sunt oblongi, biconvexe, de culoare brun-gălbui (ocru), prevăzute cu linie mediană pe una dintre feţe, cu lungimea de 14,8 - 15,2 mm şi lăţimea de 5,8 - 6,2 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani.

Infarct miocardic recent

Tratamentul pacienţilor adulţi, stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică după un infarct miocardic recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu sunt toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Doza de Valsartan Zentiva recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 80 mg o dată pe zi.

Efectul antihipertensiv este prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt obţinute în decurs de 4 săptămâni. La anumiţi pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg până la maximum 320 mg.

De asemenea, Valsartan Zentiva poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). Asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, va scădea şi mai mult tensiunea arterială la aceşti pacienţi.

Infarct miocardic recent

La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme la 12 ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi, tratamentul cu valsartan trebuie ajustat prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizibile de 40 mg.

Doza ţintă maximă este de 160 mg, de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă de 160 mg de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apar hipotensiune arterială simptomatică sau disfuncţie renală, trebuie luată în considerare reducerea dozei.

Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.

Doza iniţială recomandată de Valsartan Zentiva este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei, la 80 mg şi 160 mg de două ori pe zi trebuie făcută la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.

Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate acestea, tripla asociere a unui inhibitor ECA, cu valsartan şi un beta-blocant sau un diuretic ce economiseşte potasiul nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Valsartan Zentiva este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.

Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi

Pentru copiii și adolescenții care nu pot înghiți comprimatele, se recomandă utilizarea altei forme farmaceutice disponibile pe piață. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă ale valsartan sunt de aproximativ 1,7 ori, respectiv de 2,2 ori mai mari pentru soluție comparativ cu comprimatele.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani

Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi la copii şi adolescenţi cu greutatea sub 35 kg şi 80 mg, o dată pe zi, la copii şi adolescenţi cu greutatea de 35 kg şi peste. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale și tolerabilitate. Pentru dozele maxime evaluate în cadrul studiilor clinice, vă rugăm să citiţi tabelul de mai jos.

Dozele mai mari decât cele enumerate nu au fost studiate şi, prin urmare, nu sunt recomandate.

Greutate Doza maximă a comprimatului evaluată în cadrul studiilor clinice ≥18 kg până la <35 kg 80 mg ≥35 kg până la <80 kg 160 mg ≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg

Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani și pentru cei care înghit cu dificultate comprimatele, se recomandă utilizarea altei forme farmaceutice disponibile pe piață. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării valsartan la copiii cu vârsta sub 1.

Trecerea de la soluție orală la Valsartan Zentiva comprimate

Dacă trecerea de la soluție orală la comprimate este considerată esențială din punct de vedere clinic, inițial trebuie administrată aceeași doză în miligrame. Ulterior, trebuie efectuată o monitorizare frecventă a tensiunii arteriale, avându-se în vedere posibilitatea subdozării, și doza trebuie crescută în continuare în funcție de răspunsul tensiunii arteriale și tolerabilității.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani cu insuficienţă renală

Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la pacienţii copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă; prin urmare, valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi valoarea potasemiei trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani cu insuficienţă hepatică

Similar adulţilor, Valsartan Zentiva este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Experienţa clinică pentru valsartan este limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Insuficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi

Valsartan Zentiva nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau a infarctului miocardic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Valsartan Zentiva poate fi administrat independent de orarul meselor şi trebuie administrat cu apă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Administrarea concomitentă a valsartanului cu medicamente ce conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, cu substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie efectuată într-un mod adecvat.

În prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei <10 ml/min şi la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii adulţi, cu clearance-ul creatininei >10 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau depleţie volemică

În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie de sodiu severă şi/sau depleţie volemică, cum sunt cei trataţi cu doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu valsartan. Depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu valsartan, de exemplu, prin reducerea dozei de diuretic.

Stenoza arterei renale

La pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, siguranţa utilizării valsartanului nu a fost stabilită.

Administrarea de scurtă durată a valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară stenozei unilaterale de arteră renală, nu a indus nicio modificare semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatininemia sau uremia (BUN). Cu toate acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale atunci când pacienţii sunt trataţi cu valsartan.

Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii care au efectuat recent transplant renal.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul renină-angiotensină-aldosteron al acestora nu este activat.

Stenoza valvei aortice sau mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, se recomandă o precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Infarct miocardic recent

Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei evenimentelor adverse a crescut comparativ cu tratamentul cu medicamentele respective administrate separat (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). Prin urmare, asocierea dintre valsartan şi un inhibitor ECA nu este recomandată. Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic determină frecvent o reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este necesară dacă sunt respectate recomandările privind dozajul (vezi pct. 4.2).

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când valsartanul este administrat concomitent cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla asociere a unui inhibitor ECA cu un beta-blocant şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această asociere pare să crească riscul de evenimente adverse, şi, ca urmare, nu este recomandată.

De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină frecvent o anumită scădere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt respectate recomandările privind doza (vezi pct. 4.2).

Alte afecțiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Istoric de angioedem

Cazuri de angioedem, inclusiv edem al laringelui și glotei, determinând obstrucţia cặilor respiratorii şi/sau umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau a limbii, au fost raportate la pacienţii trataţi cu valsartan; o parte dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. La pacienţii la care apare angioedem, administrarea de valsartan trebuie imediat întreruptă şi administrarea nu trebuie să mai fie reluată (vezi pct. 4.8).

Există dovezi ca utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor de receptori ai angiotensinei II sau a aliskirenului creşte riscul de hipotensiune, hiperkalemie şi funcţie renală scăzută, (inclusiv insuficienţă renală acută). Blocarea dublă a SRAA prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanţilor de receptori ai angiotensinei II sau aliskirenului este, prin urmare, nerecomandată (vezi pct 4.5 şi 5.1).

Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie efectuată sub supravegherea unui specialist şi supusă monitorizării atente şi frecvente a funcţiei renale, a electroliţilor şi a tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă; ca urmare, valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). În timpul tratamentului cu valsartan, trebuie monitorizate cu atenţie funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric. Acest lucru este valabil, în special, când valsartanul este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta funcţia renală.

Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Experienţa clinică privind administrarea valsartanului este limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Atenţionare privind excipienţii:

Valsartan Zentiva 80 mg: Acest medicament conţine sorbitol 9,25 mg în fiecare comprimat.

Valsartan Zentiva 160 mg: Acest medicament conţine sorbitol 18,5 mg în fiecare comprimat.

Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să utilizeze acest produs medicamentos.

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest produs medicamentos conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, prin urmare practic 'nu conţine sodiu”.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină aldosteron (SRAA) cu ARA II, IECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului împreună cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II inclusiv cu valsartan. Dacă utilizarea acestei asocieri se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului. Dacă se utilizează şi un diuretic, riscul de toxicitate a litiului va fi probabil şi mai crescut.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu şi alte medicamente care pot creşte potasemia

Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care influenţează potasemia cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselective

Atunci când antagonişti ai receptorilor de angiotensină II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II cu AINS poate determina creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. Ca urmare, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Datele studiilor in vitro evidenţiază faptul că valsartanul este un substrat al transportorului hepatic intracelular OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestor rezultate nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori de transportor intracelular (de exemplu, rifampicină, ciclosporină) sau de transportor de eflux (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu aceste medicamente.

În cadrul studiilor privind interacţiunea medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

La copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială la care tulburările renale subiacente sunt frecvente, se recomandă prudenţă atunci când se utilizează valsartan concomitent cu alte medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot creşte concentraţia potasului seric. Funcţia renală şi concentraţia potasului seric trebuie monitorizate cu atenţie.

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină.

Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligoamnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (Vezi şi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea valsartanului, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte utilizarea în timpul alăptarii, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Valsartanul nu a determinat reacţii adverse asupra funcţiei de reproducere la masculii sau femelele de şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, calculată pe bază de mg/m2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală a pacientului de 60 kg).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că ocazional pot apărea ameţeli sau oboseală.

În cadrul studiilor clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse la medicament (RAM) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic al valsartanului. Incidenţa RAM nu a părut să fie corelată cu doza sau durata tratamentului şi, de asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.

RAM raportate în cadrul studiilor clinice, din experienţa ulterioară punerii pe piaţă şi din rezultatele de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Reacții adverse la medicament

Reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Nu este posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă în cazul tuturor RAM raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor de laborator şi, prin urmare, acestea sunt menţionate cu frecvenţă necunoscută.

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea valorilor hemoglobinei, scăderea hematocritului, neutropenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie

Mai puţin frecvente Vertij

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Dureri abdominale

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice, inclusiv creşterea bilirubinemiei

Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă , erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea creatininemiei

Mai puţin frecvente Fatigabilitate

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate dublu-orb (fiecare urmat de o perioadă de extensie sau un studiu) și un studiu deschis. Aceste studii au inclus 711 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi mai puţin de 18 ani, cu sau fără boală renală cronică (BRC), dintre care 560 au primit tratament cu valsartan. Cu excepţia tulburărilor gastrointestinale izolate (cum sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelilor, nu au fost identificate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi mai puţin de 18 ani şi cel raportat anterior pentru pacienţii adulţi.

Evaluarea neurocognitivă şi a dezvoltării la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani nu a evidenţiat nicio reacţie adversă generală, clinic relevantă după tratamentul cu valsartan timp de până la un an.

A fost efectuată o analiză globală la 560 de pacienţi copii și adolescenţi cu hipertensiune arterială ( cu vârsta între 6 și 17 ani) care au primit fie monoterapie cu valsartan [n=483] sau tratament antihipertensiv combinat care a inclus și valsartan [n=77]. Din totalul celor 560 de pacienţi, 85 (15,2%) au avut BRC (la momentul începerii studiului RFG <90 ml/min/1,73 m2). Ȋn total 45 (8,0%) pacienţi au întrerupt studiul din cauza reacţiilor adverse. Ȋn total 111 (19,8%) pacienţi au prezentat o reacţie adversă la medicament (RAM), cele mai frecvente fiind cefalee (5,4%), ameţeală (2,3%) și hiperkalemie (2,3%). La pacienţii cu BRC, cele mai frecvente RAM au fost hiperkalemia (12,9%), cefalee (7,1%), creșterea concentraţiei creatininei serice (5,9%) și hipotensiune arterială (4,7%). La pacienţii fără BRC, cele mai frecvente RAM au fost cefalee (5,1%) și ameţeală (2,7%). RAM au fost observate mai frecvent la pacienţii care au primit valsartan în combinaţie cu alte medicamente antihipertensive decât la cei care au primit valsartan în monoterapie.

Efectul antihipertensiv al valsartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani a fost evaluat în trei studii clinice, dublu-oarbe, randomizate (fiecare urmat de o extensie). În primul studiu, efectuat la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani au fost observate două decese şi cazuri izolate de creşteri marcate ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la o populaţie cu comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită nicio relaţie cauzală cu valsartan. În cele două studii ulterioare în care au fost randomizați 202 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani, nu au apărut creşteri semnificative ale concentraţiilor transaminazelor hepatice sau decese în urma tratamentului cu valsartan.

Într-o analiză centralizată a celor două studii ulterioare efectuate la 202 copii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 6 ani), toți pacienții au primit valsartan în monoterapie în cadrul unor perioade dublu-oarbe (exclusiv perioada de retragere în care s-a administrat placebo). Dintre acestea, 186 pacienți au continuat fie în cadrul extensiei, fie în perioada de administrare în regim deschis.

Dintre cei 202 pacienți, 33 (16,3%) au avut boală renală cronică (eGFR inițial <90 ml/min). În perioada dublu-oarbă, doi pacienți (1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers și în perioada de administrare în regim deschis sau în perioada de extensie a studiului, patru pacienți (2,1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim dublu-orb, 13 (7,0%) pacienți au prezentat minimum o reacție adversă. Cele mai frecvente reacții adverse au fost vărsături n=3 (1,6%) și diaree n=2 (1,1%). A apărut o reacție adversă (diaree) în grupul care a prezentat boală renală cronică. În perioada de administrare în regim deschis, 5,4% pacienți (10/186) au prezentat minimum o reacție adversă. Cea mai frecventă reacție adversă a fost apetitul alimentar scăzut care a fost raportat de doi pacienți (1,1%). Atât în perioada de administrare în regim dublu-orb, cât și în perioada de administrare în regim deschis, hiperkaliemia a fost raportată la câte un pacient pentru fiecare perioadă. Nu au existat cazuri de hipotensiune arterială sau amețeli nici în perioada de administrare în regim dublu-orb, nici în perioada de administrare în regim deschis.

Hiperpotasemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 18 ani, cu boală renală cronică preexistentă. Riscul apariției hiperpotasemiei este mai mare la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani comparativ cu copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani.

Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la pacienţii cu hipertensiune arterială. Acest lucru poate fi corelat cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos.

Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţii adulţi)

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului

Mai puţin frecvente Hiperpotasemie,

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor plasmatice ale potasiului, hiponatremie

Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale

Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă

Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Greaţă, diaree

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei

Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate determina afectarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.

Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingestie şi de tipul şi severitatea simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi trebuie corectat volumul sanguin.

Eliminarea valsartanului prin hemodializă este puţin probabilă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină-angiotensină, blocanți ale receptorilor angiotensinei II (BRA), codul ATC: C09CA03

Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor angiotensinei II (Ang II). Valsartanul acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT1 care este răspunzător de efectele cunoscute ale angiotensinei II. După blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, concentraţiile plasmatice crescute de Ang II pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartan nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorului AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorii AT1 decât pentru receptorii AT2. Se cunoaşte faptul că valsartanul nu se leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea activităţii cardiovasculare.

Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi degradează bradikinina. Deoarece nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P, este puţin probabil ca antagoniştii receptorilor de angiotensină II să fie asociaţi cu tuse. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan comparativ cu cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6% comparativ cu 7,9%). În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre subiecţii incluşi în studiu trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Administrarea valsartan la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale fără modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv apare în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este obţinută în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 de ore după administrare. În cazul administrării de doze repetate, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului de lungă durată. În cazul asocierii cu hidroclorotiazidă, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.

La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a demonstrat că valsartanul reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with

Valsartan) a evaluat reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) pentru valsartan (80-160 mg o dată pe zi) comparativ cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârsta medie: 58 de ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (-24,2 μg/min; IÎ 95%: între -40,4 şi -19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (-1,7 μg/min; IÎ 95%: între -5,6 şi 14,9) cu amlodipină, cu toate că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în cele două grupuri.

Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi cu hipertensiune arterială (TA = 150/88 mmHg), cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (valoarea medie a creatininemiei = 80 μmol/l). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat pentru una din cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi au fost trataţi timp de 30 săptămâni. Scopul studiului a fost să determine doza optimă de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2. După 30 săptămâni de tratament, modificarea procentuală a EUA a fost redusă semnificativ cu 36% faţă de momentul iniţial pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi cu 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg a determinat reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2.

Infarct miocardic recent

Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35%, determinată prin ecocardiografie sau angiografie de contrast ventriculară). Pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în intervalul dintre 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-au administrat valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul principal de evaluare finală a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.

Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic, indiferent de cauză. Mortalitatea, indiferent de cauză, a fost similară în grupurile cu valsartan (19,9%), captopril (19,5%) şi cu asocierea valsartan cu captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat nicio diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau boală subiacentă. De asemenea, valsartanul a fost eficace în prelungirea perioadei de timp până la decesul de cauză cardiovasculară şi reducerea mortalităţii cardiovasculare, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului miocardic, resuscitării în stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final de evaluare secundar compus).

Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininei serice la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, mortalitatea sau morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienţi căruia i s-a administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.

Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional, care a comparat efectul valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea la 5010 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%) NYHA, care urmau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) <40% şi diametru diastolic intern al ventriculului stâng (DDIVS) >2,9 cm/m2. Tratamentul la momentul iniţial a inclus inhibitori ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii principale de evaluare finală: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada de timp până la primul eveniment morbid) definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.

Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare din cauza insuficienţei cardiace (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele care au părut a fi în favoarea placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru placebo faţă de 25,4% pentru valsartan) au fost observate la acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi valsartan.

Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul valsartanului faţă de placebo, cu 33% (IÎ 95%: între -6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo), iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5% pentru placebo).

La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA fără beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%), pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).

În populaţia totală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, inclusiv dispnee, oboseală, edeme şi raluri pulmonare, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart

Failure Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo. Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ, iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei care s-a administrat placebo.

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate, de tip dublu-orb, la 561 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani şi la 165 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele mai frecvente afecţiuni medicale primare care, posibil, au contribuit la hipertensiunea arterială a copiilor înrolaţi în aceste studii.

Experienţa clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste

În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală < 35 kg li s-au administrat doze de 10, 40 sau 80 mg valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutatea corporală ≥35 kg li s-au administrat doze de 20, 80 şi 160 mg valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari). La sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi tensiunea arterială diastolică, în mod dependent de doză. În general, cele trei niveluri de dozare a valsartanului (mic, mediu şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg faţă de valoarea iniţială. Pacienţii au fost repartizaţi randomizat din nou, fie pentru a continua administrarea aceleiaşi doze de valsartan, fie pentru a li se administra placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii şi mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul antihipertensiv în funcţie de doză al valsartanului a fost consecvent în cadrul tuturor subgrupelor demografice.

Într-un al doilea studiu clinic efectuat la 300 pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani, pacienţii eligibili au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor şi adolescenţilor cu greutatea corporală cuprinsă între ≥ 18 kg şi < 35 kg li s-au administrat 80 mg valsartan sau 10 mg enalapril; celor cu greutatea corporală cuprinsă între ≥ 35 kg şi < 80 kg li s-au administrat 160 mg valsartan sau 20 mg enalapril; celor cu greutatea corporală ≥ 80 kg li s-au administrat 320 mg valsartan sau 40 mg enalapril. Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat valsartan (15 mm Hg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p de non-inferioritate < 0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică, cu reduceri cu 9,1 mm Hg şi 8,5 mm Hg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.

Ȋntr-un al treilea studiu, de tip deschis, care a inclus 150 pacienţi cu hipertensiune arterială cu vârsta între 6 și 17 ani, pacienţii eligibili (tensiunea sistolică TA≥ percentila 95 pentru vârstă, sex și înălţime) au primit tratament cu valsartan pentru o durată de 18 luni în scopul evaluării siguranţei și tolerabilităţii acestuia. Dintre cei 150 de pacienţi care au participat în acest studiu, 41 pacienţi au primit și medicaţie antihipertensivă concomitent. Pacienţilor li s-au administrat doze de iniţiere și menţinere în funcţie de greutatea corporală. Pacienţii cu greutatea corporală >18 până la 35 kg, ≥ 35 kg până la < 80 kg și ≥ 80 până la <160 kg au primit 40 mg, 80 mg și respectiv 160 mg, iar dozele au fost crescute până la 80 mg, 160 mg și respectiv 320 mg după o săptămână. Jumătate dintre pacienţii înrolaţi (50%, n=75) prezentau BRC cu 29,3% (44) dintre pacienţi cu BRC stadiul 2 (RFG 60-89 ml/min/1,73m2) sau stadiul 3 (RFG 30-59 ml/min/1,73 m2). Scăderile medii ale tensiunii arteriale diastolice au fost de 14,9 mmHg la toţi pacienţii (la momentul iniţial 133,5 mmHg), 18,4 mm Hg la pacienţii cu BRC (la momentul iniţial 131,9 mmHg) și 11,5 mmHg la pacienţii fără BRC (la momentul iniţial 135,1 mmHg). Procentul de pacienţi care au atins controlul total al TA (atât sistolică, cât și diastolică TA < percentila 95) a fost ușor crescut în grupul pacienţilor cu BRC (79,5%) în comparaţie cu grupul non-BRC (72,2%).

Experienţa clinică la copii cu vârsta sub sub 6 ani

Au fost efectuate trei studii clinice la 291 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani. În aceste studii nu au fost incluşi copii cu vârsta sub 1 an. În primul studiu, efectuat la 90 pacienți, nu a putut fi demonstrat un răspuns la doză, dar în al doilea studiu, efectuat la75 pacienţi, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii arteriale.

Al treilea studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat răspunsul la doza de valsartan la 126 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani, cu hipertensiune arterială, cu sau fără boală renală cronică, randomizați pentru a li se administra fie 0,25 mg/kg, fie 4 mg/kg corp. La momentul final, scăderea tensiunii arteriale sistolice medii (MSBP)/tensiunii arteriale diastolice medii (MDBP) la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu valsartan 0,25 mg/kg a fost de 8,5/6,8 mmHg, respectiv 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0,0001). În mod similar, subgrupul de pacienți cu boală renală cronică a evidențiat scăderi ale MSBP/MDBP și la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg față de 1,2/ +1,3 mmHg).

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu valsartan la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi în insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent (Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-4 ore de la administrarea de comprimate şi în 1-2 ore după administrarea sub formă de soluţie. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul administrării de comprimate şi de 39% în cazul administrării sub formă de soluţie. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă ale valsartan sunt de aproximativ 1,7 ori, respectiv de 2,2 ori mai mari pentru soluție comparativ cu comprimatele.

Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (prin măsurarea ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, deşi, după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu administrare împreună cu alimente şi grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar. Cu toate acestea, această reducere a ASC nu este însoţită de o reducere semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă cu sau fără alimente.

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că valsartanul nu se distribuie într-o proporţie importantă la nivel tisular.Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.

Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, având în vedere faptul că numai aproximativ 20% din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii mici ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Valsartan prezintă o cinetică de eliminare multiexponenţială (timpul de înjumătăţire plasmatică iniţial t½α < 1 oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t½ß de aproximativ 9 ore).

Valsartan este eliminat în principal prin excreţie biliară în materiile fecale (aproximativ 83% din doza administrată) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doza administrată), în principal sub formă nemodificată. După administrarea intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total).

Timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului este de 6 ore.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele observate la voluntarii sănătoşi. Valorile ASC şi Cmax ale valsartanului cresc aproape proporţional cu creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj ( de la 40 până la 60 mg de 2 ori pe zi). Valoarea medie a factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, vârsta nu influenţează clearance-ul aparent.

La unii subiecţi vârstnici s-a observat o uşoară creştere a expunerii sistemice la valsartan comparativ cu subiecţii tineri; cu toate acestea, acest lucru nu s-a dovedit să aibă o semnificaţie clinică.

După cum era de aşteptat pentru un medicament cu un clearance renal de numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.

Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei >10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat prin dializă.

Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal sub formă nemodificată.

Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Valsartanul nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

În cadrul unui studiu la 26 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie: 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (l/oră şi kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formă farmaceutică a medicamentului (vezi informațiile privind absorbția la pct. 5.2).

Nu s-a studiat utilizarea la pacienţi copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi la pacienţi copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă; prin urmare, valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi copii şi adolescenţi cu un clearance al creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La şobolani, administrarea unor doze toxice pentru femelă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi a lactaţiei a determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolani (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).

În studiile non-clinice privind evaluarea siguranţei, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg corp) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere uşoară a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).

La maimuţele marmoset, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţe marmoset. La dozele terapeutice de valsartan la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio semnificaţie.

Administrarea zilnică pe cale orală la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) de valsartan în doze mici cum este 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi pe baza expunerii sistemice) a determinat afectare renală persistentă, ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic anticipat, exagerat, al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorilor AT1 ai angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă şobolanii sunt expuşi în primele 13 zile de viaţă.

Această perioadă coincide cu 36 săptămâni de gestaţie la om, care, ocazional, se pot prelungi la om până la 44 săptămâni după concepţie. Şobolanilor din studiul cu valsartan administrat la animalele tinere li s-au administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturarea funcţională renală este un proces în desfăşurare în primul an de viaţă la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copii cu vârsta <1 an, în timp ce datele preclinice nu indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta peste 1 an.

Prosolv SMCC 90 (celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru)

Destab magnesium carbonate 90 (carbonat de magneziu greu, amidon de porumb pregelatinizat)

Povidonă K25

Stearilfumarat de sodiu

Laurilsulfat de sodiu

Crospovidonă tip A

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 15 cp

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 4000

Valsartan Zentiva 80 mg comprimate filmate conţine în plus: Oxid roşu de fer (E172).

Valsartan Zentiva 160 mg comprimate filmate conţine în plus: Oxid galben de fer (E 172), oxid brun de fer (E 172).

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Blistere din PVC-PE-PVdC(Triplex)/Al.

Mărimi de ambalaj: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ZENTIVA k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy 102 37, Praga 10

Republica Cehă

9143/2016/01-02-03-04-05-06-07 9144/2016/01-02-03-04-05-06-07

Data primei autorizări - Noiembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Iulie 2016

Noiembrie 2020