VALPROAT DE SODIU AUROBINDO 300mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Valproat de sodiu Aurobindo 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Valproat de sodiu Aurobindo 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

Valproat de sodiu Aurobindo 300 mg

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține valproat de sodiu 199,80 mg și acid valproic 87 mg (echivalent cu valproat de sodiu 300 mg).

Fiecare comprimat de 300 mg conține sodiu 27,8 mg.

Valproat de sodiu Aurobindo 500 mg

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține valproat de sodiu 333 mg și acid valproic 145 mg (echivalent cu valproat de sodiu 500 mg).

Fiecare comprimat de 500 mg conține sodiu 46,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Valproat de sodiu Aurobindo 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, oblongi, cu linie mediană de rupere pe ambele fețe.

Dimensiune: 16,8 x 6,6 mm

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Valproat de sodiu Aurobindo 500 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, oblongi, cu linie de mediană de rupere pe ambele fețe.

Dimensiune: 17,3 x 9,3 mm

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Tratamentul epilepsiei generalizate sau parțiale:

- Epilepsie generalizată primară: crize convulsive (clonice, tonice, tonico-clonice, mioclonice) și crize non-convulsive sau de absență;

- Epilepsie parțială: convulsii simple sau complexe;

- Convulsii generalizate secundare.

Tratamentul convulsiilor mixte și epilepsiei generalizate și/sau generalizate idiopatice (West și

Lennox-Gastaut).

Tratamentul episoadelor maniacale din cadrul tulburărilor bipolare, atunci când litiul este contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului după episoadele maniacale ar putea fi luată în considerare la pacienții care au răspuns la valproat în episodul maniacal acut.

Valproat de sodiu Aurobindo trebuie să fie administrat la indicația medicului.

Doza zilnică trebuie stabilită în funcție de vârsta pacientului și de greutatea corporală; totuși, trebuie luate în considerare variațiile semnificative ale sensibilității inter-individuale la valproat.

Nu a fost stabilită nicio corelație bună între doza zilnică, concentrația serică și efectul terapeutic. Doza optimă se va baza în principal pe răspunsul clinic. Măsurarea concentrațiilor serice poate fi luată în considerare pentru a completa monitorizarea clinică, dacă există un control scăzut al crizelor convulsive sau când se suspectează reacții adverse. Intervalul terapeutic eficient pentru concentrațiile serice de acid valproic este de obicei de 40-100 mg/litru (300-700 micromoli/litru).

Având în vedere procesul de eliberare prelungită și natura excipienților din formula medicamentului, matricea inertă nu este absorbită în intestin; ea este eliminată în materiile fecale după eliberarea substanțelor active.

Începutul tratamentului cu Valproat de sodiu Aurobindo (utilizare orală):

- Pentru pacienții care nu iau alte antiepileptice, doza trebuie stabilită în mod ideal prin creșteri succesive efectuate la interval de 2-3 zile, pentru a atinge o doză optimă după o săptămână.

- Pentru pacienții care iau alte antiepileptice, doza de Valproat de sodiu Aurobindo trebuie crescută treptat până când doza optimă este atinsă, după aproximativ 2 săptămâni și dozele celorlalte antiepileptice trebuie reduse treptat, până la retragerea completă.

Când pacientul necesită tratament cu o asociere cu alte anticonvulsivante, dozele acestora trebuie să fie reduse treptat (vezi pct. 4.5).

Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de 10-15 mg/kg zilnic, cu o creștere graduală, până la obținerea dozei ideale (vezi pct. 4.2 'Începerea tratamentului cu Valproat de sodiu Aurobindo (utilizare orală)').

Aceasta se situează, în general, în intervalul 20-30 mg/kg.

Cu toate acestea, atunci când controlul crizelor convlsive nu este atins cu doze din acest interval, doza poate fi crescută în continuare; pacienții trebuie monitorizați cu atenție atunci când se administrează doze zilnice de peste 50 mg/kg (vezi pct. 4.4).

- La adulți, doza uzuală se situează în intervalul 20-30 mg/kg pe zi.

- Deși parametrii farmacocinetici sunt modificați la persoanele vârstnice, acest lucru nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic; doza trebuie determinată pe baza răspunsului clinic (controlul convulsiilor).

La copii, doza uzuală este în jur de 30 mg/kg pe zi.

În tratamentul epilepsiei: dintre toate formele farmaceutice cu administrare orală disponibile, formele care sunt mai potrivite pentru administrarea la copii cu vârsta sub 11 ani sunt siropul, soluția orală și granulele.

Tratamentul episoadelor maniacale din cadrul tulburărilor bipolare:

Doza zilnică trebuie stabilită și controlată individual de către medicul curant.

Doza inițială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, o doză inițială de 20 mg valproat/kg greutate corporală, a prezentat, de asemenea, un profil de siguranță acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a obține cea mai mică doză terapeutică care produce efectul clinic dorit. Doza zilnică trebuie ajustată în funcție de răspunsul clinic, pentru a stabili doza minimă eficientă pentru fiecare pacient.

Doza zilnică medie variază, de obicei, între 1000 și 2000 mg valproat. Pacienții cărora li se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg pe zi, trebuie monitorizați cu atenție.

Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din cadrul tulburării bipolare trebuie stabilită individual, cu utilizarea celei mai mice doze eficiente.

Siguranța și eficacitatea Valproat de sodiu Aurobindo pentru tratamentul episoadelor maniacale din cadrul tulburării bipolare nu au fost evaluate la pacienții cu vârsta sub 18 ani.

Copii de sex feminin, adolescente și femei cu potențial fertil

Tratamentul cu valproat trebuie inițiat și supravegheat de către un specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare. Valproatul nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente și femei aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care alte tratamente sunt ineficiente sau nu sunt tolerate.

Valproatul este prescris și eliberat din farmacie conform cu Programul de prevenire a sarcinii pentru valproat (pct. 4.3 și 4.4).

Este de preferat ca valproatul să fie prescris în monoterapie și în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puțin două prize (vezi pct.4.6).

Valproat de sodiu Aurobindo este contraindicat în următoarele situații:

* hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

* hepatită acută sau cronică;

* antecedente personale sau familiale de hepatită severă, în special legate de consumul de medicamente;

* porfirie hepatică;

* pacienți cu tulburări ale ciclului ureei (vezi pct. 4.4).

* valproatul este contraindicat în următoarele situații: la pacienții diagnosticați cu tulburări mitocondriale provocate de mutații la nivelul genei nucleare care codifică enzima mitocondrială polimeraza γ (POLG), de exemplu pacienți cu sindromul Alpers-Huttenlocher, precum și la copiii cu vârsta sub doi ani care sunt suspectați a avea o tulburare asociată cu

POLG (vezi pct. 4.4).

* în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct. 4.4 și 4.6).

* la femeile cu potențial fertil, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite condițiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6).

* în timpul sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6).

* la femeile cu potențial fertil, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite condițiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Afecțiuni hepatice severe:

Condiţii de apariţie:

Au fost raportate afecțiuni hepatice severe, care în unele cazuri au avut o evoluţie letală.

Pacienţii cu cel mai mare risc, mai ales în cazurile în care se administrează terapie anticonvulsivantă cu mai multe medicamente, sunt sugarii şi copiii cu vârsta sub 3 ani, cu boli convulsive severe, în special cei cu leziuni cerebrale, retard mintal şi/sau boli metabolice congenitale sau boli degenerative.

După vârsta de 3 ani, riscul este semnificativ redus şi scade progresiv cu vârsta.

În cele mai multe cazuri, astfel de afecțiuni hepatice au apărut în decursul primelor 6 luni de tratament.

Semne sugestive:

Simptomele clinice sunt esențiale pentru diagnosticul precoce. În mod deosebit, trebuie luate în considerare următoarele stări care preced icterul, în special la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.4):

- Pe de-o parte, simptome nespecifice, de obicei cu debut brusc, cum sunt astenia, anorexia, letargia, somnolenţa, care sunt uneori asociate cu vărsături repetate şi dureri abdominale.

- Pe de altă parte, la pacienţii cu epilepsie, reapariţia convulsiilor.

Pacienţii (sau în cazul copiilor, familia lor) trebuie instruiţi să se adreseze imediat unui medic, dacă apare orice simptom dintre cele descrise mai sus. Trebuie efectuate imediat investigaţii, incluzând examinare clinică şi evaluare paraclinică a funcţiei hepatice.

Depistare:

Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului şi apoi, periodic în timpul primelor 6 luni de tratament. Printre investigaţiile uzuale, testele care reflectă sinteza proteică, în special timpul de protrombină, sunt cele mai relevante. Confirmarea unui timp mic de protrombină, în special asociat cu alte valori anormale ale testelor de laborator (scăderea semnificativă a fibrinogenului şi a factorilor de coagulare, valori crescute ale bilirubinei şi transaminazelor), necesită întreruperea tratamentului cu Valproat de sodiu Aurobindo.

Ca măsură de precauţie şi în cazul în care se administrează concomitent salicilaţi, tratamentul cu aceştia trebuie întrerupt, deoarece salicilaţii urmează aceeaşi cale de metabolizare.

- Pancreatită:

Pancreatita severă, care poate fi letală, a fost raportată foarte rar. Copiii mici au un risc deosebit, dar acest risc scade cu înaintarea în vârstă. Convulsiile severe, afectarea neurologică sau tratamentul anticonvulsivant pot fi factori de risc. Asocierea insuficienţei hepatice cu pancreatită creşte riscul pentru evoluţie letală. Pacienţii care prezintă dureri abdominale acute trebuie evaluaţi medical cu promptitudine. În caz de pancreatită, tratamentul cu valproat de sodiu trebuie întrerupt.

- Ideaţie şi comportament suicidar

Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate, placebo-controlate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie şi comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea existenţei unui risc crescut la valproatul de sodiu/acidul valproic. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

- Carbapenemi

Nu este recomandată utilizarea concomitentă a valproatului de sodiu şi a carbapenemilor (vezi pct. 4.5).

- Pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu boală mitocondrială

Valproatul poate declanşa sau agrava semnele clinice ale bolilor mitocondriale preexistente cauzate de mutaţii la nivelul ADN-ului mitocondrial, cum sunt mutaţiile la nivelul genei nucleare care codifică

POLG. Au fost raportate, în special, insuficienţă hepatică acută indusă de valproat şi decese de cauze hepatice cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cu sindroame neurometabolice ereditare cauzate de mutaţii ale genei pentru enzima mitocondrială polimerază γ (POLG), de exemplu pacienţi cu sindromul Alpers-Huttenlocher. Tulburările asociate POLG trebuie suspectate la pacienţii cu antecedente familiale sau cu simptome caracteristice unei tulburări asociate POLG, incluzând, dar fără a se limita la encefalopatie de etiologie necunoscută, epilepsie refractară la tratament (focală, mioclonică), status epilepticus la prezentare, întârzieri de dezvoltare, regresie psihomotorie, neuropatie senzitivo-motorie axonală, miopatie, ataxie cerebeloasă, oftalmoplegie sau migrenă complicată cu aură occipitală. Testarea mutaţiei genei POLG trebuie realizată în conformitate cu practica clinică actuală pentru evaluarea din cadrul diagnosticării unor astfel de tulburări (vezi pct. 4.3).

- Agravarea convulsiilor

Similar altor medicamente antiepileptice, la administrarea de valproat, unii pacienţi pot prezenta, în loc de ameliorare, o agravare reversibilă a frecvenţei şi severităţii convulsiilor (inclusiv status epilepticus) sau apariţia de noi tipuri de convulsii. Pacienţii trebuie sfătuiţi ca, în cazul agravării convulsiilor, să se adreseze imediat medicului lor (vezi pct. 4.8).

- Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului (vezi pct. 4.3) şi apoi, periodic în timpul primelor 6 luni de terapie, în special la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.4).

- Similar majorităţii medicamentelor antiepileptice, se poate observa o creştere uşoară a valorilor serice ale enzimelor hepatice, în special la începutul tratamentului.

- La aceşti pacienţi sunt recomandate investigaţii de laborator suplimentare (incluzând timpul de protrombină); atunci când este cazul, poate fi luată în considerare ajustarea dozelor şi testele de laborator trebuie repetate ori de câte ori este nevoie.

- Se recomandă efectuarea testelor sanguine (hemoleucograma, incluzând numărătoarea trombocitelor, timpul de sângerare şi testele de coagulare) înainte de iniţierea tratamentului sau înainte de intervenţii chirurgicale şi în cazul apariţiei de echimoze sau sângerări spontane (vezi pct. 4.8).

- Deşi în timpul tratamentului cu valproat de sodiu au fost observate tulburări ale sistemului imunitar numai în mod excepţional, beneficiul potenţial trebuie evaluat comparativ cu riscul potenţial la pacienţii cu lupus eritematos sistemic.

- Dacă se suspectează un deficit enzimatic în ciclul ureei, înainte de iniţierea tratamentului trebuie efectuate investigaţii ale metabolismului, deoarece în timpul tratamentului cu valproat există risc de hiperamoniemie (vezi pct. 4.3).

- Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de creştere în greutate la începutul tratamentului şi trebuie adoptate strategii adecvate pentru a reduce la minimum acest risc (vezi pct. 4.8).

- Pacienţii cu deficit preexistent de carnitin-palmitoil-transferază tip II trebuie atenţionaţi că prezintă un risc mai mare de rabdomioliză dacă sunt trataţi cu valproat.

- Consumul de alcool etilic nu este recomandat în timpul tratamentului cu valproat.

Când se prescrie valproat de sodiu la copiii cu vârsta sub 3 ani, monoterapia este recomandată. Înainte de inițierea tratamentului la acești pacienți, beneficiul potențial al valproatului de sodiu trebuie să fie cântărit împotriva riscului de apariție a leziunilor hepatice sau a pancreatitei (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă a derivaților de salicilat trebuie evitată la copiii cu vârsta sub 3 ani din cauza riscului de toxicitate hepatică.

- La pacienţii cu insuficienţă renală, poate fi necesară scăderea dozelor. Deoarece monitorizarea concentraţiei plasmatice poate induce în eroare, dozele trebuie ajustate pe baza monitorizării clinice (vezi pct. 5.2).

- Se recomandă efectuarea testelor sanguine (hemoleucograma, incluzând numărătoarea trombocitelor, timpul de sângerare şi testele de coagulare) înainte de iniţierea tratamentului sau înainte de intervenţii chirurgicale şi în cazul apariţiei de echimoze sau sângerări spontane (vezi pct. 4.8).

- Pacienţii care prezintă dureri abdominale acute trebuie evaluaţi medical cu promptitudine, deoarece au fost raportate cazuri excepționale de pancreatită. În caz de pancreatită, tratamentul cu valproat de sodiu trebuie întrerupt.

- Atunci când se ia în considerare întreruperea tratamentului, aceasta trebuie făcută treptat și nu brusc, deoarece tratamentul este pe termen lung.

Medicamentul valproat are un potențial teratogen ridicat, iar copiii expuși in utero la valproat au un risc crescut de apariție a malformațiilor congenitale și a tulburărilor de dezvoltare neurologică (vezi pct. 4.6).

Valproat de sodiu Aurobindo este contraindicat în următoarele situații:

* în sarcină, cu excepția cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct.

4.3 și 4.6).

* la femeile cu potențial fertil, dacă nu sunt respectate condițiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6).

* în sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.6).

* la femeile cu potențial fertil, dacă nu sunt respectate condițiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6).

Condițiile programului de prevenire a sarcinii:

Medicul prescriptor trebuie să se asigure că

* în fiecare caz în parte sunt analizate circumstanțele individuale, invitând pacienta să participe la discuție pentru a-și garanta angajamentul, sunt discutate opțiunile de tratament, iar pacienta înțelege riscurile și măsurile care trebuie luate pentru a reduce la minimum aceste riscuri.

* potențialul de apariție a unei sarcini este evaluat pentru toate pacientele.

* pacienta a înțeles și a luat la cunoștință riscul de apariție a malformațiilor congenitale și a tulburărilor de dezvoltare neurologică, inclusiv însemnătatea acestor riscuri pentru copiii expuși la valproat in utero.

* pacienta înțelege necesitatea de a efectua un test de sarcină înainte de inițierea tratamentului, precum și în timpul acestuia, de câte ori este nevoie.

* pacienta este sfătuită în ceea ce privește contracepția și este capabilă să se conformeze necesității de a utiliza mijloace eficace de contracepție (pentru mai multe detalii vă rugăm să citiți subpct. Contracepția al acestui avertisment încadrat în chenar), fără întrerupere pe întreaga durată a tratamentului cu valproat.

* pacienta înțelege necesitatea reevaluării periodice a tratamentului (cel puțin anual) de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a epilepsiei, tulburării bipolare.

* pacienta înțelege necesitatea de a se adresa medicului imediat ce intenționează să rămână gravidă, pentru a se asigura faptul că are loc o discuție în timp util și se va schimba tratamentul cu unul alternativ, înainte de concepție și înainte de a renunța la contracepție.

* pacienta înțelege necesitatea de a se adresa imediat medicului său în caz de sarcină.

* pacienta a primit ghidul pentru pacientă.

* pacienta a confirmat că a înțeles riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea valproatului (Formularul anual de luare la cunoștință a riscurilor).

Aceste condiții sunt valabile și în cazul femeilor care nu sunt active din punct de vedere sexual la momentul respectiv, cu excepția situației în care medicul prescriptor consideră că sunt argumente ferme care să indice că nu există un risc de apariție a sarcinii.

Copii de sex feminin și adolescente

* Medicii prescriptori trebuie să se asigure că părinții/ tutorii copiilor de sex feminin și adolescentelor înțeleg că trebuie să se adreseze medicului specialist imediat ce apare menarha la copiii de sex feminin și adolescentele care utilizează valproat.

* Medicul prescriptor trebuie să se asigure că părinților/tutorilor copiilor de sex feminin și adolescentelor care au avut menarhă le sunt furnizate informații complete despre riscurile de apariție a malformațiilor congenitale și tulburărilor de dezvoltare neurologică, inclusiv însemnătatea acestor riscuri pentru copiii expuși la valproat in utero.

* La pacientele care au avut menarhă, medicul prescriptor trebuie să reevalueze anual necesitatea tratamentului cu valproat și să ia în considerare opțiuni alternative de tratament.

Dacă tratamentul cu valproat este singurul potrivit, este necesară o discuție despre necesitatea de a utiliza metode eficace de contracepție și despre toate celelalte condiții ale programului de prevenire a sarcinii. Medicul specialist trebuie să depună toate eforturile pentru a găsi o alternativă de tratament pentru copiii de sex feminin și adolescente, până ca acestea să ajungă la vârsta adultă.

Înainte de inițierea tratamentului cu valproat trebuie exclusă o sarcină. Tratamentul cu valproat nu trebuie inițiat la femeile cu potențial fertil care nu au un rezultat negativ la testul de sarcină (testul de sarcină din plasmă), confirmat de către un specialist din domeniul sănătății, pentru a elimina posibilitatea utilizării accidentale în sarcină.

Femeile cu potențial fertil cărora li se prescrie tratament cu valproat trebuie să utilizeze metode eficace de contracepție, fără întrerupere pe întreaga durată a tratamentului cu valproat. Acestor paciente trebuie să li se furnizeze informații complete în ceea ce privește prevenirea sarcinii și trebuie să fie îndrumate către medicul specialist pentru sfaturi legate de contracepție, dacă nu utilizează metode de contracepție eficace. Trebuie utilizată cel puțin o metodă eficace de contracepție (de preferat o metodă independentă de utilizator, cum este un dispozitiv intrauterin sau un implant) sau două metode complementare de contracepție, dintre care o metodă tip barieră. În fiecare caz în parte trebuie analizate circumstanțele individuale, atunci când se alege metoda contraceptivă, invitând pacienta să participe la discuție, pentru a-și garanta angajamentul și complianța la metoda contraceptivă aleasă. Chiar dacă este amenoreică, pacienta trebuie să respecte toate recomandările legate de contracepția eficace.

Reevaluările anuale ale tratamentului realizate de către medicul specialist

Medicul specialist trebuie să reevalueze cel puțin anual dacă tratamentul cu valproat este cel mai potrivit pentru pacientă. Medicul specialist trebuie să discute despre Formularul anual de luare la cunoștință a riscurilor, atât la inițierea tratamentului, cât și cu ocazia fiecărei reevaluări anuale și să se asigure că pacienta a înțeles conținutul său.

În ceea ce privește indicația de tratament pentru epilepsie, dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de către un medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei, care să ia în considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției, să fie schimbat tratamentul cu o alternativă adecvată (vezi pct. 4.6). Dacă nu este posibilă schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliată în ceea ce privește riscurile tratamentului cu valproat pentru făt, pentru a o ajuta să ia o decizie informată legată de planificarea familială.

În ceea ce privește indicațiile de tratament pentru tulburarea bipolară dacă o femeie intenționează să rămână gravidă trebuie să se adreseze unui medic specialist cu experiență în tratamentul tulburării bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie întrerupt și, dacă este necesar, schimbat cu un alt tratament înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției.

În caz de sarcină

Dacă o femeie care utilizează valproat rămâne gravidă, trebuie să se adreseze imediat unui medic specialist pentru reevaluarea tratamentului cu valproat și luarea în considerare a unor alternative de tratament. Pacientele a căror sarcină a fost expusă la valproat și partenerii lor trebuie trimiși la un medic specialist în genetică medicală pentru evaluare și consiliere în ceea ce privește sarcina expusă (vezi pct. 4.6).

Farmacistul trebuie să se asigure că

* cardul pentru pacientă este furnizat de fiecare dată când este eliberată rețeta de valproat și că pacientele înțeleg conținutul acestui card.

* pacientele sunt sfătuite să nu oprească tratamentul cu valproat și să se adreseze imediat unui medic specialist în caz de sarcină planificată sau suspectată.

Materiale educaționale

Pentru a veni în ajutorul profesioniștilor din domeniul sănătății și pacientelor astfel încât să fie evitată expunerea la valproat în timpul sarcinii, deținătorul autorizației de punere pe piață furnizează materiale educaționale pentru a accentua avertismentele și pentru a oferi îndrumare cu privire la utilizarea tratamentului cu valproat de către femeile cu potențial fertil și detaliile programului de prevenire a sarcinii. Tuturor femeilor cu potențial fertil care utilizează valproat trebuie să li se ofere ghidul pentru pacientă și cardul pentru pacientă.

În momentul inițierii tratamentului și cu ocazia fiecărei reevaluări anuale a tratamentului cu valproat realizată de către un medic specialist trebuie utilizat un Formularul anual de luare la cunoștință a riscurilor.

Tratamentul cu valproat trebuie continuat numai după o reevaluare a beneficiilor și a riscurilor tratamentului cu valproat pentru pacient de către un medic cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare.

Valproat de sodiu Aurobindo 300 mg

Acest medicament conține sodiu 27,8 mg per comprimat, echivalent cu 1,39% din doza zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. '

Valproat de sodiu Aurobindo 500 mg

Acest medicament conține sodiu 46,2 mg per comprimat, echivalent cu 2,31% din doza zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. '

Efectele valproatului asupra altor medicamente

- Neuroleptice, inhibitori MAO, antidepresive şi benzodiazepine

Valproatul de sodiu poate potenţa efectul altor psihotrope cum sunt neurolepticele, inhibitorii MAO, antidepresivele şi benzodiazepinele; de aceea, se recomandă monitorizarea clinică şi atunci când este necesar, trebuie ajustate dozele.

- Litiu

Valproatul de sodiu nu are niciun efect asupra concentraţiei plasmatice a litiului.

- Fenobarbital

Valproatil de sodiu creşte concentraţia plasmatică a fenobarbitalului (pe baza inhibării catabolizării hepatice a fenobarbitalului) şi poate apărea sedare, în special la copii. De aceea, este recomandată monitorizarea clinică în primele 15 zile de tratament asociat, cu reducerea imediată a dozelor de fenobarbital dacă apare sedarea şi cu determinarea concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă este cazul.

- Primidonă

Valproatul de sodiu determină creşterea concentraţiei plasmatice a primidonei, cu exacerbarea reacţiilor adverse determinate de aceasta (cum este sedarea); aceste semne dispar în tratamentul de lungă durată. Monitorizarea clinică este recomandată în special la începutul unei terapii asociate, iar dozele trebuie ajustate, dacă este cazul.

- Fenitoină

Valproatul de sodiu scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei. Valproatul de sodiu creşte principal concentraţia plasmatică a formei libere a fenitoinei, ceea ce face posibilă apariţia simptomelor de supradozaj (acidul valproic deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de proteinele plasmatice şi reduce catabolizarea hepatică a acesteia). Ca urmare, se recomandă monitorizarea clinică. Dacă se determină concentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie evaluată forma liberă.

- Carbamazepină

S-a raportat toxicitate clinică atunci când valproatul s-a administrat concomitent cu carbamazepină, deoarece valproatul poate potenţa efectul toxic al carbamazepinei. Se recomandă monitorizare clinică, în special la începutul tratamentului asociat şi ajustarea dozelor, dacă este cazul.

- Lamotrigină

Valproatul de sodiu scade metabolizarea lamotriginei şi creşte timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a lamotriginei de aproximativ două ori. Această interacţiune poate duce la creşterea toxicităţii lamotriginei, în mod particular la erupţii cutanate grave. Prin urmare, este recomandată monitorizare clinică şi trebuie ajustate dozele (scăderea dozelor de lamotrigină), atunci când este cazul.

- Zidovudină

Valproatul poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ceea ce determină creşterea toxicităţii acesteia.

- Felbamat

Acidul valproic poate scădea clearance-ul mediu al felbamatului cu până la 16%.

- Olanzapină

Acidul valproic poate scădea concentraţia plasmatică a olanzapinei.

- Rufinamidă

Acidul valproic poate duce la o creştere a concentrației plasmatice a rufinamidei. Această creştere este dependentă de concentraţia plasmatică aacidului valproic. De aceea, se recomandă prudenţă, în special la copii, deoarece acest efect este mai mare la această grupă de pacienţi.

- Propofol

Acidul valproic poate duce la o concentrație crescută a propofolului în sânge. În cazul administrării concomitente cu valproat, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de propofol.

Efecte ale altor medicamente asupra valproatului

Antiepilepticele cu efect inductor enzimatic (incluzând fenitoina, fenobarbitalul şi carbamazepina) scad concentraţia plasmatică a acidului valproic. Ca urmare, în cazul tratamentului asociat, dozele trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic şi de concentraţia plasmatică.

Pe de altă parte, asocierea dintre felbamat şi valproat scade clearance-ul acidului valproic cu 22% până la 50% şi, consecutiv, creşte concentraţia plasmatică a acidului valproic. Trebuie monitorizat tratamentul cu valproat.

În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină sau fenobarbital, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor acidului valproic pot creşte. De aceea, pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperamoniemie.

Meflochina creşte metabolizarea acidului valproic şi are efect convulsivant. Ca urmare, pot să apară convulsii în cazul tratamentului concomitent.

În cazul administrării concomitente de valproat şi medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (acid acetilsalicilic) poate creşte concentraţia plasmatică de acid valproic liber.

În cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor dependente de vitamina K, este necesară monitorizarea atentă a timpului de protrombină.

În cazul administrării concomitente de cimetidină sau eritromicină, concentraţiile plasmatice ale acidului valproic pot fi crescute (ca rezultat al diminuării metabolizării hepatice).

Carbapenemi (cum sunt panipenem, meropenem, imipenem):

A fost raportată scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic; după două zile de tratament concomitent a fost observată o scădere cu 60-100% a concentraţiei plasmatice a acidului valproic, asociată uneori cu convulsii. Din cauza debutului rapid şi a gradului scăderii, trebuie evitată administrarea concomitentă de carbapenemi la pacienţii stabili sub tratamentul cu acid valproic (vezi pct. 4.4). Dacă nu poate fi evitat tratamentul concomitent cu aceste antibiotice, trebuie monitorizată atent concentraţia plasmatică a acidului valproic.

Rifampicina poate să determine scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, ceea ce duce la absenţa efectului terapeutic. Ca urmare, în cazul administrării concomitente cu rifampicină, poate fi necesară ajustarea dozelor de valproat.

Inhibitorii de protează

Inhibitorii de protează cum sunt lopinavir, ritonavir, pot scădea concentraţia plasmatică a acidului valproic atunci când se administrează concomitent.

Colestiramina poate duce la o scădere a concentraţiei plasmatice a valproatului atunci când se administrează concomitent.

Administrarea concomitentă de valproat şi topiramat sau acetazolamidă, a fost asociată cu encefalopatie şi/sau hiperamoniemie. Pacienţii trataţi concomitent cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de encefalopatie hiperamonemică.

Quetiapină

Administrarea concomitentă de valproat şi quetiapină poate creşte riscul de neutropenie/leucopenie.

De regulă, valproatul nu are efect inductor enzimatic, în consecinţă nu reduce eficacitatea medicamentelor estro-progestative la femeile care utilizează contracepţie hormonală.

Valproatul este contraindicat pentru tratamentul tulburării bipolare în timpul sarcinii. Valproatul este contraindicat pentru tratamentul epilepsiei în sarcină, cu excepția situației în care nu există o alternativă potrivită de tratament pentru epilepsie. Utilizarea valproatului este contraindicată la femeile cu potențial fertil dacă nu sunt îndeplinite condițiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Teratogenitatea și efectele de dezvoltare

Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât și în politerapie, este asociată cu rezultate anormale cu privire la evoluția sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproat este asociată cu un risc mai mare de malformații congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat.

Malformaţii congenitale

Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că 10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuși la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%.

Riscul este dependent de doză, dar nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc.

Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului.

Tulburări de dezvoltare

Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii.

Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la 30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria.

Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ-ul matern.

Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.

Datele disponibile arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu.

Date limitate sugerează că la copiii expuşi in utero la valproat există o probabilitate mai mare de a dezvolta simptome de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD).

Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă

În ceea ce privește indicația de tratament pentru epilepsie, dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de către un medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei, care să ia în considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției să fie schimbat tratamentul cu o alternativă adecvată (vezi pct. 4.4). Dacă nu este posibilă schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliată în ceea ce privește riscurile tratamentului cu valproat pentru făt, pentru a o ajuta să ia o decizie informată legată de planificarea familială.

În cazul indicațiilor de tratament pentru tulburare bipolară, dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie să se adreseze unui medic specialist cu experiență în tratamentul tulburării bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie întrerupt și dacă este nevoie schimbat cu un alt tratament înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției.

Utilizarea valproatului ca tratament pentru tulburarea bipolară este contraindicată în timpul sarcinii.

Utilizarea valproatului ca tratament pentru epilepsie este contraindicată în timpul sarcinii cu excepția cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Dacă o femeie care utilizează valproat ramâne gravidă, trebuie îndrumată imediat către un medic specialist care să aibă în vedere opțiuni alternative de tratament. În timpul sarcinii, convulsiile tonico-clonice materne și statusul epileptic asociat cu hipoxie pot avea un risc deosebit de deces pentru mamă și pentru făt.

Dacă, în ciuda riscurilor asociate cu utilizarea valproatului în sarcină și după o analiză atentă a variantelor alternative de tratament, în situații excepționale, o femeie gravidă trebuie să utilizeze valproat ca tratament pentru epilepsie, se recomandă ca:

* să se utilizeze doza minimă eficace, iar doza zilnică să fie divizată în câteva prize mai mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Este de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită, în detrimentul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor concentrații plasmatice mari (vezi pct. 4.2).

Pacientele a căror sarcină a fost expusă la valproat și partenerii lor trebuie trimiși la un medic specialist în genetică medicală pentru evaluare și consiliere în ceea ce privește sarcina expusă. Trebuie efectuată monitorizare prenatală specializată pentru detectarea posibilei apariții a defectelor de tub neural sau a altor malformații. Administrarea suplimentelor de folat înainte de sarcină poate scădea riscul de apariție a defectelor de tub neural, care pot apărea în toate sarcinile.

Cu toate acestea, dovezile disponibile nu arată că folatul previne defectele congenitale sau malformațiile cauzate de expunerea la valproat.

Riscul pentru nou-născut

* Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării.

* De asemenea, a fost raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării.

* Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul trimestrului al treilea de sarcină.

* Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii.

* Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină.

La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8).

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu

Valproat de sodiu Aurobindo având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este reversibilă după întreruperea tratamentului.

Pacientul trebuie avertizat cu privire la riscul de apariţie a somnolenţei, în special în cazul politerapiei anticonvulsivante sau asocierii cu benzodiazepine (vezi pct. 4.5).

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite utilizând următoarea convenţie MedDRA:

Foarte frecvente (≥1/10);

Frecvente (≥1/100 şi <1/10);

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);

Rare (≥1/10000 şi <1/1000);

Foarte rare (<1/10000);

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)

Rare: sindromul mielodisplazic

Frecvente: anemie, trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mai puţin frecvente: pancitopenie, leucopenie.

Rare: insuficienţă medulară osoasă, incluzând aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie microcitară, macrocitoză.

Mai puţin frecvente: sindrom de secreţie inadecvată a ADH (SIADH), hiperandrogenism (care include semne clinice cum sunt: hirsutism, virilism, acnee, alopecie de tip masculin şi/sau semne paraclinice cum sunt: valori crescute ale hormonilor androgeni).

Rare: hipotiroidie (vezi pct. 4.6).

Tulburări metabolice și de nutriție:

Frecvente: hiponatremie, creștere în greutate *

* Creșterea în greutate trebuie monitorizată cu atenție, deoarece este un factor al sindromului ovarului polichistic (vezi pct. 4.4 și 4.6)

Rare: hiperamonemie * (vezi pct. 4.4), obezitate

* Cazurile de hiperamonemie izolată și moderată, fără modificări ale testelor funcției hepatice nu trebuie să determine întreruperea tratamentului. S-a raportat, de asemenea, hiperamonemie asociată cu simptome neurologice. În astfel de cazuri, trebuie luate în considerare alte investigații.

Tulburari psihice

Frecvente: stare confuzională, halucinații, agresivitate *, agitație *, tulburări de atenție *

Rare: comportament anormal *, hiperactivitate psihomotorie *, tulburare de învățare *

* Aceste reacții adverse sunt observate în principal la copii și adolescenți.

Foarte frecvente: tremor.

Frecvente: tulburări extrapiramidale, stupor, somnolenţă, convulsii*, afectare a memoriei, cefalee, nistagmus, ameţeală după injectarea intravenoasă (amețelile pot să apară la câteva minute după injectare și de obicei dispar spontan în câteva minute).

Mai puţin frecvente: comă*, encefalopatie*, letargie* (vezi mai jos), parkinsonism reversibil, ataxie, parestezii, agravare a convulsiilor (vezi pct. 4.4).

Rare: demenţă reversibilă, asociată cu atrofie cerebrală reversibilă, tulburări cognitive, diplopie

Cu frecvenţă necunoscută: sedare

*Stupor şi letargie, care determină, uneori, comă tranzitorie (encefalopatie); acestea au fost izolate sau au fost asociate cu o creştere a incidenţei convulsiilor în timpul tratamentului şi au scăzut la întreruperea tratamentului sau reducerea dozelor. Aceste cazuri au apărut, în special, în timpul tratamentului asociat (în special cu fenobarbital sau topiramat) sau după o creştere bruscă a dozelor de valproat.

Frecvente: surditate.

Frecvente: hemoragii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Mai puţin frecvente: vasculită.

Mai puţin frecvente: efuziune pleurală.

Foarte frecvente: greaţă*.

Frecvente: vărsături, tulburări gingivale (în principal, hiperplazie gingivală), stomatită, durere abdominală superioară, diaree; apar frecvent la unii pacienţi la începutul tratamentului, dar de obicei dispar după câteva zile, fără întreruperea tratamentului.

* De asemenea, observată la câteva minute după injectarea intravenoasă, dispărând spontan în câteva minute.

Mai puţin frecvente: pancreatită, uneori letală (vezi pct. 4.4).

Frecvente: leziuni hepatice (vezi pct. 4.4).

Frecvente: hipersensibilitate, alopecie tranzitorie şi/sau dependentă de doză, tulburări ale unghiilor și ale patului unghial.

Mai puţin frecvente: angioedem, erupţii cutanate tranzitorii, modificări ale părului (cum sunt textură anormală, schimbări de culoare, creştere anormală).

Rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, sindrom de erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).

Mai puţin frecvente: scăderea densităţii osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii cu tratament prelungit cu valproat de sodiu. Mecanismul prin care valproatul de sodiu afectează metabolismul osos nu a fost identificat.

Rare: lupus eritematos sistemic (vezi pct. 4.4), rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Rare: enurezis, nefrită tubulointerstiţială, sindrom Fanconi reversibil, dar modul de acţiune nu este clar încă.

Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.

Frecvente: dismenoree.

Mai puţin frecvente: amenoree.

Rare: infertilitate masculină, ovare polichistice.

Malformații congenitale și tulburări de dezvoltare (vezi pct. 4.4 și pct. 4.6).

Mai puţin frecvente: hipotermie, edem periferic non-sever.

Rare: scăderea valorilor factorilor coagulării (cel puţin a unuia), rezultate anormale la testele de coagulare (cum sunt prelungirea timpului de protrombină, prelungirea timpului de activare parţială a tromboplastinei (APTT), prelungirea timpului de trombină, creşterea valorii INR (International

Normalized Ratio)) (vezi pct. 4.4 şi 4.6), deficit de biotină/deficit de biotinidază.

Deoarece valproatul este eliminat în principal prin intermediul rinichilor sub formă de corpi cetonici, acest lucru poate da rezultate fals pozitive în testarea urinii la pacienții diabetici.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Semnele clinice ale supradozajului acut masiv includ, de obicei, comă cu hipotonie musculară, hiporeflexie, mioză, disfuncţii respiratorii, acidoză metabolică, hipotensiune arterială şi colaps/şoc circulator. Au survenit decese în urma supradozajului masiv dar, de obicei, evoluţia este favorabilă.

Cu toate acestea, simptomele pot fi variabile şi au fost raportate convulsii în prezenţa unor concentraţii plasmatice foarte mari. Au fost raportate cazuri de hipertensiune intracraniană, corelate cu edem cerebral.

În caz de supradozaj, prezenţa conţinutului de sodiu în formulările medicamentelor care conțin valproat poate conduce la hipernatremie.

Tratamentul supradozajului efectuat în spital trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale: lavajul gastric, poate fi util în primele 10-12 ore după ingestie, monitorizarea cardiacă şi respiratorie.

Naloxona a fost utilizată cu succes în câteva cazuri izolate.

În caz de supradozaj masiv au fost utilizate cu succes hemodializa şi hemoperfuzia.

Grupa farmacoterapeutică: sistem nervos central, antiepileptice și anticonvulsivante, codul ATC:

N03AG01.

Medicament antiepileptic cu spectru larg.

Studiile farmacologice la animale au demonstrat că valproatul de sodiu are proprietăţi anticonvulsivante în diferite modele experimentale de epilepsie (convulsii generalizate şi parţiale).

De asemenea, la om, valproatul de sodiu are activitate antiepileptică demonstrată în variate tipuri de epilepsie.

Mecanismul principal de acţiune pare să fie legat de o potenţare a transmisiei GABA-ergice.

În plus față de activitatea sa anticonvulsivantă în modele animale de crize tonice, clonice, parțiale și complexe, valproatul a demonstrat o activitate anxiolitică și antidepresivă în modelele de anxietate și depresie. Ca și în cazul altor medicamente antiepileptice și al litiului, mecanismul de acțiune al valproatului nu este pe deplin înțeles. Cu toate acestea, capacitatea sa dovedită de a potența acțiunea inhibitoare a GABA în SNC pare să aibă un rol important atât în efectele sale anti-epileptice, cât și în stabilizarea stării de spirit. Există dovezi că valproatul crește concentrațiile GABA în SNC și că schimbările de dispoziție sunt legate de valorile anormal de scăzute ale GABA. De asemenea, s-a demonstrat că valproatul reduce activitatea nervoasă excesivă, care se presupune că ar contribui la efectele sale terapeutice. Alți neurotransmițători în afară de GABA sunt susceptibili de a fi implicați în schimbările de dispoziție.

- Biodisponibilitatea absolută a valproatului de sodiu este aproape de 100% după administrarea orală.

- Volumul de distribuție variază între 0,1 și 0,4 l/kg, ceea ce sugerează că distribuția se limitează în principal la sânge și fluidele extracelulare ale schimbului rapid.

Concentrația de acid valproic în LCR (lichidul cefalorahidian) este similară concentrației plasmatice a fracției libere. Valproatul de sodiu traversează bariera placentară. Administrarea de valproat de sodiu la femeile care alăptează determină prezența valproatului de sodiu în laptele matern în concentrații foarte scăzute (între 1 și 10% din concentrația serică totală).

- După administrarea orală, concentrația plasmatică la starea de echilibru este atinsă rapid (între 3 și 4 zile).

- Valproatul se leagă de proteinele palasmatice în proporție importantă. Legarea de proteinele palasmatice este dependentă de doză și saturabilă.

- Molecula valproat este dializabilă și numai fracțiunea liberă este excretată (aproximativ 10%).

- Spre deosebire de majoritatea altor medicamente antiepileptice, valproatul de sodiu nu accelerează propria degradare sau cea a altor substanțe, cum ar fi substanțele estro-progestative. Această proprietate este o consecință a absenței unui efect de inducere a enzimei care implică citocromul P450.

- Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 8 până la 20 de ore. De obicei, timpul de înjumătățire plasmatică este mai redus la copii.

- Valproatul este excretat în principal în urină, după ce a fost metabolizat prin glucuronoconjugare și beta-oxidare.

Efectele teratogene au fost demonstrate la șoareci, șobolani și iepuri. Studiile de toxicitate cronică la animale au demonstrat o reducere a spermatogenezei și atrofie testiculară.

Studiile in vivo și in vitro nu au evidențiat efecte genotoxice.

Studiile de carcinogenitate la șobolani și șoareci au arătat o creștere statistică semnificativă a incidenței fibrosarcomului subcutanat la șobolanii masculi și adenom pulmonar și hepatic și carcinom la șoareci masculi. Semnificația pentru utilizarea clinică și relația cauzală între incidența crescută a tumorii la șoarecii masculi și șobolani și expunerea la valproat nu este încă clară.

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză tip 2208 (15000 cps)

Hipromeloză tip 2910 (4000 cps)

Acesulfam de potasiu

Laurilsulfat de sodiu

Sebacat de dibutil

Copolimer bazic metacrilat butilat

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

2 ani.

Medicamentul nu necesită condiții speciale de păstrare.

Valproat de sodiu Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită este disponibil în cutii cu blistere (adică blister triplu laminat la rece din Al/Al) și cutii cu flacoane (adică flacon alb opac din PEÎD, închis cu capac alb din polipropilenă și recipient opac din polipropilenă- conținând silicagel ca desicant)

300 mg: 20, 30, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită 500 mg: 30, 40, 50, 60, 90 și 100 comprimate cu eliberare prelungită

Flacoane din PEÎD:

28 comprimate cu eliberare prelungită

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti,

România

12460/2019/01-07 12461/2019/01-07

Data primei autorizări: Septembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.