VALGANCICLOVIR ZENTIVA 450mg comprimate filmate prospect medicament

Valganciclovir Zentiva 450 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,3 mg, echivalent cu valganciclovir 450 mg (sub formă de bază liberă).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, cu dimensiuni de aproximativ 16,8±0,3 x 7,9±0,3 mm.

Valganciclovir Zentiva este indicat pentru tratamentul de inducţie şi întreţinere al retinitei determinată de citomegalovirus (CMV) la pacienţi adulţi cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA).

Valganciclovir Zentiva este indicat pentru prevenirea infecţiei cu CMV la copii, adolescenţi (de la naştere până la vârsta de 18 ani) şi adulţi CMV negativi, cărora li s-a efectuat un transplant de organ de la un donator CMV pozitiv.

Atenţie - Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.9).

După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.

Administrarea orală a 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu administrarea intravenoasă a ganciclovir 5 mg/kg de două ori pe zi.

Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)

Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV

La pacienţii cu retinită cu CMV activ, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată de două ori pe zi, timp de 21 de zile şi, atunci când este posibil, doza va fi administrată împreună cu alimentele. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV

După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactiv, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg) o dată pe zi şi, atunci când este posibil, doza va fi administrată împreună cu alimentele. Pacienţii la care retinita s-a agravat pot să repete tratamentul de inducţie; cu toate acestea, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei virale la medicament.

Durata tratamentului de întreţinere trebuie determinată în mod individual.

Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului în tratamentul retinitei cu CMV la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate.

Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ

La pacienţii la care s-a efectuat un transplant renal, doza recomandată este de 900 mg (două comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată o dată pe zi, începând din primele 10 zile după transplant şi continuând până la 100 zile după transplant. Administrarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile post-transplant (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

La pacienţii la care s-a efectuat un transplant de organ, altul decât cel de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrată o dată pe zi, începând din primele 10 zile după transplant şi continuând până la 100 zile post-transplant.

Oricând este posibil, comprimatele trebuie luate împreună cu alimente.

La copii şi adolescenţi cu transplant de organ, începând de la naştere, care sunt expuşi riscului de a dezvolta infecţia cu CMV, doza zilnică recomandată de valganciclovir se bazează pe suprafaţa corporală (SC) şi clearance-ul creatininei (ClCr) derivat din formula Schwartz (ClCrS), şi se calculează cu ajutorul ecuaţiei de mai jos:

Doza la copii şi adolescenţi (mg) = 7 x SC x ClCrS (vezi mai jos formula Mosteller pentru SC şi formula Schwartz pentru clearance-ul creatininei).

Dacă clearance-ul creatininei calculat după formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min şi 1,73 m2, atunci trebuie folosită în ecuaţie o valoare maximă de 150 ml/min şi 1,73m2:

Unde k = 0,45* la pacienţi cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băieţi cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi < 13 ani şi fete cu vârsta cuprinsă între 2 ani şi 16 ani şi 0,7 pentru băieţi cu vârsta între 13 ani şi 16 ani. La pacienţii cu vârsta peste 16 ani, se vor utiliza dozele de la adulţi.

Valorile k furnizate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininemiei şi pot necesita corecţii dacă sunt utilizate metode enzimatice.

*Pentru sub-populaţii adecvate, o scădere a valorii k poate fi, de asemenea, necesară (de exemplu la copii cu greutate mică la naştere).

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant renal, administrarea dozei recomandată, exprimată în mg (7 x SC x ClCrS), o dată pe zi, trebuie începută în decurs de 10 zile post-transplant şi continuată până la 200 zile post-transplant.

La copiii şi adolescenţii cărora li s-a efectuat un transplant de organ, altul decât cel de rinichi, administrarea dozei recomandată, exprimată în mg (7 x SC x ClCrS), o dată pe zi, trebuie începută în decurs de 10 zile post-transplant şi continuată până la 100 zile post-transplant.

Toate dozele calculate trebuie rotunjite până la cel mai apropiat multiplu de 25 mg pentru doza efectiv administrată. Dacă doza calculată depăşeşte 900 mg, trebuie administrată o doză maximă de 900 mg.

Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată, deoarece oferă posibilitatea de a administra o doză calculată conform formulei de mai sus; cu toate acestea, valganciclovirul sub formă de comprimate filmate poate fi utilizat dacă dozele calculate diferă cu 10% faţă de dozele disponibile pentru comprimate, iar pacientul este capabil să le înghită. De exemplu dacă doza calculată este cuprinsă între 405 mg şi 495 mg, poate fi luat un comprimat de 450 mg.

În timpul perioadei de profilaxie, se recomandă să se monitorizeze în mod regulat valorile creatininemiei şi să se ia în considerare modificările de înălţime şi greutate corporală pentru adaptarea dozei, în mod corespunzător.

Instrucţiuni speciale de administrare a dozelor

Doza la pacienţii copii şi adolescenţi cu TOS este stabilită în mod individual, pe baza funcţiei renale, corelată cu aria suprafeţei corporale.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Nu au fost efectuate studii la adulţi cu vârsta peste 65 de ani. Deoarece clearance-ul renal scade odată cu vârsta, Valganciclovir

Zentiva trebuie administrat la pacienţii vârstnici acordând atenţie deosebită funcţiei renale (vezi tabelul de mai jos) (Vezi pct. 5.2)

Valorile creatininemiei şi clearance-ul estimat al creatininei trebuie monitorizate cu atenţie. Este necesară ajustarea dozelor în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai jos (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Clearance-ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei, utilizând următoarea formulă:

Pentru bărbaţi =

Pentru femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi

Clearance-ul creatininei Doza de valganciclovir utilizată Doza de valganciclovir utilizată (Clcr) (ml/min) pentru tratamentul de inducţie pentru tratamentul de întreţinere/prevenţie ≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două 900 mg (2 comprimate) o dată pe ori pe zi zi 40 - 59 450 mg (1 comprimat) de două ori 450 mg (1 comprimat) o dată pe pe zi zi 25 - 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la fiecare 2 zile 10 - 24 450 mg (1 comprimat) la fiecare 450 mg (1 comprimat) de două ori 2 zile pe săptămână < 10 Nu este recomandat Nu este recomandat

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (ClCr < 10 ml/min), nu se pot face recomandări cu privire la administrarea dozelor. Prin urmare, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valganciclovir

Zentiva comprimate filmate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea Valganciclovir Zentiva comprimate filmate (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie

Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.

Dacă în timpul tratamentului cu Valganciclovir Zentiva, apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Valganciclovir Zentiva se administrează oral şi, atunci când este posibil, trebuie administrat în acelaşi timp cu alimentele (vezi pct. 5.2).

Valganciclovir Zentiva este disponibil și sub formă de suspensie orală pentru utilizare la pacienţii care nu pot înghiţi comprimate (va rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru suspensia orală care conţine valganciclovir).

Trebuie luate măsuri de precauţie înainte de manipularea şi administrarea medicamentului.

Comprimatele nu trebuie rupte sau zdrobite. Deoarece se consideră că Valganciclovir Zentiva are potenţial teratogen şi carcinogen la om, comprimatele rupte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4). Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele rupte sau zbrobite.

În cazul unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.

Valganciclovir Zentiva este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Valganciclovir Zentiva este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).

Hipersensibillitate încucișată

Din cauza similarităţii dintre structura chimică a ganciclovirului şi structurile chimice ale aciclovirului şi penciclovirului, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. Prin urmare, Valganciclovir Zentiva trebuie prescris cu precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la aciclovir sau penciclovir (sau la promedicamentele acestora, valaciclovir sau respectiv famciclovir).

Mutagenicitate, teratogenicitate, carcinogenicitate, fertilitate și contracepţie

Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie informaţi despre riscul potenţial pentru făt. În studiile la animale, ganciclovirul s-a dovedit a fi mutagen, teratogen şi carcinogen şi a avea efect de supresie a fertilităţii. Prin urmare, trebuie considerat că Valganciclovir Zentiva are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). Pe baza studiilor clinice şi nonclinice, de asemenea, se consideră că este probabil ca

Valganciclovir Zentiva să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul și pentru cel puţin 30 de zile după tratament. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, pct. 4.8 și pct. 5.3).

Valganciclovirul, administrat pe perioade lungi de timp, are potenţial carcinogen şi efect toxic asupra funcţiei de reproducere.

La pacienţii trataţi cu Valganciclovir Zentiva (şi ganciclovir), s-au observat leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, insuficienţă medulară şi anemie aplastică.

Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Atunci când administrarea profilactică este prelungită pe o perioadă mai mare de 100 de zile, trebuie luat în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Valganciclovir Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu citopenie hematologică preexistentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie.

În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea regulată a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite. La pacienţii cu insuficienţă renală şi la copii şi adolescenţi, poate fi necesară intensificarea monitorizării hematologice, cel puţin la fiecare control la care se prezintă pacientul în clinica de transplant. La pacienţii care dezvoltă leucopenie, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie severe, se recomandă să se ia în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Diferenţa de biodisponibilitate cu ganciclovir administrat oral

După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pun în pericol viaţa. Prin urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci când se iniţiază tratamentul, atunci când se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, deoarece Valganciclovir

Zentiva nu poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într-un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi despre riscul de supradozaj în cazul în care îşi administrează un număr mai mare de comprimate de

Valganciclovir Zentiva decât cel prescris (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).

La pacienţii cu funcţie renală afectată, este necesară ajustarea dozelor în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2 și pct. 5.2).

Valganciclovir Zentiva comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct 4.2 și pct. 5.2).

Utilizarea împreună cu alte medicamente

La pacienţii la care s-a administrat asocierea imipenem-cilastatină şi ganciclovir s-a raportat apariţia de convulsii. Valganciclovir Zentiva nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem-cilastatină, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).

Pacienţii trataţi cu Valganciclovir Zentiva şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală trebuie monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct. 4.5).

În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s-a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu aceste tipuri de transplant

Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir

Nu au fost efectuate studii in vivo de interacţiuni medicamentoase cu valganciclovirul. Deoarece valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt de aşteptat interacţiunile medicamentoase asociate cu ganciclovirul.

Interacţiuni medicamentoase cu ganciclovir

Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere semnificativă statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de interacţiune care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Prin urmare, pacienţii la care se administrează probenecid şi valganciclovir trebuie monitorizaţi strict, pentru toxicitatea ganciclovirului.

Didanozină

Concentraţiile plasmatice ale didanozinei au fost considerabil crescute atunci când s-a administrat concomitent cu ganciclovir IV. A fost observată o creştere a ASC a didanozinei, variind de la 38 la 67%, după administrarea intravenoasă a 5 mg şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi confirmând o interacţiune farmacocinetică în cursul administrării concomitente a acestor medicamente. Nu s-a observat un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict, pentru apariţia efectelor toxice ale didanozinei, de exemplu pancreatită (vezi pct. 4.4).

Alte antiretrovirale

Izoenzimele citocromului P450 nu au niciun rol în farmacocinetica ganciclovirului. Ȋn consecinţă, nu sunt așteptate interacţiuni farmacocinetice cu inhibitorii de proteaze si inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază.

Imipenem-cilastatină

La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem-cilastatină şi ganciclovir, s-a raportat apariţia de convulsii, iar o interacţiune farmacodinamică între aceste două medicamente nu poate fi exclusă. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).

Atât zidovudina cât și ganciclovirul au potenţial de a cauza neutropenie și anemie. Ȋn cursul administrării concomitente a acestor medicamente poate să apară o interacţiune farmacodinamică. Unii pacienţi pot să nu tolereze tratamentul concomitent la doze maxime (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni medicamentoase posibile

Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care ganciclovirul/valganciclovirul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a avea efect mielosupresor sau asociate cu insuficienţa renală. Acestea includ analogi de nucleozide (de exemplu zidovudina, didanozina, stavudina) și nucleotide (de exemplu tenofovir, adefovir), imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, micofenolat, mofetil), agenți antineoplazici (de exemplu doxorubicină, vinblastină, vincristină, hidroxiuree) și agenți antiinfecțioși (trimetoprim/sulfonamide, dapsonă, amfotericină B, flucitosină, pentamidină). Prin urmare, aceste medicamente trebuie luate în considerare numai pentru utilizarea concomitentă cu valganciclovir, în cazul în care beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.4).

Ca rezultat al potenţialului de toxicitate asupra funcţiei de reproducere și teratogenicităţii, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul și pentru cel puţin 30 de zile după tratament. Pacienţii de sex masculin trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de barieră în timpul tratamentului şi pentru cel puţin 90 de zile după terminarea tratamentului cu valganciclovir, cu excepţia cazurilor în care este sigur că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Siguranţa valganciclovirului pentru utilizare la gravide nu a fost stablită. Ganciclovirul, metabolitul său activ, traversează rapid bariera feto-placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.

Valganciclovir Zentiva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.

Nu se cunoaşte dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Datele la animale indică faptul că ganciclovirul este excretat în lapte la șobolani. Ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu valganciclovir (vezi pct. 4.3 și 5.3).

Un studiu clinic de mici dimensiuni la pacienţi la care s-a efectuat un transplant renal care au primit valganciclovir pentru profilaxia infecţiei cu CMV până la 200 de zile a demonstrat un impact al valganciclovirului asupra spermatogenezei, cu scăderea densităţii şi a motilităţii spermatozoizilor măsurate după încheierea tratamentului. Acest efect pare să fie reversibil şi, la aproximativ 6 luni de la încheierea tratamentului cu valganciclovir, densitatea şi motilitatea medie a spermatozoizilor au revenit la valori comparabile cu cele observate în grupul de control care nu a primit tratament.

În studiile la animale, ganciclovirul a afectat fertilitatea la şoareci masculi şi femele şi s-a demonstrat că inhibă spermatogeneza şi induce atrofie testiculară la şoarece, şobolan şi câine la doze considerate semnificative clinic.

Pe baza studiilor clinice şi nonclinice, se consideră că este probabil ca ganciclovirul (şi valganciclovirul) să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

După administrarea valganciclovirului şi/sau ganciclovirului au fost raportate reacţii adverse cum sunt convulsiile, ameţeli, şi confuzie. Dacă aceste reacţii apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă, incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Valgancivlovir este un precursor al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir. Prin urmare reacţiile adverse raportate cu ganciclovir administrat IV sau oral (formă farmaceutică care nu mai este disponibilă) sau cu valganciclovir sunt incluse în tabelul cu reacţii adverse la medicament de mai jos.

La pacienţii trataţi cu valganciclovir/ganciclovir cele mai grave și frecvente reacţii adverse medicamentoase sunt reacţiile hematologice și includ neutropenie, anemie și trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele prezentate în tabelul de reacţii adverse sunt derivate dintr-o populaţie totală de pacienţi (n=1704) care au primit tratament de întreţinere cu ganciclovir sau valganciclovir. Excepţie fac reacţiile anafilactice, agranulocitoza și granulocitopenia, ale căror frecvenţe sunt derivate din experienţa de după punerea pe piată.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în concordanţă cu clasificarea pe sisteme și organe

MedDRA. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000).

Profilul global de siguranţă al ganciclovirului/valganciclovirului este în concordanţă la populaţiile cu

HIV și transplant cu excepţia dezlipirii de retină care a fost raportată numai la pacienţii cu retinită

CMV. Cu toate acestea, există câteva diferenţe în frecvenţa anumitor reacţii adverse. Valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de diaree în comparaţie cu ganciclovirul administrat intravenos. Pirexia, infecţiile cu candida, depresia, neutropenia severă (NAN < 500/μL) și reacţiile cutanate sunt raportate mai frecvent la pacienţii cu HIV. Disfuncţia renală și hepatică sunt raportate mai frecvent la primitorii de organe transplantate.

Lista reacţiilor adverse la medicament prezentată sub formă de tabel

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare

MedDRA pe (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10000 şi aparate, sisteme şi (≥ 1/1000 şi < 1/1000) organe < 1/100)

Infecţii şi infestări Infecţii cu candida, Sepsis, gripă, infecţii inclusiv candidoză ale tractului urinar, orală, infecţii ale celulită tractului respirator superior

Tulburări Neutropenie, Trombocitopenie, Insuficienţa Anemie aplastică, hematologice şi anemie leucopenie, măduvei osoase agranulocitoză*, limfatice pancitopenie granulocitopenie*

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţie sistemului imunitar anafilactică* iTmuulbnuitraărr i Scăderea apetitului Scădere în greutate metabolice şi de alimentar nutriţie

Tulburări psihice Depresie, anxietate, Agitaţie, tulburări stare confuzională psihotice, halucinaţii, gândire anormală

Tulburări ale Cefalee Insomnie, disgeuzie Tremor sistemului nervos (modificări ale percepţiei gustului), hipoestezie, parestezie, neuropatie periferică, ameţeli, convulsii

Tulburări oculare Edem macular, dezlipire de retină**, formaţiuni la nivelul umorii vitroase, dureri oculare, afectarea acuităţii vizuale, conjunctivită

Tulburări acustice şi Otalgie Surditate vestibulare

Tulburări cardiace Aritmie

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare

MedDRA pe (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10000 şi aparate, sisteme şi (≥ 1/1000 şi < 1/1000) organe < 1/100)

Tulburări Dispnee, tuse respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree, greaţă, Dureri la nivelul gastrointestinale vărsături, durere etajului abdominal abdominală superior, dispepsie, constipaţie, flatulenţă, disfagie, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, pancreatită, distensie abdominală

Tulburări Funcţie hepatică hepatobiliare anormală, creşterea concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, creşterea concentraţiilor plasmatice ale aspartat aminotransferazei, creşterea concentraţiilor plasmatice ale alanin aminotransferazei

Afecţiuni cutanate şi Dermatită Transpiraţii nocturne, Urticarie, ale ţesutului prurit, erupţie xerodermie subcutanat cutanată tranzitorie, alopecie

Tulburări musculo- Dorsalgie, mialgie, scheletice şi ale artralgie, spasme ţesutului conjunctiv musculare

Tulburări renale şi Scăderea clearance- Hematurie, ale căilor urinare ului renal al insuficienţă renală creatininei, creșterea concentraţiei plasmatice a creatininei, afectare a funcţiei renale

Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare

MedDRA pe (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10000 şi aparate, sisteme şi (≥ 1/1000 şi < 1/1000) organe < 1/100)

Tulburări ale Infertilitate la aparatului genital şi bărbaţi ale sânului

Tulburări generale şi Pirexie, fatigablitate Frisoane, dureri, stare Dureri toracice la nivelul locului de generală de rău, administrare astenie

*Frecvenţele acestor reacţii adverse sunt derivate din experienţa de după punerea pe piaţă

**Dezlipirea de retină a fost raportată doar la pacienţii cu HIV trataţi pentru retinită cu CMV.

Riscul de neutropenie nu poate fi previzionat pe baza numărului de neutrofile înaintea tratamentului.

Neutropenia apare de obicei în prima sau în cea de-a doua săptămână de tratament de inducţie.

Numărul de celule se normallizează de obicei în decurs de 2-5 zile după întreruperea tratamentului sau scăderea dozei (vezi pct. 4.4).

Pacienţii care au un număr scăzut de plachete la începutul tratamentului ( <100.000/ μL) au risc crescut de apariţie a trombocitopeniei. Pacienţii cu imunosupresie iatrogenă din cauza tratamentului cu medicamente imunosupresoare, au risc mai crescut de trombocitopenie decât pacienţii cu SIDA (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol.

Influenţa duratei tratamentului sau a indicaţiei asupra reacţiilor adverse

Neutropenia severă (NAN < 500/ μL) este observată mai frecvent la pacienţii cu retinită CMV (14%) care urmează tratament cu valganciclovir intravenos sau ganciclovir oral, decât la pacienţii carora li s-a efectuat un transplant de organ la care se administrează tratament cu valganciclovir sau ganciclovir oral. La pacienţii la care se administrează valganciclovir sau ganciclovir oral pănă la Ziua 100 post transplant, incidenţa neutropeniei severe a fost de 5% și respectiv 3%, în timp ce la pacienţii care au primit valganciclovir până la Ziua 200 post-transplant incidenţa neutropeniei severe a fost de 10%.

S-a observat o creștere mai mare a creatininei serice la pacienții cu transplant de organe tratați până în

Ziua 100 sau Ziua 200 după transplant, atât cu valganciclovir cât și cu ganciclovir oral, comparativ cu pacienții cu retinită CMV. Cu toate acestea, funcția renală afectată este o caracteristică comună la pacienții cu transplant de organ.

Profilul de siguranţă general al valganciclovirului nu s-a modificat prin extinderea profilaxiei până la 200 de zile la pacienţii cu transplant renal și risc crescut. Leucopenia a fost raportată cu incidenţă ușor crescută în grupul de 200 de zile în timp ce incidenţele neutropeniei, anemiei și trombocitopeniei au fost similare pentru ambele grupe.

Valganciclovirul a fost studiat la 179 de copii şi adolescenţi cu transplant de organ, care aveau risc de a dezvolta boala CMV (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 16 ani) şi la 133 de nou-născuţi cu boală congenitală simptomatică cu CMV (cu vârsta cuprinsă între 2 zile şi 31 zile), cu durata de expunere la ganciclovir variind între 2 zile şi 200 zile.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului în studiile clinice la copii şi adolescenţi au fost diaree, greaţă, neutropenie, leucopenie şi anemie.

La pacienţii cu transplant de organ, profilul global de siguranţă a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Neutropenia a fost, raportată cu incidenţă uşor mai mare în cele două studii efectuate la copii şi adolescenţi cu transplant de organ, comparativ cu adulţii, dar nu a existat nicio corelaţie între neutropenie şi evenimentele adverse infecţioase la copii şi adolescenţi.

Un risc mai crescut de citopenie la nou născuţi şi sugari necesită o monitorizare atentă a numărului celulelor sanguine la aceste grupe de vârstă (vezi pct. 4.4).

La copii şi adolescenţi cu transplant renal, prelungirea expunerii la valganciclovir până la 200 de zile nu a fost asociată cu o creştere generală a incidenţei reacţiilor adverse. Incidenţa neutropeniei severe (NAN <500/µl) a fost mai mare la pacienţii cu afecţiuni renale copii şi adolescenţi trataţi până în ziua 200, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi trataţi până în ziua 100 şi în comparaţie cu pacienţii adulţi cu transplant renal trataţi până în ziua 100 sau 200 (vezi pct. 4.4).

La nou-născuţi sau sugari cu infecţie simptomatică congenitală cu CMV trataţi cu valganciclovir sunt disponibile doar date limitate, însă siguranţa pare să fie în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al valganciclovirului/ganciclovirului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir și ganciclovir intravenos

Este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală crescută (vezi pct.

4.2 și pct. 4.4).

S-au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, unele cu deznodământ letal. În unele dintre aceste cazuri nu s-au raportat evenimente adverse. Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:

* Toxicitate hematologică: mielosupresie incluzând pancitopenie, insuficienţa măduvei ososase hematogene, leucopenie, neutropenie, granulocitopenie.

* Hepatotoxicitate: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice.

* Toxicitate renală: agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, leziuni renale acute, creşterea creatininemiei.

* Toxicitate gastro-intestinală: dureri abdominale, diaree, vărsături.

* Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.

La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: antivirale sistemice, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC: J05A B14

Valganciclovirul este un ester L-valil (precursor) al ganciclovirului. După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozinei şi inhibă replicarea virusurilor herpetice in vitro şi in vivo. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman (CMVU), virusurile herpes simplex-1 şi -2 (VHS-1 şi VHS-2), virusurile herpetice umane -6, -7 şi -8 (VHU-6, VHU-7, VHU-8), virusul Epstein-Barr (VEB), virusul varicelo-zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B (VHB).

În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este efectuată de către kinazele celulare, pentru a sintetiza ganciclovir trifosfatul, care este apoi metabolizat intracelular, lent. S-a dovedit faptul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi CMVU, cu timp de înjumătăţire plasmatică de 18 ore şi, respectiv, cuprins între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într-o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.

Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a) inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin-trifosfatului în ADN de către ADN polimeraza virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN-ul viral, determinând oprirea elongării

ADN-ului viral sau limitarea semnificativă a elongării suplimentare a ADN-ului viral.

Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într-un interval de la 0,08 μM (0,02 μg/ml) până la 14 μM (3,5 μg/ml).

Efectul clinic antiviral al valganciclovirului a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu

SIDA, cu retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la începutul studiului, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament cu valganciclovir.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într-un studiu asupra tratamentului de inducţie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de două ori pe zi, fie cu ganciclovir 5 mg/kg administrat intravenos de două ori pe zi. Proporţia de pacienţi cu progresie a retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabilă între cele două grupuri de tratament, 7/70 de pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos şi, respectiv, 7/71 de pacienţi din grupul de tratament cu valganciclovir.

După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament de întreţinere cu valganciclovir în doză de 900 mg o dată pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia retinitei cu CMV la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie cu ganciclovir intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.

Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:

Un studiu clinic cu comparator activ, dublu-orb, dublu-mascat a fost efectuat la pacienţii cu transplant de cord, ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro-intestinal), cu risc mare de infecţie cu CMV (D+/R-), la care s-a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o dată pe zi), fie ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile după transplant şi continuând până în ziua 100 după transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom

CMV + boală invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post-transplant a fost de 12,1% în braţul de tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% în braţul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor au apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua 100), cu cazuri în braţul de tratament cu valganciclovir care au apărut, în medie, mai târziu decât cele din grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în braţul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% în braţul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost echivalentă, apărând la 0,8% din pacienţi, în fiecare braţ. Un studiu placebo-controlat, dublu-orb, a fost efectuat la 326 de pacienţi cu transplant renal şi risc mare de infecţie cu CMV (D+/R-), pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa prelungirii profilaxiei cu valganciclovir împotriva infecţiei cu CMV, de la 100 zile până la 200 zile post-transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post-transplant şi fie până la 200 zile post-transplant, fie până la 100 zile post-transplant, urmate de 100 zile cu administrare de placebo.

Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este prezentat în tabelul de mai jos.

Procentul de pacienţi cu transplant renal şi infecţie cu CMV1, populaţia în intenţie de tratament (ITT) după 12 luniA Valganciclovir Valganciclovir Diferenţa între grupurile de 900 mg o dată pe zi 900 mg o dată pe zi tratament 100 zile 200 zile (N = 163) (N = 155)

Pacienţi cu infecţie cu 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3%

CMV confirmată sau [35,8% ; 51,5%] [16,8% ; 30,7%] [9,9% ; 30,8%] presupusă2

Pacienţi cu infecţie cu 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7%

CMV confirmată [29,4% ; 44,7%] [10,7% ; 22,9%] [10,9% ; 30,4%] 1 Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV, fie ca afecţiune invazivă la nivel tisular. 2 Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu

CMV dacă nu a fost o evaluare a acestei afecţiuni la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV înainte de acest moment al evaluării.

A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni: Infecţia cu CMV confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 zile, comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%]

Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut, la care s-a efectuat transplant renal, au dezvoltat infecţie cu CMV după profilaxia împotriva CMV cu valganciclovir administrat până în ziua 200 post-transplant, comparativ cu pacienţii la care profilaxia împotriva CMV cu valganciclovir s-a administrat până în ziua 100 post-transplant. Rata de supravieţuire a grefei, precum şi incidenţa rejectului acut demonstrat prin biopsie au fost similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant au fost raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile. La 12 luni post-transplant, incidenţa rejetului acut demonstrat prin biopsie a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant, a fost raportat un singur caz suplimentar în grupul cu schema de administrare de 200 de zile.

Rezistenţă virală

Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea ganciclovirului şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). În izolatele clinice, şapte substituţii bine cunoscute ale UL97, respectiv M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S,

C603W, sunt cel mai frecvent raportate substituţii asociate cu rezistenţa la ganciclovir. Virusurile care conţin mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Genotiparea CMV din izolatele de leucocite polimorfonucleare (LPMN) provenite de la 148 de pacienţi cu retinită cu CMV, incluşi într-un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii ale UL97 după 3 luni, 6 luni, 12 luni şi, respectiv, 18 luni de tratament cu valganciclovir.

Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:

Studiul clinic cu comparator activ

Rezistenţa a fost studiată prin genotiparea CMV din probele de LPMN recoltate i) în ziua 100 (sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV, până la 6 luni după transplant. De la 245 de pacienţi care au fost randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost disponibile 198 de probe pentru testare, recoltate în ziua 100, şi nu au fost constatate mutaţii care să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu 2 mutaţii care au determinat rezistenţă la ganciclovir, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de control, la care s-a administrat ganciclovir pe cale orală.

De la 245 de pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite de la 50 de pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine rezistenţă. Din 127 pacienţi randomizaţi în braţul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la 29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.

Prelungirea administrării profilactice de la 100 zile la 200 zile după transplant

Genotiparea a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care infecţia cu CMV a fost confirmată într-o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post-transplant.

Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut o mutaţie cunoscută că determină rezistenţă la ganciclovir.

Tratamentul retinitei cu CMV

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a efectua studii cu valganciclovir la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cu CMV la pacienţii cu imunitate compromisă (vezi pct 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant

Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, efectuat la copii şi adolescenţi receptori de transplant de organ (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 16 ani, n = 63), trataţi cu valganciclovir o dată pe zi timp de până la 100 zile, în conformitate cu algoritmul pediatric de administrare a dozelor (vezi pct. 4.2), a produs expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic al CMV pentru donor/receptor (D/R) a fost D+/R- la 40%, D+/R+ la 38%, D-/R+ la 19% şi D-/R- la 3% din cazuri.

Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţi. Reacţiile adverse observate la medicament au fost de natură similară cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).

Un studiu de tolerabilitate de fază IV efectuat la copii şi adolescenţi cu transplant renal (vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani, n = 57), trataţi cu valganciclovir o dată pe zi, timp de până la 200 de zile, în conformitate cu algoritmul de administrare (vezi pct. 4.2), a determinat o incidenţă scăzută a CMV.

Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 de săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic al CMV pentru D/R a fost D+/R+ la 45%, D+/R- la 39%, D-/R+ la 7%, D-/R- la 7% şi ND/R+ la 2% din cazuri. Viremia CMV a fost raportată la 3 pacienţi şi a fost suspectat un caz de sindrom CMV la un pacient, dar nu a fost confirmat prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) a CMV în laboratorul central. Reacţiile adverse observate la medicament au fost de natură similară cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).

Aceste date susţin extrapolarea la copii şi adolescenţi a datelor de eficacitate obţinute la adulţi şi oferă recomandări referitoare la doze pentru copii şi adolescenţi.

Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă, de fază I, efectuat la pacienţi cu transplant de cord (cu vârste cuprinse între 3 săptămâni şi 125 zile, n = 14), trataţi cu o singură doză zilnică de valganciclovir, conform algoritmului de administrare la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2), timp de 2 zile consecutive, a produs expuneri similare celor observate la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 7 zile. Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu cel din alte studii efectuate la copii, adolescenţi şi adulţi, cu toate că numărul de pacienţi şi expunerea la valganciclovir au fost limitate în acest studiu.

Infecţia congenitală cu CMV

Eficacitatea şi siguranţa ganciclovirului şi/sau valganciclovirului au fost studiate la nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV în două studii.

În primul studiu, farmacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval al dozelor de 14-16-20 mg/kg şi doză) au fost studiate la 24 nou-născuţi (cu vârste cuprinse între 8-34 zile), cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou-născuţilor li s-a administrat tratament antiviral timp de 6 săptămâni, având în vedere faptul că 19 din 24 de pacienţi au fost trataţi până la 4 săptămâni cu valganciclovir administrat oral, iar în restul de 2 săptămâni cu ganciclovir administrat intravenos. Celorlalţi 5 pacienţi rămaşi li s-a administrat ganciclovir pe cale intravenoasă cea mai mare parte a perioadei studiului. În al doilea studiu, efectuat la 109 copii cu vârsta cuprinsă între 2-30 zile, cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV, a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu valganciclovir administrat timp de şase săptămâni, comparativ cu tratamentul administrat timp de şase luni. Tuturor sugarilor li s-a administrat oral valganciclovir în doză de 16 mg/kg, de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament, sugarii au fost randomizaţi 1:1, fie pentru a continua tratamentul cu valganciclovir în aceeaşi doză, fie pentru a li se administra placebo corespunzător până la finalizarea a 6 luni de tratament.

Această indicaţie terapeutică nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Proiectul studiului şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a permite formularea de concluzii adecvate referitoare la eficacitatea şi siguranţa valganciclovirului.

Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ.

După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg, proporţionalitatea dozelor cu ASC a ganciclovirului s-a demonstrat numai în condiţii de administrare concomitent cu ingestia de alimente.

Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro-intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea ganciclovirului după administrarea orală a valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după administrarea intravenoasă (vezi mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6-8%.

Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi:

Expunerea sistemică a pacienţilor HIV pozitivi, CMV pozitivi, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir şi de valganciclovir timp de o săptămână este:

Valganciclovir (900 mg, oral)

Parametru Ganciclovir n = 25 (5 mg/kg, intravenos) n = 18

Ganciclovir Valganciclovir

ASC (0 - 12 ore) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,,37 ± 0,22 (μg·ore/ml)

Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,,18 ± 0,06

S-a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu

CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).

Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ:

După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:

Parametru Ganciclovir (1000 mg, de trei Valganciclovir (900 mg, o dată ori pe zi) pe zi) n = 82 n = 161

ASC (0- 24 ore) (μg·ore/ml) 28,0 ±10,9 46,3 ± 15,2

Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0.5 5,3 ± 1,5

La pacienţii la care s-a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a dozelor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.

În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s-au observat valori mai mari atât ale ASC medii a ganciclovirului (cu aproximativ 30%), cât şi ale Cmax medii a ganciclovirului (cu aproximativ 14%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter-individuale ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovirului în acelaşi timp cu alimentele. În studiile clinice, valganciclovirul a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă ca

Valganciclovir Zentiva să fie administrat în acelaşi timp cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a valganciclovirului nu a fost determinată. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vd) al ganciclovirului a fost de 0,680±0,161 l/kg (n=114). Pentru ganciclovir IV, volumul de distribuţie este corelat cu greutatea corporală cu valori pentru volumul de distribuţie la starea de echilibru care variază între 0,54 - 0,87 l/kg. Ganciclovirul pătrunde în lichidul cefalorahidian.

Legarea de proteinele plasmatice a fost de 1% - 2% peste concentraţii de ganciclovir de 0,5 și 51 µg/ml.

Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi metaboliţi. Ganciclovirul însuși nu este metabolizat în proporţie semnificativă.

După administrarea orală a valganciclovirului, medicamentul este rapid hidrolizat la ganciclovir.

Ganciclovirul se elimină din circulaţia sistemică prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. La pacienţii cu funcţie renală normală peste de 90% din ganciclovirul administrat IV a fost recuperat ne-metabolizat din urina din 24 de ore. La pacienţii cu funcţie renală normală concentraţiile plasmatice de după atingerea concentraţiei maxime de gancicloivr în urma administrării valganciclovirului descresc cu o durată de înjumătăţire care variază între 0,4 ore și 2,0 ore.

Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, efectuat la copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovirul a fost administrat o dată pe zi, timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în funcţie de tipul de organ şi în cadrul intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele de farmacocinetică în cadrul populaţiei au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%.

Clearance-ul a fost influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală, cât şi de funcţia renală.

Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază I, efectuat la copii şi adolescenţi cu transplant de cord (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 125 zile, n = 14), valganciclovirul a fost administrat o dată pe zi, timp de două zile de studiu. Farmacocinetica în cadrul populaţiei a estimat că biodisponibilitatea medie a fost de 64%.

O comparaţie a rezultatelor din aceste două studii şi rezultatele farmacocinetice la populaţia adultă arată că intervalele ASC0-24 ore au fost foarte asemănătoare în toate grupele de vârstă, inclusiv adulţi.

Valorile medii ale ASC0-24 ore şi Cmax au fost, de asemenea, similare în cadrul grupelor de copii cu vârsta <12 ani, cu toate că a existat o tendinţă de scădere a valorilor medii ale ASC0-24 ore şi Cmax pentru tot intervalul de vârstă al copiilor, care părea că se corelează cu înaintarea în vârstă. Această tendinţă a fost mai evidentă pentru valorile medii ale clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică (t1/2); cu toate acestea, acest lucru este de aşteptat, deoarece clearance-ul este influenţat de schimbările în greutate, înălţime şi de funcţia renală corelate cu creşterea pacientului, aşa cum este indicat de modelele de farmacocinetică în cadrul populaţiei.

Următorul tabel rezumă intervalul valorilor model-estimate ale ASC0-24 ore pentru ganciclovir din aceste două studii, precum şi valorile medii ale ASC0-24 ore, Cmax, CL şi t1/2, inclusiv deviaţiile standard, pentru grupurile de vârstă relevante de copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obţinute la adulţi:

Parametru Adulţi* Copii şi adolescenţi farmacocinetic ≥ 18 ani < 4 luni 4 luni - ≤2 ani >2 - <12 ani ≥12 ani - 16 ani (n=14) (n=17) (n=21) (n=25) (n=160)

ASC0-24 ore (μg.ore/ml) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0

Interval al ASC0-24 ore 15,4 - 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93

Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4

Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Extrase din raportul studiului PV 16000

Doza unică zilnică de valganciclovir din ambele studii descrise mai sus s-a bazat pe suprafaţa corporală (SC) şi clearance-ul creatininei (ClCr) calculat cu formula Schwartz modificată şi a fost determinată folosind algoritmul de administrare a dozelor prezentat la pct. 4.2.

Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în două studii efectuate la nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV.

În primul studiu, la 24 de nou-născuţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 34 zile, s-a administrat intravenos o doză de 6 mg/kg ganciclovir, de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir administrat oral, iar doza de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg, administrată de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală, administrată de două ori pe zi, a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir cu doza de 6 mg/kg ganciclovir, administrată intravenos de două ori pe zi la nou-născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.

În cel de-al doilea studiu, 109 nou-născuţi cu vârsta între 2 şi 30 zile au fost trataţi cu valganciclovir pulbere pentru soluţie orală în doză de 16 mg/kg, de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni şi ulterior, 96 din cei 109 pacienţi înrolaţi au fost randomizaţi pentru a li se administra în continuare valganciclovir sau placebo timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a ASC 0-12 ore a fost mai mică comparativ cu valorile medii ale ASC 0-12 ore din primul studiu. Următorul tabel arată valorile medii ale ASC, Cmax şi t½, inclusiv deviaţiile standard, comparativ cu datele obţinute la adulţi:

Parametru Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari) farmacocinetic 5 mg/kg GAN 6 mg/kg GAN 16 mg/kg VAL 16 mg/kg VAL

Doză unică Doză de două ori Doză de două ori Doză de două ori (n=8) pe zi (n=19) pe zi pe zi (n=19) (n=100)

ASC0-∞ 25,4 ± 4,32 - - - (μg.ore/ml)

ASC12 ore - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,0,85 ± 5,40 (μg.ore/ml)

Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, administrat intravenos

VAL = Valganciclovir, administrat oral

Aceste date sunt prea limitate pentru a permite formularea de concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări cu privire la doze la copiii cu infecţie congenitală cu CMV.

Nu au fost efectuate investigaţii cu privire la farmacocinetica valganciclovirului sau ganciclovirului la adulţi cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica ganciclovirului consecutivă administrării unei doze orale unice de 900 mg de valganciclovir a fost evaluată la 24 de indivizi sănătoși cu insuficienţă renală.

Parametrii farmacocinetici ai ganciclovirului consecutivi administrării unei doze unice orale de 900 mg de valganciclovir comprimate la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală:

Clearance-ul N Clearance-ul aparent ASC (μg∙h/ml) Timp de înjumătăţire estimat al (ml/min) Media ± DS Media ± DS plasmatică (ore) Media ± creatininei DS (mL/min) 51-70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21-50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,4 11-20 6 45 ± 123 ± 46 21,8 ± 5,2 ≤10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

Scăderea funcţiei renale a dus la scăderea clearance-ului ganciclovirului din valganciclovir cu o creștere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. Prin urmare, este necesară ajustarea dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct 4.2 și 4.4).

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, nu se pot face recomandări cu privire la dozele de valganciclovir. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat.

Prin urmare, valganciclovirul nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienţi cu transplant hepatic stabil

Farmacocinetica ganciclovirului din valganciclovir la pacienţii cu transplant hepatic stabil a fost investigată într-un studiu deschis încrucișat în 4 părţi (N=28). Biodisponibilitatea ganciclovirului din valganciclovir, în urma administrării unei doze unice de 900 mg valganciclovir în condiţii post-prandiale, a fost de aproximativ 60%. ASC 0-24ore a ganciclovirului a fost comparabilă cu aceea obţinută prin administrarea de 5 mg/kg ganciclovir intravenos la pacienţii cu transplant hepatic.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului.

Insuficienţa hepatică nu ar trebui să afecteze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se excretă renal şi, din acest motiv, nu s-au făcut recomandări specifice pentru doze.

Pacienţii cu fibroză chistică

Într-un studiu de farmacocinetică de fază I, efectuat la pacienţi receptori de transplant pulmonar, cu sau fară fibroză chistică (FC), 31 de pacienţi (16 cu FC/15 fără FC) au fost trataţi profilactic după transplant cu 900 mg valganciclovir pe zi. Studiul a indicat faptul că fibroza chistică nu a avut nicio influenţă semnificativă statistic asupra expunerii sistemice medii globale la ganciclovir la pacientii cu transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir la pacienţii cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea dovedită a fi eficace în prevenirea infecţiei cu CMV la alţi pacienţi cu transplant de organe solide.

Valganciclovirul este un precursor al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir.

Toxicitatea valganciclovirului în studiile preclinice de siguranţă a fost similară cu cea observată cu ganciclovir şi a fost indusă la concentraţii de expunere la ganciclovir comparabile, sau mai mici, decât cele înregistrate la om cu doza de inducţie.

Aceste constatări au fost gonadotoxicitatea (pierderea celulelor testiculare) şi nefrotoxicitatea (uremie, degenerare celulară) care au fost ireversibile; mielotoxicitatea (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi toxicitate gastro-intestinală (necroza ceulelor mucoase) care a fost reversibilă.

Ganciclovir a fost mutagen în celulele limfomului de șoarece și clastogen în celulele de mamifere.

Astfel de rezultate sunt în concordanță cu studiul pozitiv de carcinogenitate la șoarece cu ganciclovir.

Ganciclovirul este un potențial cancerigen.

Studii ulterioare au demonstrat că ganciclovirul este teratogen, embriotoxic, inhibă spermatogeneza (de exemplu afectarea fertilităţii masculine) şi deprimă fertilitatea la femele.

Datele la animal arată că ganciclovirul este excretat în lapte la șobolani.

Povidonă K 30

Crospovidonă tip A

Celuloză microcristalină (Vivapur tip 101)

Acid stearic 50

Hipromeloză 2910 (3 cP, 6 cP)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E 172)

Polisorbat 80

Nu este cazul.

24 luni

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacoane din polietilenă cu densitate înaltă (PEÎD) şi capac din polipropilenă (PP) cu filet şi sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzute cu sigiliu aplicat la cald (cu folie din aluminiu). Capacul cu filet are protecţie împotriva modificărilor ilicite.

Mărimi de ambalaj: un flacon conţine 60 de comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

13726/2021/01

Data primei autorizări - Mai 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Februarie 2021

Iulie 2024