VALGANCICLOVIR SANDOZ 450mg comprimate filmate prospect medicament

Valganciclovir Sandoz 450 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine valganciclovir clorhidrat 496,3 mg echivalent la valganciclovir 450 mg (ca bază liberă).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe de culoare roz, ovale, cu diametrul de 16,7 x 7,8 mm, marcate cu “J” pe o parte şi cu “156” pe cealaltă parte.

Valganciclovir Sandoz este indicat pentru inducerea şi tratamentului de menţinere al retinitei cauzate de citomegalovirus (CMV) la pacienţii adulţi cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA).

Valganciclovir Sandoz este indicat în prevenirea bolilor cauzate de CMV la adulţi şi copii (cu vârste de la naştere şi până la 18 ani) CMV-negativi care au primit un transplant de organ solid de la un donator CMV-pozitiv.

Atenţie - Este esenţială respectarea strictă a recomandărilor privind administrarea dozelor pentru a evita supradozajul; vezi pct. 4.4 şi 4.9.

Valganciclovir este metabolizat rapid şi extensiv la ganciclovir după administrarea orală. 900 mg valganciclovir administrat pe cale orală de două ori pe zi este echivalent terapeutic cu ganciclovir 5 mg/kg administrat intravenos de două ori pe zi.

Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)

Tratament de inducţie pentru retinita cu CMV:

Pentru pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este 900 mg valganciclovir (două comprimate Valganciclovir Sandoz 450 mg) de două ori pe zi şi, ori de câte ori este posibil, adminístrată împreună cu alimente. Tratamentul de inducţie prelungit poate creşte riscul de toxicitate a măduvei osoase (vezi punctul 4.4).

Tratamentul de menţinere pentru retinita cu CMV:

În urma tratamentului de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este 900 mg valganciclovir (două comprimate de Valganciclovir Sandoz 450 mg) o dată pe zi şi, ori de câte ori posibil, adminístrată împreună cu alimente. Pacienţii a căror retinită se agravează pot repeta tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei virale.

Siguranţa şi eficacitatea Valganciclovir Sandoz în tratamentul retinitei cu CMV nu au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate la pacienţii copii şi adolescenţi.

Prevenirea bolii cauzate de CMV în transplantul de organ solid:

Pentru pacienţii cu transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două comprimate de

Valganciclovir Sandoz 450 mg) o dată pe zi, începând în primele 10 zile după transplant şi continuând până la 100 de zile după transplant. Profilaxia poate fi continuată până la 200 de zile după transplant (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pentru pacienţii care au primit un transplant de organ solid altul decât rinichi, doza recomandată este 900 mg (două comprimate Valganciclovir Sandoz 450 mg) o dată pe zi, începând în primele 10 zile după transplant şi continuând până la 100 de zile după transplant.

Ori de câte ori este posibil, comprimatele trebuie administrate împreună cu alimente.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, cu vârsta începând încă de la naştere, care prezintă un risc de apariţie a bolii cu CMV, doza recomandată o dată pe zi de Valganciclovir

Sandoz este bazată pe suprafaţa corporală (SC) şi pe clearance-ul creatininei (CrCl) derivat din formula Schwartz (CrCLS), şi este calculată folosind ecuaţia de mai jos:

Doza pediatrică (mg) = 7 x SC x CrCLS (vezi mai jos formula Mosteller pentru SC şi formula

Schwartz pentru clearance-ul creatininei).

Dacă clearace-ul creatininei calculat cu formula Schwartz depăşeşte 150 ml/min/1,73m2, atunci în ecuaţie trebuie folosită valoarea maximă de 150 ml/min/1,73m2:

Clearance-ul creatinenei Schwartz (ml/min/1,73 m2) = în care k = 0,45* pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băieţii cu vârsta între 2 şi 13 ani şi fetele cu vârsta între 2 şi 16 ani, şi 0,7 pentru băieţii cu vârsta între 13 şi 16 ani. Pentru pacienţii cu vârsta peste 16 ani consultaţi schema de tratament recomandată la adulţi.

Valorile k furnizate sunt bazate pe metoda Jaffe metodă de măsurare a creatininei serice şi poate necesita corecţie atunci când se folosesc metode enzimatice.

* De asemenea, pentru subgrupe adecvate de populaţie poate fi, necesară scăderea valorii k (de exemplu copii cu greutate mică la naştere).

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant de rinichi, administrarea dozei recomandate o dată pe zi, exprimată în mg (7 x SC x CrCLS) trebuie să înceapă în primele 10 zile post-transplant şi continuă până la 200 zile post-transplant.

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi care au primit transplant de organ solid, altul decât rinichi, administrarea dozei recomandate o dată pe zi, exprimată în mg (7 x SC x CrCLS) trebuie să înceapă în primele 10 zile post-transplant şi continuă până la 100 zile post-transplant.

Toate dozele calculate trebuie rotunjite până la cea mai apropiată doză multiplu de 25 mg pentru a obţine doza reală ce poate fi administrată. Dacă doza calculată depăşeşte 900 mg, trebuie administrată doza maximă de 900 mg. Soluţia orală este forma farmaceutică adecvată deoarece conferă posibilitatea de a administra o doză calculată în conformitate cu formula de mai sus; cu toate acestea,

Valganciclovir Sandoz comprimate filmate poate fi utilizat dacă dozele calculate sunt în limita a 10% din dozele disponibile sub formă de comprimate şi pacientul poate înghiţi comprimatele. De exemplu, dacă doza calculată este cuprinsă între 405 mg şi 495 mg, poate fi administrat un comprimat de 450 mg.

Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor serice de creatinină şi luarea în considerare a schimbărilor în înalţime şi greutate corporală şi adaptarea dozei, după caz, în timpul perioadei de profilaxie.

Instrucţiuni speciale de administrare a dozelor

Concentraţiile serice ale creatininei sau clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie. Este necesară ajustarea dozelor în funcţie de clearance-ul creatininei, după cum este prezentat în tabelul de mai jos (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Un clearance al creatininei estimat (ml/min) poate fi corelat cu concentraţia serică a creatininei prin următoarea formulă:

Clearance-ul Doza de valganciclovir de inducţie Doza de valganciclovir creatininei (CrCl ) de menţinere/ prevenţie (ml/min) ≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori 900 mg (2 comprimate) o dată pe pe zi zi 40 - 59 450 mg (1 coprimat) de două ori 450 mg (1 comprimat) o dată pe zipe zi 25 - 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) o dată la două zile 10 - 24 450 mg (1 comprimat) o dată la 450 mg (1 comprimat) de două ori două zile pe săptămână < 10 Nu este recomandat Nu este recomandat

Pacienţi care efectuează hemodializă:

Pentru pacienţii care efectuează hemodializă (CrCl < 10 ml/min) nu poate fi recomandată o doză.

Astfel Valganciclovir Sandoz comprimate filmate nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor de valganciclovir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Administrarea dozelor la pacienţii copii şi adolescenţi care au primit transplant de organ solid este individualizată pe baza funcţiei renale a pacientului, precum şi a lungimii şi greutăţii corpului.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

Pacienţii cu leucopenie severă, neutropenia, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie;

Inainte de iniţierea tratamentului consultaţi pct. 4.4.

Dacă există o deterioarare semnificativă a numărului celulelor sanguine în timpul terapiei cu

Valganciclovir Sandoz, trebuie luate în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea administrării dozei (see section 4.4).

Valganciclovir Sandoz se administrează pe cale orală, şi ori de câte ori este posibil trebuie administrat împreună cu medicamente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele nu trebuie rupte sau zdrobite. Deoarece Valganciclovir Sandoz este considerat ca fiind potenţial teratogen şi carcinogen la om, este necesară prudenţă în manipularea comprimatelor deteriorate (vezi pct. 4.4). Evitaţi contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele rupte sau zdrobite. Dacă se produce un astfel de contact, spălaţi bine cu apă şi săpun, clătiţi ochii bine cu apă sterilă, sau cu apă plată dacă apa sterilă nu este disponibilă.

Pentru copiii şi adolescenţii care nu pot înghiţi se poate folosi altă formă farmaceutică, de exemplu pulbere pentru soluţie orală.

Valganciclovir Sandoz este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Datorită similarităţii între structura chimică a valganciclovirului şi cele ale aciclovirului şi valaciclovirului, este posibilă o reacţie de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. De aceea, Valganciclovir Sandoz este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la aciclovir şi valaciclovir.

Valganciclovir Sandoz este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).

Înaintea iniţierii tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi cu privire la potenţialele riscuri asupra fătului. În studiile la animale, ganciclovir s-a dovedit a fi mutagen, teratogen, aspermatogen şi cancerigen, şi un supresor al fertilităţii la femei. De aceea,Valganciclovir

Sandoz trebuie considerat potenţial teratogen şi cancerigen la om cu posibilitatea de a cauza malformaţii congenitale şi cancer (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca

Valganciclovir Sandoz să cauzeze inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să folosească o metodă de contracepţie eficace în timpul tratametului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să folosească metode de contracepţie de barieră în timpul tratamentului şi pentru cel puţin 90 de zile după încheierea acestuia, doar dacă nu este sigur că partenerul de sex feminin nu prezintă un risc de sarcină (vezi punctele 4.6, pct. 4.8 și pct. 5.3).

Valganciclovir prezintă un potential de a cauza carcinogenitate şi toxicitate asupra funcţiei reproductive pe termen lung.

La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s-au observat leucopenie severă, neutropenie, anaemie, trombocitopenie, pancitopenie, mielosupresie şi anemie aplastică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile este mai mic de 500 celule/μl, sau dacă numărul de trombocite este mai mic decât 25000/μl, sau concentraţia hemoglobinei este mai mică decât 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Atunci când tratamentul profilactic este prelungit peste 100 zile trebuie luat în considerare un posibil risc de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Valganciclovir Sandoz trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu citopenie hematologică preexistentă sau cu istoric de citopenie hematologică de etiologie medicamentoasă şi la pacienţii care efectuează şedinţe de radioterapie.

În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea regulată completă a celulelor sanguine şi a numărului de trombocite. O monitorizare hematologică atentă poate fi justificată la pacienţii cu insuficienţă renală şi la copii şi adolescenţi, cel puţin de fiecare dată când pacientul se prezintă la clinica de transplant. La pacienţii la care prezintă leucopenie severă, neutropenie, anaemie şi/sau trombocitopenie, se recomandă luarea în cosiderare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea administrării dozei (vezi pct. 4.2).

Biodisponibilitatea ganciclovirului după administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir este de aproximativ 60 %, comparativ cu aproximativ 6 % după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pot pune viaţa în pericol. Prin urmare, se recomandă respectarea strictă a dozelor recomandate la instituirea tratamentului, la trecerea de la inducţie la terapia de întretinere şi la pacienţii care pot trece de la ganciclovir oral la valganciclovir deoarece Valganciclovir Sandoz nu poate substitui ganciclovir capsule pe o bază de unu-la-unu.

Pacienţii care trec de la tratamentul cu ganciclovir capsule trebuie să fie informaţi despre riscul de supradozaj dacă iau mai mult decât numărul prescris de comprimate de Valganciclovir Sandoz (vezi pct. 4.2 şi 4.9).

La pacienţii cu insuficienţă renală, este necesară ajustarea dozelor pe baza clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Valganciclovir Sandoz comprimate filmate nu trebuie folosit la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La pacienţii care iau imipenem-cilastatină şi ganciclovir au fost raportate convulsii.Valganciclovir nu trebuie folosit în asociere cu imipenem-cilastatină doar dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trataţi cu valganciclovir şi (a) didanozină, (b) medicamente cunoscute ca fiind mielosupresive (de exemplu zidovudina), sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne ale unei toxicităţi suplimentare (vezi pct. 4.5).

Studiile clinice controlate care folosesc valganciclovir ca tratament profilactic pentru bolile cauzate de

CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este descris la pct. 5.1 nu au inclus pacienţii cu transplant pulmonar sau intestinal. De accea, experienţa la aceşti pacienţi este limitată.

Interacţiunile dintre valganciclovir cu alte medicamente

Nu au fost efectuate studii de interacţiune in-vivo cu Valganciclovir Sandoz. Deoarece valganciclovir este metabolizat rapid şi extensiv la ganciclovir, interacţiunile medicamentoase asociate cu ganciclovir vor fi de aşteptat pentru valganciclovir.

Interacţiunile dintre ganciclovir cu alte medicamente

Imipenem-cilastatin

La pacienţii care au utilizat concomitent ganciclovir şi imipenem-cilastatin au fost raportate convulsii.

Aceste medicamente nu trebuie folosite concomitent decât dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 4.4).

Probenecid administrat împreună cu ganciclovir administrat pe cale orală a dus la scădere semnificativă din punct de vedere statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului (20 %), ceea ce conduce la creşterea expunerii, semnificativă din punct de vedere statistic (40 %). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de interacţiune ce implică competiţie pentru secreţia tubulară renală. De aceea, pacienţii care iau probenecid şi Valganciclovir Sandoz trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate la ganciclovir.

Trimetoprim

Nu au fost observate interaţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când trimetoprim şi galciclovir oral au fost administrate în asociere. Totuşi, există posibilitatea ca toxicitatea să fie crescută deoarece ambele medicamente sunt cunoscute a fi mielosupresive şi, prin urmare, ambele medicamente trebuie folosite concomitent numai în cazul în care beneficiile depăşesc riscurile.

Deoarece atât micofenolatul mofetil (MMF) cât şi ganciclovirul prezintă un potenţial de a cauza neutropenie şi leucopenie, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru toxicitate suplimentară.

Stavudină

Nu au fost observate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic atunci când stavudina şi galciclovir oral au fost administrate în asociere.

Atunci când zidovudina este administrată în prezenţa ganciclovirului administrat pe cale orală s-a observat o creştere mică (17 %), dar semnificativă din punct de vedere statistic a ASC pentru zidovudină. De asemenea, s-a observat o tendinţă către concentraţii mai mici de ganciclovir atunci când este administrat împreună cu zidovudină, cu toate că aceasta nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Cu toate acestea, deoarece atât zidovudina cât şi ganciclovir pot cauza neutropenie şi anemie, unii pacienţi nu pot tolera tratamentul concomitent cu doză completă (vezi pct. 4.4).

Didanozina

Atunci când s-a administrat în asociere cu ganciclovir (atât intravenos cât şi oral) concentraţiile plasmatice ale didanozinei au fost constant crescute. La doze de ganciclovir oral de 3 şi 6 g/zi, s-a observat o creştere a ASC a didanozinei situată în intervalul 84 - 124 %, şi în mod similar la doze administrate intravenos 5 şi 10 mg/kg/zi, s-a observat o creştere a ASC a didanozinei situată în intervalul 38 - 67 %. Nu a existat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitatea didanozidei (vezi pct. 4.4).

Alte antiretrovirale (inclusiv tratament pentru HIV, HBV/HCV)

La concentraţii plasmatice, relevante din punct de vedere clinic, de ganciclovir şi alte medicamente antivirale pentru inhibarea virusului imunodeficienţei uname (HIV) sau HBV/HCV, este puţin probabil să existe un efect sinergic sau antagonic asupra activităţii atât a ganciclovirului cât şi a altor antivirale.

Potenţialul de interacţiune metabolică a valganciclovirului sau ganciclovirului este redus datorită lipsei implicării citocromului P450 atât în metabolismul valganciclovirului cât şi a ganciclovirului. În plus, ganciclovir nu este un substrat pentru glicoproteina P, şi nici nu afectează UDP-glucuronoziltransferaza (enzima UGT). Prin urmare, interacţiunile metabolice şi de transport a medicamentului dintre valganciclovir sau ganciclovir cu următoarele clase de medicamente antivirale sunt considerate puţin probabile:

* Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (NNRTIs), de exemplu rilpivirină, etravirină, efavirenz

* Inhibitori de protează (PIs), de exemplu darunavir, boceprevir şi telaprevir

* Inhibitori primari (inhibitor de fuziune şi antagonist al co-receptorului CCR5), de exemplu enfuvirtidă sau maraviroc

* Inhibitor al transferului catenar al integrazei HIV (INSTI), de exemplu raltegravir

Deoarece ganciclovir este excretat la nivelul rinichilor prin filtrarea glomerulară şi secreţie tubulară activă (pct. 5.2), administrarea concomitentă a valganciclovirului cu medicamente antivirale, care împart calea de secreţie tubulară, poate modifica concentraţiile plasmatice ale valganciclovirului şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent. Câteva exemple includ inhibitori analogi nucleozidici(nucleotidici) ai revers-transcriptazei (NRTIs) (inclusiv cei folosiţi în tratamentul HBV), de exemplu lamivudină, emtricitabină, tenofovir, adefovir şi entecavir.

Clearance-ul renal al ganciclovirului poate fi, de asemenea, inhibat datorită nefrotoxicităţii cauzate de medicamente precum cidofovir, foscarnet, NRTIs (de exemplu tenofovir, adefovir). Utilizarea de valganciclovir în asociere cu aceste medicamente trebuie luată în considerare doar dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).

Alte interacţiuni medicamentoase potenţiale

Toxicitatea poate să crească atunci când valgaciclovir este administrat concomitent cu, sau administrat imediat înainte de sau după, alte medicamente care inhibă replicarea populaţiilor de celule care se divid rapid aşa cum sunt cele din măduva spinării, testicule şi straturile germinale ale pielii şi mucoasei gastrointestinale. Exemple de astfel de tipuri de medicamente sunt dapsona, pentamidina, flucitozina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinaţii de trimetoprim/sulfonamide, analogi nucleozidici,hidroxiuree, interferoni pegilaţi/ribavirin (cu sau fără boceprevir sau telaprevir).

Utilizarea valganciclovirului în asociere cu toate aceste medicamente trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).

Nu sunt date referitoare la utilizarea Valganciclovir Sandoz la femeile gravide. Metabolitul său activ, ganciclovir, difuzează uşor prin placenta umană. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere observate în studiile la animale cu ganciclovir (vezi pct. 5.3) există un risc de teratogenitate la om.

Valganciclovir Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă la copil.

Nu se cunoaşte dacă ganciclovir este excretat în laptele matern, dar posibilitatea ca ganciclovir să fie excretat în laptele matern şi să cauzeze reacţii adverse severe la sugari nu poate fi minimalizată (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin trebuie sfătuiţi să folosească contracepţie de barieră în timpul, şi pentru cel puţin 90 de zile după tratamentul cu Valganciclovir Sandoz dacă nu sunt siguri că partenerul de sex feminin nu prezintă un risc de sarcină (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

În timpul utilizării Valganciclovir Sandoz şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsii, sedare, ameţeli, ataxie şi/sau confuzie. Dacă apar, aceste efect pot afecta activităţile care necesită stare de alertă, inclusiv abilitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

a) Rezumatul profilului de siguranţă

Valganciclovir este un precursor al ganciclovirului, care este metabolizat rapid şi extensiv la ganciclovir după administrarea orală. Recţii adverse cunoscute ca fiind asociate cu administrarea ganciclovirului sunt de aşteptat să apară cu valganciclovir. Toate reacţiile adverse observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior cu ganciclovir. Reacţiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate ca urmare a administrării valganciclovir la adulţi sunt neutropenia, anemia şi diareea.

Valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de diaree comparativ cu ganciclovir administrat intravenos. În plus, valganciclovir este asociat cu un risc mai mare de neutropenie şi leucopenie comparativ cu ganciclovirul administrat pe cale orală.

Neutropenia severă (ANC < 500 celule/μl) este observată mai frecvent la pacienţii cu SIDA cu retinită provocată de CMV care fac tratament cu valganciclovir decât la cei care au avut un transplant de organ solid şi care utilizează valganciclovir (vezi pct. 4.4).

Frecvenţa raportării reacţiilor adverse în studiile clinice fie cu valganciclovir, ganciclovir administrat pe cale orală sau ganciclovir administrat intravenos este prezentată în tabelul de mai jos. Reacţiile adverse prezentate au fost raportate în studiile clinice la pacienţii cu SIDA pentru tratamentul de inducţie şi menţinere al retinitei cauzate de CMV, sau la pacienţii cu transplant de ficat, rinichi, sau inimă, pentru profilaxia afecţiunilor provocate de CMV. Termenul (sever) în paranteze din tabel indică faptul că reacţiile adverse la acea frecvenţă specifică au fost raportate la pacienţi atât la intensitate uşoară/moderată cât şi la intensitate severă/care pune viaţa în pericol.

Profilul global de siguranţă al Valganciclovir Sandoz nu s-a modificat cu extinderea profilaxiei până la 200 de zile la pacienţii adulţi cu transplant de rinichi care prezintă risc crescut de boală cu CMV (D+/R-). Leucopenia a fost raportată cu o incidenţă uşor mai mare în braţul cu tratament de 200 de zile, în timp ce incidenţele neutropeniei, anaemiei şi trombocitopeniei au fost similare în ambele braţe.

b) Lista tabelară a reacţiilor adverse

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare şi organe (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10000 şi < (≥ 1/1000 şi < 1/1000) 1/100)

Infecţii şi infestări Candidoză orală, sepsis (bacteremie, viremie), celulită, infecţie a tractului urinar

Tulburări (Severă) Anemie severă, Insuficienţa Anemie aplastică hematologice şi neutropenie, (severă) măduvei osoase limfatice anaemie trombocitopenie, (severă) leucopenie, (severă) pancitopenie

Tulburări ale Reacţii anafilactice sistemului imunitar

Tulburări Reducerea metabolice şi de apetitului, anorexienutriţie

Tulburări psihice Depresie, anxietate, Agitaţie, tulburări confuzie, gânduri psihotice, anormale halucinaţii

Tulburări ale Cefalee, insomnie, Tremor sistemului nervos disgeuzie, (tulburări ale gustului), hipoestezie, parestezie, neuropatie periferică, ameţeli, convulsii

Tulburări oculare Edem macular, Tulburări de desprinderea vedere, retinei, flocoane conjunctivită vitroase, durere oculară

Tulburări acustice Durere de ureche Surditate şi vestibulare

Tulburări cardiace Aritmie

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Tulburări Dispnee Tuse respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree Greaţă, vărsături, Distensie gastrointestinale durere abdominală, abdominală, durere la nivelul ulceraţii bucale, abdomenului pancreatită superior, dispepsie,constipaţie, flatulenţă, disfagie

Tulburări funcţie hepatică Valori crescute ale hepatobiliare anormală (severă), alanin valori serice aminotransferazei crescute ale fosfatazei alcaline, valori crescute ale aspartat aminotransferazei

Afecţiuni cutanate Dermatită, Alopecie, urticarie, şi ale ţesutului transpiraţii xerodermie subcutanat nocturne, prurit

Tulburări musculo- Durere de spate, scheletice şi ale mialgie, artralgie, ţesutului conjunctiv spasme musculare

Tulburări renale şi Scăderea clearance-Hematurie, ale căilor urinare ului renal al insufiecienţă renalăcreatininei, insuficienţă renală

Tulburări ale Infertilitate la aparatului genital şi bărbaţi ale sânului

Tulburări generale Fatigabilitate, şi la nivelul locului febră, frisoane, de administrare durere, durere toracică, stare generală de rău, astenie

Investigaţii Scădere în greutate, diagnostice creşterea creatininei serice

Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerări care pot pune viaţa în pericol.

Desprinderea retinei a fost raportată numai la pacienţii cu SIDA trataţi cu valganciclovir pentru retinita cu CMV.

c) Copii şi adolescenţi

Valganciclovir a fost studiat la 179 pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid care au prezentat risc de apariţie a bolii cu CMV (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 16 ani) şi la 133 nou-născuţi cu boală simptomatică congenitală cu CMV (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 31 zile), cu durata expunerii la ganciclovir cuprinsă între 2 şi 200 de zile.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la tratament raportate în studiile clinice la copii şi adolescenţi au fost diaree, greaţă, neutropenie, leucopenie şi anaemie.

La pacienţii cu transplant de organ solid, profilul de siguranţă global a fost similar la pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu cel de la adulţi. Cu toate acestea, rata de apariţie a anumitor reacţii adverse, cum sunt infecţii ale tractului respirator superior, febră, durere abdominală şi disurie, care pot fi caracteristice copiilor şi adolescenţilor, au fost raportate cu o incidenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi. Neutropenia a fost, de asemenea, raportată cu o incidenţă uşor mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid comparativ cu adulţii, dar nu a existat nici o corelaţie între neutropenie şi evenimente adverse infecţioase la copii şi adolescenţi.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant de rinichi, prelungirea expunerii valganciclovir până la 200 de zile, nu a fost asociată cu o creştere globală a incidenţei evenimentelor adverse.

Incidenţa neutropeniei severe (ANC < 500/µL) a fost mai mare la copiii şi adolescenţii cu transplant de rinichi trataţi până în ziua 200 comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi trataţi până în ziua 100 şi comparativ cu pacienţii adulţi cu transplant de rinichi trataţi până în ziua 100 sau ziua 200 (vezi pct. 4.4).

La nou-născuţii sau sugarii cu infecţii cu CMV simptomatice congenitale trataţi cu valganciclovir sunt disponibile doar date limitate, cu toate acestea siguranţa pare să fie în concordanţă cu profilul de siguranţă al valganciclovir/ganciclovir.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Experienţa privind supradozajul cu Valganciclovir

Un adult a dezvoltat supresie medulară letală (aplazie medulară) după câteva zile de la administrarea dozei care a fost de cel puţin 10 ori mai mare decât doza recomandată pentru gradul de insuficienţă renală a pacientului (clearance al creatininei scăzut.

De asemenea, este de aşteptat că un supradozaj cu valganciclovir poate duce, eventual, la toxicitate renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Hemodializa şi hidratarea pot fi benefice în reducerea concentraţiilor plasmatice la pacienţii care utilizează o supradoză de valganciclovir (vezi pct. 5.2).

Experianţa privind supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos

În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost primite rapoarte privind supradozajul cu ganciclovir administrat intravenos. În unele din aceste cazuri nu s-au raportat reacţii adverse. La majoritatea pacienţilor au apărut următoarele reacţii adverse:

- toxicitate hematologică: pancitopenie, supresie medulară, aplazie medulară, leucopenie, neutropenie, granulocitopenie.

- Hepatotoxicitate: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice.

- Toxicitate renală: agravarea hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, insuficienţă renală acută, creşterea creatininei.

- Toxicitate gastrointestinală: durere abdominală, diaree, vărsături.

- Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de revers transcriptază)

Cod ATC: J05A B14.

Valganciclovir este un L-valil ester (precursor) al ganciclovirului. După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi extensiv la ganciclovir de către esterazele intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog sintetic al 2'-deoxiguanozinei şi inhibă replicarea virusurilor herpetice in vitro şi in vivo. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirus uman (HCMV), virusul herpes simplex 1 şi 2 (HSV-1 şi HSV-2), virusul herpes uman -6, -7 şi -8 (HHV-6, HHV-7,

HHV-8), virusul Epstein-Barr (EBV), virus varicelo-zosterian (VZV) şi virusul hepatitei B (HBV).

În celulele infectate cu CMV, ganciclovir este iniţial fosforilat la monofosfate de ganciclovir de către potein kinaza virală, pUL97. Au loc fosforilări ulterioare de către kinazele celulare pentru a forma trifosfat de ganciclovir, care este apoi metabolizat încet intracelular. S-a demonstrat că metabolismul trifosfatului are loc în celulele infectate cu HSV şi HCMV cu timp de înjumătăţire plasmatică de 18 şi respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă în mare măsură de kinaza virală, fosforilarea gancicllovirului are loc preferenţial în celulele infectate de virus.

Activitatea virustatică a ganciclovirului este datorată inhibării sintezei ADM-ului viral prin: (a) inhibarea competitivă a deoxiguanozin-trifosfatului în ADN de către ADN polimeraza virală, şi (b) incorporarea ganciclovirului trifosfat în ADN-ul viral determinând terminarea lanţului de ADN viral sau limitarea elongării acestuia.

Activitatea antivirală in-vitro, măsurată ca şi CI50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă în intervalul de la 0.08 μM (0,02 μg/ml) până la 14 μM (3,5 μg/ml).

Efectul clinic antiviral al valganciclovirului a fost observat în tratamentul pacienţilor cu SIDA recent diagnosticaţi cu retinită cauzată de CMV (Studiu clinic WV15376). Excreţia CMV în urină a scăzut de la 46 % (32/69) dintre pacienţi la intrarea în studiu, la 7 % (4/55) dintre pacienţi după 4 săptămâni de tratament cu valganciclovir.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Pacienţii cu retinită cauzată de CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într-un studiu pentru terapie de inducţie fie cu valganciclovir 900 mg de două ori pe zi fie cu ganciclovir administrat intravenos 5 mg/kg de două ori pe zi. Proporţia de pacienţi cu progresie fotografică a retinitei cu

CMV în săptămâna 4 a fost comparabilă în ambele grupuri de tratament, 7/70 şi 7/71 pacienţii care evoluează în braţutl cu ganciclovir intravenos şi respectiv braţul cu valganciclovir.

După tratamentul de inducţie, toţi pacienţii din acest studiu au utilizat tratament de menţinere cu valganciclovir în doză de 900 mg o dată pe zi. Valoarea medie (mediana) timpului de la randomizare până la progresia retinitei cu CMV în grupul care a utilizat tratament de inducţie şi de menţinere cu valganciclovir a fost 226 (160) zile iar în grupul care a utilizat tratament de inducţie cu ganciclovir administrat intravenos şi tratament de menţinere cu valganciclovir a fost 219 (125) zile.

Prevenirea bolilor cauzate de CMV în transplant:

Un studiu clinic dublu-orb, double-dummy, cu comparator activ a fost efectuat la pacienţii cu transplant de inimă, ficat şi rinichi (pacienţii cu transplant de plămâni şi transplant gastro-intestinal nu au fost incluşi în studiu) cu risc de apariţie de boli cauzate de CMV care au utilizat fie valganciclovir (900 mg o dată pe zi) sau ganciclovir administrat oral (1000 mg de trei ori pe zi) începând din primele 10 zile de la transplant şi până în ziua 100 post-transplant.

Incidenţa bolilor cauzate de CMV (sindrom CMV + boală invazivă tisulară) în timpul primelor 6 luni post-transplant a fost de 12,1 % în braţul tratat cu valganciclovir (n = 239) comparativ cu 15,2 % în braţul tratat cu ganciclovir administrat oral (n = 125). Marea majoritate a cazurilor au apărut după încetarea tratamentului profilactic (după ziua 100), cazurile din braţul tratat cu valganciclovir apărând în medie mai târziu decât cele din braţul tratat cu ganciclovir administrat oral. Incidenţa de rejet acut în primele 6 luni a fost de 29,7 % la pacienţii randomizaţi cu valganciclovir comparativ cu 36,0 % la cei din braţul tratat cu ganciclovir administrat oral, incidenţa pierderii grefei fiind echivalentă, ea apărând la 0,8 % dintre pacienţi, în fiecare braţ.

Un studiu dublu-orb, controlat placebo a fost efectuat la 326 pacienţi cu transplant de rinichi cu risc crescut de infecţie cu CMV (D+/R -) pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa extinderii profilaxiei

CMV cu valganciclovir de la 100 la 200 de zile post-transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a utiliza valganciclovir comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile de la transplant şi până în ziua 200 post-transplant sau până în ziua 100 post-transplant urmate de 100 de zile cu placebo.

Procentul de pacienţi la care au apărut boli cauzate de CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este prezentat în tabelul următor.

†

Procentul de pacienţi cu transplant de rinichi cu boală cauzată de CMV , 12 luni la populaţia cu intenţia de tratament# Valganciclovir Valganciclovir Diferenţa între 900 mg o dată pe zi 900 mg o dată pe zi grupurile de tratament100 zile 200 zile (N = 163) (N = 155)

Pacienţi cu infecţie

CMV confirmată sau 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3% ‡presupusă [35,8% ; 51,5%] [16,8% ; 30,7%] [9,9% ; 30,8%]

Pacienţi cu infecţie

CMV confirmată 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7% [29,4% ; 44,7%] [10,7% ; 22,9%] [10,9% ; 30,4%] † Infecţie cu CMV confirmată este definită fie ca sindrom CMV fie ca infecţie invazivă tisulară cu CMV. ‡ Infecţie cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cauzată de CMV. S-a presupus că pacienţii au o infecţie cu CMV dacă nu există o evaluare la săptămâna 52 şi nu există o confirmare a infecţiei cu CMV înainte de acest moment.

# Rezultatele obţinute până la 24 de luni au fost în concordanţă cu cele obţinute până la 12 luni: cazurile de infecţiei cu CMV presupusă sau confirmată au fost de 48,5% în braţul cu 100 de zile de tratament comparativ cu 34,2% în braţul cu 200 de zile de tratament; diferenţa între cele două grupuri de tratament a fost 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu trasplant cu rinichi cu risc crescut a dezvoltat infecţie cu CMV în urma profilaxiei CMV cu valganciclovir administrat până în ziua 200 post-transplant comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie CMV cu valganciclovir administrat până în ziua 100 post-transplant.

Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie au fost similare la ambele grupe de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 98,2 % (160/163) pentru schema de tratament de 100 de zile şi de 98,1 % (152/155) pentru schema de tratament de 200 de zile. Până la 24 luni post-transplant, au fost raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul cu schema de tratament de 100 de zile.

Incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie la 12 luni post-transplant a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de tratament de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de tratament de 200 de zile. Până la luna 24 post-transplant, s-a raportat un caz suplimentar în grupul cu schema de tratament de 200 de zile.

După tratamentul cronic cu valganciclovir pot să apară virusuri rezistente la ganciclovir prin selecţia mutaţiilor genei kinazei virale (UL97) responsabilă pentru monofosforilarea ganciclovirului şi/sau a genei polimerazei virale (UL54). Virusurile conţinând mutaţii ale genei UL97 gene sunt rezistente doar la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii ale genei UL54 gene sunt rezistente la ganciclovir dar pot prezenta rezistenţă încrucişată la alte medicamente antivirale, care vizează, de asemenea, polimeraza virală.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Analiza genotoxică a CMV în leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 pacienţi cu retinită cauzată de CMV înscrişi într-un studiu clinic a arătat că 2,2 %, 6,5 %, 12,8 %, şi 15,3 % conţin mutaţii ale UL97 după 3, 6, 12 şi respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.

Prevenţia bolilor cauzate de CMV în transplant:

Studiu cu comparator activ

Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotopică a CMV în probele de PMNL colectate i) în Ziua 100 (finalul profilaxiei cu medicamentul studiat) şi ii) în cazurile de infecţie cu CMV suspectată în interval de până la 6 luni după transplant. De la 245 pacienţi randomizaţi să utilizeze valganciclovir, 198 probe prelevate la ziua 100 au fost disponibile pentru testare şi nu s-a observat nici o mutaţie rezistentă la ganciclovir. Aceasta se compară cu 2 mutaţii rezistente la ganciclovir detectate în 103 probe testate (1,9%), pentru pacienţii din grupul martor tratat cu ganciclovir administrat oral.

Din 245 pacienţi randomizaţi pentru a utiliza valganciclovir, probele de la 50 pacienţi cu infecţie cu

CMV suspectată au fost testate şi nu au fost observate mutaţii rezistente. Din 127 pacineţi randomizaţi din braţul martor tratat cu ganciclovir, au fost testate probe de la 29 pacienţi cu infecţie cu CMV suspectată, între care au fost observate două mutaţii rezistente, ceea ce reprezintă o incidenţă a rezistenţei de 6,9 %.

Studiu de extinderea a profilaxiei de la 100 la 200 de zile post-transplant

Analiza genotipului s-a realizat pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură virală pozitivă (> 600 copii/ml) la finalul tratamentului profilactic şi/sau pacienţi care au avut o infecţie cu CMV confirmată până la 12 luni (52 săptămâni) post-transplant. Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au prezentat o mutaţie rezistentă la ganciclovir cunoscută.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a efectua studii cu valganciclovir la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cauzate de CMV la pacientii cu sistem imunitar compromis (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Prevenirea infecţiei cu CMV în transplant

Un studiu de farmacocinetică şi de siguranţă de fază II la copii care au primit transplant de organ solid (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 16 ani, n = 63) cărora li s-a administrat valganciclovir o dată pe zi, timp de până la 100 de zile, conform unui algoritm pediatric de administrare a dozelor (vezi pct. 4.2), a dus la expuneri similare celor de la adulţi (vezi pct. 5.2). Urmărirea după tratament a fost de 12 săptămâni. Statusul serologic CMV D/R la momentul iniţial a fost D+/R- la 40%, D+/R+ la 38%,

D-/R+ la 19% şi D-/R- la 3% din cazuri. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţi.

Reacţiile adverse observate la medicament au fost de natură similară celor de la adulţi (vezi pct. 4.8).

Un studiu de fază IV privind tolerabilitatea la copiii şi adolescenţii care au primit transplant de rinichi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani, n = 57) care au utilizat valganciclovir o dată pe zi timp de până la 200 de zile conform unui algoritm de administrare a dozelor (vezi pct. 4.2) a dus la incidenţă scăzută a CMV. Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 săptămâni. Statusul serologic CMV D/R la momentul iniţial a fost D+/R+ la 45%, D+/R- la 39%, D-/R+ la 7%, D-/R- la 7% şi ND/R+ la 2% din cazuri. La 3 pacienţi s-a raportat viremie CMV şi un caz de sindrom CMV a fost suspectat la un pacient dar nu a fost confirmat prin CMV PCR de către laboratorul central.

Reacţiile adverse observate la medicament au fost de natură similară cu cele de la adulţi (vezi pct 4.8).

Aceste date susţin extrapolarea datelor privind eficacitatea de la adulţi la copii şi furnizează recomandări privind administrarea dozelor la pacienţii copii şi adolescenţi.

Un studiu de fază I privind farmacocinetica şi siguranţa la pacienţii cu transplant de inimă (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 125 zile, n = 14) care au utilizat o doză unică zilnică de valganciclovir conform algoritmului pediatric de administrare a dozelor (vezi pct. 4.2) în 2 zile consecutiv a dus la expuneri similare celor de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 7 zile. Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu alte studii la copii şi adulţi, deşi numărul pacienţilor şi expunerea la valganciclovir sunt limitate în acest studiu.

CMV congenital

Eficacitatea şi siguranţa ganciclovirului şi/sau valganciclovirului au fost studiate în două studii la nou-născuţi şi sugari cu infecţii cu CMV congenitale simptomatice.

În primul studiu, farmacocinetica unei doze unice de valganciclovir (interval de administrarea a dozelor 14-16-20 mg/kg/doză) a fost studiată la 24 nou-născuţi (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 34 zile) cu infecţie cu CMV congenitală simptomatică (vezi pct. 5.2). Nou-născuţilor li s-a administrat tratament antiviral timp de 6 săptămâni, în timp ce 19 din cei 24 de pacienti au utilizat până la 4 săptămâni de tratament cu valganciclovir administrat oral, în cele două săptămâni rămase li s-a administrat ganciclovir intravenos. Ceilalţi 5 pacienţi li s-a administrat ganciclovir intravenos în majoritatea timpului pe perioada studiului.

În al doilea studiu, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu valganciclovir timp de 6 săptămâni comparativ cu 6 luni au fost studiate la 109 sugari cu vârsta cuprinsă între 2 şi 30 zile cu infecţie

CMV congenitală simptomatică. Toţi sugarii au primit valganciclovir oral în doze de 16 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament sugarii au fost randomizaţi 1:1 fie pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de valganciclovir fie să primească placebo pentru a completa 6 luni de tratament.

Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Designul studiilor şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a permite concluzii privind eficacitatea şi siguranţa valganciclovirului.

Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi HIV seropozitivi şi

CMV seropozitivi, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţii cu transplant de organ solid.

Valganciclovir este un precursor al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastrointestinal şi este metabolizat rapid şi extensiv la ganciclovir în peretele intestinal şi în ficat. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi redusă. Biodisponibilitatea absolută a ganciclovirului din valganciclovir este de aproximativ 60 % în toate populaţiile de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea de la administrare intravenoasă (vezi mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este 6 - 8 %.

Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi:

Expunerea sistemică a pacienţilor HIV pozitivi, CMV pozitivi după administrarea de două ori pe zi a ganciclovirului şi valganciclovir timp de o săptămână este:

Parametru Ganciclovir (5 mg/kg, Valganciclovir (900 mg, p.o.) i.v.) n = 25 n = 18 Ganciclovir Valganciclovir

AUC (0 - 12 h) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,,37 ± 0,22 (μg.h/ml)

Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,,18 ± 0,06

Eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia bolii în retinita cu CMV s-a demonstrat a fi corelată cu expunerea sistemică (ASC).

Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:

Expunerea sistemică la ganciclovir şi valganciclovir la starea de echilibru a pacienţilor cu transplant de organ solid după administrarea zilnică orală este:

Parametru Ganciclovir (1000 mg de Valganciclovir (900 mg, o dată pe zi) trei ori pe zi) n = 161 n = 82 Ganciclovir

AUC (0 - 24 h) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 (μg.h/ml)

Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

Expunerea sistemică la ganciclovir la pacienţii care au primit transplant de inimă, rinichi sau ficat a fost similară cu cea după administrarea orală a valganciclovirului conform algoritmului de administrare a dozelor în raport cu funcţia renală.

Proporţionalitatea dozei cu privire la ASC a ganciclovirului după administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul 450 - 2625 mg a fost demonstrată numai în cazul administrării cu alimente. Atunci când valganciclovir a fost administrat cu alimente la doza recomandată de 900 mg, au fost observate valori mai mari atât pentru ASC medie a ganclovirului (aproximativ 30%) cât şi pentru valorile medii ale Cmax a ganciclovirului decât cele obţinute în condiţii de repaus alimentar.

De asemenea, variaţiile inter-individuale ale expunerii la ganciclovir scad atunci când valganciclovirul este administrat împreună cu alimente. În studiile clinice, valganciclovir a fost administrat numai împreună cu alimente. De aceea, se recomandă ca valganciclovirul să fie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2).

Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea valganciclovirului la proteine nu a fost determinată. Legarea ganciclovirului la proteinele plasmatice a fost de 1 - 2 % la concetraţiile între 0,5 şi 51 μg/ml. Volumul de distribuţie a ganciclovirului la starea de echilibru după administrarea intravenoasă a fost 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Valganciclovir este matabolizat rapid şi extensiv la ganciclovir; niciun alt metabolit nu a fost detectat.

Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv administrat oral (1000 mg doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1-2% din radioactivitatea regăsită în materiile fecale sau urină.

În urma administrării de valganciclovir, excreţia renală sub formă de ganciclovir, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă, este calea principală de eliminare a valganciclovirului.

Clearance-ul renal reprezintă 81.5 % ± 22 % (n = 70) din clearance-ul sistemic al ganciclovirului.

Analiza Bayesian post-hoc estimează că pentru populatie clearance-ul mediu aparent al ganciclovirului este de 14,05 ± 4,13 l/h la pacientii cu ClCr > 60 ml/min. La pacienţii cu insuficienţă renală, clearance-ul mediu aparent este 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl între 40 şi 60 ml/min) şi 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl între 25 şi 40 ml/min). Timpul de înjumătăţire plasmatică al ganciclovirului din este 4,1 ± 0,9 ore la pacienţii cu HIV şi la pacienţii CMV seropozitivi.

Farmacocinetica în situaţii clinice speciale

Scăderea funcţiei renale a dus la scăderea clearance-ului ganciclovirului cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. Prin urmare, este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienţi ce efectuează hemodializă

Pentru pacienţii care au primit recomandări pentru doza de hemodializă pentru valganciclovir, comprimatele filmate de 450 mg nu pot fi administrate. Aceasta se datorează faptului că o doză individuală de valganciclovir necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică decât concentraţia de 450 mg a comprimatului. Astfel, valganciclovir comprimate filmate nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor filmate de Valganciclovir Sandoz nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Insuficienţa hepatică nu ar trebui să afecteze farmacocinetica ganciclovirului deoarece acesta este excretată renal şi, prin urmare, nu se face nici o recomadare specifică privind schema de administrare a dozelor.

Pacienţii cu fibroză chistică

Într-un studiu de fază I privind farmacocinetica la pacienţii care au primit transplant de plămâni cu sau fără fibroză chistică (FC), 31 pacienţi (16 FC/15 non-FC) au utilizat profilaxie post-transplant cu 900 mg valganciclovir/zi. Studiul a indicat că fibroza chistică nu a avut influenţă semnificativă din punct de vedere statistic asupra expunerii medii globale la gancilovir la pacienţii care au primit transplant de plămâni. Expunerea la ganciclovir la pacienţii care au primit transplant de plămâni a fost comparabilă cu cea care s-a demonstrat a fi eficace în prevenirea apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii care au primit alt tip de organ solid.

Într-un studiu de fază II privind farmacocinetica şi siguranţa la pacienţii care au primit transplant de organ solid (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 16 ani, n = 63) valganciclovir a fost administrat o dată pe zi timp de până la 100 de zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari pentru toate tipurile de organe şi toate intervale de vârstă şi au fost comparabili cu cei de la adulţi. Modele farmacocinetice populaţionale au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance-ul a fost pozitiv influenţat atât de suprafaţa corpului cât şi de funcţia renală.

Într-un studiu de fază I privind farmacocinetica şi siguranţa la pacienţii copii şi adolescenţi care au primit transplant de inimă (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni şi 125 zile, n = 14), valganciclovir a fost administrat o dată pe zi timp de două zile de studiu. Farmacocinetica populaţională a estimat că biodisponibilitatea medie a fost de 64%.

O comparaţie a rezultatelor din aceste două studii şi rezultatele privind farmacocinetica la populaţia adultă arată că întervalele în care s-a încadrat ASC 0-24h au fost foarte similare în toate grupele de vârstă, inclusiv la adulţi. Valorile medii pentru ASC0-24h şi Cmax au fost, de asemenea, similare în toate grupele de vârstă la copii cu vârsta < 12 ani, cu toate că a existat un trend descrescător pentru valorile medii ale ASC0-24h şi Cmax pentru întreg intervalul pediatric de vârstă, care se pare că a fost corelat cu creşterea vârstei. Această tendinţă a fost mai evidentă pentru valorile medii ale clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică (t1/2); totuşi, acest lucru este de aşteptat deoarece clearance-ul este influenţat de schimbările în greutate, înălţime şi funcţie renală asociate cu creşterea pacientului, aşa cum este indicat în modele farmacocinetice populaţionale.

Următorul tabel sumarizează intervalele estimate de model pentru ASC0-24h pentru ganciclovir din aceste două studii, precum şi valorile medii şi ale deviaţiei standard pentru ASC0-24h, Cmax, CL şi t ½ pentru grupele de vârstă relevante la copii şi adolescenţi comparativ cu datele de la adulţi:

Parametru Adulţi* Copii şi adolescenţi farmacocinetic ≥ 18 ani < 4 luni 4 luni - ≤ 2 ani > 2 - < 12 ani ≥ 12 ani - 16 ani (n = 160) (n = 14) (n = 17) (n = 21) (n = 25)

ASC .0-24h (μg h/ml) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0

Interval ASC0-24h 15,4 - 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93

Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4

Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Extras din raportul studiului PV 16000

Doza zilnică unică de valganciclovir în ambele studii descrise mai sus a fost stabilită pe baza suprafeţei corporale (SC) şi pe baza clearance-ului creatininei (CrCl) derivat dintr-o formulă Schwartz modificată şi a fost calculată folosind algoritmul de administrare a dozelor prezentat la pct. 4.2.

Farmacocinetica ganciclovir după administrarea de valganciclovir administration a fost, de asemenea, evaluată în două studii la nou-născuţi şi sugari cu infecţie cu CMV congenitală simptomatică. În primul studiu 24 de nou-născuţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 34 zile au primit 6 mg/kg ganciclovir administrat intravenos de două ori pe zi. Pacienţii au fost trataţi apoi cu valganciclovir administrat oral, unde doza de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală a fost cuprinsă în intervalul 14 mg/kg şi 20 mg/kg de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir pulbere pentru soluţie orală administrată de două ori pe zi a dus la o expunere la ganciclovir comparabilă cu cea dată de 6 mg/kg ganciclovir administrat intravenos de două ori pe zi la nou-născuţi si, de asemenea, s-a atins o expunere la ganciclovir similară cu doza eficace de 5 mg/kg administrată intravenos la adult.

În al doilea studiu, 109 nou-născuţi cu vârsta între 2 şi 30 zile au primit 16 mg/kg valganciclovir pulbere pentru soluţie orală de două ori pe zi timp de 6 săptămână şi ulterior 96 din cei 109 pacienţi înscrişi au fost randomizaţi pentru a continua să primească fie valganciclovir fie placebo timp de 6 săptămâni. Totuşi, valorile medii ale ASC0-12h au fost mai mici comparativ cu valorile medii ale ASC0-12h din primul studiu. Următorul tabel prezintă valorile medii ale ASC, Cmax, şi t½ inclusiv deviaţiile standard comparativ cu datele primite de la adulţi:

Parametru Adulţi Copii (nou-născuţi şi sugari) farmacocinetic 5 mg/kg GAN 6 mg/kg GAN 16 mg/kg VAL 16 mg/kg VAL

Doză unică De două ori pe De două ori pe zi De două ori pe zi (n = 8) zile (n = 19) (n = 100) (n = 19)

ASC (μg.0-∞ h/mL) 25,4 ± 4,32 - - -

ASC .0-12h (μg h/mL) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40

Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 - t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0, 55 2,98 ± 1, 26 2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral

Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii privind eficacitatea sau recomandările de administrare a dozelor la pacienţii copii şi adolescenţi cu infecţii cu CMV congenitale.

Valganciclovir este un precursor la ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate cu ganciclovir se aplică în mod egal la valganciclovir. Toxicitatea valganciclovirului în studiile pre-clinice privind siguranţa a fost aceeaşi ca cea observată cu ganciclovir şi a fost indusă la valori de expunere la ganciclovir comparabile cu, sau mai mici decât cele de la om la doza de inducţie. Aceste rezultate au fost gonadotoxicitate (pierderea celulelor) şi nefrotoxicitate (uremie, degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi toxicitate gastrointestinală (necroza celulelor mucoasei), care au fost reversibile.

Studii ulterioare au arătat că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic, aspermatogen (adică afectează fertilitatea masculină) şi suprimă fertilitatea feminină.

Celuloză microcristalină (PH101)

Crospovidonă (Tip A)

Povidonă (K-30)

Acid stearic 50

Opadry Pink 15B24005:

Hipromeloză (3 cP)

Hipromeloză (6 cP)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid roşu de fer (E172)

Polisorbat 80

Nu este cazul.

3 ani

După prima deschidere: 2 luni

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister OPA- Al-PVC/Al: 10, 30, 60, 90, 120 comprimate filmate.

Flacon din PEÎD cu dop din polipropilenă securizat pentru copii cu garnituri din celuloză şi tampon de vată incluse: 60 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mure;

România

7327/2015/01-06

Data primei autorizări: Ianuarie 2015.

Ianuarie 2015.