VALGANCICLOVIR CIPLA 450mg comprimate filmate prospect medicament

Valganciclovir Cipla 450 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține clorhidrat de valganciclovir, echivalent cu valganciclovir 450 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1 .

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare roz, plane pe ambele fețe.

Lungime: 17,10 ± 0,20 mm (16,90 - 17,30)

Lățime: 8,10 ± 0,20 mm (7,90 - 8,30)

Valganciclovir este indicat pentru tratamentul de inducție și de întreținere al retinitei cu citomegalovirus (CMV) la pacienți adulți cu sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA).

Valganciclovir este indicat pentru prevenția infecției cu CMV la adulți, adolescenţi și copii (începând de la naștere până la vârsta de 18 ani) cu rezultat negativ pentru CMV care au efectuat un transplant de organ solid provenit de la un donator cu rezultat pozitiv pentru CMV.

Atenție - Respectarea cu strictețe a recomandărilor privind dozele este esențială pentru evitarea supradozajului (vezi pct. 4.4 și 4.9).

Ca urmare a administrării orale, valganciclovirul este metabolizat rapid și în proporție mare în ganciclovir. Valganciclovir administrat oral în doza de 900 mg de două ori pe zi este echivalent terapeutic cu ganciclovir administrat intravenos în doza de 5 mg/kg corp de două ori pe zi.

Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)

Tratamentul de inducție al retinitei cu CMV

Doza recomandată pentru pacienții cu retinită cu CMV este de 900 mg valganciclovir (două comprimate de valganciclovir 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile și, de câte ori este posibil, se administrează cu alimente. Tratamentul de inducție prelungit poate crește riscul de toxicitate la nivelul măduvei osoase (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de întreținere al retinitei cu CMV:

După tratamentul de inducție sau la pacienții cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două comprimate de valganciclovir 450 mg) o dată pe zi și, de câte ori este posibil, se administrează cu alimente. Pacienții a căror retinită se agravează pot repeta tratamentul de inducție; însă trebuie să se ia în considerare posibilitatea de rezistență a virusului la medicament.

Durata tratamentului de întreținere trebuie stabilită i pentru fiecare pacient în parte.

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea valganciclovirului în tratamentul retinitei cu CMV în cadrul unor studii clinice adecvate și controlate corespunzător efectuate la pacienți copii şi adolescenţi.

Prevenția infecției cu CMV la pacienți cu transplant de organe solide:

Doza recomandată pentru pacienții cu transplant renal este de 900 mg (două comprimate de valganciclovir 450 mg) o dată pe zi, începând din primele 10 zile post-transplant și continuând până la 100 de zile post-transplant. Profilaxia poate fi continuată până la 200 de zile post-transplant (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Doza recomandată pentru pacienții cu transplant de organ solid, altul decât rinichi este de 900 mg (două comprimate de valganciclovir 450 mg) o dată pe zi, începând din primele 10 zile post-transplant și continuând până la 100 de zile post-transplant.

Ori de câte ori este posibil, comprimatele trebuie luate cu alimente.

La pacienții copii şi adolescenţi, începând de la naștere, cu transplant de organe solide, care prezintă risc de infecție cu CMV, doza recomandată de valganciclovir administrată o dată pe zi este bazată pe aria suprafeței corporale (aria SC) și clearance-ul creatininei (ClCr) obținut prin formula Schwartz (ClCrS) și se calculează utilizând ecuația de mai jos:

Doza pentru copii şi adolescenţi (mg) = 7 x aria SC x ClCrS (vezi formula Mosteller pentru aria SC și formula Schwartz pentru clearance-ul creatininei mai jos).

Dacă clearance-ul creatininei calculat conform formulei Schwartz depășește 150 ml/min/1,73m2, în ecuația următoare trebuie utilizată o valoare maximă de 150 ml/min/1,73m2:

unde k = 0,45* pentru pacienții cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băieții cu vârsta începând de la 2 ani până la < 13 ani și fetele cu vârsta începând de la 2 ani până la 16 ani și 0,7 pentru băieții cu vârsta cuprinsă între 13 și 16 ani. Pentru pacienții cu vârsta de peste 16 ani, se vor lua în considerare dozele pentru adulți.

Valorile k sunt furnizate pe baza metodei Jaffe de măsurare a creatininei serice și pot necesita corecție atunci când sunt utilizate metode enzimatice.

*Pentru subseturile corespunzătoare de pacienți poate fi necesară, de asemenea, o scădere a valorii k (de exemplu la pacienții copii cu greutate corporală mică la naștere).

Administrarea o dată pe zi a dozei recomandate , exprimată în mg (7 x aria SC x ClCrS) pentru pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal trebuie să înceapă din primele 10 zile post-transplant și să continue până la 200 de zile post-transplant.

Administrarea o dată pe zi a dozei recomandate , exprimată în mg (7 x aria SC x CrCLS) pentru pacienții copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, altul decât rinichi trebuie să înceapă din primele 10 zile post-transplant și să continue până la 100 de zile post-transplant.

Pentru doza administrată efectiv, toate dozele calculate trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 25 mg. Dacă doza calculată depășește 900 mg, trebuie administrată o doză maximă de 900 mg. Forma farmaceutică preferată este o soluție orală cu ganciclovir, deoarece permite administrarea unei doze calculate conform formulei de mai sus; însă valganciclovir sub formă de comprimate filmate poate fi utilizat dacă dozele calculate sunt într-o marjă de 10% din dozele disponibile sub formă de comprimate, iar pacientul poate înghiți comprimate. De exemplu, dacă doza calculată este între 405 mg și 495 mg, trebuie luat un comprimat de 450 mg.

Se recomandă monitorizarea cu regularitate a concentrațiilor serice ale creatininei și trebuie luate în considerare modificările de înălțime și greutate corporală, pentru a adapta doza în mod corespunzător în cursul perioadei de profilaxie.

Instrucțiuni speciale privind dozele

Schema terapeutică la pacienții copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant de organ solid se stabilește individual, luând în considerare funcția renală și suprafața corporală.

Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această populație de pacienți. Nu s-au efectuat studii la adulți cu vârsta peste 65 de ani. Deoarece clearance-ul renal scade odată cu vârsta, valganciclovirul trebuie administrat pacienților vârstnici, acordând o atenție deosebită statusului funcției renale (vezi tabelul de mai jos). (Vezi pct. 5.2)

Concentrațiile plasmatice estimate ale creatininei sau clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenție. Este necesară ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, conform tabelului de mai jos (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Clearance-ul creatininei estimat (ml/min) poate fi corelat cu concentrația serică a creatininei conform următoarei formule:

Pentru femei = 0,85 × valoarea pentru bărbați

ClCr Doza de valganciclovir pentru tratamentul Doza de valganciclovir pentru (ml/min) de inducție tratamentul de întreținere/prevenție ≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori pe zi 900 mg (2 comprimate) o dată pe zi 40 - 59 450 mg (1 comprimat) de două ori pe zi 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 25 - 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 2 zile450 mg (1 comprimat) de două ori 10 - 24 450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile pe săptămână< 10 Nerecomandat Nerecomandat

Pacienți hemodializați

Nu poate fi furnizată o recomandare privind doza în cazul pacienților hemodializați (ClCr < 10 ml/min). Prin urmare, valganciclovir sub formă de comprimate filmate nu trebuie utilizat la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu au fost stabiilite siguranța și eficacitatea valganciclovirului în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie și pancitopenie severe

Vezi pct. 4.4 înainte de inițierea terapiei.

Dacă în timpul terapiei cu valganciclovir există o deteriorare semnificativă a numărului de celule sanguine, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creștere hematopoietici și/sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.4).

Valganciclovir se administrează pe cale orală și, ori de câte ori este posibil, comprimatele trebuie luate cu alimente (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienților la care nu este adecvată pentru administrare o formă farmaceutică solidă, se poate verifica disponibilitatea altor forme farmaceutice adecvate.

Comprimatele nu trebuie sfărâmate sau strivite. Deoarece valganciclovirul este considerat potențial teratogen și carcinogen la om, trebuie luate măsuri de precauție în timpul manipulării comprimatelor sfărâmate (vezi pct. 4.4). A se evita contactul direct al comprimatelor sfărâmate sau strivite cu pielea sau mucoasele. În cazul producerii unui astfel de contact, zona respectivă se spală bine cu apă și săpun, iar ochii trebuie clătiți cu apă sterilă sau cu apă obișnuită dacă nu este disponibilă apa sterilă.

Valganciclovir Cipla este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Valganciclovirul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).

Hipersensibilitate încrucișată

Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovirului şi structurile chimice ale aciclovirului şi penciclovirului, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. Ca urmare trebuie luate măsuri de precauție suplimentare când se prescrie valganciclovir la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la aciclovir sau penciclovir (sau la produșii pro-medicament valaciclovir, respectiv famciclovir).

Înainte de inițierea tratamentului cu valganciclovir, pacienții trebuie să fie informați cu privire la riscurile potențiale pentru făt. În cadrul studiilor la animale, s-a dovedit că ganciclovirul este mutagen, teratogen, aspermatogen și carcinogen și are efect de supresie a fertilității la femele. Prin urmare, valganciclovirul trebuie considerat potențial teratogen și carcinogen la om, cu potențial de a cauza malformații congenitale și cancer (vezi pct. 5.3). De asemenea, pe baza studiilor clinice şi non-clinice,se consideră că valganciclovirul cauzează inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. Femeilor aflate la vârsta fertilă li se recomande utilizarea de metode eficace de contracepție în timpul tratamentului și cel puțin 30 de zile după tratament. Bărbaților trebuie să li se recomandă utilizarea unei metode de contracepție de tip barieră în timpul tratamentului și timp de cel puțin 90 de zile după acesta, cu excepția cazului în care este sigur faptul că partenera nu poate rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, pct. 4.8 și 5.3).

Valganciclovirul are potențial de a cauza carcinogenitate și toxicitate asupra funcţiei de reproducere pe o perioadă îndelungată de timp.

La pacienții tratați cu valganciclovir (și ganciclovir) au fost observate leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, insuficiență medulară și anemie aplastică severe. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile este mai mic de 500 celule/μl, numărul de trombocite este mai mic de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).

Atunci când profilaxia este extinsă după 100 de zile, trebuie luat în considerare riscul posibil de a dezvolta leucopenie și neutropenie (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Valganciclovirul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu citopenie hematologică preexistentă sau cu citopenie hematologică de etiologie medicamentoasă în antecedente și la pacienții care efectuează radioterapie.

În timpul terapiei, se recomandă monitorizarea cu regularitate a hemoleucogramei complete și a numărului de trombocite. În cazul pacienților cu insuficiență renală și al pacienților copii şi adolescenţi, este necesară o monitorizare hematologică sporită, cel puțin de fiecare dată când pacientul se prezintă la clinica de transplant. La pacienții care dezvoltă leucopenie, neutropenie, anemie și/sau trombocitopenie severe, se recomandă tratamentul cu factori de creștere hematopoietici și/sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.2).

Diferențe privind biodisponibilitatea ganciclovirului administrat oral

Biodisponibilitatea ganciclovirului după utilizarea unei doze unice de 900 mg de valganciclovir este de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea a 1000 mg de ganciclovir pe cale orală (sub formă de capsule). Expunerea în exces la ganciclovir poate fi asociată cu reacții adverse potențial letale. Prin urmare, recomandările privind dozele trebuie respectate cu atenție la instituirea tratamentului, la trecerea de la tratamentul de inducție la tratamentul de întreținere și la pacienții care pot trece de la terapia cu ganciclovir administrat oral la tratamentul cu valganciclovir, deoarece valganciclovirul nu poate fi înlocuit cu ganciclovir capsule într-un raport de 1 la 1. Pacienții la care se schimbă tratamentul de la ganciclovir sub formă de capsule trebuie informați asupra riscului de supradozaj, care poate apărea dacă iau un număr mai mare de valganciclovir comprimate decât li s-a prescris (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).

În cazul pacienților cu insuficiență renală, sunt necesare ajustări ale dozei în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Valganciclovir sub formă de comprimate filmate nu trebuie utilizat în cazul pacienților hemodializați (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Utilizarea împreună cu alte medicamente

La pacienții tratați concomitent cu imipenem-cilastatin și ganciclovir au fost raportate convulsii.

Valganciclovirul nu trebuie utilizat concomitent cu imipenem-cilastatin decât dacă beneficiile posibile depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.5).

Pacienții tratați concomitent cu valganciclovir și (a) didanozină, (b) medicamente cunoscute ca fiind mielosupresoare (de exemplu zidovudină) sau (c) substanțe care influențează funcția renală trebuie monitorizați cu atenție, pentru a depista semnele ce indică toxicitatea cumulativă (vezi pct. 4.5).

Studiul clinic controlat în care s-a utilizat valganciclovirul pentru profilaxia infecției cu CMV la pacienții cu transplant, conform descrierii de la pct. 5.1, nu a inclus pacienți cu transplant pulmonar și intestinal. Prin urmare, există o experiență limitată privind acești pacienți.

Interacțiuni ale altor medicamente cu valganciclovir

Nu au fost efectuate studii in vivo privind interacțiunea altor medicamente cu valganciclovir. Deoarece valganciclovirul este metabolizat în proporție mare și rapid în ganciclovir, în cazul valganciclovirului sunt așteptate aceleași interacțiuni medicamentoase ca pentru ganciclovir.

Interacțiuni ale altor medicamente cu ganciclovir

Utilizarea concomitentă de probenecid și ganciclovir administrat pe cale orală a determinat scăderea semnificativă statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a dus la creșterea semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări corespund unui mecanism de interacțiune ce include competiția pentru secreția tubulară renală. Prin urmare, pacienții tratați concomitent cu probenecid și valganciclovir trebuie monitorizați cu atenție, pentru a depista toxicitatea ganciclovirului.

Didanozină

În cazul administrării concomitente cu ganciclovir administrat i.v , s-a observat creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a didanozinei, variind de la 38 la 67%, după administrarea intravenoasă a dozelor de ganciclovir de 5 mg/kg și zi şi 10 mg /kg şi zi, confirmând o interacțiune farmacocinetică în timpul administrării concomitente a acestor medicamente. Nu s-a observat nici un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict, pentru depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei, de exemplu pancreatita (vezi pct 4.4).

Alte antiretrovirale

Izoenzimele citocromului P450 nu joacă niciun rol în farmacocinetica ganciclovirului. Ca o consecință, nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice cu inhibitori de protează și inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază.

Imipenem-cilastatin

Au fost raportate convulsii la pacienții tratați concomitent cu ganciclovir și imipenem-cilastatin, iar o interacțiune farmacodinamică între aceste două medicamente nu poate fi exclusă. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.4).

Atât zidovudina cât și ganciclovirul au potențialul de a provoca neutropenie și anemie. O interacțiune farmacodinamică poate să apară în timpul administrării concomitente a acestor medicamente. Unii pacienți pot să nu tolereze tratamentul concomitent la doza maximă (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni medicamentoase posibile

Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care ganciclovirul/valganciclovirul este administrat concomitent cu alte medicamente, cunoscute a fi mielosupresoare sau asociate cu insuficiență renală.

Acestea includ nucleozide (de exemplu zidovudină, didanozină, stavudină) și analogi nucleotidici (de exemplu, tenofovir, adefovir), imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, micofenolat mofetil), medicamente antineoplazice (de exemplu doxorubicină, vinblastină, vincristină, hidroxiuree) și medicamente antiinfecțioase (trimetoprim/sulfonamide, dapsonă, amfotericină B, flucitozină, pentamidină)

De aceea, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu valganciclovir trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).

Contracepția la femei și bărbați

Din cauza potențialului de toxicitate asupra funcției de reproducere și teratogenității,femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul terapiei și cel puțin 30 de zile după tratamentul. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul terapiei şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea tratamentului cu valganciclovir, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.4 si 5.3).

Siguranţa utilizării Nu există date privind utilizarea valganciclovirului la gravide nu a fost stabilită.

Metabolitul activ al acestuia, ganciclovirul, este distribuit rapid în placenta umană. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acțiune și toxicitatea asupra funcției de reproducere observată în cadrul studiilor efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.

Valganciclovirul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul terapeutic pentru mamă depășește riscul potențial de afectare teratogenă a fătului.

Nu se știe dacă ganciclovirul este excretat în laptele matern, însă nu trebuie neglijată posibilitatea ca ganciclovirul să fie excretat în laptele matern și să determine reacții adverse grave la sugar. Datele obţinute la animale au indicat faptul că ganciclovir este excretată în laptele femelelor de şobolan care alăptează. Prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu valganciclovir (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).Fertilitatea

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande utilizarea unei metode de contracepție eficace în timpul tratamentului. Bărbaților trebuie să li se recomande utilizarea unei metode de contracepție de tip barieră în timpul tratamentului cu valganciclovir și timp de cel puțin 90 de zile după acesta, cu excepția cazului în care este sigur faptul că partenera nu poate rămâne gravidă (vezi pct. 5.3).

În cadrul unui studiu clinic de mici dimensiuni, în care au fost incluși pacienți cu transplant renal, la care s-a administrat valganciclovir pentru profilaxia infecției cu CMV timp de 200 zile s-a demonstrat un impact al valganciclovirului asupra spermatogenezei, cu scăderea densității spermei și a motilității spermatozoizilor, determinate după întreruperea tratamentului. Aceste efecte par a fi reversibile și, după aproximativ 6 luni după întreruperea administrării valganciclovirului, atât densitatea spermei cât și motilitatea spermatozoizilor au revenit la valori comparabile cu cele observate la grupul de control.

În cadrul studiilor la animale, ganciclovirul a afectat fertilitatea la masculii și femelele de șoarece, a determinat inhibarea spermatogenezei și a indus atrofie testiculară la șoarece, șobolan și câine, la doze considerate clinic relevante.

Pe baza studiilor clinice și non-clinice, se consideră că ganciclovirul (și valganciclovirul) pot determina inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei la om (vezai pct. 4.4 și 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

După administrarea valganciclovirului și/sau ganciclovirului au fost raportate reacții adverse cum sunt convulsii, sedare, amețeală, ataxie și/sau confuzie. Dacă apar astfel de reacţii adverse, acestea pot afecta activitățile care necesită vigilență, inclusiv capacitatea pacientului de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Rezumatul profilului siguranței

Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir.

Toate reacţiile adverse la medicament observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir. De aceea, reacțiile adverse la medicament raportate la utilizarea ganciclovirului administrat intravenos sau oral (formă farmaceutică care nu mai este valabilă) sau valganciclovirului sunt incluse în tabelul de mai jos.

La pacienții tratați cu valganciclovir/ganciclovir cele mai grave și frecvente reacții adverse sunt reacțiile hematologice, și includ neutropenie, anemie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Frecvența prezentată în tabelul reacțiilor adverse a fost stabilită din totalul de pacienți (n=1704) care au efectuat tratament de întreținere cu ganciclovir sau valganciclovir. Excepție fac reacțiile anafilactice, agranulocitoza și granulocitopenia a căror frecvență a fost stabilită pe baza experienței după punerea pe piață. Reacţiile adverse prezentate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe (sistem MedDRA). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).

Profilul de siguranță global al ganciclovirului/valganciclovirului este consecvent la populația cu SIDA și cu transplant de organ solid, cu excepția dezlipirii retinei, care a fost raportată numai la pacienții cu retinită cu CMV. Cu toate acestea există unele diferențe în ceea ce privește frecvența la unele reacții adverse. Valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de diaree, comparativ cu ganciclovirul administrat intravenos. Au fost raportate mai frecvent reacțiile adverse precum pirexie, candidoze, depresie, neutropenie severă (NAN <500/microlitru) și reacții cutanate la pacienții cu SIDA.

Disfuncție hepatică și renală au fost raportate mai frecvent la pacienții cu transplant de organ.

Aparate, sisteme şi organe Frecvența

Candidoză, inclusiv candidoză orală Foarte frecvente

Infecție a tractului respirator superior

Sepsis Frecvente

Gripă

Infecție a tractului urinar

Celulită

Neutropenie Foarte frecvente

Trombocitopenie Frecvente

Insuficiență medulară Mai puțin frecvente

Anemie aplastică Rare

Agranulocitoză*

Granulocitopenie*

Hipersensibilitate Frecvente

Reacție anafilactică* Rare

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere a apetitului alimentar Foarte frecvente

Scădere ponderală Frecvente

Depresie Frecvente

Stare de confuzie

Anxietate

Agitație Mai puțin frecvente

Tulburări psihotice

Tulburări de gândire

Halucinații

Cefalee Foarte frecvente

Insomnie Frecvente

Amețeli

Parestezie

Hipoestezie

Disgeuzie (tulburări ale percepției gustului)

Tremor Mai puțin frecvente

Tulburări ale vederii Frecvente

Dezlipire de retină**

Formaţiuni la nivelul umorii vitroase

Dureri oculare

Tulburări acustice și verstibulare:

Otalgie Frecvente

Surditate Mai puțin frecvente

Aritmie Mai puțin frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente

Tuse Foarte frecvente

Dispnee

Diaree Foarte frecvente

Dureri abdominale

Dispepsie Frecvente

Flatulență

Dureri abdominale superioare

Ulceraţii la nivelul cavităţii bucale

Distensie abdominală

Creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline Frecvente

Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Creştere a valorilor serice ale aspartataminotransferazei

Creșteri ale valorilor serice ale alaninaminotransferazei

Dermatită Foarte frecvente

Transpirații nocturne Frecvente

Alopecie

Xerodermie Mai puțin frecvente

Urticarie

Tulburări musculo-scheletice și ale ţesutului conjunctiv:

Dorsalgie Frecvente

Mialgie

Spasme musculare

Insuficiență renală Frecvente

Scădere a clearance-ului renal al creatininei

Creștere a valorilor serice ale creatininei

Afectare renală Mai puțin frecvente

Infertilitate la bărbați Mai puțin frecvente

Pirexie Foarte frecvente

Dureri Frecvente

Frisoane

Stare generală de rău

Astenie

Dureri toracice Mai puțin frecvente

*frecvența acestor reacții adverse provine din experiența după punerea pe piață

**Dezlipirea retinei a fost raportată numai la pacienții cu infectie HIV tratați cu valganciclovir pentru retinita cu CMV.

Riscul de neutropenie nu este predictibil pe baza numărului de neutrofile înainte de începerea tratamentului. Neutropenia apare în general după prima sau a doua săptămână de la inițierea tratamentului. Valoarea numărului de celule din sânge revine la normal în mai puțin de 2- 5 zile după întreruperea administrării medicamentului sau reducerea dozei (vezi pct. 4.4).

Pacienții cu valoare inițială scăzută a numărului de trombocite (< 100000/microlitru) prezintă un risc crescut de a dezvolta trombocitopenie. Pacienții cu supresie iatrogenă indusă de tratamentul cu medicamente imunosupresoare prezintă un risc crescut de trombocitopenie, față de pacienții cu SIDA (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia severă poate fi asociată cu hemoragie care poate pune viața în pericol.

Influența duratei tratamentului sau a indicației terapeutice asupra reacțiilor adverse

Neutropenia severă (< 500/microlitru) a fost semnalată mai frecvent la pacienții cu retinită cu CMV (14%) sub tratament cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral, față de pacienții cu transplant de organ solid tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral. La pacienții tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral, timp de 100 zile post-transplant, incidența neutropeniei severe a fost de 5% și, respectiv 3%, în timp ce la pacienții tratați cu valganciclovir timp de 200 zile post-transplant incidența de neutropenie severă a fost de 10%.

La pacienții cu transplant de organ solid, tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral timp de 100 sau 200 zile post-transplant există o creștere a creatininemiei, comparativ cu pacienții cu retinită cu CMV. Totuși, insuficiența renală este o caracteristică frecventă la pacienții cu transplant de organ solid.

Profilul global de siguranță al valganciclovirului nu s-a schimbat odată cu extinderea profilaxiei până la 200 zile la pacienții cu transplant de rinichi cu risc crescut. A fost raportată leucopenie cu o incidență ușor crescută la brațul de tratament cu durata de 200 zile, în timp ce incidența neutropeniei, anemiei și trombocitopeniei a fost similară la ambele brațe de tratament.

Valganciclovirul a fost studiat la 179 de pacienți copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid care prezentau risc de infecție cu CMV (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 16 ani) și la 133 de nou-născuți cu boală cu CMV congenitală simptomatică (cu vârsta cuprinsă între 2 și 31 de zile), cu o durată a expunerii la ganciclovir cuprinsă între 2 și 200 de zile.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului în cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi au fost diaree, greață, neutropenie, leucopenie și anemie.

La pacienții cu transplant de organ solid, profilul de siguranță global a fost similar pentru copii și adolescenți, comparativ cu pacienții adulți. Neutropenia a fost raportată cu o incidență ușor crescută în cadrul a două studii care au inclus pacienți copii și adolescenți cu transplant de organ solid, față de adulți, dar nu a existat o corelație între neutropenie și reacțiile adverse de natură infecțioasă la copii și adolescenți.

Un risc mai mare de citopenii la nou-născuți și sugari justifică monitorizarea atentă a valorii numărului de celule sanguine la aceste grupe de vârstă (vezi pct. 4.4).

La pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal, prelungirea expunerii la valganciclovir timp de până la 200 de zile nu a fost asociată cu o creștere generală a incidenței evenimentelor adverse.

Incidența neutropeniei severe (NAN < 500/µL) a fost mai mare la pacienții copii şi adolescenţi cu transplant renal tratați până în ziua 200, decât la pacienții copii şi adolescenţi tratați până în ziua 100 și comparativ cu pacienții adulți cu transplant renal tratați până în ziua 100 sau ziua 200 (vezi pct. 4.4).

În cazul nou-născuților sau sugarilor cu infecție cu CMV congenitală simptomatică tratați cu valganciclovir sunt disponibile date limitate, însă siguranța pare a fi în concordanță cu profilul cunoscut al siguranței pentru valganciclovir/ganciclovir.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Experienţa clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir și ganciclovir administrat intravenos

Este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală crescută (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

S-au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos, unele cu sfârșit letal, din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s-au raportat evenimente adverse. Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:

Toxicitate hematologică: mielosupresie, incluzând pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, neutropenie, granulocitopenie;

Hepatotoxicitate: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;

Toxicitate renală: agravare a hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă, afecțiune renală acută, creştere a creatininemiei;

Toxicitate gastro-intestinală: dureri abdominale, diaree, vărsături;

Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.

La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, nucleozide și nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers-transcriptazei, codul ATC: J05AB14.

Valganciclovirul este un ester L-valil (precursor) al ganciclovirului. După administrarea pe cale orală, valganciclovirul este metabolizat rapid și în proporție mare în ganciclovir prin intermediul esterazelor intestinale și hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozinei și inhibă replicarea virusurilor herpetice in vivo și in vitro. La om, virusurile sensibile includ citomegalovirusul (CMVU), virusurile herpes simplex-1 și -2 (VHS-1 și VHS-2), virusurile herpetice -6, -7 și -8 (VHU-6, VHU-7, VHU-8), virusul Epstein-Barr (VEB), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și virusul hepatitei

B (VHB).

În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este inițial fosforilat în monofosfat de ganciclovir de către proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare pentru a sintetiza trifosfatul de ganciclovir, care este apoi metabolizat lent la nivel intracelular. S-a dovedit faptul că metabolizarea trifosfatului de ganciclovir se realizează în celulele infectate cu VHS și CMVU, cu timp de înjumătățire de 18, respectiv între 6 și 24 ore, după eliminarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într-o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc, preferențial, în celulele infectate viral.

Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei ADN-ului viral prin: (a) inhibarea competitivă a încorporării trifosfatului de deoxiguanozină în ADN de către polimeraza

ADN-ului viral și (b) încorporarea trifosfatului de ganciclovir în ADN-ul viral, determinând întreruperea alungirii sau alungirea ulterioară foarte limitată a ADN-ului viral.

Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într-un interval de 0,08 μM (0,02 μg/ml) și 14 μM (3,5 μg/ml).

Efectul clinic antiviral al valganciclovirului a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienților cu

SIDA care au fost diagnosticați de novo cu retinită cu CMV. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienți la intrarea în studiu până la 7% (4/55) dintre pacienți după patru săptămâni de tratament cu valganciclovir.

Eficacitatea clinică și siguranța

Tratamentul retinitei cu CMV

Pacienți diagnosticați de novo cu retinită cu CMV au fost randomizați într-un studiu pentru a efectua tratamentul de inducție fie cu valganciclovir 900 mg de două ori pe zi, fie cu ganciclovir administrat intravenos în doză de 5 mg/kg de două ori pe zi. Procentajele de pacienți cu progresie a retinitei cu

CMV evidențiată fotografic în săptămâna 4 au fost comparabile în ambele grupuri de tratament, fiind de 7/70 în grupul tratat cu ganciclovir administrat intravenos și, respectiv, de 7/71 în grupul tratat cu valganciclovir.

După tratamentul de inducție, tuturor pacienților din studiu li s-a administrat tratament de întreținere cu valganciclovir în doza de 900 mg, o dată pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia retinitei cu CMV în grupul care a efectuat tratament de inducție și de întreținere cu valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar în grupul care a efectuat tratament de inducție cu ganciclovir administrat intravenos și tratament de întreținere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.

Prevenția infecției cu CMV la pacienții cu transplant

S-a efectuat un studiu clinic dublu-orb, cu mascare dublă a tratamentului și comparator activ, la pacienți cu transplant de cord, ficat și rinichi (nu au fost incluși în studiu pacienți cu transplant pulmonar și gastro-intestinal), cu risc mare de infecție cu CMV (D+/R-), care au efectuat tratament fie cu valganciclovir (900 mg o dată pe zi), fie cu ganciclovir administrat oral (1000 mg de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post-transplant și continuând până la ziua 100 post-transplant. Incidența infecției cu CMV (sindrom CMV + boală invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post-transplant a fost de 12,1% în grupul de tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% în grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua 100), iar în medie, în grupul de tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidența respingerii acute a grefei a fost de 29,7% la pacienții randomizați în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% în grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidența pierderii grefei a fost echivalentă, apărând la 0,8% dintre pacienții din fiecare grup.

Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, a fost realizat la 326 de pacienți cu transplant renal și cu risc mare de infecție cu CMV (D+/R-), pentru a evalua eficacitatea și siguranța extinderii profilaxiei cu valganciclovir pentru infecția cu CMV de la 100 de zile până la 200 de zile post-transplant.

Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra comprimate cu valganciclovir (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post-transplant fie până în ziua 200 post-transplant, fie până în ziua 100 post-transplant și încă 100 de zile în care s-a administrat placebo.

Procentajul de pacienți la care a apărut infecția cu CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este prezentat în tabelul de mai jos.

Procentajul de pacienți cu transplant renal din populația ITT la care a apărut infecția cu

CMV1 în decurs de 12 luniA Valganciclovir Valganciclovir Diferența între 900 mg o dată pe zi 900 mg o dată pe zi grupurile de 100 de zile 200 de zile tratament (N = 163) (N = 155)

Pacienți cu infecție cu 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3%

CMV confirmată sau [35,8%; 51,5%] [16,8%; 30,7%] [9,9%; 30,8%] presupusă2

Pacienți cu infecție cu 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7%

CMV confirmată [29,4%; 44,7%] [10,7%; 22,9%] [10,9%; 30,4%] 1 Infecția cu CMV este definită fie ca sindromul CMV, fie ca infecţie cu CMV invazivă la nivel tisular. 2 Infecția cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecție cu CMV. Pacienții au fost suspectați ca fiind infectați cu CMV dacă nu a fost efectuată evaluarea în săptămâna 52 și nu a fost confirmată infecția cu CMV înainte de momentul respectiv.

A Rezultatele obținute în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni: incidenţa infecției cu CMV confirmate sau suspectate a fost de 48,5% în grupul de tratament cu durata de 100 de zile, comparativ cu 34,2% în grupul de tratament cu durata de 200 de zile; diferența dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2%; 25,3%].

Un număr semnificativ mai mic de pacienți cu transplant renal și risc mare au prezentat infecție cu

CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până în ziua 200 post-transplant, comparativ cu pacienții la care valganciclovirul a fost administrat în scop profilactic până în ziua 100 post-transplant.

Incidenţa de supraviețuire a grefei precum și incidența respingerii acute a grefei demonstrată prin biopsie au fost similare în ambele grupuri de tratament. Incidenţa de supraviețuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 98,2% (160/163) pentru schema de tratament de 100 de zile și de 98,1% (152/155) pentru schema de tratament de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant au fost raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul tratat cu schema de tratament de 100 de zile. Incidența respingerii acute a grefei, demonstrată prin biopsie, la 12 luni post-transplant a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de tratament de 100 de zile și de 11,0% (17/155) pentru schema de tratament de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant a fost raportat un caz suplimentar în grupul tratat cu schema de tratament de 200 de zile.

Rezistență virală

Rezistența virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecția de mutații ale genei care codifică kinaza virală (UL97) responsabilă pentru monofosforilarea ganciclovirului și/sau ale genei care codifică polimeraza virală (UL54). Virusurile care conțin mutații ale genei UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutații ale genei UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistență încrucișată și la alte medicamente antivirale care acționează, de asemenea, asupra polimerazei virale.

Tratamentul retinitei cu CMV

Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (LPMN) izolate de la 148 de pacienți cu retinită cu CMV, înscriși într-un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% și 15,3% conțin mutații ale genei UL97 după 3, 6, 12 și respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.

Prevenția infecției cu CMV la pacienții cu transplant

Studiu clinic cu comparator activ

Rezistența a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de LPMN colectate: i) în ziua 100 (finalul studiului de profilaxie medicamentoasă) și ii) în cazurile de suspiciune de infecție cu CMV, până la 6 luni post-transplant. De la 245 de pacienți randomizați pentru tratamentul cu valganciclovir au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obținute în ziua 100, și nu au fost constatate mutații care să confere rezistență la ganciclovir. Acest rezultat se compară cu identificarea a 2 mutații care au conferit rezistență, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienți din grupul de control care au fost tratați cu ganciclovir administrat oral.

Dintre cei 245 de pacienți randomizați pentru tratamentul cu valganciclovir, au fost analizate probe provenite de la 50 de pacienți suspectați de infecție cu CMV și nu au fost observate mutații care să confere rezistență. Dintre cei 127 de pacienți randomizați în grupul de control cu ganciclovir, au fost analizate probe de la 29 de pacienți suspectați de infecție cu CMV și au fost detectate două mutații care au conferit rezistență, rezultând o incidență a rezistenței de 6,9%.

Extinderea studiului privind profilaxia de la 100 la 200 de zile post-transplant

A fost efectuată analiza genotipică asupra genelor UL54 și UL97 derivate din virusul extras de la 72 de pacienți care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenței: pacienți care au prezentat o încărcătură virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheierea administrării profilactice și/sau pacienți la care infecția cu CMV a fost confirmată într-o perioadă de până la 12 luni (52 de săptămâni) post-transplant.

Câte trei pacienți din fiecare grup de tratament au prezentat o mutație cunoscută a determina rezistența la ganciclovir.

Tratamentul retinitei cu CMV

Agenția Europeană a Medicamentelor a anulat obligația de a efectua studii cu valganciclovir la toate subcategoriile de pacienți copii şi adolescenţi pentru tratamentul infecției cu CMV la pacienți imunocompromiși (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Prevenția infecției cu CMV la pacienții cu transplant

În cadrul unui studiu de fază II privind farmacocinetica și siguranța la pacienți copii şi adolescenţi i cu transplant de organe solide (cu vârsta cuprinsă între 4 luni și 16 ani, n = 63) tratați cu valganciclovir o dată pe zi, timp de până la 100 de zile, conform algoritmului de administrare al dozelor pentru pacienți copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2), expunerile la tratament au fost similare celor pentru adulți (vezi pct. 5.2). Durata urmăririi după tratament a fost de 12 săptămâni. La intrarea în studiu, statusul serologic

D/R pentru CMV a fost D+/R- la 40%, D+/R+ la 38%, D-/R+ la 19% și D-/R- la 3% dintre cazuri.

Prezența virusului CMV a fost raportată la 7 pacienți. Reacțiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele observate la adulți (vezi pct. 4.8).

Un studiu de fază IV de tolerabilitate efectuat la pacienți copii şi adolescenţi cu transplant renal (cu vârsta cuprinsă între 1 și 16 ani, n = 57) tratați cu valganciclovir o dată pe zi, timp de până la 200 de zile, conform algoritmului de administrare al dozelor a demonstrat o incidență scăzută a CMV. Durata urmăririi după tratament a fost de 24 de săptămâni. La intrarea în studiu, statusul serologic D/R pentru

CMV a fost D+/R+ la 45%, D+/R- la 39%, D-/R+ la 7%, D-/R- la 7% și ND/R+ la 2% dintre cazuri.

Viremia CMV a fost raportată la 3 pacienți, iar un caz de sindrom CMV a fost suspectat la un pacient, însă nu a fost confirmat prin analiza PCR a CMV efectuată de laboratorul central. Reacțiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele observate la adulți (vezi pct. 4.8).

Aceste date susțin extrapolarea datelor privind eficacitatea de la adulți la copii şi adolescenţi și furnizează recomandări privind dozele pentru pacienții copii şi adolescenţi.

În cadrul unui studiu de fază I privind farmacocinetica și siguranța la pacienți copii cu transplant de cord (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 125 de zile, n = 14) tratați cu o doză unică de valganciclovir o dată pe zi, conform algoritmului de administrare al dozelor pentru pacienți copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2) în 2 zile consecutive, expunerile la tratament au fost similare celor obţinute la adulți (vezi pct. 5.2). Durata urmăririi după tratament a fost de 7 zile. Profilul siguranței a corespuns cu cel observat în alte studii efectuate la copii şi adolescenţi și la adulți, deși numărul pacienților și expunerea la valganciclovir au fost limitate în acest studiu.

CMV congenital

Eficacitatea și siguranța ganciclovirului și/sau valganciclovirului au fost studiate în cadrul a două studii efectuate la nou-născuți și sugari cu infecție cu CMV congenitală simptomatică.

În primul studiu, au fost studiate farmacocinetica și siguranța unei doze unice de valganciclovir (intervalul de valori ale dozei 14-16-20 mg/kg per doză) la 24 de nou-născuți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 34 de zile) cu infecție cu CMV congenitală simptomatică (vezi pct. 5.2). Nou-născuților li s-a administrat tratamentul antiviral timp de 6 săptămâni, în timp ce 19 din 24 de pacienți au efectuat până la 4 săptămâni de tratament cu valganciclovir administrat oral, iar în cele 2 săptămâni rămase au fost tratați cu ganciclovir administrat i.v. Cei 5 pacienți rămași au fost tratați cu ganciclovir i.v. în cea mai mare parte a perioadei de studiu. În cel de-al doilea studiu, au fost studiate eficacitatea și siguranța tratamentului cu valganciclovir timp de șase săptămâni, comparativ cu tratamentul cu durata de șase luni la 109 de nou-născuți cu vârsta cuprinsă între 2 și 30 de zile cu infecție cu CMV congenitală simptomatică. Toți sugarii au efectuat tratamentul cu valganciclovir administrat oral în doză de 16 mg/kg de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament, sugarii au fost randomizați 1:1 pentru a continua tratamentul cu valganciclovir în aceeași doză sau pentru a li se administra placebo, pentru a încheia perioada de 6 luni de tratament.

Această indicație de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Protocolul acestor studii și rezultatele obținute sunt prea limitate pentru a permite concluzii privind eficacitatea și siguranța valganciclovirului.

Proprietățile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienți seropozitivi la HIV și

CMV, pacienți cu SIDA și retinită cu CMV și la pacienți cu transplant de organe solide.

După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg, proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ganciclovirului, s-a demonstrat numai în condiţii de administrare concomitentă cu ingestia de alimente.

Valganciclovirul este un precursor al ganciclovirului. Acesta este bine absorbit din tractul gastro-intestinal și este metabolizat rapid și în proporție mare în ganciclovir la nivelul peretelui intestinal și la nivel hepatic. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie și redusă. Biodisponibilitatea absolută a ganciclovirului provenit din valganciclovir este de aproximativ 60% la toate categoriile studiate de pacienți, iar expunerea rezultată la ganciclovir este similară cu cea obținută în urma administrării intravenoase a aceluiași medicament (vezi în cele ce urmează). Pentru comparație, biodisponibilitatea ganciclovirului după administrarea a 1000 mg ganciclovir oral (sub formă de capsule) este între 6 și 8%.

Valganciclovir la pacienți pozitivi pentru HIV și pozitivi pentru CMV

Expunerea sistemică la pacienții pozitivi pentru HIV și pozitivi pentru CMV în urma administrării ganciclovirului și valganciclovirului de două ori pe zi, în fiecare zi, timp de o săptămână, este:

Parametru Ganciclovir Valganciclovir (5 mg/kg, (900 mg, administrare orală) administrare n = 25 intravenoasă) n = 18 Ganciclovir Valganciclovir

ASC .(0 - 12 ore) (μg ore/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,,37 ± 0,22

Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,,18 ± 0,06

Eficacitatea ganciclovirului în ceea ce privește creșterea intervalului de timp până la progresia retinitei cu CMV a fost corelată cu expunerea sistemică (ASC).

Valganciclovir la pacienți cu transplant de organe solide

Expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, în cazul pacienților cu transplant de organe solide ca urmare a administrării orale zilnice de ganciclovir și valganciclovir este:

Parametru Ganciclovir Valganciclovir (1000 mg de trei ori pe zi) (900 mg, o dată pe zi) n = 82 n = 161

ASC(0 - 24 ore) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 (μg.ore/ml)

Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

Expunerea sistemică la ganciclovir în cazul pacienților cu transplant de cord, rinichi și ficat a fost similară cu cea obținută în urma administrării orale de valganciclovir, conform algoritmului de administrare al dozelor în funcție de funcția renală.

În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza recomandată de 900 mg, împreună cu alimente, au fost observate valori mai mari atât ale ASC medii pentru ganciclovir (aproximativ 30%), cât și ale Cmax medii pentru ganciclovir (aproximativ 14%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variațiile inter-individuale ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovirului împreună cu alimente. În cadrul studiilor clinice, valganciclovirul a fost administrat numai împreună cu alimente. Prin urmare, se recomandă administrarea valganciclovirului împreună cu alimente (vezi pct. 4.2)

Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a valganciclovirului nu a fost determinată. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vd) al ganciclovirului a fost de 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Pentru ganciclovirul administrat intravenos, volumul de distribuție este corelat cu greutatea corporală, cu valori la starea de echilibru cuprinse între 0,54 - 0,87l/kg. Ganciclovirul trece în lichidul cefalorahidian. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de 1-2% la concentrații plasmatice de de 0,5 și 51 microgram/ml.

Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi metaboliţi. Ganciclovirul ca atare nu este metabolizat într-o cantitate semnificativă.

După administrarea orală a valganciclovirului, acest medicament este rapid hidrolizat la ganciclovir.

Ganciclovirul este eliminat din sistemul circulator prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă.

La pacienții cu funcție renală normală, mai mult de 90% din cantitatea de ganciclovir administrată intravenos a fost regăsită sub formă nemetabolizată în urină, în mai puțin de 24 ore. La pacienții cu funcție renală normală, după administrarea de valganciclovir, concentrațiile plasmatice de ganciclovir, după atingerea concentrației plasmatice maxime, scad cu un timp de înjumătățire plasmatică variind de la 0,4 ore până la 2,0 ore.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Într-un studiu de fază II privind farmacocinetica și siguranța la copii și adolescenți cu transplant de organe solide (cu vârsta cuprinsă între 4 luni și 16 ani, n = 63), s-a administrat valganciclovir o dată pe zi, timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de organ și intervalului de vârstă și comparabili cu cei obținuți la adulți. Modelarea farmacocinetică a populației a sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance-ul a fost influențat pozitiv atât de aria suprafaței corporale, cât și de funcția renală.

Într-un studiu de fază I privind farmacocinetica și siguranța la copii cu transplant de cord (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 125 de zile, n = 14), s-a administrat valganciclovir o dată pe zi, timp de două zile de studiu. Farmacocinetica populației a estimat biodisponibilitatea medie ca fiind de 64%.

O comparație a rezultatelor obținute în aceste două studii cu rezultatele farmacocinetice obținute la adulți arată că intervalele pentru ASC 0-24ore au fost similare pentru toate grupele de vârstă, inclusiv adulți. Valorile medii pentru ASC0-24ore și Cmax au fost, de asemenea, similare în grupele de vârstă pentru pacienții copii cu vârsta < 12 ani, deși a existat o tendință de scădere a valorilor medii pentru

ASC0-24ore și Cmax în tot intervalul de vârste la pacienții copii şi adolescenţi, aparent corelată cu creșterea vârstei. Tendința a fost mai vizibilă pentru valorile medii ale clearance-ului și timpului de înjumătățire plasmatică (t1/2); însă acest lucru este de așteptat, deoarece clearance-ul este influențat de modificările greutății corporale, înălțimii și funcției renale asociate cu creșterea pacientului, lucru indicat de modelarea farmacocinetică a populației.

Următorul tabel arată intervalele ASC0-24ore estimate prin modelare pentru ganciclovir în cadrul acestor două studii, inclusiv abaterile medii și standard pentru ASC0-24ore, Cmax, Cl și t1/2 în grupele de vârstă relevante de pacienți copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obținute la adulți:

Parametrul Adulți* Copii și adolescenți farmacocinetic ≥ 18 ani < 4 luni 4 luni - ≤ 2 > 2 - < 12 ≥ 12 ani - (n = 160) (n = 14) ani ani 16 ani (n = 17) (n = 21) (n = 25)

ASC0- 46,3 ± 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 (μg.24ore ore/ml) 15,2

Intervalul ASC0-24ore 15,4 - 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93 116,1

Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4

Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9t1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Extras din raportul studiului PV 16000

În ambele studii, doza unică zilnică de valganciclovir s-a bazat pe aria suprafeței corporale (aria SC) și clearance-ul creatininei (ClCr) conform formulei Schwartz modificate și a fost calculată folosind algoritmul de administrare al dozelor prezentat la pct. 4.2.

Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în două studii efectuate la nou-născuți și sugari cu infecție cu CMV congenitală simptomatică. În primul studiu, efectuat la 24 de nou-născuți cu vârsta cuprinsă între 8 și 34 de zile, s-au administrat intravenos ganciclovir în doză de 6 mg/kg, de două ori pe zi. Pacienții au fost apoi tratați cu valganciclovir administrat oral, caz în care doza de valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluție orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg, de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de valganciclovir de 16 mg/kg sub formă de pulbere pentru soluție orală, administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere la ganciclovir comparabilă cu doza de ganciclovir de 6 mg/kg administrată intravenos de două ori pe zi la nou-născuți și, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu doza eficace de ganciclovir de 5 mg/kg, administrată intravenos la adulți.

În cel de-al doilea studiu, 109 nou-născuți cu vârsta cuprinsă între 2 și 30 de zile au fost tratați cu valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluție orală în doză de 16 mg/kg, de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni și, ulterior, 96 dintre cei 109 pacienți înscriși au fost randomizați pentru a li se administra în continuare valganciclovir sau placebo, timp de 6 luni. Cu toate acestea, valoarea medie a

ASC0-12ore a fost mai mică, în comparație cu valorile medii ale ASC0-12ore din primul studiu. Următorul tabel cuprinde valorile medii ale ASC, Cmax și t1/2, inclusiv abaterile standard în comparație cu datele obținute la adulți:

Parametrul Adulți Pacienți copii (nou-născuți și sugari) farmacocinetic GAN 5 GAN 6 mg/kg VAL 16 VAL 16 mg/kg De două ori mg/kg mg/kg

Doză unică pe zi (n = 19) De două ori De două ori (n = 8) pe zi (n = 19) pe zi (n = 100)

ASC .0-∞ (μg ore/ml) 25,4 ± 4,32 - - -

ASC .0-12ore (μg ore/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,0,85 ± 5,40

Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, administrare intravenoasă.

VAL = Valganciclovir, administrare orală

Aceste date sunt prea limitate pentru a permite concluzii referitoare la eficacitate și recomandări cu privire la doze în cazul copiilor și adolescenților cu infecție cu CMV congenitală.

Nu au fost făcute investigații privind farmacocinetica valganciclovirului sau ganciclovirului la adulți cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea orală a unei doze unice de 900 mg valganciclovir a fost evaluată la 24 de pacienți cu insuficiență renală, fără alte comorbidități.

Parametrii farmacocinetici ai ganciclovirului după administrarea orală a unei doze unice de 900 mg valganciclovir la pacienți cu diferite grade de insuficiență renală:

Clearance-ul N Clearance-ul creatininei ASC finală Timp de înjumătățire creatininei estimat aparent (ml/min) micrograme x oră/ml plasmatică (ore) (ml/min) Valoare medie ± DS Valoare medie ± DS Valoare medie ± DS 51 - 70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21 - 50 6 136 ± 64 91,9 ± 4309 10,2 ± 4,4 11 - 20 6 45 ± 123 ± 46 21,8 ± 5,2 ≤ 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance-ului renal al ganciclovirului provenit din metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru valganciclovir. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De aceea, Valdamin nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienți stabilizați cu transplant hepatic

Farmacocinetica ganciclovirului provenit din valganciclovir la pacienți stabilizați, cu transplant hepatic a fost investigată în cadrul unui studiu clinic deschis încrucișat în 4 părți (N=28).

Biodisponibilitatea ganciclovirului provenit din valganciclovir după administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir în condițiile ingerării concomitente de alimente a fost de aproximativ 60%.

Valoarea ASC0-24 a ganciclovirului a fost comparabilă cu cea obținută prin administrarea intravenoasă de 5 mg/kg ganciclovir la pacienți cu transplant hepatic.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului sub formă de comprimate. Insuficienţa hepatică nu ar trebui să influențeze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se excretă renal şi, din acest motiv, nu s-au făcut recomandări specifice de doze.

Pacienți cu fibroză chistică

În cadrul unui studiu de farmacocinetică de fază I, la pacienți la care s-a efectuat transplant pulmonar, cu sau fără fibroză chistică (FC), la 31 pacienți (16 FC/15 fără FC) s-a administrat profilactic post transplant o doză de valganciclovir 900 mg/zi. Studiul arată că fibroza chistică nu influențează semnificativ statistic expunerea medie globală sistemică la ganciclovir la pacienții cu transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir la pacienții cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea obținută în cazul utilizării dozei eficace în profilaxia infecției cu CMV la pacienții cu transplant de organ solid.

Valganciclovir este un precursor al ganciclovirului și, prin urmare, efectele observate în cazul administrării de ganciclovir se aplică, în aceeași măsură, și în cazul administrării de valganciclovir. În studiile preclinice privind siguranța, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeași cu cea observată pentru ganciclovir și a fost indusă la niveluri ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele observate la om pentru dozele de inducție.

Au fost observate gonadotoxicitate (pierdere de celule testiculare) și nefrotoxicitate (uremie, degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) și toxicitate gastro-intestinală (necroză a celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.

Studiile ulterioare au dovedit că ganciclovirul este mutagen, carcinogen, teratogen, embriotoxic, aspermatogen (adică afectează fertilitatea masculilor) și are efect de supresie a fertilității la femele.

Celuloză microcristalină PH 101

Crospovidonă CLM

Povidonă K-30

Acid stearic

Hipromeloză 15 Cp

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 6000

Oxid roșu de fer (E 172)

Nu este cazul

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

Valganciclovir Cipla este disponibil în blistere din PVC-PE-PVdC/Al şi în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), opace, de culoare albă, prevăzute cu sistem de închidere din polipropilenă (sigilat) securizat pentru copii, cu un tampon din celofibră inclus.

Mărimi de ambalaj: 60 comprimate .

- Blister PVC-PE-PVdC/Al

Cutie a cate 60 comprimate filmate

Fără cerințe speciale.

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60, Box-19, 2018 Antwerp

Belgia

14387/2022/01-02

Data primei autorizări - August 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2022

Aprilie 2022