Prospect VALGANCICLOVIR AUROBINDO 450mg comprimate filmate

Valganciclovir Aurobindo 450 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir, echivalent cu valganciclovir 450 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate ovale, de culoare roz, biconvexe, marcate cu “H” pe una dintre feţe şi cu “96” pe cealaltă faţă. Dimensiunea este de 16,8 mm x 7,9 mm.

Valganciclovir Aurobindo este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu citomegalovirus (CMV), la pacienţii adulți cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).

Valganciclovir Aurobindo este indicat pentru prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la copii și adolescenți (cu vârste de la naștere până la 18 ani) cu test pentru CMV negativ, la care s-a efectuat transplant de organ solid, de la un donator cu infecţie CMV (test pentru CMV pozitiv).

Atenţie - Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate; vezi pct. 4.4 şi 4.9.

După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.

Administrarea orală a dozei de valganciclovir 900 mg de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu administrarea intravenoasă a dozei de ganciclovir 5 mg /kg de două ori pe zi.

Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)

Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV:

La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de valganciclovir 900 mg (două comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile. Când este posibil, doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV:

După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de valganciclovir 900 mg (două comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi. Când este posibil, doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s-a agravat pot să repete tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei virale.

Durata tratamentului de întreținere trebuie determinată individual, pentru fiecare pacient în parte.

Siguranța și eficacitatea valganciclovir în tratamentul retinitei cu CMV la copii și adolescenți nu au fost stabilite în studii clinice adecvate și bine controlate.

Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid:

La pacienţii la care s-a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de valganciclovir 900 mg (două comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post-transplant şi continuând până la 100 zile post-transplant.

Administrarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile post-transplant (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

La pacienţii la care s-a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza recomandată este de valganciclovir 900 mg (două comprimate Valganciclovir Aurobindo 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post-transplant şi continuând până la 100 zile post-transplant.

Atunci când este posibil, comprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.

La copii și adolescenți la care s-a efectuat un transplant de organ solid, cu vârsta începând de la naștere, care au risc de dezvoltare a bolii cu CMV, doza zilnică recomandată de valganciclovir, administrată în priză unică, se bazează pe suprafața corporală (SC) și clearance-ul creatininei (ClCr) derivat din formula Schwarz (ClCrS) și se calculează cu formula de mai jos:

Doza pediatrică (mg) = 7x SC x ClCrS (a se vedea formula Mosteller pentru SC și formula Schwarz pentru clearance creatinină de mai jos)

În cazul în care valoarea clearance-ului creatininei conform formulei Schwarz depășește 150 ml/min/1,73m2, atunci în ecuație trebuie utilizată valoarea maximă de 150 ml/min/1,73m2

Unde k=0,45* pentru pacienții cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băieți cu vârsta de la 2 la < 13 ani și fete cu vârsta de la 2 la 16 ani, și 0,7 pentru băieți cu vârsta între 13 și 16 ani. A se vedea dozele la adulți pentru pacienți cu vârsta mai mare de 16 ani.

Valorile k prezentate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininei serice și poate fi necesară corecție atunci când sunt utilizate metode enzimatice.

* pentru anumite sub-populații poate fi necesară, de asemenea, o valoare mai scăzută a k (de exemplu la pacienții pediatrici cu greutate scăzută la naștere).

Pentru pacienții pediatrici cu transplant de rinichi, administrarea dozei zilnice în priză unică recomandate (7 x SC x ClCrS) trebuie să înceapă cu 10 zile înainte de transplant și să continue până la 200 de zile post transplant.

Pentru pacienții pediatrici la care s-a efectuat un transplant de organ solid, altul decât rinichii, administrarea dozei zilnice în priză unică recomandate (7x SC x ClCrS) trebuie să înceapă la 10 zile post-transplant și să continue până la 100 de zile post-transplant.

Toate dozele calculate trebuie rotunjite în jurul valorii unui multiplu de 25 mg pentru fiecare doză administrată. Dacă doza calculată depășește 900 de mg, trebuie administrată o doză maximă de 900 mg. Este de preferat administrarea medicamentului sub formă de soluție orală, deoarece oferă posibilitatea administrării unei doze calculate în concordanță cu formula de mai sus; totuși, valganciclovirul sub formă de comprimate filmate poate fi utilizat dacă doza calculată are o variație de aproximativ 10% din concentrația comprimatului, iar pacienții sunt capabili să înghită comprimatele.

De exemplu, daca doza calculată este între 405 mg și 495 mg, poate fi administrat un comprimat de 450 mg.

Se recomandă monitorizarea regulată a concentrației creatininei serice și trebuie luate în considerare modificările înălțimii și greutății și ajustarea adecvată a dozei în timpul perioadei de profilaxie.

Instrucţiuni speciale cu privire la doze

Schema terapeutică la pacienții copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant de organ solid se stabilește individual, luând în considerare funcția renală și suprafața corporală.

Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această populație de pacienți. Nu s-au efectuat studii la adulți cu vârsta peste 65 de ani. Deoarece clearance-ul renal scade odată cu vârsta, valganciclovirul trebuie administrat pacienților vârstnici, acordând o atenție deosebită statusului funcției renale (vezi tabelul de mai jos). (Vezi pct. 5.2)

Concentraţiile plasmatice estimate ale creatininei sau clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie. Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai jos (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Clearance-ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei, utilizând următoarea formulă:

Femei = 0,85 x valoarea la bărbaţi

Clearance-ul Doza de valganciclovir utilizată Doza de valganciclovir utilizată pentru creatininei pentru tratamentul de inducţie tratamentul de întreţinere/prevenţie

Clcr (ml/min) ≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori 900 mg (2 comprimate) o dată pe zi pe zi 40 - 59 450 mg (1 comprimat) de două ori 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi pe zi 25 - 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile 10 - 24 450 mg (1 comprimat) la interval de 450 mg (1 comprimat) de două ori pe 2 zile săptămână < 10 nu se recomandă nu se recomandă

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (ClCr < 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu privire la doze. De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valganciclovir Aurobindo comprimate filmate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie:

Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.

Dacă în timpul tratamentului cu valganciclovir, apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Valganciclovir Aurobindo se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, comprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).

Pentru pacienții pediatrici care nu sunt capabili să înghită comprimatele filmate care conțin valganciclovir, poate fi administrat valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluție orală.

Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că valganciclovirul are potenţial teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4).

Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.

Valganciclovir Aurobindo este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Valganciclovir Aurobindo este contraindicat în timpul alăptării, vezi pct. 4.6.

Hipersensibilitate încrucișată

Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovirului şi structurile chimice ale aciclovirului şi penciclovirului, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. Ca urmare trebuie luate măsuri de precauție suplimentare când se prescrie valganciclovir la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la aciclovir sau penciclovir (sau la produșii pro-medicament valaciclovir, respectiv famciclovir).

Mutagenitatea, teratogenitatea, carcinogenitatea, fertilitatea și contracepția

Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s-a dovedit a fi mutagen, teratogen, aspermatogen şi carcinogen şi a avut efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat că valganciclovirul are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, se consideră că este probabil ca valganciclovirul să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta fertilă, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul terapiei și cel puțin 30 de zile după tratament. La bărbaţi, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră, în timpul terapiei şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, pct. 4.8 și pct. 5.3).

Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.

La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s-au observat leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, insuficiență medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/μl sau valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

La pacienţii cu citopenie hematologică pre-existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valganciclovir Aurobindo trebuie utilizat cu precauţie.

În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea regulată a hemoleucogramei şi a numărului de trombocite. La pacienţii cu insuficienţă renală și la cei pediatrici, trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai atentă, cel puțin de fiecare dată când pacientul se prezintă la clinica unde s-a efectuat transplantul. La pacienţii la care apar leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă luarea în considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).

Diferențe privind biodisponibilitatea ganciclovirului administrat oral

După administrarea unei doze unice de valganciclovir 900 mg, biodisponibilitatea ganciclovirului este de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a dozei de 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse, care pot pune viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci când se iniţiază tratamentul, se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii care trec de la administrarea orală de ganciclovir la terapia cu valganciclovir, pentru că Valganciclovir Aurobindo nu poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într-un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi asupra riscului de supradozaj, care poate să apară dacă se administrează un număr mai mare de comprimate Valganciclovir Aurobindo decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).

La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Valganciclovir Aurobindo comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Utilizarea împreună cu alte medicamente

La pacienţii la care se administrează asocierea imipenem-cilastatină concomitent cu ganciclovir s-a raportat apariţia de convulsii. Valganciclovir Aurobindo nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem-cilastatină, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).

Pacienţii trataţi cu Valganciclovir Aurobindo şi (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie monitorizaţi strict pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).

În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s-a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu aceste tipuri de transplant.

Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir

Nu au fost efectuate studii cu privire la interacţiunile medicamentoase cu valganciclovir in vivo.

Deoarece valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.

Interacțiuni ale altor medicamente cu ganciclovirul

Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere semnificativă statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de interacţiune, care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Ca urmare, pacienţii la care se administrează concomitent probenecid şi valganciclovir trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista efectele toxice ale ganciclovirului.

Didanozină

În cazul administrării concomitente cu ganciclovir administrat i.v , s-a observat creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a didanozinei, variind de la 38 la 67%, după administrarea intravenoasă a dozelor de ganciclovir de 5 mg/kg și zi şi 10 mg /kg şi zi, confirmând o interacțiune farmacocinetică în timpul administrării concomitente a acestor medicamente. Nu s-a observat nici un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict, pentru depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei, de exemplu pancreatita (vezi pct 4.4).

Alte antiretrovirale

Izoenzimele citocromului P450 nu joacă niciun rol în farmacocinetica ganciclovirului. Ca o consecință, nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice cu inhibitori de protează și inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază.

Imipenem-cilastatin

Au fost raportate convulsii la pacienții tratați concomitent cu ganciclovir și imipenem-cilastatin, iar o interacțiune farmacodinamică între aceste două medicamente nu poate fi exclusă. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.4).

Atât zidovudina cât și ganciclovirul au potențialul de a provoca neutropenie și anemie. O interacțiune farmacodinamică poate să apară în timpul administrării concomitente a acestor medicamente. Unii pacienți pot să nu tolereze tratamentul concomitent la doza maximă (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni medicamentoase posibile

Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care ganciclovirul/valganciclovirul este administrat concomitent cu alte medicamente, cunoscute a fi mielosupresoare sau asociate cu insuficiență renală.

Acestea includ nucleozide (de exemplu zidovudină, didanozină, stavudină) și analogi nucleotidici (de exemplu, tenofovir, adefovir), imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, micofenolat mofetil), medicamente antineoplazice (de exemplu doxorubicină, vinblastină, vincristină, hidroxiuree) și medicamente antiinfecțioase (trimetoprim/sulfonamide, dapsonă, amfotericină B, flucitozină, pentamidină)

De aceea, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu valganciclovir trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct. 4.4).

Contracepția la femei și bărbați

Din cauza potențialului de toxicitate asupra funcției de reproducere și teratogenității,femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul terapiei și cel puțin 30 de zile după tratamentul. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul terapiei şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea tratamentului cu valganciclovir, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.4 si 5.3).

Nu a fost stabilită siguranța utilizării valganciclovirului la femeile gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ, traversează rapid bariera feto-placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.

Valganciclovirul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.

Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele uman matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Studiile la animale au demonstrat că ganciclovirul este excretat în lapte la femelele de șobolan care alăptează

Ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu valganciclovir (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu există date la om privind efectul valganciclovirului asupra fertilității. Studiile de fertilitate nu au fost repetate cu valganciclovir, datorită conversiei rapide și ample a valganciclovirului la ganciclovir în organism. Ganciclovirul este asociat cu modificarea fertilității în studiile la animale (vezi pct. 5.3)

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

După administrarea valganciclovir şi/sau ganciclovir au fost raportate convulsiiameţeli, şi confuzie.

Dacă aceste efecte apar, pot să influenţeze activităţile care necesită vigilenţă, incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir.

Toate reacţiile adverse la medicament observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir. De aceea, reacțiile adverse la medicament raportate la utilizarea ganciclovirului administrat intravenos sau oral (formă farmaceutică care nu mai este disponibilă) sau valganciclovirului sunt incluse în tabelul de mai jos.

La pacienții tratați cu valganciclovir/ganciclovir cele mai grave și frecvente reacții adverse sunt reacțiile hematologice, și includ neutropenie, anemie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Frecvența prezentată în tabelul reacțiilor adverse a fost stabilită din totalul de pacienți (n=1704) care au efectuat tratament de întreținere cu ganciclovir sau valganciclovir. Excepție fac reacțiile anafilactice, agranulocitoza și granulocitopenia a căror frecvență a fost stabilită pe baza experienței după punerea pe piață. Reacţiile adverse prezentate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe (sistem MedDRA). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).

Profilul de siguranță global al ganciclovirului/valganciclovirului este consecvent la populația cu infecție cu HIV și cu transplant de organ solid, cu excepția dezlipirii retinei, care a fost raportată numai la pacienții cu retinită cu CMV. Cu toate acestea există unele diferențe în ceea ce privește frecvența la unele reacții adverse. Valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de diaree, comparativ cu ganciclovirul administrat intravenos. Au fost raportate mai frecvent reacțiile adverse precum pirexie, candidoze, depresie, neutropenie severă (NAN <500/microlitru) și reacții cutanate la pacienții cu infecție cu HIV. Disfuncția hepatică și renală au fost raportate mai frecvent la pacienții cu transplant de organ.

b) Lista tabulară a reacțiilor adverse

Aparate, sisteme şi organe Frecvența

Candidoză, inclusiv candidoză orală Foarte frecvente

Infecție a tractului respirator superior

Sepsis Frecvente

Gripă

Infecție a tractului urinar

Celulită

Neutropenie Foarte frecvente

Trombocitopenie Frecvente

Insuficiență medulară Mai puțin frecvente

Anemie aplastică Rare

Agranulocitoză*

Granulocitopenie*

Hipersensibilitate Frecvente

Reacție anafilactică* Rare

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere a apetitului alimentar Foarte frecvente

Scădere ponderală Frecvente

Depresie Frecvente

Stare de confuzie

Anxietate

Agitație Mai puțin frecvente

Tulburări psihotice

Tulburări de gândire

Halucinații

Cefalee Foarte frecvente

Insomnie Frecvente

Amețeli

Parestezie

Hipoestezie

Disgeuzie (tulburări ale percepției gustului)

Tremor Mai puțin frecvente

Tulburări ale vederii Frecvente

Dezlipire de retină**

Formaţiuni la nivelul umorii vitroase

Dureri oculare

Tulburări acustice și verstibulare:

Otalgie Frecvente

Surditate Mai puțin frecvente

Aritmie Mai puțin frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente

Tuse Foarte frecvente

Dispnee

Diaree Foarte frecvente

Dureri abdominale

Dispepsie Frecvente

Flatulență

Dureri abdominale superioare

Ulceraţii la nivelul cavităţii bucale

Distensie abdominală

Creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline Frecvente

Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Creştere a valorilor serice ale aspartataminotransferazei

Creșteri ale valorilor serice ale alaninaminotransferazei

Dermatită Foarte frecvente

Transpirații nocturne Frecvente

Alopecie

Xerodermie Mai puțin frecvente

Urticarie

Tulburări musculo-scheletice și ale ţesutului conjunctiv:

Dorsalgie Frecvente

Mialgie

Spasme musculare

Insuficiență renală Frecvente

Scădere a clearance-ului renal al creatininei

Creștere a valorilor serice ale creatininei

Afectare renală Mai puțin frecvente

Infertilitate la bărbați Mai puțin frecvente

Pirexie Foarte frecvente

Dureri Frecvente

Frisoane

Stare generală de rău

Astenie

Dureri toracice Mai puțin frecvente

*frecvența acestor reacții adverse provine din experiența după punerea pe piață

**Dezlipirea retinei a fost raportată numai la pacienții cu SIDA tratați cu valganciclovir pentru retinita cu CMV.

Riscul de neutropenie nu este previzibil pe baza numărului de neutrofile înainte de tratament.

Neutropenia apare de obicei în prima sau a doua săptămână de terapie de inducție. Numărul de celule se normalizează, de obicei, în decurs de 2 până la 5 zile după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei (vezi pct. 4.4).

Pacienții cu număr scăzut de trombocite la începutul tratamentului (<100000/μl) prezintă un risc crescut de apariție a trombocitopeniei. Pacienții cu imunosupresie iatrogenă indusă de tratamentul cu medicamente imunosupresoare prezintă un risc mai mare de trombocitopenie decât pacienții cu SIDA (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerări care pot pune viața îm pericol.

Influența duratei tratamentului sau a indicației terapeutice asupra reacțiilor adverse

Neutropenia severă (ANC <500/μl) a fost observată mai frecvent la pacienții cu retinită cu CMV (14%) tratați cu valganciclovir sau cu ganciclovir administrat intravenos sau oral, decât în cazul pacienților cu transplant de organ solid tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral. La pacienții tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral până în ziua 100 după transplant, incidența neutropeniei severe a fost de 5% și respectiv 3%, în timp ce la pacienții tratați cu valganciclovir până în ziua 200 după transplant, incidența neutropeniei severe a fost de 10%.

La pacienții cu transplant de organ solid, tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral timp de 100 sau 200 zile post-transplant s-a raportat o creștere mai pronunțată a creatininemiei, comparativ cu pacienții cu retinită cu CMV. Totuși, insuficiența renală este o caracteristică frecventă la pacienții cu transplant de organ solid.

Profilul global de siguranță al valganciclovirului nu s-a schimbat odată cu extinderea profilaxiei până la 200 de zile la pacienții cu transplant de rinichi, cu risc crescut. Leucopenia a fost raportată cu o incidență ușor mai mare în brațul de tratament cu durata de 200 zile, în timp ce incidența neutropeniei, anemiei și trombocitopeniei au fost similare în ambele brațe de tratament.

Valganciclovirul a fost studiat la 179 de pacienţi pediatrici, cu transplant de organ solid, care aveau risc de a dezvolta boala CMV (cu vârsta de 3 săptămâni până la 16 ani) şi la 133 de nou-născuţi cu boală congenitală CMV simptomatică (cu vârsta cuprinsă între 2-31 zile), durata de expunere la ganciclovir variind între 2 şi 200 zile.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului în studiile clinice la copii au fost diaree, greaţă, neutropenie, leucopenie şi anemie.

La pacienţii cu transplant de organ solid, profilul general de siguranţă a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Neutropenia a fost, raportată cu incidenţă uşor mai mare în cele două studii efectuate la pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant de organ solid, comparativ cu adulţii, dar nu a existat nici o corelaţie între neutropenie şi evenimentele adverse infecţioase la copii şi adolescenţi.

La copii şi adolescenţi cu transplant de rinichi, prelungirea expunerii la valganciclovir până la 200 de zile nu a fost asociată cu o creştere generală a incidenţei evenimentelor adverse. Incidenţa neutropeniei severe (NAN <500/µl) a fost mai mare la pacienţii cu afecţiuni renale copii şi adolescenţi trataţi până în ziua 200, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi trataţi până în ziua 100 şi în comparaţie cu pacienţii adulţi cu transplant renal trataţi până în ziua 100 sau 200 (vezi pct 4.4 ).

La nou-născuţi sau sugari cu infecţie simptomatică congenitală cu CMV trataţi cu valganciclovir sunt disponibile doar date limitate, însă siguranţa pare să fie în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al valganciclovir/ganciclovir.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţă clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir și ganciclovir administrat intravenos

Este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală crescută (vezi pct.

4.2 și pct. 4.4).

S-au primit raportări de supradozaj, unele cu rezultat letal, cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s-au raportat evenimente adverse. Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:

- Toxicitate hematologică: mielosupresie, inclusiv pancitopenie, aplazie medulară, leucopenie, neutropenie, granulocitopenie;

- Hepatotoxicitate: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;

- Toxicitate renală: agravare a hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă, insuficienţă renală acută, creştere a creatininemiei;

- Toxicitate gastro-intestinală: dureri abdominale, diaree, vărsături;

- Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.

La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AB14

Valganciclovirul este un ester L-valil (pro-medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozinei şi inhibă replicarea virusurilor herpetice in vivo şi in vitro. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman (CMVU), virusul herpes simplex-1 şi -2 (VHS-1 şi VHS-2), virusul herpetic uman -6,-7 şi -8 (VHU-6, VHU-7, VHU-8), virusul Epstein-Barr (VEB), virusul varicelo-zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B (VHB).

În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent.

S-a dovedit faptul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi CMVU, cu timp de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într-o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.

Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a) inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin-trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN-ul viral, determinând întreruperea alungirii sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN-ului viral.

Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într-un interval de 0,08 micromol (0,02 micrograme/ml) până la 14 micromoli (3,5 micrograme/ml).

Efectul clinic antiviral al valganciclovir a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu SIDA, cu retinită CMV recent diagnosticată (Studiul Clinic WV15376). Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament cu valganciclovir.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într-un studiu asupra tratamentului de inducţie, efectuat fie cu doza de valganciclovir 900 mg administrată oral de două ori pe zi, fie cu doza de ganciclovir 5 mg /kg administrată intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele grupuri de tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos, respectiv 7/71 pacienţi din grupul de tratament cu valganciclovir.

După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament de întreţinere cu valganciclovir în doze 900 mg pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia retinitei cu CMV la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie cu ganciclovir administrat intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.

Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:

Un studiu clinic comparativ, dublu-orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord, ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro-intestinal) cu risc crescut de infecţie cu CMV (D+/R-) la care s-a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o dată pe zi), fie ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post-transplant şi continuând până la ziua 100 post-transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post-transplant a fost de 12,1% la grupul de tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua 100), iar în medie, la grupul de tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.

Un studiu controlat cu placebo, dublu-orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s-a efectuat un transplant de rinichi, cu un risc crescut de infecţie cu CMV (D+/R-) pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa extinderii tratamentului cu valganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la 100 zile până la 200 zile post-transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post-transplant şi fie până la 200 zile post-transplant sau fie până la 100 zile post-transplant, urmate de 100 zile de administrare placebo.

Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este prezentat în tabelul de mai jos:

Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s-a efectuat un transplant de rinichi şi la care a 1 A apărut infecţia cu CMV , în 12 luni Valganciclovir Valganciclovir Diferenţa între 900 mg o dată pe 900 mg o dată pe grupurile de tratament zi zi 100 zile 200 zile (N = 163) (N = 155)

Pacienţi cu infecţie cu CMV 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3% confirmată sau presupusă [35,8% ; 51,5%] [16,8% ; 30,7%] [9,9% ; 30,8%]

Pacienţi cu infecţie cu CMV 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7% confirmată [29,4% ; 44,7%] [10,7% ; 22,9%] [10,9% ; 30,4%] Infecţia cu CMV este definită fie ca sindromul CMV fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu CMV dacă nu s-a efectuat o evaluare a acestei boli la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu

CMV înainte de momentul acestei evaluări.

A Rezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Infecţia cu CMV confirmată sau suspectată a fost de 48,5% în braţul de tratament cu perioada de 100 zile comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s-a efectuat un transplant de rinichi au prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până la ziua 200 post-transplant, comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s-a administrat în scop profilactic până la ziua 100 post-transplant.

Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant au fost raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile. Incidenţa rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post-transplant a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant a fost raportat un singur caz suplimentar de rejet pentru schema de administrare de 200 de zile.

Rezistenţă virală

Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea ganciclovir şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). În izolări clinice, șapte substituții cunoscute UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sunt cele mai frecvente raportate cu rezistență asociata la substituții.Virusurile care conţin mutaţii la nivelul genelor

UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu retinită cu CMV, incluşi într-un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii ale UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.

Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant

Studiul clinic cu comparator activ

Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100 (sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV, până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care au determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de control la care s-a administrat ganciclovir oral.

Din grupul celor 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite de la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine rezistenţă. Din grupul de control care a inclus 127 pacienţi randomizaţi pentru tratamentulcu ganciclovir, au fost testate probe de la 29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.

Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post-transplant

Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la închieierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care infecţia cu CMV a fost confirmată într-o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post-transplant.

Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la ganciclovir

Tratamentul retinitei cu CMV

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu valganciclovir la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul infecţiei cauzate de CMV la pacienţii cu imunitate compromisa (vezi pct 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Prevenţia apariţiei infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant

Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată pe zi timp de până la 100 zile în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor, a produs expuneri similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R- la 40%, D+/R+ la 38%, D-/R+ la 19% şi D-/R- la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).

Un studiu de tolerabilitate de fază IV la pacienţii copii şi adolescenţi cu transplant de rinichi (vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani, n = 57) care au primit valganciclovir o dată pe zi timp de până la 200 de zile, în funcţie de algoritmul de dozare (vezi pct 4.2) a dus la o incidenţă scăzută a CMV. Urmărirea după tratament a fost de 24 de săptămâni. Statusul serologic CMV D/R la momentul iniţial a fost de D +/R + la 45%, D +/R- la 39%, D -/R + la 7%, D -/ R- la 7% şi ND/R + la 2% din cazuri. Viremia CMV a fost raportată la 3 pacienţi şi a fost suspectat un caz de sindrom CMV la un pacient, dar nu a fost confirmat prin PCR CMV în laboratorul central. Reacţiile adverse observate la medicament au fost de natură similară cu cele de la adulţi (vezi pct 4.8).

Aceste date ar permite extrapolarea datelor de eficacitate de la adulţi la copii şi oferă recomandări referitoare la modul de administrare pentru pacienţii copii şi adolescenţi. Un studiu farmacocinetic şi de siguranţă, de faza I, la pacienţii cu transplant cardiac (în vârstă de 3 săptămâni la 125 zile, n = 14), care au primit o singură doză zilnică de valganciclovir, conform algoritmului de dozare la copii şi adolescenţi (vezi pct 4.2) pentru 2 zile consecutive, a produs expuneri similare celor de la adulţi (vezi pct 5.2). Urmărirea după tratament a fost de 7 zile. Profilul de siguranţă a fost în concordanţă cu alte studii la copii şi adulţi, deşi numărul de pacienţi şi expunerea la valganciclovir au fost limitate în acest studiu.

CMV congenital:

Eficacitatea şi siguranţa ganciclovir şi/sau valganciclovir au fost studiate la nou-născuţi şi sugari cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV în două studii.

Într-un prim studiu, farmacocinetica şi siguranţa unei doze unice de valganciclovir (interval de doze de 14-16-20 mg/kg per doză) au fost studiate la 24 nou-născuţi (cu vârsta între 8-34 zile), cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV (vezi pct. 5.2). La nou-născuți s-a administrat tratament antiviral timp de 6 săptămâni, iar la 19 pacienți din 24 s-a administrat oral valganciclovir timp de 4 săptămâni, urmat de administrarea intravenoasă de ganciclovir încă 2 săptămâni. La ceilalți 5 pacienți rămași s-a administrat intravenos ganciclovir pe toată durata studiului.

În cadrul celui de-al doilea studiu, eficacitatea și siguranța tratamentului cu durata de șase săptămâni comparativ cu tratamentul cu durata de șase luni au fost evaluate la 109 sugari cu vârsta cuprinsă între 2 și 30 zile cu infecție cu CMV congenitală simptomatică . La toți sugarii s-a administrat oral valganciclovir în doze de 16 mg/kg corp de două ori pe zi, pe o perioadă de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament, sugarii au fost randomizați 1:1 în grupul cu continuarea tratamentului cu valganciclovir administrat în aceeași doză și în grupul cu administrare de placebo, până la terminarea perioadei de 6 luni de tratament.

Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Protocolul studiului şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitatea şi siguranţa valganciclovirului.

Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate pentru HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.

După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg, proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ganciclovirului, s-a demonstrat numai în condiţii de administrare concomitent cu ingestia de alimente.

Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro-intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea absolută a ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului este de aproximativ 60% în rândul tuturor grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6-8%.

Valganciclovir la pacienţii HIV pozitivi, CMV pozitivi:

Expunerea sistemică a pacienţilor HIV+, CMV+, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir şi de valganciclovir timp de o săptămână este:

Parametru Ganciclovir (5 mg/kg, Valganciclovir (900 mg, p.o.) i.v.) n = 25 n = 18

Ganciclovir Valganciclovir

ASC(0 - 12 ore) (μg X 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,,37 ± 0,22 oră/ml)

Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,,18 ± 0,06

S-a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în creşterea timpului până la progresia retinitei cu

CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).

Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:

După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:

Parametru Ganciclovir (1000 mg de Valganciclovir (900mg, o dată pe zi) trei ori pe zi) n = 161 n = 82

ASC(0 - 24 ore) (μg X 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 oră/ml)

Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

La pacienţii la care s-a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a dozelor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.

În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimentele, s-au observat valori mai mari atât ale ASC medii a ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale C medii a ganciclovirului (aproximativ 14%), comparativ cu administrarea în condiţii de maxrepaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter-individuale ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovir concomitent cu alimente. În studiile clinice, valganciclovir a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă ca valganciclovir să fie administrat concomitent cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a valganciclovirului nu a fost determinată. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la starea de echilibru al ganciclovirului a fost de 0,680+0,161 l/kg (n=114). Pentru ganciclovir administrat intravenos, volumul de distribuție este corelat cu greutatea corporală, cu valori ale volumului de distribuție la starea de echilibru cuprinse între 0,54 și 0,87 l/kg. Ganciclovirul trece în lichidul cefalorahidian. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de 1% - 2%, la concentrații plasmatice de 0,5 și 51 μg/ml

Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi metaboliţi. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1-2% din substanţa marcată radioactiv regăsită în materiile fecale sau urină.

După administrarea orală de valganciclovir, medicamentul este hidrolizat rapid la ganciclovir.

Ganciclovirul este eliminat din circulația sistemică prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă,

La pacienții cu funcție renală normală, mai mult de 90% din cantitatea de ganciclovir administrată intravenos a fost regăsită sub formă nemetabolizată în urină în decurs de 24 de ore. La pacienții cu funcție renală normală, după administrarea de valganciclovir, concentrațiile plasmatice de ganciclovir, după atingerea concentrației plasmatice maxime, scad cu un timp de înjumătățire plasmatică variind de la 0,4 ore până la 2,0 ore.

Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II la copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovir a fost administrat o dată pe zi timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de organ şi intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance-ul a fost influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală.

Într-un studiu farmacocinetic şi de siguranţă de fază I la pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant cardiac (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni la 125 zile, n = 14), valganciclovirul a fost administrat o dată pe zi timp de două zile de studiu. Farmacocinetica populaţională a estimat că biodisponibilitatea medie a fost de 64%.

O comparaţie a rezultatelor din aceste două studii si rezultatele farmacocinetice la populaţia adultă arată că intervalele ASC 0-24 ore au fost foarte asemănătoare în toate grupele de vârstă, inclusiv adulţi. Valorile medii ale Cmax şi ASC 0-24 ore au fost, de asemenea, similare la copii şi adolescenţi <12 ani, deşi a existat o tendinţă de scădere a valorilor medii pentru ASC 0-24 ore şi Cmax pentru toate grupele de vârstă, care pare a se corela cu înaintarea în vârstă. Această tendință a fost mai accentuată pentru valorile medii ale clearance-ului și timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2); totuși, este de așteptat ca clearance-ul să fie influențat de schimbările greutății, înălțimii și funcției renale, asociate cu creșterea pacientului, așa cum reiese din modelul farmacocinetic populațional.

Următorul tabel arată intervalul valorilor model-estimate ale ASC pentru ganciclovir din aceste două 0-24h studii şi valorile medii ale ASC , Cmax, Cl şi t½ , inclusiv deviaţiile standard, pentru grupurile de 0-24 orevârstă relevante de copii şi adolescenţi comparativ cu datele de la adulţi:

Parametru Adulți* Copii și adolescenți farmacocinetic ≥18 ani <4 luni 4 luni- ≤2 ani >2-<12 ani ≥12 ani- 16 (n=160) (n=14) (n=17) (n=21) ani (n=25)

ASC0-24ore 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 (micrograme · ore/ml)

Variație 15,4 - 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93

ASC0-24ore

Cmax 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 (micrograme/ml)

Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9

T1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Extrase din raportul studiului PV 16000

Doza unică zilnică de valganciclovir în ambele studii descries mai sus s-a bazat pe suprafaţa corporală (SC) şi clearance-ul creatininei (ClCr) derivate dintr-o formulă Schwartz modificată şi a fost calculată folosind algoritmul de doze prezentat în secțiunea 4.2:

Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea valganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în două studii la nou-născuți și copii cu boli congenitale simptomatice CMV. În cadrul primului studiu, la 24 de nou-născuţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 34 zile s-a administrat intravenos doza de 6 mg/kg ganciclovir, de două ori pe zi. Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale orală, caz în care doza de valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluţie orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi doza de 6 mg/kg ganciclovir administrată intravenos de două ori pe zi la nou-născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.

În cel de-al doilea studiu, la 109 nou-născuți cu vârsta cuprinsă între 2 și 30 zile s-a administrat doza de 16 mg/kg valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluție orală, de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni și, ulterior, 96 din cei 109 pacienți înrolați au fost randomizați pentru a li se administra valganciclovir sau placebo, timp de 6 luni. Totuși, valorile medii ale ASC0-12ore au fost mai mici comparativ cu valorile medii ale ASC0-12ore obținute în cadrul primului studiu.

Următorul tabel cuprinde valorile medii ASC, Cmax şi t½ , incluzând deviaţiile standard, comparativ cu datele obținute la adulţi:

Parametru Adulți* Copii (nou născuți și sugari) farmacocinetic 5 mg/kg GAN 6 mg/kg GAN 16 mg/kg 16 mg/kg VAL

Doză unică Doză de două ori VAL Doză de două ori (n=8) pe zi Doză de două pe zi (n=19) ori pe zi (n=100) (n=19)

ASC0-∞ (micrograme 25,4 ± 4,32 - - - x.oră/ml)

ASC0-12ore - 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,0,85 ± 5,40 (micrograme x.oră /ml)

Cmax (micrograme/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, administrat i.v.

VAL = Valganciclovir, administrat oral

Aceste date sunt prea limitate pentru a se admite concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări de administrarea a dozelor la copiii şi adolescenţii cu infecţie congenitală cu CMV.

Nu au fost efectuate investigații privind farmacocinetica valganciclovirului sau ganciclovirului la adulți cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea orală a unei doze unice de valganciclovir 900 mg a fost evaluată la 24 de pacienți cu insuficiență renală, fără alte comorbidități.

Parametrii farmacocinetici ai ganciclovirului după administrarea orală a unei doze unice de valganciclovir 900 mg la pacienți cu diferite grade de insuficiență renală:

Clearance-ul N Clearance-ul creatininei ASC finală Timp de înjumătățire creatininei estimat aparent (ml/min) micrograme x oră/ml plasmatică (ore) (ml/min) Valoare medie ± DS Valoare medie ± DS Valoare medie ± DS 51 - 70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21 - 50 6 136 ± 64 91,9 ± 4309 10,2 ± 4,4 11 - 20 6 45 ± 123 ± 46 21,8 ± 5,2 ≤ 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

Scăderea funcției renale a determinat scăderea clearance-ului ganciclovirului de la valganciclovir cu o creștere corespunzătoare a timpului de înjumătățire terminal. Prin urmare, este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru valganciclovir 450 mg comprimate. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De aceea, valganciclovir nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienți stabilizați cu transplant hepatic

Farmacocinetica ganciclovirului provenit din valganciclovir la pacienți stabilizați, cu transplant hepatic a fost investigată în cadrul unui studiu clinic deschis încrucișat în 4 părți (N=28).

Biodisponibilitatea ganciclovirului provenit din valganciclovir după administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir în condițiile ingerării concomitente de alimente a fost de aproximativ 60%.

Valoarea ASC0-24 a ganciclovirului a fost comparabilă cu cea obținută prin administrarea intravenoasă de 5 mg/kg ganciclovir la pacienți cu transplant hepatic.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului sub formă de comprimate. Insuficienţa hepatică nu ar trebui să influențeze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se excretă renal şi, din acest motiv, nu s-au făcut recomandări specifice de doze.

Pacienți cu fibroză chistică

În cadrul unui studiu de farmacocinetică de fază I, la pacienți la care s-a efectuat transplant pulmonar, cu sau fără fibroză chistică (FC), la 31 pacienți (16 FC/15 fără FC) s-a administrat profilactic post transplant o doză de valganciclovir 900 mg/zi. Studiul arată că fibroza chistică nu influențează semnificativ statistic expunerea medie globală sistemică la ganciclovir la pacienții cu transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir la pacienții cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea obținută în cazul utilizării dozei eficace în profilaxia infecției cu CMV la pacienții cu transplant de organ solid.

Valganciclovir este un pro-medicament al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir.

Ganciclovir a fost mutagen în celulele limfomului de șoarece și clastogen în celulele de mamifere.

Astfel de rezultatele sunt în concordanță cu studiul pozitiv privind carcinogenitatea la șoarece, efectuat cu ganciclovir. Ganciclovir prezintă potențial carcinogen.

La animale, ganciclovir determină afectarea fertilității și este teratogen. Bazat pe studii pe animale, unde aspermatogeneza a fost indusă de expunerea sistemică la ganciclovir la doze mai mici decât cele terapeutice se consideră probabil că ganciclovirul determină inhibarea spermatogenezei la om.

Datele obținute la animale arată că ganciclovirul este excretat în lapte la femelele de șobolan care alăptează.

Celuloză microcristalină (tip 101, tip 102)

Crospovidonă ( tip B)

Povidonă (K-30)

Stearat de magneziu

Hipromeloză (3 cP, 6 cP)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Polisorbat 80

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Valganciclovir Aurobindo comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere din PA- Al - PVC/Al și flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă și tampon de vată.

Cutii cu blistere: 10, 30, 60 și 100 comprimate filmate

Cutii cu flacoane din PEÎD cu: 60 și 1000 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România SRL

Sos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2, Complex Băneasa

Business&Technology Park, sector 1, Bucureşti, România

12475/2019/01-06

Autorizare: Ianuarie 2015

Reînnoirea autorizaţiei: Septembrie 2019

Noiembrie 2019