VALDAMIN 450mg comprimate filmate prospect medicament

VALDAMIN 450 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de valganciclovir 496,30 mg, echivalent cu valganciclovir 450 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu “J” pe una dintre feţe şi cu “156” pe cealaltă faţă.

Valdamin este indicat pentru tratamentul de inducţie şi de întreţinere al retinitei cu citomegalovirus (CMV), la pacienţii adulți cu sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA).

Valdamin este indicat pentru prevenţia infecţiei cu CMV, la pacienţii adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de la naștere până la 18 ani) cu test de infecţie cu CMV negativ, la care s-a efectuat transplant de organ solid (TOS), de la un donator cu test de infecţie cu CMV pozitiv.

Atenţie - Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate (vezi pct. 4.4 şi 4.9).

După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir.

Administrarea orală a dozei de 900 mg valganciclovir de două ori pe zi este echivalentă terapeutic cu administrarea intravenoasă a dozei de 5 mg ganciclovir/kg de două ori pe zi.

Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)

Tratamentul de inducţie al retinitei cu CMV

La pacienţii cu retinită cu CMV activă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două comprimate Valdamin 450 mg) de două ori pe zi, timp de 21 de zile și când este posibil, doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Tratamentul de inducţie administrat pe perioade lungi de timp poate să crească riscul de toxicitate medulară (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de întreţinere al retinitei cu CMV

După tratamentul de inducţie sau la pacienţii cu retinită cu CMV inactivă, doza recomandată este de 900 mg valganciclovir (două comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi și când este posibil, doza va fi administrată concomitent cu ingestia de alimente. Pacienţii la care retinita s-a agravat pot să repete tratamentul de inducţie; totuşi, trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării rezistenţei virale.

Durata tratamentului de întreținere trebuie stabilită individual.

Siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului pentru tratamentul retinitei cu CMV, la copii şi adolescenţi, nu au fost stabilite în studii clinice adecvate şi bine controlate.

Prevenţia infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant de organ solid

La pacienţii la care s-a efectuat un transplant de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post-transplant şi continuând până la 100 zile post-transplant. Administrarea profilactică poate fi extinsă până la 200 zile post-transplant (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

La pacienţii la care s-a efectuat un transplant de organ solid, altul decât cel de rinichi, doza recomandată este de 900 mg (două comprimate Valdamin 450 mg) o dată pe zi, administrarea începând în primele 10 zile post-transplant şi continuând până la 100 zile post-transplant.

Atunci când este posibil, comprimatele trebuie administrate concomitent cu ingestia de alimente.

Pentru pacienții copii și adolescenți la care s-a efectuat un transplant de organ solid, cu vârsta începând de la naștere, care prezintă risc de a dezvolta o infecție cu CMV, doza recomandată de valganciclovir este calculată pe baza suprafeței corporale (BSC) și clearance-ului creatininei (Clcr) utilizând o formulă derivată de la formula Schwartz (ClcrS), utilizând următoarea ecuație:

Doza la copii și adolescenți (mg) = 7 x BSC x ClcrS (vezi formula Mosteller BSC și formula clearance-ului creatininei de mai jos).

Dacă clearance-ul creatininei calculat pe baza formulei Schwartz depășește 150 ml/min/1,73m2, atunci valoarea maximă de 150 ml/min/1,73m2 trebuie utilizată în ecuația:

unde k = 0,45* pentru pacienții cu vârsta <2 ani, 0,55 pentru băieții cu vârsta cuprinsă între 2 ani și < 13 ani și fete cu vârsta cuprinsă între 2 ani și 16 ani și 0,7 pentru băieții cu vârsta cuprinsă între 13 ani și 16 ani.

Pentru pacienții cu vârsta peste 16 ani dozele sunt egale cu cele recomandate la adulți.

Valoarea k are la bază măsurarea creatininei plasmatice prin metoda Jaffe și poate necesita corecții când sunt utilizate metode enzimatice.

* Pentru sub-populația respectivă poate fi necesară o scădere a valorii k (de exemplu la pacienții copii cu o greutate mică la naștere).

Pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant de rinichi, tratamentul cu doza recomandată, administrată o dată pe zi (7 x BSC x ClcrS), trebuie inițiat cu cel puțin 10 zile post-transplant și continuat până la 200 zile post-transplant.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu transplant de organ solid altul decât rinichiul, tratamentul cu doza recomandată, administrată o data pe zi (7 x BSC x ClcrS), trebuie inițiat cu cel puțin 10 zile post-transplant și continuat până la 100 zile post-transplant.

Toate dozele calculate trebuie rotunjite în jurul valorii unui multiplu de 25 mg pentru fiecare doză administrată. Dacă doza calculată depășește 900 mg trebuie administrată doza maximă de 900 mg. Este de preferat administrarea medicamentului sub formă de soluție orală, deoarece oferă posibilitatea administrării unei doze calculate pe baza formulei de mai sus; cu toate acestea, comprimatele filmate de valganciclovir pot fi utilizate dacă doza calculată are o variație de aproximativ 10% din concentrația comprimatului, și pacientul este capabil să înghită comprimatele. De exemplu, dacă doza calculată este între 405 mg și 495 mg, trebuie administrat un singur comprimat de 450 mg.

Se recomandă monitorizarea regulată a concentrației creatininei serice și trebuie luate în considerare modificările înălțimii și greutății și ajustarea adecvată a dozei în timpul perioadei de profilaxie.

Instrucţiuni speciale cu privire la doze

Concentraţiile plasmatice ale creatininei sau clearance-ul estimat al creatininei trebuie monitorizate cu atenţie. Ajustarea dozelor este necesară, în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum se arată în tabelul de mai jos (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Clearance-ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcţie de concentraţia plasmatică a creatininei, utilizând următoarea formulă:

Pentru femei = 0,85 x valoarea la bărbați

Clearance-ul

Doza de valganciclovir utilizată Doza de valganciclovir utilizată creatininei pentru tratamentul de inducţie pentru tratamentul de

Clcr (ml/min) întreţinere/prevenţie ≥ 60 900 mg (2 comprimate) de două ori pe zi 900 mg (2 comprimate) o dată pe zi 40 - 59 450 mg (1 comprimat) de două ori pe zi 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 25 - 39 450 mg (1 comprimat) o dată pe zi 450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile 10 - 24 450 mg (1 comprimat) la interval de 2 zile 450 mg (1 comprimat) de două ori pe săptămână < 10 nu se recomandă nu se recomandă

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (Clcr < 10 ml/min) nu se pot face recomandări cu privire la doze. De aceea, la aceşti pacienţi, nu trebuie utilizat Valdamin (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Stabilirea dozelor pentru pacienții copii și adolescenți cu TOS se face individual, luând în considerare funcția renală și suprafața corporală.

Siguranța și eficacitatea administrării la această grupă de pacienți nu au fost stabilite. Nu au fost efectuate studii la adulți cu vârsta peste 65 ani. Deoarece clearance-ul renal scade cu vârsta, valganciclovirul trebuie administrat la vârstnici luând în considerare în special situația funcției renală (vezi tabelul de mai sus și pct. 5.2).

Pacienţi cu leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie şi pancitopenie:

Înainte de iniţierea tratamentului, vezi pct. 4.4.

Dacă în timpul tratamentului cu valganciclovir, apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Valdamin se administrează oral şi, în cazurile în care este posibil, trebuie administrat concomitent cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2).

Pentru copiii și adolescenții care nu pot înghiți comprimatele filmate de Valdamin, poate fi administrat valganciclovir sub formă de soluție orală.

Comprimatele nu trebuie zdrobite sau sparte. Deoarece se consideră că valganciclovirul are potenţial teratogen şi carcinogen la om, comprimatele sparte trebuie manipulate cu precauţie (vezi pct. 4.4). Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele zbrobite sau sparte. În cazul unui astfel de contact, se spală zona respectivă cu apă şi săpun din abundenţă, iar ochii se clătesc din abundenţă cu apă sterilă sau cu apă plată, dacă apa sterilă nu este disponibilă.

Valdamin este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Valdamin este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.6).

Hipersensibilitate încrucișată

Din cauza similarităţii dintre structura chimică a valganciclovirului şi structurile chimice ale aciclovirului şi penciclovirului, este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. Ca urmare trebuie luate măsuri de precauție suplimentare când se prescrie valganciclovir la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la aciclovir sau penciclovir (sau la produșii pro-medicament valaciclovir, respectiv fanciclovir).

Mutagenitate, teratogenitate, carcinogenitate, fertilitate și contracepție

Înainte de iniţierea tratamentului cu valganciclovir, pacienţii trebuie să fie informaţi asupra riscului potenţial pentru făt. În studiile efectuate la animale, ganciclovirul s-a dovedit a fi mutagen, teratogen şi carcinogen şi are efect de supresie a fertilităţii la femele. De aceea, trebuie considerat că valganciclovirul are potenţial teratogen şi carcinogen la om, putând determina malformaţii congenitale şi neoplasme (vezi pct. 5.3). De asemenea, pe baza studiilor clinice și non-clinice, se consideră că este probabil ca valganciclovirul să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei. La femeile aflate la vârsta fertilă, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului și cel puțin încă 30 zile după întreruperea tratamentului. La bărbaţi, se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie de tip barieră, în timpul tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea tratamentului, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, pct. 4.8 și pct. 5.3).

Valganciclovirul administrat pe perioade lungi de timp, poate determina carcinogeneză şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.

La pacienţii trataţi cu valganciclovir (şi ganciclovir) s-au observat leucopenie severă, neutropenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, insuficiență medulară şi anemie aplastică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/microlitru sau valoarea absolută a numărului de trombocite este mai mică de 25000/microlitru sau valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Atunci când administrarea profilactică este extinsă pe o perioadă mai mare de 100 de zile trebuie luat în considerare riscul posibil de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

La pacienţii cu citopenie hematologică pre-existentă sau cu antecedente de citopenie hematologică de etiologie medicamentoasă şi la pacienţii la care se efectuează radioterapie, Valdamin trebuie utilizat cu precauţie.

În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei şi a numărului de trombocite. La pacienţii cu insuficienţă renală și la copii și adolescenți, trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai atentă, cel puțin de fiecare dată cînd pacientul vine la clinica unde s-a efectuat transplantul. La pacienţii la care apar leucopenie severă, neutropenie, anemie şi/sau trombocitopenie se recomandă luarea în considerare a tratamentului cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2).

Diferențe privind biodisponibilitatea ganciclovirului administrat oral

După administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule). Expunerea excesivă la ganciclovir poate fi asociată cu reacţii adverse care pot pune viaţa în pericol. Ca urmare, se recomandă respectarea cu stricteţe a dozelor recomandate atunci când se iniţiază tratamentul, atunci când se trece de la tratamentul de inducţie la cel de întreţinere şi la pacienţii care trec de la administrarea orală de ganciclovir la valganciclovir, pentru că Valdamin nu poate fi înlocuit cu ganciclovir sub formă de capsule într-un raport de 1 la 1. Pacienţii la care se schimbă tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub formă de capsule trebuie informaţi asupra riscului de supradozaj, care poate să apară dacă se administrează un număr mai mare de comprimate Valdamin decât cel recomandat (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.9).

La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor, în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Valdamin nu trebuie utilizat la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem-cilastatină cu ganciclovir s-a raportat apariţia de convulsii. Valganciclovirul nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem-cilastatină, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.5).

Pacienţii trataţi concomitent cu valganciclovir și (a) didanozină, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi mielosupresoare (de exemplu zidovudină) sau (c) substanţe care afectează funcţia renală, trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista semnele de toxicitate asociată (vezi pct 4.5).

În studiul clinic controlat, în cadrul căruia s-a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant, aşa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost incluşi şi pacienţii cu transplant pulmonar şi intestinal. Ca urmare, există o experienţă limitată la pacienţii cu aceste tipuri de transplant.

Interacţiuni medicamentoase cu valganciclovir

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu valganciclovir in vivo. Deoarece valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase asociate cu ganciclovir.

Interacțiuni medicamentoase cu ganciclovir

Utilizarea concomitentă de probenecid şi ganciclovir administrat oral a determinat o scădere semnificativă statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o creştere semnificativă statistic a expunerii (40%). Aceste modificări sunt în concordanţă cu un mecanism de interacţiune, care implică competiţia pentru secreţia tubulară renală. Ca urmare, pacienţii la care se administrează probenecid şi valganciclovir trebuie monitorizaţi strict, pentru a depista efectele toxice ale ganciclovirului.

Didanozină

În cazul administrării concomitente cu ganciclovir administrat intravenos, s-a observat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a didanozinei. A fost observată o creştere a ASC a didanozinei variind de la 38 la 67%, după administrarea intravenoasă a 5 mg şi 10 mg ganciclovir/kg şi zi, confirmând o interacțiune farmacocinetică în timpul administrării concomitente a acestor medicamente. Nu s-a observat niciun efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice de ganciclovir. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict, pentru depistarea apariţiei efectelor toxice ale didanozinei de exemplu pancreatită (vezi pct 4.4).

Alte antiretrovirale

Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în farmacocinetica ganciclovirului. În consecință, nu se anticipează o interacțiune farmacocinetică cu inhibitorii de protează și inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei.

Imipenem-cilastatină

La pacienţii la care se administrează concomitent asocierea imipenem-cilastatină şi ganciclovir s-a raportat apariţia de convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile potenţiale (vezi pct 4.4).

Atât zidovudina cât şi ganciclovirul au potenţialul de a determina neutropenie şi anemie. În timpul administrării concomitente a acestor medicamente poate să apară o intercațiune farmacodinamică. Unii pacienţi pot să nu tolereze tratamentul concomitent, în cazul utilizării de doze aflate la limita superioară a intervalului de valori ale dozelor recomandate(vezi pct 4.4).

Alte interacţiuni medicamentoase posibile

Toxicitatea poate fi crescută în cazurile în care ganciclovirul/valganciclovirul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a fi mielosupresoare sau asociate cu insuficiență renală. Acestea includ analogi nucleozidici (de exemplu zidovudină, didanozină, stavudină) și analogi ai nucleotidelor (de exemplu tenofovir, adefovir), imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, micofenolat de mofetil), medicamente antineoplazice (de exemplu doxorubicină, vinblastină, vincristină, hidroxiuree) și medicamente antiinfecțioase (trimetoprim/sulfonamide, dapsonă, amfotericină B, flucitozină, pentamidină). Ca urmare, utilizarea concomitentă a tuturor acestor medicamente cu valganciclovirul trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial este mai mare decât riscul potenţial (vezi pct.

4.4).

Din cauza potențialului de toxicitate asupra funcției de reproducere și teratogenității, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul tratamentului și cel puțin încă 30 zile după întreruperea tratamentului. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze o metodă de contracepţie de tip barieră în timpul tratamentului şi cel puţin încă 90 zile după întreruperea tratamentului cu valganciclovir, cu excepţia cazurilor în care sunt siguri că partenera nu prezintă risc de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Nu a fost stabilită siguranța utilizării valganciclovirului la femeile gravide. Ganciclovirul, metabolitul său activ, traversează rapid bariera feto-placentară. Având în vedere mecanismul său farmacologic de acţiune şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, observate în studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3), există un risc teoretic de teratogenitate la om.

Valdamin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic pentru mamă depăşeşte riscul potenţial de afectare teratogenă a fătului.

Nu se ştie dacă ganciclovirul se excretă în laptele matern, dar nu trebuie neglijată posibilitatea ca ganciclovirul să se excrete în laptele matern şi să determine reacţii adverse grave la sugar. Datele studiilor la animale indică faptul că ganciclovirul este excretat în lapte la femelele care alăptează. Ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu valganciclovir (vezi pct. 4.3 și 5.3).

În cadrul unui studiu clinic de mici dimensiuni, în care au fost incluși pacienți cu transplant renal, la care s-a administrat valganciclovir pentru profilaxia infecției cu CMV timp de 200 zile s-a demonstrat un impact al valganciclovirului asupra spermatogenezei, cu scăderea densității spermei și a motilității spermatozoizilor, determinate după întreruperea tratamentului. Aceste efecte par a fi reversibile și, după aproximativ 6 luni după întreruperea administrării valganciclovirului, atât densitatea spermei cât și motilitatea spermatozoizilor au revenit la valori comparabile cu cele observate la grupul de control.

În cadrul studiilor la animale, ganciclovirul a afectat fertilitatea la masculii și femelele de șoarece, a determinat inhibarea spermatogenezei și a indus atrofie testiculară la șoarece, șobolan și câine, la doze considerate clinic relevante.

Pe baza studiilor clinice și non-clinice, se consideră că ganciclovirul (și valganciclovirul) pot determina inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei la om (vezai pct. 4.4 și 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

După administrarea valganciclovir şi/sau ganciclovir au fost raportate reacții adverse cum sunt convulsii, ameţeli şi confuzie. Dacă apar aceste reacții adverse, activităţile care necesită vigilenţă pot fi influenţate, incluzând capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului, care, după administrarea orală, este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir. Este de aşteptat faptul ca reacţiile adverse cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului să apară şi după administrarea de valganciclovir. Toate reacţiile adverse la medicament observate în studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior şi la ganciclovir. De aceea, reacțiile adverse la medicament raportate la utilizarea ganciclovirului administrat intravenos sau oral (formă farmaceutică care nu mai este valabilă) sau valganciclovirului sunt incluse în tabelul de mai jos.

La pacienții tratați cu valganciclovir/ganciclovir cele mai grave și frecvente reacții adverse sunt reacțiile hematologice, și includ neutropenie, anemie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Frecvența prezentată în tabelul reacțiilor adverse a fost stabilită din totalul de pacienți (n=1704) care au efectuat tratament de întreținere cu ganciclovir sau valganciclovir. Excepție fac reacțiile anafilactice, agranulocitoza și granulocitopenia a căror frecvență a fost stabilită pe baza experienței după punerea pe piață. Reacţiile adverse prezentate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe (sistem MedDRA). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (< 1/10000).

Profilul de siguranță global al ganciclovirului/valganciclovirului este consecvent la populația cu SIDA și cu transplant de organ solid, cu excepția dezlipirii retinei, care a fost raportată numai la pacienții cu retinită cu CMV. Cu toate acestea există unele diferențe în ceea ce privește frecvența la unele reacții adverse. Valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de diaree, comparativ cu ganciclovirul administrat intravenos. Au fost raportate mai frecvent reacțiile adverse precum pirexie, candidoze, depresie, neutropenie severă (NAN <500/microlitru) și reacții cutanate la pacienții cu SIDA. Disfuncție hepatică și renală au fost raportate mai frecvent la pacienții cu transplant de organ.

Aparate, sisteme şi organe Frecvența

Candidoză, inclusiv candidoză orală Foarte frecvente

Infecție a tractului respirator superior

Sepsis Frecvente

Gripă

Infecție a tractului urinar

Celulită

Neutropenie Foarte frecvente

Trombocitopenie Frecvente

Insuficiență medulară Mai puțin frecvente

Anemie aplastică Rare

Agranulocitoză*

Granulocitopenie*

Hipersensibilitate Frecvente

Reacție anafilactică* Rare

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere a apetitului alimentar Foarte frecvente

Scădere ponderală Frecvente

Depresie Frecvente

Stare de confuzie

Anxietate

Agitație Mai puțin frecvente

Tulburări psihotice

Tulburări de gândire

Halucinații

Cefalee Foarte frecvente

Insomnie Frecvente

Amețeli

Parestezie

Hipoestezie

Disgeuzie (tulburări ale percepției gustului)

Tremor Mai puțin frecvente

Tulburări ale vederii Frecvente

Dezlipire de retină**

Formaţiuni la nivelul umorii vitroase

Dureri oculare

Tulburări acustice și verstibulare:

Otalgie Frecvente

Surditate Mai puțin frecvente

Aritmie Mai puțin frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente

Tuse Foarte frecvente

Dispnee

Diaree Foarte frecvente

Dureri abdominale

Dispepsie Frecvente

Flatulență

Dureri abdominale superioare

Ulceraţii la nivelul cavităţii bucale

Distensie abdominală

Creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline Frecvente

Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Creştere a valorilor serice ale aspartataminotransferazei

Creșteri ale valorilor serice ale alaninaminotransferazei

Dermatită Foarte frecvente

Transpirații nocturne Frecvente

Alopecie

Xerodermie Mai puțin frecvente

Urticarie

Tulburări musculo-scheletice și ale ţesutului conjunctiv:

Dorsalgie Frecvente

Mialgie

Spasme musculare

Insuficiență renală Frecvente

Scădere a clearance-ului renal al creatininei

Creștere a valorilor serice ale creatininei

Afectare renală Mai puțin frecvente

Infertilitate la bărbați Mai puțin frecvente

Pirexie Foarte frecvente

Dureri Frecvente

Frisoane

Stare generală de rău

Astenie

Dureri toracice Mai puțin frecvente

*frecvența acestor reacții adverse provine din experiența după punerea pe piață

**Dezlipirea retinei a fost raportată numai la pacienții cu SIDA tratați cu valganciclovir pentru retinita cu

CMV.

Riscul de neutropenie nu este predictibil pe baza numărului de neutrofile înainte de începerea tratamentului. Neutropenia apare în general după prima sau a doua săptămână de la inițierea tratamentului.

Valoarea numărului de celule din sânge revine la normal în mai puțin de 2- 5 zile după întreruperea administrării medicamentului sau reducerea dozei (vezi pct. 4.4).

Pacienții cu valoare inițială scăzută a numărului de trombocite (< 100000/microlitru) prezintă un risc crescut de a dezvolta trombocitopenie. Pacienții cu supresie iatrogenă indusă de tratamentul cu medicamente imunosupresoare prezintă un risc crescut de trombocitopenie, față de pacienții cu SIDA (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia severă poate fi asociată cu hemoragie care poate pune viața în pericol.

Influența duratei tratamentului sau a indicației terapeutice asupra reacțiilor adverse

Neutropenia severă (< 500/microlitru) a fost semnalată mai frecvent la pacienții cu retinită cu CMV (14%) sub tratament cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral, față de pacienții cu transplant de organ solid tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral. La pacienții tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral, timp de 100 zile post-transplant, incidența neutropeniei severe a fost de 5% și, respectiv 3%, în timp ce la pacienții tratați cu valganciclovir timp de 200 zile post-transplant incidența de neutropenie severă a fost de 10%.

La pacienții cu transplant de organ solid, tratați cu valganciclovir sau ganciclovir administrat oral timp de 100 sau 200 zile post-transplant există o creștere a creatininemiei, comparativ cu pacienții cu retinită cu

CMV. Totuși, insuficiența renală este o caracteristică frecventă la pacienții cu transplant de organ solid.

Profilul global de siguranță al valganciclovirului nu s-a schimbat odată cu extinderea profilaxiei până la 200 zile la pacienții cu transplant de rinichi cu risc crescut. A fost raportată leucopenie cu o incidență ușor crescută la brațul de tratament cu durata de 200 zile, în timp ce incidența neutropeniei, anemiei și trombocitopeniei a fost similară la ambele brațe de tratament.

c) Copii și adolescenți

Valganciclovirul a fost studiat în cadrul unui studiu care a inclus 179 copii și adolescenți cu transplant de organ solid, care prezentau risc de a dezvolta infecții cu CMV (vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 16 ani) și 133 nou născuți cu infecție cu CMV congenitală simptomatică (vârsta cuprinsă între 2 și 31 zile), cu o durată de expunere la ganciclovir cuprinsă între 2 până la 200 zile.

În cadrul acestor studii clinice la copii și adolescenți cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost diareea, greața, neutropenia, leucopenia și anemia.

La pacienții cu transplant de organ solid, profilul de siguranță global a fost similar pentru copii și adolescenți, comparativ cu pacienții adulți. Neutropenia a fost raportată cu o incidență ușor crescută în cadrul a două studii care au inclus pacienți copii și adolescenți cu transplant de organ solid, față de adulți, dar nu a existat o corelație între neutropenie și reacțiile adverse de natură infecțioasă la copii și adolescenți.

Un risc mai mare de citopenii la nou-născuți și sugari justifică monitorizarea atentă a valorii numărului de celule sanguine la aceste grupe de vârstă (vezi pct. 4.4).

La pacienții copii și adolescenți cu transplant de rinichi expunerea prelungită la valganciclovir, de până la 200 zile, a fost asociată cu o creștere globală a incidenței reacțiilor adverse. Incidența neutropeniei severe (NAN<500/microlitru) a fost mai mare la pacienții copii și adolescenți care au fost tratați până la ziua 200, comparativ cu cei tratați până la ziua 100 și comparativ cu pacienții adulți cu transplant renal care au fost tratați până la ziua 100 sau ziua 200 (vezi pct. 4).

Există date disponibile limitate privind tratamentul cu valganciclovir la nou-născuți sau sugari cu infecție cu CMV congenitală simptomatică, totuși profilul de siguranță pare a fi în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru valganciclovir/ganciclovir.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Experienţa clinică referitoare la supradozajul cu valganciclovir și ganciclovir administrat intravenos

Este de aşteptat ca un supradozaj cu valganciclovir să determine o toxicitate renală crescută (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

S-au primit raportări de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos, unele cu sfârșit letal, din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. În unele dintre aceste cazuri nu s-au raportat evenimente adverse. Majoritatea pacienţilor au prezentat unul sau mai multe dintre următoarele evenimente adverse:

Toxicitate hematologică: mielosupresie, incluzând pancitopenie, supresie medulară, leucopenie, neutropenie, granulocitopenie;

Hepatotoxicitate: hepatită, tulburări ale funcţiei hepatice;

Toxicitate renală: agravare a hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă, afecțiune renală acută, creştere a creatininemiei;

Toxicitate gastro-intestinală: dureri abdominale, diaree, vărsături;

Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.

La pacienţii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa şi hidratarea pot fi utile pentru scăderea concentraţiei plasmatice (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase pentru uz sistemic, antivirale cu acţiune directă, pentru uz sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AB14

Valganciclovirul este un ester L-valil (pro-medicament) al ganciclovirului. După administrarea orală, valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir de către esterazele intestinale şi hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozinei şi inhibă replicarea virusurilor herpetice in vivo şi in vitro. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman (CMVU), virusul herpes simplex-1 şi -2 (VHS-1 şi VHS-2), virusul herpetic uman -6,-7 şi -8 (VHU-6, VHU-7, VHU-8), virusul Epstein-Barr (VEB), virusul varicelo-zoosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B (VHB).

În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către proteinkinaza virală, pUL97. Ulterior, fosforilarea este produsă prin intermediul kinazelor celulare pentru a sintetiza ganciclovir trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular, lent.

S-a dovedit faptul că metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizează în celulele infectate cu VHS şi

CMVU, cu timp de înjumătăţire plasmatică de 18, respectiv între 6 şi 24 ore, după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependentă într-o mare măsură de kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc, preferenţial, în celulele infectate viral.

Activitatea virustatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a) inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin-trifosfatului în ADN de către polimeraza ADN virală şi (b) încorporarea ganciclovir trifosfatului în ADN-ul viral, determinând întreruperea alungirii sau alungirea foarte limitată, ulterioară, a ADN-ului viral.

Activitatea antivirală in vitro, măsurată prin CI50 a ganciclovirului împotriva CMV, este cuprinsă într-un interval de 0,08 micromol (0,02 microgram/ml) până la 14micromoli (3,5 microgram/ml).

Efectul clinic antiviral al valganciclovir a fost demonstrat în timpul tratamentului pacienţilor cu SIDA, cu retinită CMV recent diagnosticată. Eliminarea CMV în urină a scăzut de la 46% (32/69) dintre pacienţi, la introducerea în studiu, până la 7% (4/55) dintre pacienţi, după patru săptămâni de tratament cu valganciclovir.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Pacienţii cu retinită cu CMV recent diagnosticată au fost randomizaţi într-un studiu cu privire la indicația de tratament de inducţie, efectuat fie cu doza de 900 mg valganciclovir administrată oral de două ori pe zi, fie cu doza de 5 mg ganciclovir/kg administrată intravenos de două ori pe zi. Procentul de pacienţi cu progresie a retinitei cu CMV, evidenţiată prin investigaţii fotografice, în săptămâna 4, a fost comparabil în ambele grupuri de tratament, 7/70 pacienţi din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos, respectiv 7/71 pacienţi din grupul de tratament cu valganciclovir.

După tratamentul de inducţie, tuturor pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament de întreţinere cu valganciclovir în doze 900 mg pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare până la progresia retinitei cu CMV la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie şi de întreţinere cu valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s-a administrat tratament de inducţie cu ganciclovir administrat intravenos şi tratament de întreţinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.

Prevenţia infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:

Un studiu clinic comparativ, dublu-orb, dublu-mascat a fost realizat la pacienţii cu transplant de cord, ficat şi rinichi (nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu transplant pulmonar şi gastro-intestinal), cu risc mare de infecţie cu CMV (D+/R-), la care s-a utilizat fie valganciclovir (900 mg o dată pe zi), fie ganciclovir administrat oral (1000 mg de trei ori pe zi), începând din primele 10 zile post-transplant şi continuând până la ziua 100 post-transplant. Incidenţa infecţiei cu CMV (sindrom CMV + boală invazivă la nivel tisular) în timpul primelor 6 luni post-transplant a fost de 12,1% la grupul de tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor a apărut după întreruperea profilaxiei (după ziua 100), iar în medie, la grupul de tratament cu valganciclovir cazurile au apărut mai târziu, comparativ cu grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. În primele 6 luni, incidenţa rejetului acut a fost de 29,7% la pacienţii randomizaţi în grupul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% la grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenţa pierderii grefei a fost egală în fiecare grup, apărând la 0,8% dintre pacienţi.

Un studiu controlat cu placebo, dublu-orb a fost realizat la 326 de pacienţi la care s-a efectuat un transplant de rinichi, cu un risc crescut de infecţie cu CMV (D+/R-), pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa extinderii tratamentului cu valganciclovir în profilaxia infecţiei cu CMV de la 100 zile până la 200 zile post-transplant. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra valganciclovir comprimate (900 mg o dată pe zi) începând din primele 10 zile post-transplant şi fie până la 200 zile post-transplant sau fie până la 100 zile post-transplant, urmate de 100 zile de placebo.

Procentul de pacienţi la care a apărut infecţia cu CMV în timpul primelor 12 luni post-transplant este prezentat în tabelul de mai jos:

Procentul de pacienţi din populaţia ITT la care s-a efectuat un transplant de rinichi şi la care a apărut infecţia cu CMV , în 12 luniA Valganciclovir 900 mg Valganciclovir Diferenţa între o dată pe zi 100 zile 900 mg o dată pe zi grupurile de (N=163) 200 zile tratament (N = 155)

Pacienţi cu infecţie cu 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3%

CMV confirmată sau [35,8% ; 51,5%] [16,8% ; 30,7%] [9,9% ; 30,8%] presupusă2

Pacienţi cu infecţie cu 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7%

CMV confirmată [29,4% ; 44,7%] [10,7% ; 22,9%] [10,9% ; 30,4%] 1Infecţia cu CMV este definită fie ca sindrom CMV, fie ca boala invazivă la nivel tisular. 2Infecţia cu CMV confirmată este un caz confirmat clinic de infecţie cu CMV. Pacienţii au fost suspectaţi că au infecţie cu CMV dacă nu s-a efectuat o evaluare a acestei boli la săptămâna 52 şi nu a fost confirmată infecţia cu CMV înainte de momentul acestei evaluări.

ARezultatele găsite în perioada de până la 24 de luni au fost similare cu cele de până la 12 luni. Incidența infecţiei cu CMV confirmate sau suspectate a fost de 48,5% în braţul de tratament cu durata de 100 zile, comparativ cu 34,2% în braţul de tratament cu durata de 200 zile; diferenţa dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Un număr semnificativ mai mic de pacienţi cu risc crescut la care s-a efectuat un transplant de rinichi au prezentat infecţie cu CMV după profilaxia CMV cu valganciclovir administrat până la ziua 200 post-transplant, comparativ cu pacienţii la care valganciclovir s-a administrat în scop profilactic până la ziua 100 post-transplant.

Rata de supravieţuire a grefei precum şi incidenţa rejectului acut demonstrată prin biopsie au fost similare în ambele grupuri de tratament. Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrare cu durata de 100 de zile şi de 98,1% (152/155) pentru schema de administrare cu durata de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant au fost raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate în grupul de tratament cu durata de 100 de zile.

Incidenţa rejetului acut demonstrată prin biopsie, la 12 luni post-transplant a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de administrare cu durata de 100 de zile şi de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare cu durata de 200 de zile. În perioada de până la 24 de luni post-transplant a fost raportat un singur caz suplimentar de rejet pentru schema de administrare cu durata de 200 de zile.

Rezistenţă virală

Rezistenţa virală la ganciclovir poate să apară după tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selecţia de mutaţii la nivelul genelor care transcriu kinaza virală (UL97), responsabile pentru monofosforilarea ganciclovirului şi/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virală (UL54). În izolatele clinice, cele șapte substituții canalice UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, sunt cele mai frecvent raportate substituții asociate rezistenței la ganciclovir. Virusurile care conţin mutaţii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii la nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenţă încrucişată şi la alte medicamente antivirale care acţionează, de asemenea, asupra polimerazei virale.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Analiza genotipică a CMV din leucocitele polimorfonucleare (PMNL) izolate de la 148 de pacienţi cu retinită cu CMV, incluşi într-un studiu clinic, a arătat că 2,2%, 6,5%, 12,8% şi 15,3% conţin mutaţii ale

UL97 după 3, 6, 12, respectiv 18 luni de tratament cu valganciclovir.

Prevenţia infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant

Studiul clinic cu comparator activ

Rezistenţa a fost studiată prin analiza genotipică a CMV din probele de PMNL colectate i) în ziua 100 (sfârşitul studiului de profilaxie medicamentoasă) şi ii) în cazurile de suspiciune de infecţie cu CMV, până la 6 luni post transplant. Au fost disponibile 198 de probe pentru analiză, obţinute în ziua 100, de la 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir şi nu au fost constatate mutaţii care să determine rezistenţă la ganciclovir. Această constatare se compară cu identificarea a 2 mutaţii care au determinat rezistenţă, depistate în 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienţi din grupul de control la care s-a administrat ganciclovir oral.

În grupul de 245 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite de la 50 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi nu au fost observate mutaţii care să determine rezistenţă. În grupul de 127 pacienţi randomizaţi în grupul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la 29 pacienţi suspectaţi de infecţie cu CMV şi au fost detectate două mutaţii care au determinat rezistenţă, rezultând o incidenţă a rezistenţei de 6,9%.

Extinderea administrării profilactice de la 100 la 200 zile post-transplant

Analiza genotipică a fost efectuată pe genele UL54 şi UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de pacienţi care au îndeplinit criteriile de analiză a rezistenţei: pacienţi care au prezentat o încărcătură virală pozitivă (> 600 copii virale/ml) la încheierea administrării profilactice şi/sau pacienţi la care infecţia cu

CMV a fost confirmată într-o perioadă de până la 12 luni (52 săptămâni) post-transplant. Trei pacienţi din fiecare grup de tratament au avut mutaţii cunoscute că determină rezistenţă la ganciclovir.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu valganciclovir la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul infecției cu CMV la pacienții imunocompromiși (vezi pct. 4.2 pentru Informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Prevenţia infecţiei cu CMV la pacienţii cu transplant:

Un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 16 ani, n = 63), care au utilizat valganciclovir o dată pe zi timp de până la 100 zile, în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2), a dovedit expuneri similare cu cele observate la adulţi (vezi pct. 5.2). Perioada de urmărire după tratament a fost de 12 săptămâni. La momentul iniţial, statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R- la 40%,

D+/R+ la 38%, D-/R+ la 19% şi D-/R- la 3% din toate cazurile. Prezenţa virusului CMV a fost raportată la 7 pacienţi. Reacţiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulţi (vezi pct. 4.8).

Un studiu de fază IV privind tolerabilitatea la pacienți copii și adolescenți cu transplant renal (cu vârsta cuprinsă între 1 până la 16 ani, n=57) care au utilizat valganciclovir o data pe zi timp de până la 200 zile, în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2), a arătat o incidență scăzută a infecțiilor cu CMV. Perioada de urmărire după tratament a fost de 24 săptămâni. La momentul iniţial statusul serologic D/R pentru CMV a fost D+/R+ la 45%, D+/R- la 39%, D-/R- la 7% și ND/R+ la 2% din toate cazurile. Prezența virusului CMV a fost raportată la 3 pacienți și la un pacient a fost suspectat sindrom CMV, dar acesta nu a fost confirmat prin CMV PCR de către laboratorul central. Reacțiile adverse la medicament observate au fost similare cu cele de la adulți (vezi pct. 4,8).

Aceste date susțin extrapolarea datelor de eficacitate de la adulți la copii și asigură dozele recomandate pentru pacienții copii și adolescenți. Un studiu de fază I privind farmacocinetica și siguranța la pacienții cu transplant de cord (cu vârsta cuprinsă între 3 săptămâni și 125 zile, n=14) care au utilizat o doză unică de valganciclovir, în conformitate cu un algoritm de administrare al dozelor (vezi pct. 4.2), timp de 2 zile consecutive a dovedit o expunere similară cu cea observată la adulți. (vezi pct 5.2). Perioada de urmărire a fost de 7 zile. Profilul de siguranță a fost consecvent cu cel din alte studii efectuate la copii și adolescenți și la adulți, deși numărul pacienților expuși la valganciclovir a fost limitat la acest studiu.

Infecție cu CMV congenitală

Eficacitatea și siguranța ganciclovirului și/sau valganciclovirului a fost studiată la nou-născuți și sugari cu infecție cu CMV congenitală simptomatică în cadrul a două studii.

În primul studiu, farmacocinetica și siguranța unei doze unice de valganciclovir (interval de doze 14-16-20 mg/kg/doză) a fost studiată la 24 nou-născuți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 34 zile) cu infecție cu CMV congenitală simptomatică (vezi pct. 5.2). La nou-născuți s-a administrat tratament antiviral timp de 6 săptămâni, iar la 19 pacienți din 24 s-a administrat oral valganciclovir timp de 4 săptămâni, urmat de administrarea intravenoasă de ganciclovir încă 2 săptămâni. La ceilalți 5 pacienți rămași s-a administrat intravenos ganciclovir pe toată durata studiului. În cadrul celui de-al doilea studiu, eficacitatea și siguranța tratamentului cu durata de șase săptămâni comparativ cu tratamentul cu durata de șase luni au fost evaluate la 109 sugari cu vârsta cuprinsă între 2 și 30 zile cu infecție cu CMV congenitală simptomatică .

La toți sugarii s-a administrat oral valganciclovir în doze de 16 mg/kg corp de două ori pe zi, pe o perioadă de 6 săptămâni. După 6 săptămâni de tratament, sugarii au fost randomizați 1:1 în grupul cu continuarea tratamentului cu valganciclovir administrat în aceeași doză și în grupul cu administrare de placebo, până la terminarea perioadei de 6 luni de tratament.

Această indicaţie de tratament nu este recomandată în prezent pentru valganciclovir. Protocolul studiului şi rezultatele obţinute sunt prea limitate pentru a se emite concluzii adecvate referitoare la eficacitatea şi siguranţa valganciclovirului.

Proprietăţile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienţi cu seropozitivitate pentru

HIV şi CMV, pacienţi cu SIDA şi retinită cu CMV şi la pacienţi cu transplant de organ solid.

După administrarea de valganciclovir în doze cuprinse în intervalul de la 450 la 2625 mg, proporţionalitatea dozelor cu ASC ale ganciclovirului, s-a demonstrat numai în condiţii de administrare concomitentă cu ingestia de alimente.

Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro-intestinal şi este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal şi ficatului.

Expunerea sistemică la valganciclovir este tranzitorie şi mică. Biodisponibilitatea ganciclovirului rezultat din metabolizarea valganciclovirului administrat oral este de aproximativ 60% în rândul tuturor grupelor de pacienţi studiate şi expunerea la ganciclovir rezultată este similară cu cea obţinută după administrarea intravenoasă (vezi tabelul de mai jos). Pentru comparaţie, biodisponibilitatea ganciclovirului după administrarea orală a 1000 mg ganciclovir (sub formă de capsule) este de 6-8%.

Valganciclovir la pacienţii HIV+, CMV+:

Expunerea sistemică la pacienţii cu HIV+, CMV+, după administrarea de două ori pe zi de ganciclovir şi de valganciclovir timp de o săptămână este:

Parametru Ganciclovir Valganciclovir (900 mg, p.o.) (5 mg/kg, i.v.) n = 25 n = 18 Ganciclvoir Valganciclvoir

ASC(0 - 12 ore) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,,37 ± 0,22 (micrograme x oră/ml)

Cmax (micrograme/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,,18 ± 0,06

S-a demonstrat faptul că eficacitatea ganciclovirului în ceea ce privește creşterea timpului până la progresia retinitei cu CMV se corelează cu expunerea sistemică (ASC).

Valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid:

După administrarea orală zilnică de ganciclovir şi valganciclovir la pacienţii cu transplant de organ solid, expunerea sistemică la ganciclovir, la starea de echilibru, este:

Parametru Ganciclovir (1000 mg de trei ori Valganciclovir (900mg, o dată pe zi) pe zi) n = 82 n = 161

ASC(0 - 24 ore) (micrograme x oră 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 /ml)

Cmax (micrograme/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

La pacienţii la care s-a efectuat transplant de cord, rinichi şi ficat, expunerea sistemică la ganciclovir a fost similară după administrarea orală de valganciclovir, conform algoritmului de administrare a dozelor stabilit în concordanţă cu funcţia renală.

În cazurile în care valganciclovirul a fost administrat în doza recomandată de 900 mg, concomitent cu alimente, s-au observat valori mai mari atât ale ASC medii a ganciclovirului (aproximativ 30%), cât şi ale

Cmax medii a ganciclovirului (aproximativ 14%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. De asemenea, variaţiile inter-individuale ale expunerii la ganciclovir au scăzut în cazul administrării valganciclovir concomitent cu alimente. În studiile clinice, valganciclovirul a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Ca urmare, se recomandă ca valganciclovirul să fie administrat concomitent cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Datorită conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a valganciclovirului nu a fost determinată. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vd) al ganciclovirului a fost de 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Pentru ganciclovirul administrat intravenos, volumul de distribuție este corelat cu greutatea corporală, cu valori la starea de echilibru cuprinse între 0,54 - 0,87l/kg. Ganciclovirul trece în lichidul cefalorahidian. Legarea de proteinele plasmatice a ganciclovirului a fost de 1-2% la concentrații plasmatice de de 0,5 și 51 microgram/ml.

Valganciclovirul este metabolizat rapid şi în proporţie mare la ganciclovir; nu au fost detectaţi alţi metaboliţi. Ganciclovirul ca atare nu este metabolizat într-o cantitate semnificativă. Niciun metabolit al ganciclovirului marcat radioactiv, administrat oral (1000 mg ganciclovir în doză unică) nu a reprezentat mai mult de 1-2% din substanţa marcată radioactiv regăsită în materiile fecale sau urină.

După administrarea orală a valganciclovirului, acest medicament este rapid hidrolizat la ganciclovir.

Ganciclovirul este eliminat din sistemul circulator prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă. La pacienții cu funcție renală normală, mai mult de 90% din cantitatea de ganciclovir administrată intravenos a fost regăsită sub formă nemetabolizată în urină, în mai puțin de 24 ore. La pacienții cu funcție renală normală, după administrarea de valganciclovir, concentrațiile plasmatice de ganciclovir, după atingerea concentrației plasmatice maxime, scad cu un timp de înjumătățire plasmatică variind de la 0,4 ore până la 2,0 ore.

Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază II, la copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de organ solid (cu vârsta între 4 luni şi 16 ani, n = 63), valganciclovirul a fost administrat o dată pe zi, timp de până la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari în cadrul tipului de organ transplantat şi intervalului de vârstă şi comparabili cu cei obţinuţi la adulţi. Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%. Clearance-ul a fost influenţat pozitiv atât de suprafaţa corporală cât şi de funcţia renală.

Într-un studiu de farmacocinetică şi siguranţă de fază I, la copii şi adolescenţi la care s-a efectuat transplant de cord (cu vârsta între 3 săptămâni și 125 zile, n=14), valganciclovirul a fost administrat o dată pe zi, timp de două zile. Modelele populaţiei farmacocinetice au sugerat că biodisponibilitatea a fost de aproximativ 64%.

O comparație a rezultatelor celor două studii și a rezultatelor privind farmacocinetica la adulți au arătat că valorile ASC 0-24ore au fost foarte asemănătoare la toate grupele de vârstă, inclusiv la adulți. Valoarea medie a ASC0-24ore și Cmax au fost, de asemenea, similare pentru copii cu vârsta <12 ani, deși a fost o tendință de scădere a valorilor medii pentru ASC0-24ore și Cmax la toate grupele de vârstă, care pare a se corela cu creșterea vârstei. Această tendință a fost mai accentuată pentru valorile medii ale clearance-ului și timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2); totuși, este de așteptat ca clearance-ul să fie influențat de schimbările greutății, înălțimii și funcției renale, asociate cu creșterea pacientului, așa cum reiese din modelul farmacocinetic populațional.

Următorul tabel rezumă intervalele ASC0-24 ore estimate pentru ganciclovir din cele două studii, precum și valorile medii și deviațiile standard pentru ASC0-24 ore, Cmax, Cl și t1/2 pentru grupele de vârstă pediatrice relevante, comparativ cu datele obținute la adulți:

Parametru Adulți* Copii și adolescenți farmacocinetic ≥18 ani <4 luni 4 luni- ≤2 ani >2-<12 ani ≥12 ani- 16 ani (n=160) (n=14) (n=17) (n=21) (n=25)

ASC0-24ore 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 (micrograme · ore/ml)

Variație 15,4 - 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93

ASC0-24ore

Cmax 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 (micrograme/ml)

Clearance (l/oră) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9

T1/2 (ore) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Extrase din raportul studiului PV 16000

Doza zilnică unică de valganciclovir, în ambele studii descrise mai sus, s-a bazat pe suprafața corporală (BSC) și clearance-ul creatininei (Clcr) determinat conform formulei Schwarz modificate, și a fost calculată utilizând algoritmul dozelor prezentat la pct. 4.2.

Farmacocinetica ganciclovirului a fost, de asemenea, evaluată în cadrul a două studii clinice la nou-născuți și sugari cu infecție cu CMV congenitală simptomatică . În cadrul primului studiu, la 24 de nou-născuţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 34 zile s-a administrat intravenos doza de 6 mg/kg ganciclovir, de două ori pe zi.

Pacienţii au fost apoi trataţi cu valganciclovir pe cale orală, caz în care doza de valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluţie orală a variat de la 14 mg/kg la 20 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi; durata totală a tratamentului a fost de 6 săptămâni. O doză de 16 mg/kg de valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluţie orală administrată de două ori pe zi a asigurat o expunere comparabilă la ganciclovir ca şi doza de 6 mg/kg ganciclovir administrată intravenos de două ori pe zi la nou-născuţi şi, de asemenea, a asigurat o expunere similară cu doza eficace de ganciclovir 5 mg/kg administrată intravenos la adulţi.

În cel de-al doilea studiu, la 109 nou-născuți cu vârsta cuprinsă între 2 și 30 zile s-a administrat doza de 16 mg/kg valganciclovir sub formă de pulbere pentru soluție orală, de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni și, ulterior, 96 din cei 109 pacienți înrolați au fost randomizați pentru a li se administra valganciclovir sau placebo, timp de 6 luni. Totuși, valorile medii ale ASC0-12ore au fost mai mici comparativ cu valorile medii ale ASC0-12ore obținute în cadrul primului studiu.

Următorul tabel cuprinde valorile medii ASC, Cmax şi t½ , incluzând deviaţiile standard, comparativ cu datele obținute la adulţi:

Parametru Adulți* Copii (nou născuți și sugari) farmacocinetic 5 mg/kg GAN 6 mg/kg GAN 16 mg/kg 16 mg/kg VAL

Doză unică Doză de două ori VAL Doză de două ori (n=8) pe zi Doză de două pe zi (n=19) ori pe zi (n=100) (n=19)

ASC0-∞ (micrograme 25,4 ± 4,32 - - - x.oră/ml)

ASC0-12ore - 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,0,85 ± 5,40 (micrograme x.oră /ml)

Cmax (micrograme/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 - t1/2 (ore) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir administrat i.v.

VAL = Valganciclovir administrat oral

Aceste date sunt prea limitate pentru a se emite concluzii referitoare la eficacitate şi recomandări de doze la copiii şi adolescenţii cu infecţie cu CMV congenitală.

Nu au fost făcute investigații privind farmacocinetica valganciclovirului sau ganciclovirului la adulți cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica ganciclovirului după administrarea orală a unei doze unice de 900 mg valganciclovir a fost evaluată la 24 de pacienți cu insuficiență renală, fără alte comorbidități.

Parametrii farmacocinetici ai ganciclovirului după administrarea orală a unei doze unice de 900 mg valganciclovir la pacienți cu diferite grade de insuficiență renală:

Clearance-ul N Clearance-ul creatininei ASC finală Timp de înjumătățire creatininei estimat aparent (ml/min) micrograme x oră/ml plasmatică (ore) (ml/min) Valoare medie ± DS Valoare medie ± DS Valoare medie ± DS 51 - 70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21 - 50 6 136 ± 64 91,9 ± 4309 10,2 ± 4,4 11 - 20 6 45 ± 123 ± 46 21,8 ± 5,2 ≤ 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

Scăderea funcţiei renale determină scăderea clearance-ului renal al ganciclovirului provenit din metabolizarea valganciclovir, cu o creştere corespunzătoare a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu se pot face recomandări de doze pentru valganciclovir. Acest lucru este determinat de faptul că doza individualizată necesară pentru aceşti pacienţi este mai mică de 450 mg valganciclovir, cât reprezintă concentraţia comprimatului filmat. De aceea, Valdamin nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienți stabilizați cu transplant hepatic

Farmacocinetica ganciclovirului provenit din valganciclovir la pacienți stabilizați, cu transplant hepatic a fost investigată în cadrul unui studiu clinic deschis încrucișat în 4 părți (N=28). Biodisponibilitatea ganciclovirului provenit din valganciclovir după administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir în condițiile ingerării concomitente de alimente a fost de aproximativ 60%. Valoarea ASC0-24 a ganciclovirului a fost comparabilă cu cea obținută prin administrarea intravenoasă de 5 mg/kg ganciclovir la pacienți cu transplant hepatic.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea valganciclovirului sub formă de comprimate. Insuficienţa hepatică nu ar trebui să influențeze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se excretă renal şi, din acest motiv, nu s-au făcut recomandări specifice de doze.

Pacienți cu fibroză chistică

În cadrul unui studiu de farmacocinetică de fază I, la pacienți la care s-a efectuat transplant pulmonar, cu sau fără fibroză chistică (FC), la 31 pacienți (16 FC/15 fără FC) s-a administrat profilactic post transplant o doză de valganciclovir 900 mg/zi. Studiul arată că fibroza chistică nu influențează semnificativ statistic expunerea medie globală sistemică la ganciclovir la pacienții cu transplant pulmonar. Expunerea la ganciclovir la pacienții cu transplant pulmonar a fost comparabilă cu cea obținută în cazul utilizării dozei eficace în profilaxia infecției cu CMV la pacienții cu transplant de organ solid.

Valganciclovir este un pro-medicament al ganciclovirului şi, prin urmare, efectele observate în cazul administrării de ganciclovir se aplică, în aceeaşi măsură, şi în cazul administrării de valganciclovir. În studiile preclinice de siguranţă, toxicitatea valganciclovirului a fost aceeaşi cu cea observată la ganciclovir şi a fost indusă la valori ale expunerii la ganciclovir comparabile sau mai mici decât cele observate la om, în cazul utilizării dozelor recomandate în tratamentul de inducţie.

Au fost observate gonadotoxicitate (pierdere de celule testiculare) şi nefrotoxicitate (uremie, degenerare celulară), care au fost ireversibile; mielotoxicitate (anemie, neutropenie, limfocitopenie) şi toxicitate gastro-intestinală (necroză a celulelor mucoaselor), care au fost reversibile.

Ganciclovirul a prezentat efect mutagen în celulele limfomului de șoarece și efect clastogen în celulele de mamifere. Astfel de rezultate sunt în concordanță cu studiul pozitiv de carcinogenitate la șoarece după administrarea de ganciclovir. Ganciclovirul prezintă potențial carcinogen.

Studiile suplimentare au evidenţiat că ganciclovirul are efect teratogen, este embriotoxic, inhibă spermatogeneza (adică afectează fertilitatea la masculi) și suprimă fertilitatea la femele.

Datele din studiile la animale au indicat că ganciclovirul este excretat în laptele femelelor de șobolan care alăptează.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Povidonă (K-30)

Acid stearic

Hipromeloză 3 cP

Hipromeloză 6 cP

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Oxid roșu de fer (E172)

Polisorbat 80

Nu este cazul.

3 ani

Flacon PEÎD - 2 luni după prima deschidere.

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conținând 60 comprimate

Cutie cu un flacon din PEÎD, cu capac din PP, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu 60 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria

12472/2019/01-02

Data primei autorizări: Ianuarie 2015

Reînnoirea autorizaţiei: Septembrie 2019

Septembrie 2019