VALAROX 10mg / 80mg comprimate filmate prospect medicament

Valarox 10 mg/80 mg comprimate filmate

Valarox 20 mg/80 mg comprimate filmate

Valarox 10 mg/160 mg comprimate filmate

Valarox 20 mg/160 mg comprimate filmate

Valarox 10 mg/80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg și rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Valarox 20 mg/80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg și rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Valarox 10 mg/160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg și rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Valarox 20 mg/160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg și rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: comprimate comprimate comprimate comprimate filmate 10 mg/80 filmate 20 mg/80 filmate 10 mg/160 filmate 20 mg/160 mg mg mg mg lactoză 85,50 mg 171,00 mg 180,89 mg 171,00 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Valarox 10 mg/80 mg:

Comprimate filmate rotunde, ușor biconvexe, de culoare roz închis, cu margini teșite, marcate cu K4 pe o faţă. Diametrul: 8,7-9,3 mm.

Valarox 20 mg/80 mg: comprimate filmate în formă de capsulă, ușor biconvexe, de culoare roz închis, cu margini teșitemarcate cu K3 pe o faţă. Dimensiuni: 14,7-15,3 mm x 6,7-7,3 mm.

Valarox 10 mg/160 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz închis, marcate cu K2 pe o faţă. Dimensiuni: 16,7-17,3 mm x 7,7-8,3 mm.

Valarox 20 mg/160 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, marcate cu K1 pe o faţă. Dimensiuni: 16,7-17,3 mm x 7,7-8,3 mm.

Valarox este indicat ca tratament de substituție pentru pacienții care răspund adecvat la terapia cu valsartan și rosuvastatină, administrate individual, și se administrează în combinație, în aceleași doze, în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții adulți care prezintă un risc înalt de evenimente cardiovasculare (pentru prevenția evenimentelor cardiovasculare majore) sau care prezintă următoarele afecțiuni concomitente:

- hipercolesterolemie primară (de tip IIa, inclusiv hipercolesterolemie heterozigotă familială) sau dislipidemie mixtă (tip IIb),

- hipercolesterolemie homozigotă familială.

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.

Doza recomandată de Valarox este de un comprimat pe zi.

Combinația cu doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul inițial.

Înainte de administrarea Valarox, pacienții trebuie să fie stabili clinic la terapia cu substanțele active administrate concomitent și individual. Doza de Valarox trebuie să fie aceeași cu doza componentelor administrate individual, la momentul trecerii la Valarox.

Dacă este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active din combinația în doză fixă, din orice motiv (de exemplu, afecțiuni nou-diagnosticate, modificarea stării clinice sau ca urmare a unei interacțiuni medicamentoase), se va trece din nou la administrarea componentelor în monoterapie, pentru determinarea dozei.

Informații adiționale pentru grupe speciale de pacienți

Nu este necesară ajustarea dozei de medicament.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.

Utilizarea Valarox la pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate concentrațiile. (Vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri

Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Valarox contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3), severe insuficiență hepatică, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan.

La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Polimorfism genetic

Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze zilnice mai mici de rosuvastatină.

Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).

Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, taerapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamnte şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Siguranţa şi eficacitatea Valarox la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Valarox nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 18 ani.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- la pacienţii cu boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a normalului (ULN).

- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).

- miopatie.

- administrează concomitentă de tratament cu ciclosporină.

- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare.

- insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază.

- Administrarea concomitentă de valsartan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip 'dipstick' şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv al unei afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii adverse severe renale la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 30 mg sau 40 mg, la efectuarea controlului de rutină trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale.

În prezent, nu există date despre utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei <10 ml/min şi la pacienţii care efectuează dializă, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a ARA II - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Stenoza arterei renale

La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului.

Administrarea de scurtă durată a valsartanului la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale ureei (BUN). Cu toate acestea, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială renală unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan.

În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei.

Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau hipovolemie

În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei.

Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociate cu utilizarea rosuvastatină este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (>5 x ULN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de >5 x ULN, atunci tratamentul nu trebuie început.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Valarox trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză:

- insuficienţă renală

- hipotiroidie

- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare

- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor

- consum exagerat de alcool etilic

- vârstă >70 ani

- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2)

- utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La acești pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (>5 x ULN) tratamentul nu trebuie iniţiat.

Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 x ULN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤5 ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu statine, incusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, asocierea rosuvastatinei şi gemfibrozilul nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiei plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Valarox nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic în administrare sistemică sau într-un interval de 7 zile după întreruperea tratamentului cu acidul fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au existat rapoarte de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții la care s-au administrat acid fusidic acid și statine în combinație (vezi pct. 4.5). Dacă prezintă vreun simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate musculară, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului.

Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În situații excepționale, în cazul în care este nevoie de administrare sistemică prelungită de acid fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, oportunitatea administrării concomitente de

Valarox și acid fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere medicală atentă.

Valarox nu trebuie utilizat la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Valarox rebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentrația plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incindenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinate de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Valarox.

Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Afecţiune pulmonară interstiţială

La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de afecţiuni pulmonare interstiţiale (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Există unele dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia à jeun de 5,6 - 6,9 mmol/l.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină-angiotensină nu este activat.

Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă

Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii.

În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu

ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Antecedente de angioedem

Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul cu Valarox trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, şi

Valarox nu mai trebuie re-administrat.

Valarox conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Legate de Valarox

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu Valarox și alte medicamente.

Legate de valsartan

Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei datelor asupra utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu este recomandată. În cazul în care administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale litiului.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.

Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Transportori hepatici

Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx

OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel de medicamente.

În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia.

Efectele altor medicamente asupra rosuvastatinei

Inhibitorii proteinelor de transport

Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de captare

OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, și pct. 4.5, tabelul 1).

În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1).

Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitori ai proteazelor

Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari tineri de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinie (vetzi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5 Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte hipolipemiante

Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai

HMG-CoA reductazei, probabil datorită faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie.

Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg.

Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a

ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Valarox şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%.

Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Valarox. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină

Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină.

Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi

CYP3A4).

Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1)

Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC).

Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate

Dozele medicamentelor care determină Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC interacţiuni pentru rosuvastatină *

Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de 10 mg o dată pe zi, timp de 10 de 7,1 ori  două ori pe zi, timp de 6 luni zile

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o 10 mg, doză unică de 3,1ori  dată pe zi, timp de 8 zile

Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică de 2,8ori  7 zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de 20 mg o dată pe zi, timp de 7 de 2,1ori  două ori pe zi, timp de 17 zile zile

Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, 20 mg, doză unică de 2,1ori ↑ urmată de 75 mg la 24 ore

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 80 mg, doză unică de 1,9 ori  timp de 7 zile

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică de 1,6 ori  10 zile

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg o dată pe zi, timp de 7 de 1,5 ori  două ori pe zi, timp de 7 zile zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 10 mg, doză unică de 1,4 ori  două ori pe zi, timp de 11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă de 1,4 ori 

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică de 1,4 ori ** 5 zile

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 10 mg, o dată pe zi, timp de 14 de 1,2 ori ** zile zile

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 10 mg, doză unică  100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile

Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, timp de 7 zile 

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp 10 mg, doză unică  de 5 zile

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp 10 mg, timp de 7 zile  de 7 zile

Rifampicină 450 mg o dată pe zi, timp 20 mg, doză unică  de 7 zile

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 80 mg, doză unică  timp de 7 zile

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 80 mg, doză unică  11 zile

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 80 mg, doză unică 28%  timp de 7 zile

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 20 mg, doză unică 47%  14 zile

*Datele prezentate prin 'de x ori' reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintădiferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.

Creşterea este indicată prin “”, lipsa modificărilor prin “”, iar scăderea, prin “”,

**În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă

Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrare concomitent

Antagonişti de vitamină K

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată.

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic și statine. Administrarea concomitentă a acestei asocieri poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Valarox este contraindicat în sarcină şi alăptare.

Rosuvastatină

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acestui medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat.

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Rosuvastatina se excretă în lapte la femela de şobolan. La om nu există date privind excreţia în lapte (vezi pct. 4.3).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg corp pe zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă recomandată la om, în mg/m2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Nu au fost efectuate studii cu Valarox privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii.

Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse.

În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.

Pe baza datelor din studiile clinice şi experienţa vastă după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi sisteme de organe (SO).

- Foarte frecvente (1/10)

- Frecvente (1/100 la <1/10)

- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)

- Rare (1/10000 la <1/1000)

- Foarte rare (<1/10000),

- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 2. RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Clasificarea MedDRA Frecvență pe aparate, sisteme şi Reacții adverse organe Valsartan Rosuvastatină

Tulburări hematologice Cu frecvenţă

Trombocitopenie Rare şi limfatice necunoscută

Scăderea hemoglobinemiei, scăderea Cu frecvenţă

- hematocritului, neutropenie necunoscută

Tulburări ale sistemului Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv

- Rare imunitar angioedem

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv Cu frecvenţă

- boala serului necunoscută

Tulburări endocrine Diabet zaharat1 - Frecvente

Tulburări metabolice şi Cu frecvenţă

Creşterea potasemiei, hiponatremie - de nutriţie necunoscută

Tulburări psihice Cu frecvenţă

Depresie - necunoscută

Tulburări ale sistemului Ameţeli, cefalee - Frecvente nervos Polineuropatie, pierderea memoriei - Foarte rare

Neuropatie periferică, tulburări ale

Cu frecvenţă somnului (inclusiv insomnie şi - necunoscută coşmaruri)

Tulburări acustice şi Mai puţin

Vertij - vestibulare frecvente

Tulburări vasculare Cu frecvenţă

Vasculită - necunoscută

Tulburări respiratorii, Cu frecvenţă

Dispnee - toracice şi mediastinale necunoscută

Mai puţin Cu frecvenţă

Tuse frecvente necunoscută

Tulburări gastro- Mai puţin

Durere abdominală Frecvente intestinale frecvente

Greaţă - Frecvente

Constipație - Frecvente

Pancreatită - Rare

Cu frecvenţă

Diaree - necunoscută

Tulburări hepatobiliare Hepatită - Foarte rare

Icter - Foarte rare

Creşterea concentraţiilor transaminazelor

- Rare hepatice

Creşterea concentraţiei enzimelor

Cu frecvenţă hepatice, incluzând creşterea - necunoscută bilirubinemiei

Afecţiuni cutanate şi Cu frecvenţă Mai puţin

Erupţie cutanată tranzitorie, prurit ale ţesutului subcutanat necunoscută frecvente

Mai puţin

Urticarie - frecvente

Sindrom Stevens-Johnson - Cu frecvenţă necunoscută

Cu frecvenţă

Angioedem - necunoscută

Tulburări musculo- Cu frecvenţă

Mialgie Frecvente scheletice şi ale necunoscută ţesutului conjunctiv Miopatie (inclusiv miozită) - Rare

Rabdomioliză - Rare

Artralgie - Foarte rare

Cu frecvenţă

Miopatie necrozantă mediată imunitar - necunoscută

Tulburări tendinoase, Cu frecvenţă

- uneori complicate prin ruptură de tendon necunoscută

Tulburări renale şi ale Hematurie - Foarte rare căilor urinare Deficienţă şi insuficienţă renală, Cu frecvenţă

- creşterea creatininemiei necunoscută

Tulburări ale aparatului genital şi Ginecomastie - Foarte rare sânului

Tulburări generale şi la Astenie - Frecvente nivelul locului de Cu frecvenţă administrare Edem - necunoscută

Mai puţin

Fatigabilitate - frecvente 1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 - 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială ).

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip 'dipstick' şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.

La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este rară.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5 ori ULN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:

- Disfuncţii sexuale

- Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4)

Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Creşterea creatinkinazei de peste 10 x ULN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc.

Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.

În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia volemiei.

Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.

Nu există tratament specific în caz de supradozaj în cazul rosuvastatinei. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentrațiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu.

Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG-CoA reductazei, alte combinații, codul ATC: C10BX10.

Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT1 care este responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorului AT1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste efectelor receptorilor AT1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul

AT1, decât pentru receptorul AT2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor

ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p<0,05).

Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea acesteia, fără modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau alte evenimente adverse clinice.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Rosuvastatină

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Rosuvastatina scade cocentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte

HDL-colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.

Tabel 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Dose N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatina în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C de către EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg rosuvastatina. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C atunci când a fost administrat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, placebo-controlat (METEOR) la 984 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definis ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154.5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin testul CIMT - Carotid Intima Media Thickness) au fost repartizaţi randomizat la tratament cu rosuvastatină 40 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani.

Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de evoluţie a grosimii intimei arterei carotidiene (CIMT) comparativ cu placebo cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% -0.0196, -0.0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valorile bazale a fost de -0,0014 mm/an (-0.12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din grupul placebo. Nu a fost încă demonstrată relaţia directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare. Grupele de populaţie studiate în METEOR prezintă risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Această doză trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2). Pentru justificarea utilizării statinelor în prevenţia primară, a fost efectuat un studiu de evaluare intervenţională cu rosuvastatină (JUPITER), asupra efectelor rosuvastatinei asupra incidenţei evenimentelor majore cardiovasculare aterosclerotice la 17802 bărbaţi (50 ani) şi femei (60 ani).

Participanţii la studiu au fost repartizaţi randomizat la tratament cu placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 2 ani.

Concentraţia de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut cu scor de risc Framingham de bază de >20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p=0,028) la tratamentul cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193).

Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut (9302 subiecţi) cu un scor de risc de bază de  5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combined final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p=0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo.

Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo), durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită (7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo).

După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, prin urmare, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Rosuvastatină

Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.

Rosuvastatină

Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.

Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.

În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.

Rosuvastatină

Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar izoenzimă 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic.

Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.

Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t1/2 <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).

Valsartanul este eliminat prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Rosuvastatină

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate/nonliniaritate

Rosuvastatină

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Vârstă şi sex

Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri (vezi “Copii şi adolescenţi”, de mai jos).

La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii tineri; cu toate acestea, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.

Studiile de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasa albă; populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax.

O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici.

Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului

N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min şi la pacienţi dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie îndepărtat prin dializă.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată.

Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice.

Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Parametrii farmacocinetici la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie heterozigotă familială cu vârstă de 10 ani până la 17 ani nu prezintă caracteristici specifice. Un studiu farmacocinetic cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la 18 copii și adolescenți a demonstrat că nivelul concentraţiei plasmatice la copii și adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții adulți. În plus, rezultatele arată că nu se așteaptă devieri mari de la proporționalitatea dozei.

Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta de 1 până la 16 ani, la care s-a administrat o doză unică de valsartan suspensie (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi similar adulţilor care au primit aceeaşi formulare farmaceutică.

Distribuția inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatină, presupune implicarea proteinelor de transport OATP1B1 și BCRP. La pacienții cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) există riscul creşterii concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei.

Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creștere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Această repartiție pe genotipuri specifice nu a fost stabilită în practica clinică, dar la pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.

Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţi copii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la cei dializaţi, de aceea valsartanul nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi. La pacienţi copii cu clearance-ul creatininei >30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.

Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimului trimestru de gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m2 suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).

În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m2 suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).

La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.

La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.

Administrarea unor doze zilnice orale de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată la copii de 4 mg/kg/zi) la puii de şobolani a determinat leziuni renale persistente, ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului farmacologic al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al angiotensinei II; aceste efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă.

Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44 săptămâni după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele asupra dezvoltării renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală este un proces continuu în primul an de viaţă la om. Prin urmare, importanţa clinică pentru copiii cu vârsta de <1 an nu poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă pentru copii cu vârsta de peste 1 an.

Rosuvastatină

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om.

Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Manitol

Povidonă K 25

Laurilsulfat de sodiu

Oxid galben de fer (E 172)

Film pentru 10 mg/80 mg și 20 mg/80 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3000

Talc

Oxid roșu de fer (E 172)

Film pentru 10 mg/160 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3000

Talc

Oxid roșu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Film pentru 20 mg/160 mg comprimate filmate:

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3000

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

9604/2017/01-10 9605/2017/01-10 9606/2017/01-10 9607/2017/01-10

Data primei autorizări - Ianuarie 2017

Ianuarie 2017